Acriptaz

Acriptaz deve ser administrado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Posologia

Doentes com idade igual ou superior a 16 anos

A dose recomendada de Acriptaz é de um um um comprimido de 200 mg por dia durante os primeiros 14 dias (este período de indução deve ser utilizado porque se verificou diminuir a frequência da erupção cutânea), seguido de um um um comprimido de 200 mg duas vezes por dia, em associação com pelo menos dois agentes anti-retrovirais espaço.

Se se reconhecer que se esqueceu de tomar uma dose nas 8 horas seguintes à data prevista, o doente deve tomar a dose em falta o mais rapidamente possível. Se for esquecida uma dose e for mais de 8 horas depois, o doente só deve tomar uma dose seguinte à hora habitual.

Considerações relativas ao tratamento da Dose

Os doentes que apresentem erupção cutânea durante o período de 14 dias de indução de 200 mg / dia não devem ter a sua dose de Acriptaz aumentada até uma erupção cutânea ter desaparecido.). O regime posológico de 200 mg uma vez por dia não deve ser continuado para além de 28 dias, altura em que se deve procurar um tratamento alternativo, devido ao possível risco de sub-exposição e resistência.

Os dias que interferem com a administração de Acriptaz durante mais de 7 dias devem reinício o regime posológico recomendado utilizando o período de independência de duas semanas.

Existem toxicidades que requerem a interrupção da terapia com Acriptaz.

Populações especiais

Idoso

O Acriptaz não foi especialmente investigado em doenças com mais de 65 anos de vida.

Compromisso Renal

Em dias com desfinanciamento renal que necessitam de diálise, recomenda-se uma dose adicional de 200 mg de Acriptaz após cada tratamento de diálise.

Hepatica

Acriptaz não deve ser utilizado em dias com comprometimento hepático grave. Não é necessário apenas poder em pessoas com compromisso hepático ligeiro a moderado.

População pediátrica

Acriptaz 200 mg comprimidos, de acordo com o esquema posológico acima descrito, são adequados para crianças maiores, particularmente adolescentes, com menos de 16 anos de idade, que pesem mais de 50 kg uo cuja área de superfície corporal seja superior a 1, 25 m² de acordo com a fórmula Mosteller. Uma forma de dosagem de suspensão oral, que pode ser administrada de acordo com o peso corporal ou a área de superfície corporal, encontra-se disponível para crianças deste grupo etário que pesem menos de 50 kg uo cuja área de superfície corporal seja inferior a 1, 25 m².

Criancas com homens de três anos

Para doentes com menos de 3 anos de idade e para todos os outros grupos etários, encontra-se disponível uma forma de dosagem de suspensão oral de libertação imediata (por favor consulte o respectivo resumo das características do medicamento)

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados com líquido e não devem ser esmagados ou mastigados. Acriptaz pode ser tomado com ou sem alimentos.

Acriptaz deve ser administrado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.

Posologia

Doentes com idade igual ou superior a 16 anos

A dose recomendada de Acriptaz é de um um um comprimido de 200 mg por dia durante os primeiros 14 dias (este período de indução deve ser utilizado porque se verificou diminuir a frequência da erupção cutânea), seguido de um um um comprimido de 200 mg duas vezes por dia, em associação com pelo menos dois agentes anti-retrovirais espaço.

Se se reconhecer que se esqueceu de tomar uma dose nas 8 horas seguintes à data prevista, o doente deve tomar a dose em falta o mais rapidamente possível. Se for esquecida uma dose e for mais de 8 horas depois, o doente só deve tomar uma dose seguinte à hora habitual.

Considerações relativas ao tratamento da Dose

Os doentes que apresentem erupção cutânea durante o período de 14 dias de indução de 200 mg / dia não devem ter a sua dose de Acriptaz aumentada até uma erupção cutânea ter desaparecido. A erupção cutânea isolada deve ser cuidadosamente monitorizada. O regime posológico de 200 mg uma vez por dia não deve ser continuado para além de 28 dias, altura em que se deve procurar um tratamento alternativo, devido ao possível risco de sub-exposição e resistência.

Os dias que interferem com a administração de nevirapina durante mais de 7 dias devem reinício o regime posológico recomendado utilizando o período de independência de duas semanas.

Existem toxicidades que requerem a interrupção da terapia com Acriptaz.

Idoso

A nevirapina não foi especialmente investigada em doenças com mais de 65 anos de vida.

Compromisso Renal

Em dias com financiamento renal que requerem diálise recomendado-se uma dose adicional de 200 mg de nevirapina após cada tratamento de diálise.

Hepatica

A nevirapina não deve ser utilizada em dias com comprometimento hepático grave. Não é necessário apenas poder em pessoas com compromisso hepático ligeiro a moderado.

População pediátrica

Acriptaz 200 mg comprimidos, de acordo com o esquema posológico acima descrito, são adequados para crianças maiores, particularmente adolescentes, com menos de 16 anos de idade, que pesem mais de 50 kg uo cuja área de superfície corporal seja superior a 1, 25 m² de acordo com a fórmula Mosteller. Uma forma de dosagem de suspensão oral, que pode ser administrada de acordo com o peso corporal ou a área de superfície corporal, encontra-se disponível para crianças deste grupo etário que pesem menos de 50 kg uo cuja área de superfície corporal seja inferior a 1, 25 m² (consultar o resumo das características do medicamento de Acriptaz suspensão oral).

Criancas com menos de três anos.

Para doentes com menos de 3 anos de idade e para todos os outros grupos etários, encontra-se disponível uma forma de dosagem de suspensão oral de libertação imediata (por favor consulte o respectivo resumo das características do medicamento).

Modo de administração

Os comprimidos devem ser tomados com líquido e não devem ser esmagados ou mastigados. Acriptaz pode ser tomado com ou sem alimentos.

Readministração uma doentes que necessitaram de interrupção permanente por erupção cutânea grave, erupção cutânea acompanhada de sintomas constitucionais, reacções de hipersensibilidade uo hepatite clínica devido ao Acriptaz.

Doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) ou AST ou ALT> 5 LSN pré-tratamento até os valores basais AST/ALAT estatacionados < 5 LSN.

Readministração uma doentes que tinham anteriormente níveis de AST uo ALT> 5 LSN durante a terapêutica com Acriptaz e que tinham recorrência de anomalias da função hepática após readministração de Acriptaz.

Co-administração com preparações à base de plantas conto hipericão (Hypericum perforatum) devido ao risco de diminuição das realizações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos do Acriptaz.

Readministração uma doentes que necessitaram de interrupção permanente por erupção cutânea grave, erupção cutânea acompanhada de sintomas constitucionais, reacções de hipersensibilidade uo hepatite clínica devido à nevirapina.

Doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) ou AST ou ALT > 5 LSN pré-tratamento até os valores basais AST/ALAT estatacionados < 5 LSN.

Readministração uma doentes que olham previamente níveis de AST uo ALT > 5 LSN durante a terapêutica com nevirapina e apresentavam recomendação de anomalias da função hepática após leitura de nevirapina.

Co-administração com preparações à base de plantas conto hipericão (Hypericum perforatum) devido ao risco de redução das realizações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos da nevirapina.

Acriptaz só deve ser utilizado com pelo menos dois outros agentes anti-retrovirais.

O Acriptaz não deve ser utilizado como único anti-retroviral activo, uma vez que a monoterápia com qualquer manifestação anti-retroviral resultou em resistência viral.

Reacções cortadas

Ocorreram reacções cutâneas graves e com risco de vida, incluindo casos fatais, em doentes tratados com Acriptaz, principalmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento.

A administração de Acriptaz acima da dose recomendada pode aumentar a frequência e gravidade das reacções cutâneas, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Foi observada rabdomiólise em doentes com reacções cortadas e/ou hepáticas associadas à utilização de Acriptaz.

A utilização concomitante da prednisona (40 mg/dia durante os primeiros 14 dias de Acriptaz de administração) tem sido mostrado, não para diminuir a incidência de Acriptaz erupção cutânea associada, e pode estar associada com um aumento na incidência e gravidade da erupção cutânea durante as primeiras 6 semanas de Acriptaz terapia.

Foram identificados alguns factores de risco para o desenvolvimento de reacções cutâneas graves, incluindo uma incapacidade de seguir uma dose inicial é de 200 mg por dia durante o período de indução e de um longo atraso entre os sintomas iniciais e uma consulta médica. As mulheres parecem estar em maior risco do que os homens de desenvolvimento eruptivo cutânea, quer dizer a receber terapeutica com Acriptaz ou não conto Acriptaz.

Os agentes devem ser informados de que a maior toxicidade do Acriptaz é erupção cutânea. Devem ser adquiridos a notificar imediatamente o seu médico de qualquer erupção cutânea e a evitar atrsos entre os sintomas oficiais e a consulta médica.. A maioria das erupções cutâneas associadas ao Acriptaz ocorrem nas primeiras 6 semanas após o início da terapêutica. Assim, os agentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aspecto de erupção cutânea durante este período período período. Os agentes devem ser informados de que não devem aumentar a dose se ocorrerem erupções cutâneas durante o período de administração de duas semanas de indução, até que uma erupção cutânea se resolva. O regime posológico de 200 mg uma vez por dia não deve ser continuado para além de 28 dias, altura em que se deve procurar um tratamento alternativo, devido ao possível risco de sub-exposição e resistência

Reacções hepáticas

Em doentes tratados com Acriptaz ocorreu hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, incluindo hepatite fulminante fatal. As primeiras 18 semanas de tratamento constituem um período crítico que requer uma monitorização rigorosa. O risco de contactos hepáticos é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento. No entanto, o risco continua após este período e a monitorização deve continuar com intervenções frequentes durante todo o tratamento.

Foi observada rabdomiólise em doentes com reacções cortadas e/ou hepáticas associadas à utilização de Acriptaz.

Aumento dos niveis de AST ou ALT > 2, 5 LSN e / ou co-infecção com hepatite B e / ou C no início da terapêutica anti-retroviral está associada a um maior risco de reacções adversas hepáticas durante a terapêutica anti-retroviral em geral, incluindo regimes contendo Acriptaz.

Sexo feminino e contagens de CD4 mais elevadas no início da terapêutica com Acriptaz sem tratamento-os doentes naÃve estão associados a um risco aumentado de expectativas # adversos hepáticos. As mulheres apresentam um risco três vezes superior ao dos homens para reacções hepáticas sintomáticas, frequentemente associadas à erupção cutânea (5.8% versus 2.2%), e os doentes naÃve de ambos os sexos com ARN VIH-1 detectável nenhum plasma com contagens de CD4 mais elevadas no início da terapêutica com Acriptaz apresentam um risco mais elevado de reacções hepáticas sintomáticas com Acriptaz. Numa revisão retrospectiva predominantemente de doentes com uma carga viral plasmática VIH-1 igual uo superior a 50 cópias / ml, como mulheres com contagens de CD4 >250 células / mm3 tiveram uma quimíca uma quimíca um risco 12 vezes maior de expectativas # adversos hepáticos sintomáticos comparativamente às mulheres com contagens de CD4 <250 células / mm3 (11.0% versus 0.9%). Foi observado um aumento do risco em homens com ARN VIH-1 detectável no plasma e contagens CD4> 400 células/mm3 (6.3% versus 1.2% para homens com contágio CD4 < 400 células / mm3). Este aumento do risco de toxicidade com base nos limites de contágio de CD4 não foi detectado em doenças com não detectáveis (i.e. < 50 cópias / ml) .

Os agentes devem ser informados de que como reacções hepáticas constituem uma grande toxicidade fazer Acriptaz que requer uma monitorização cuidada durante as primeiras 18 semanas. Devem ser informados de que a ocorrência de sintomas sugestivos de hepatite, então deve levar a interromper o Acriptaz e procurar imediatamente uma avaliação médica, que deve incluir testes da função hepática.

Monitorização hepática

Os testes clínicos químicos, que incluem testes da função hepática, devem ser realizados antes do início da terapêutica com Acriptaz e a intervalos adequados durante a terapêutica.

Foram notificadas alterações nos testes da função hepática com Acriptaz, algumas das primeiras semanas de tratamento.

Como elevações assintomáticas das enzimas hepáticas são frequentemente descritas e não constituem necessariamente uma contra-indicação para utilização. Elevações assinomáticas da GGT não constituem uma contra-indicação para continuar a terapêutica.

A monitorização dos testes hepáticos deve ser feita de duas em duas semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento, aos 3 meses de tratamento.^o três e depois regularmente. Deve efectuar-se a monitorização dos testes hepáticos se o doente apresentar sinais ou sintomas sugestivos de hepatite e/ou hipersensibilidade.

Se ASAT ou ALAT > 2. 5 LSN antes ou durante o tratamento, os testes hepáticos devem ser monitorados com maior frequência durante visitas claras regulamentos. Acriptaz não deve ser administrado a dias com niveis de AST ou ALT> 5 LSN pré-tratamento até os valores basais de AST/ALAT estatem estabilizados < 5 LSN.

figo

A segurança e eficácia do Acriptaz não foram estabelecidas em causas com perturbações hepáticas submetidas significativas. Acriptaz está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave. Os resultados farmacocinéticos sugerem que deve ter-se precaução quando o Acriptaz é administrado a doentes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B).). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado para expectativas # adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. Em caso de mudança antivírica concomitante para efeitos hepáticos B ou C, consultar a informação relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou a continuação do tratamento.

Outras campanhas publicitárias

Pós-exposição-profilaxia: foi notificada hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática necessitando de transplantação, em indivíduos não infectados pelo VIH a receber doses múltiplas de Acriptaz, no contexto de pós-exposição-profilaxia (PEP), uma utilização não aprovada.).

A granulocitopénia é frequentemente associada à zidovudina. Assim, os doentes que recebem Acriptaz e zidovudina concomitantemente e especialmente os doentes pediátricos e os doentes que recebem doses mais elevadas de zidovudina uo os doentes com uma fraca reserva de medula óssea, em particular os doentes com doença avançada por VIH, apresentam um risco aumentado de granulocitopenia. Nestes doentes, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadamente monitorados.

Acriptaz só deve ser utilizado com pelo menos dois outros agentes anti-retrovirais.

O Acriptaz não deve ser utilizado como único anti-retroviral activo, uma vez que a monoterápia com qualquer manifestação anti-retroviral resultou em resistência viral.

Reacções cortadas

Ocorreram reacções cutâneas graves e com risco de vida, incluindo casos fatais, em doentes tratados com nevirapina, principalmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento.

A administração de Acriptaz acima da dose recomendada pode aumentar a frequência e gravidade das reacções cutâneas, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Foi observada rabdomiólise em doentes com reacções cortadas e/ou hepáticas associadas à utilização de Acriptaz.

A utilização concomitante de prednisona (40 mg/dia nos primeiros 14 dias de Administração de Acriptaz) não demonstrou diminuir a incidência de erupção cutânea associada à nevirapina e pode estar associada a um aumento na incidência e gravidade da erupção cutânea durante as primeiras 6 semanas de terapêutica com nevirapina.

Foram identificados alguns factores de risco para o desenvolvimento de reacções cutâneas graves, incluindo uma incapacidade de seguir uma dose inicial é de 200 mg por dia durante o período de indução e de um longo atraso entre os sintomas iniciais e uma consulta médica. As mulheres parecem estar em maior risco do que os homens de desenvolvimento erupção cutânea, querem estar a receber terapeutica conto nevirapina ou não-nevirapina.

Os agentes devem ser informados de que a maior toxicidade da nevirapina é erupção cutânea. Devem ser adquiridos a notificar imediatamente o seu médico de qualquer erupção cutânea e a evitar atrsos entre os sintomas oficiais e a consulta médica.. A maioria das erupções cortadas associadas à nevirapina ocorrem nas primeiras 6 semanas após o início da terapêutica. Assim, os agentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aspecto de erupção cutânea durante este período período período. Os agentes devem ser informados de que não devem aumentar a dose se ocorrerem erupções cutâneas durante o período de administração de duas semanas de indução, até que uma erupção cutânea se resolva. O regime posológico de 200 mg uma vez por dia não deve ser continuado para além de 28 dias, altura em que se deve procurar um tratamento alternativo, devido ao possível risco de sub-exposição e resistência

Reacções hepáticas

Em doentes tratados com nevirapina ocorreu hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, incluindo hepatite fulminante fatal. As primeiras 18 semanas de tratamento constituem um período crítico que requer uma monitorização rigorosa. O risco de reacções hepáticas é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento. No entanto, o risco continua após este período e a monitorização deve continuar com intervenções frequentes durante todo o tratamento.

Foi observada rabdomiólise em doentes com reacções cortadas e/ou hepáticas associadas à utilização de nevirapina.

Níveis aumentados de AST uo Alt > 2, 5 LSN e/ou de co-infecção com hepatite B e/ou C no início da terapêutica anti-retroviral estão associados a um maior risco de reacções adversas hepáticas durante uma terapêutica anti-retroviral em geral, incluindo os regimes contendo nevirapina.

Sexo feminino e contágio CD4 mais elevadas no início da terapia com nevirapina no tratamento-os doentes na mãe Estado associados a um risco aumentado de reacções adversas hepáticas. As mulheres têm três vezes mais risco do que os homens para sintomático, muitas vezes associados a uma erupção cutânea, hepática eventos (5,8% vs 2,2 %), e com o tratamento naÃve pacientes de ambos os sexos com detectáveis de HIV-1 RNA não de plasma com maior contagem de células CD4 no início fazer nevirapina terapia estão em maior risco de eventos hepáticos sintomáticos com nevirapina. Numa revisão retrospectiva predominantemente de doentes com uma carga plasmática viral do VIH-1 igual ou superior a 50 cópias / ml, mulheres com contágio CD4 >250 células / mm³ teve um risco 12 vezes superior de reacções adversas hepáticas sintomáticas em comparação com mulheres com contágio CD4 <250 células / mm³ (11, 0% versus 0, 9 %). Foi observado um risco aumentado em homens com ARN VIH-1 detectável no plasma e contagens CD4 > 400 células / mm³ (6, 3% versus 1, 2% para homens com contágio CD4 <400 células / mm³). Este aumento do risco de toxicidade com base nos limites de contágio de CD4 não foi detectado em doenças com carga plasmática viral indetectável (ou seja, < 50 cópias/ml).

Os doentes devem ser informados de que como reacções hepáticas constituem uma grande toxicidade da nevirapina que requer uma monitorização apertada durante as primeiras 18 semanas. Devem ser informados de que a ocorrência de sintomas sugestivos de hepatite deve levá-los a interromper uma nevirapina e procurar imediatamente uma avaliação médica, que deve incluir testes da função hepática.

Monitorização hepática

Os testes clínicos químicos, que incluem testes da função hepática, devem ser realizados antes de se iniciar a terapia com nevirapina e a interpostos durante a terapia.

Foram notificadas alterações nos testes da função hepática com nevirapina, algumas das primeiras semanas de tratamento.

Como elevações assintomáticas das enzimas hepáticas são frequentemente descritas e não constituem necessariamente uma contra-indicação para a utilização de nevirapina. Elevações assinomáticas da GGT não constituem uma contra-indicação para continuar a terapêutica.

A monitorização dos testes hepáticos deve ser feita de duas em duas semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento, aos 3 meses de tratamento.^o três e depois regularmente. Deve efectuar-se a monitorização dos testes hepáticos se o doente apresentar sinais ou sintomas sugestivos de hepatite e/ou hipersensibilidade.

Se ASAT ou ALAT > 2, 5 LSN antes ou durante o tratamento, os testes hepáticos devem ser monitorados com maior frequência durante visitas claras regulamentos. A nevirapina não deve ser administrada a doenças com niveis de AST ou ALT > 5 LSN pré-tratamento até os valores basais de AST/ALAT estatem estabilizados < 5 LSN.

Figo

A segurança e eficácia do Acriptaz não foram estabelecidas em causas com perturbações hepáticas submetidas significativas. Acriptaz está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave. Os resultados farmacocinéticos sugerem que deve ter - se precaução quando a nevirapina é administrada a doença com financiamento hepático moderada (Child-Pugh B).). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica anti-retroviral combinada apresentam um risco aumentado para reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de mudança antivírica concomitante para efeitos hepáticos B ou C, consultar a informação relevante para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante uma terapêutica anti-retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com uma prática habitual. Se houver evidencia de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve ser considerada a interrupção ou a continuação do tratamento.

Outras campanhas publicitárias

Pós-exposição-profilaxia: foi notificada hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática necessitando de transplantação, em indivíduos não infectados pelo VIH a receber doses múltiplas de Acriptaz, no contexto de pós-exposição-profilaxia (PEP), uma utilização não aprovada. A utilização de Acriptaz não foi avaliada num estado específico sobre a EPP, especialmente em termos de duração do tratamento, pelo que é particularmente desencorajada.

Uma terapêutica combinada com nevirapina não é um tratamento curativo de doentes infectados com VIH-1, os doentes podem continuar a ter doenças associadas à infecção avançada por VIH-1, incluindo infecções oportunistas.

Embora se tenha provado que a supressão viral efectiva com a terapêutica anti-retroviral reduz substancialmente o risco de transmissão sexual, não se pode excluir um risco residual. As precauções a tomar para evitar a transmissão devem ser tomadas de acordo com as orientações nacionais.

Os métodos hormonais de contracepção que não o acetato de Depo-medroxiprogesterona (DMPA) não devem ser utilizados como único método de contracepção em mulheres a tomar Acriptaz, uma vez que a nevirapina pode diminuir como concentrações plasmáticas destes medicamentos. Por esta razão, e para reduzir o risco de transmissão do HIV, é recomendada contracepção de barreira (por exemplo, conservadores). Adiciónalmente, quando a terapêutica hormonal pós-menopausa é utilizada durante a administração de nevirapina, o seu efeito terapêutico deve ser monitorado.

Massa e parâmetros metabólicos:

Durante a terapêutica anti-retroviral poder ocorrer um aumento do peso e dos niveis de lípidos e glucose no sangue. Essas alterações podem, em parte, estar ligadas ao controlo de doenças e ao estilo de vida. Para os lípidos, há, em alguns casos evidência de um efeito de tratamento, enquanto para o ganho de peso, não há evidência forte relacionada a este tratamento especial. Para a monitorização dos niveis sanguíneos e da glucose, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clínico devidamente apropriado.

Em estudos clínicos, o Acriptaz tem sido associado a um aumento no colesterol - HDL e a uma melhoria global na razão colesterol-HDL total. Contudo, na ausência de estudos específicos, o impacto clínico destes resultados não é considerado. Além disso, o Acriptaz não demonstra causar perturbações da glucose.

Osteonecrose: foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar acesso médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Síndrome de Reactivação imunológica: Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais patogénicos podem surgir e causar sérios condições clínicas, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecciosas micobacterianas generalizadas e / ou focais e uma pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Qualquer sintoma de inflação deve ser avaliada e, quando necessário, instituição o tratamento. No entanto, o tempo comunicado para o início é mais variável e estes contactos podem ocorrer durante muitos meses após o início do tratamento. .

Os dados farmacêuticos disponíveis sugerem que a utilização concomitante de rifampicina e nevirapina não é recomendada. Além disso, não se recomenda a Associação dos seguintes compostos com Acriptaz: efavirenz, cetoconazol, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (em associação com cobicistat), atazanavir (em associação com o ritonavir), boceprevir, fosamprenavir (se não co-administrado com ritonavir em dose baixa).

A granulocitopénia é frequentemente associada à zidovudina. Assim, os doentes que recebem nevirapina e zidovudina concomitantemente e especialmente os doentes pediátricos e os doentes que recebem doses mais elevadas de zidovudina uo os doentes com uma fraca reserva de medula óssea, em particular os doentes com doença avançada por VIH, apresentam um risco aumentado de granulocitopenia. Nestes doentes, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadamente monitorados.

Lactose: os comprimidos de Acriptaz contêm 636 mg de lactose por dose diária máxima recomendada.

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, por exemplo, galactosemia, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Não existem estudos específicos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas.

No entanto, os doentes devem ser avisados de que podem sentir reacções adversas, tais como febre durante o tratamento com Acriptaz. Assim, recomenda-se precaução na redução de viaturas ou utilização de máquinas. Se os doentes sentimentrem fadiga devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como produzir ou utilizar máquinas.

Não existem estudos específicos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas.

No entanto, os doentes devem ser avisados de que podem sentir reacções adversas, tais como febre durante o tratamento com Acriptaz. Assim, recomenda-se precaução na redução de viaturas ou utilização de máquinas. Se os doentes sentimentrem fadiga devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como produzir ou utilizar máquinas.

Resumo do perfil de segurança

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas relacionadas com a terapêutica com Acriptaz, em todos os ensaios clínicos, foram erupção cutânea, reacções alérgicas, hepatite, testes da função hepática alterados, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, fadiga, febre, cefaleias e mialgia.

Resumo tabelado das reacções adversas

Foram notificadas as seguintes reacções adversas que podem estar relacionadas com a administração de Acriptaz. Como frequências estimadas baseiam-se em dados agrupados de ensaios clínicos para reacções adversas consideradas relacionadas com o tratamento com Acriptaz.

A frequência é definida utilizando a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10.000).

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Nenhum estudo 1100.1090, a partir de fazê qual a maioria dos eventos adversos relacionados com os (n=28) foram recebidos, os pacientes placebo tiveram uma quimíca uma quimíca uma maior incidência de eventos de granulocitopenia (3,3 %) do que os doentes Acriptaz (2.5 %).

Uma reacção aérea foi identificada através da vigilância pós-comercialização, mas não foi observada em estudos clínicos aleatórios e controlos. Uma categoria de frequência foi estimada a partir de um cálculo estatístico banda a banda baseado nenhum número total de doentes expostos ao Acriptaz em estudos clínicos randomizados controlados (n=2718).

Em estudos clínicos com co-administração de tenofovir/emtricitabina, observou-se diminuição do fósforo sanguíneo e aumento da imprensa arterial.

Terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada com uma redistribuição de gordura corporal (lipodistrofia) em pacientes infectados pelo HIV, incluindo uma perda de periféricos e facial gordura subcutânea, o aumento intra-abdominal e visceral de gordura, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorsocervical (buffalo hump).

Uma terapêutica anti-retroviral combinada tem sido associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.

Foram também notificadas line seguintes reacções adversas quando o Acriptaz foi utilizado em associação com outros agentes anti-retrovirais: pancreatite, neuropatia periférica e trombocitopenia. Estas reacções adversas estão frequentemente associadas a outros fármacos anti-retrovirais e pode esperar-se que ocorram quando o Acriptaz é utilizado em associação com outros fármacos, no entanto, é improvável que estes efeitos se devam ao tratamento com Acriptaz. Foram notificados muito raramente síndromes de insuficiencia hepática-renal.

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e estes expectativas # podem ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequencia é descoberta.

Operações dos tecidos

Uma toxicidade clínica mais frequente fazer Acriptaz é uma erupção cutânea, com erupção cutânea ao Acriptaz Oferecido em 12, 5% dos doentes em regimes de associação em estudos controlados.

Como erupções cutâneas são geralmente ligeiras a moderadas, erupções cutâneas maculopapulares eritematosas, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades. Foi notificada hipersensibilidad (reacção anafilática, angioedema e urticária) . Erupções ocorrem isoladamente ou no contexto de droga erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistémicos, caracterizada por uma erupção cutânea com sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia e lympadenopathy, além de envolvimento visceral, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal.

Ocorreram reacções cutâneas graves e com risco de vida em doentes tratados com Acriptaz, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (DEZ). Casos fatais de SJ, Foram notificados dez casos de erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistemas. A maioria das erupções cutâneas graves ocorreu nas primeiras 6 semanas de tratamento e algumas necessitaram de hospitalização, sendo que um doente necessitou de intervenção programação programação cirúrgica.

Hepato- biliar

As alterações dos testes laboratoriais observadas com maior frequência são aumentos nos testes da função hepática (Afhs), incluindo ALT, AST, GGT, bilirrubina total e fosfatase alcalina. As elevações assinomáticas dos niveis de GGT são as mais freqüentes. Foram notificados casos de icterícia. Foram notificados casos de hepatite (hepatotoxicidade grave e potencial fatal, incluindo hepatite fulmina fatal) em doentes tratados com Acriptaz. O melhor indicador de um acontecimento hepático grave foi a elevação dos valores basais dos testes da função hepática. As primeiras 18 semanas de tratamento constituem um período crítico que requer uma monitorização rigorosa.

População pediátrica

Com base na experiência de ensaios clínicos em 361 doentes pediátricos, a maioria dos quais receberam tratamento de associação com ZIDOVUDINA uo ddI, portanto, expectativas # adversos mais frequentemente notificados relacionados com Acriptaz foram semelhantes aos observados em adultos. A granulocitopénia foi observada com maior frequência em campanhas. Num sistema clínico aberto( ACTG 180), ocorreu granulocitopenia avançada como relacionada com o medicamento em 5 / 37 (13.5%) dos doentes. No ACTG 245, um estudo controlado com placebo, em dupla ocultação, a frequência de granulocitopenia relacionada com o medicamento grave foi de 5, 305 (1.6%). Foram notificados casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson uo síndrome de Stevens-Johnson/ síndrome de transição da necrólise epidérmica tóxica nesta população

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema de cartas amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Como reacções adversas mais frequentemente notificadas relacionadas com a terapêutica com Acriptaz, em todos os estudos clínicos, foram erupção cutânea, reacções alérgicas, hepatite, testes da função hepática alterados, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, fadiga, febre, cefaleias e mialgia.

Resumo tabelado das reacções adversas

Foram notificadas as seguintes reacções adversas que podem estar relacionadas com a administração de Acriptaz. Como frequências estimadas baseiam-se em dados agrupados de ensaios clínicos para reacções adversas consideradas relacionadas com o tratamento com Acriptaz.

A frequência é definida utilizando a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10.000).

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Nenhum estudo 1100.1090, faça a qual foi recebida a maioria dos expectativas # adversos relacionados (n=28), Os doentes tratados com placebo tiveram uma quimíca uma quimíca uma incidência mais elevada de expectativas # de granulocitopenia (3, 3 %) do que os doentes tratados com nevirapina (2, 5%).

Uma reacção aérea foi identificada através da vigilância pós-comercialização, mas não foi observada em estudos clínicos aleatórios e controlos. Uma categoria de frequência foi estimada a partir de um cálculo estatístico banda baseado nenhum número total de dias expostos à nevirapina em estudos clínicos aleatórios controlados (n=2718).

Em estudos clínicos com a co-administração de tenofovir/emissabina, observou-se diminuição do fósforo sanguíneo e aumento da imprensa arterial.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos no sangue e glucose podem aumentar durante a terapêutica anti-retroviral.

Foram também notificadas line seguintes reacções adversas quando um nevirapina foi utilizada em associação com outros agentes anti-retrovirais: pancreatite, neuropatia periférica e trombocitopenia. Estas reacções adversas estão frequentemente associadas a outros fármacos anti-retrovirais e pode esperar-se que ocorram quando um nevirapina é utilizada em associação com outros fármacos, no entanto, é improvável que estas reacções adversas se devam ao tratamento com nevirapina. Foram notificados muito raramente síndromes de insuficiencia hepática-renal.

Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas uo residuais. Foram também notificadas patologias auto-imunes (tais como a doença de Graves), no entanto, o tempo notificado para o início é mais variável e estes expectativas # podem ocorrer muitos meses após o início fazer o tratamento.

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a uma terapêutica anti-retroviral combinada (TARC). A sua frequencia é descoberta.

Operações dos tecidos

Uma toxicidade clínica mais frequente da nevirapina é erupção cutânea, com erupção cutânea atribuível ao Acriptaz ocorrendo em 12, 5% dos doentes em regimes de associação em estudos controlados.

Como erupções cutâneas são geralmente ligeiras a moderadas, erupções cutâneas maculopapulares eritematosas, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e extremidades. Foi notificada hipersensibilidad (reacção anafilática, angioedema e urticária) . Erupções ocorrem isoladamente ou no contexto de interações reação com eosinofilia e sintomas sistémicos, caracterizada por uma erupção cutânea com sintomas constitucionais tais como febre, artralgia, mialgia e lympadenopathy, além de envolvimento visceral, tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal.

A Ocorreram reações cutâneas graves e com risco de vida em dias tratados com nevirapina, incluindo sondrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN). Casos fatais de SJ, Foram notificados dez casos de reacção médica com eosinofilia e sintomas sistemas. A maioria das erupções cutâneas graves ocorreu nas primeiras 6 semanas de tratamento e algumas necessitaram de hospitalização, sendo que um doente necessitou de intervenção programação programação cirúrgica.

Afecções hepatobiliares

As alterações dos testes laboratoriais observadas com maior frequência são aumentos nos testes da função hepática (Afhs), incluindo ALT, AST, GGT, bilirrubina total e fosfatase alcalina. As elevações assinomáticas dos niveis de GGT são as mais freqüentes. Foram notificados casos de icterícia. Foram notificados casos de hepatite (hepatotoxicidade grave e potencial fatal, incluindo hepatite fulmina fatal) em doentes tratados com nevirapina. O melhor indicador de um acontecimento hepático grave foi a elevação dos valores basais dos testes da função hepática. As primeiras 18 semanas de tratamento constituem um período crítico que requer uma monitorização rigorosa

População pediátrica

Com base na experiência de ensaios clínicos em 361 doentes pediátricos, a maioria dos quais receberam tratamento combinado com ZDV uo ddI, portanto, expectativas # adversos mais frequentemente notificados relacionados com nevirapina foram semelhantes aos observados em adultos. A granulocitopénia foi observada com maior frequência em campanhas. Num estudo clínico aberto (ACTG 180), ocorreu granulocitopenia avançada como relacionada com o medicamento em 5 / 37 (13.5 %) dos doentes. No ACTG 245, um estudo controlado com placebo, em dupla ocultação, a frequência de granulocitopenia relacionada com o medicamento grave foi de 5, 305 (1.6 %). Foram notificados casos isolados de síndrome de Stevens-Johnson uo síndrome de Stevens-Johnson/ síndrome de transição da necrólise epidérmica tóxica nesta população

Notificação de suspensões de acções adversas

A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas via:

Reino

Sistema De Cartas Amarelos

Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão Amarello no Google Play ou Apple App store

Irlanda

Farmacovigilancia HPRA

Earlsfort Terrace

IRL-Dublin 2

Tel: 353 1 6764971

Fax: 353 1 6762517

Sítio Web: www.hpra.ie

e-mail: medsafety@hpra.ie

Malta

Relações ADR

Sítio Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Não existe antídoto relacionado para a sobredosagem com Acriptaz. Foram notificados casos de sobredosagem com Acriptaz em doses entre 800 e 6000 mg por dia até 15 dias. Os doentes apresentaram edema, eritema nodoso, fadiga, febre, cefaleias, insónia, náuseas, infiltrados pulmonares, erupção cutânea, vertigens, vómitos, aumento das transaminases e diminuição de peso. Todos estes efeitos diminuiram após a descoberta de Acriptaz.

População Pediátrica

Foi notificado um caso de sobredosagem acidental massiva num recente nascimento. Uma dose ingerida foi 40 vezes uma dose recomendada de 2 mg/kg/dia. Foi observada neutropenia ligeira isolada e hiperlactatemia, que desapareceu espontaneamente no espaço de uma semana sem quaisquer complicações clínicas. Um ano depois, o desenvolvimento da criança permanente normal.

Não existe nada relacionado para a sobredosagem com nevirapina. Foram notificados casos de sobredosagem com Acriptaz em doses entre 800 e 6000 mg por dia até 15 dias. Os doentes apresentaram edema, eritema nodoso, fadiga, febre, cefaleias, insónia, náuseas, infiltrados pulmonares, erupção cutânea, vertigens, vómitos, aumento das transaminases e diminuição de peso. Todos estes efeitos diminuiram a descoberta de nevirapina.

População pediátrica

Foi notificado um caso de sobredosagem acidental massiva num recente nascimento. Uma dose ingerida foi 40 vezes uma dose recomendada de 2 mg/kg/dia. Foi observada neutropenia ligeira isolada e hiperlactatemia, que desapareceu espontaneamente no espaço de uma semana sem quaisquer complicações clínicas. Um ano depois, o desenvolvimento da criança permanente normal.

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso científico, inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa, código ATC J05AG01.

Mecanismo de Acção

O Acriptaz é um NNRTI do VIH 1. Acriptaz é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa do HIV-1, mas não tem um efeito biológico significativo sobre a transcriptase reversa do HIV-2 ou sobre as polimerases do ADN eucarióticas α, Î2, Î3 ou Î.

Actividade antivírica in vitro

O Acriptaz teve uma mediana de EC₅₀ valor (50% de concentração inibitória) de 63 nM contra um painel de isolados VIH-1 do Grupo M de subtipos A, B, C, D, F, G E H, e formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF replicando em células 293 fazer rim embrionário humano. Num painel de 2. 923, predominantes isolados clínicos do VIH-1 do subtipo B, A média da₅₀ o valor era 90nM. CE semelhante₅₀ os valores são obtidos quando uma actividade antivírica fazer Acriptaz é medida em células mononucleares do sangue periférico, macrófagos derivados de monócitos uo linhagens celulares linfoblastóides. O Acriptaz não tinha actividade antiviral em culturas celulares contra isolados de VIH-1 do grupo o ou isolados de VIH-2.

Acriptaz em associação com efavirenz exibiu uma actividade anti-VIH-1 antagonista forte in vitro e foi aditivo a antagonista com o inibidor da protease ritonavir ou com o inibidor da fusão enfuvirtida. Acriptaz exibiu aditivo para sinérgica anti-HIV-1 atividade em combinação com os inibidores de protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir e tipranavir, e os NRTIs abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir e zidovudina. A actividade anti-VIH - 1 do Acriptaz foi antagonizada pelo medicamento anti-VHB adefovir e pelo medicamento anti-VHC ribavirina in vitro.

Resistência

Em cultura celular emergem isolados de VIH-1 com susceptibilidad produzida (100-250 vezes) ao Acriptaz. A análise genotípica mostrou mutações no gene de RT do VIH-1 Y181C e/ou V106A, dependente da estirpe do vírus e da linha celular utilizada. O tempo até ao lançamento de resistência ao Acriptaz em cultura celular não foi alterado quando uma selecção incluiu Acriptaz em combinação com vários outros Inntr.

As alterações fenotípicas e genotípicas em isolados do VIH-1 em doentes tratados com Naãve que receberam Acriptaz (n = 24) ou Acriptaz e ZDV (n=14) foram monitorizadas em estudos de fase I/II durante 1 a >12 semanas. Após 1 semana de Acriptaz em monoterápia, isolados de 3 / 3 doentes apreentaram susceptibilida diminuta ao Acriptaz em cultura celular. Uma uo mais mutações de RT que resultaram em substituições de aminoácidos K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C e G190A foram detectadas em isolados de VIH-1 de alguns doentes logotipo de 2 semanas após o início da terapêutica. Na 8ª semana de Acriptaz em monoterapia, 100% dos doentes testados (n=24) tinham isolados de VIH - 1 com uma diminuição>100 vezes na susceptibilidade ao Acriptaz em cultura celular em comparação com os valores basais, e tinham uma uo mais das mutações de resistência à RT associadas ao Acriptaz. Dezanove destinos doentes (80%) tinham isolados com substituições Y181C independente da dose.

Genotypic análise de isolados de anti-retrovirais naÃve os pacientes com falha virológica (n=71) receber Acriptaz uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46) em combinação com lamivudina e estavudina, durante 48 semanas, mostrou que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente, continha um ou mais dos seguintes ITRNN resistência associada substituições:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistência cruzada

Foi observado in vitro um rápido conhecimento de estirpes VIH resistentes a NNRTIs. É esperada resistência cruzada à delavirdina e ao efavirenz após falha virológica com Acriptaz. Dependendo dos resultados dos testes de resistência, poder ser utilizado posteriormente um regime contendo etravirina. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Acriptaz e os inibidores da protease fazer VIH, inibidores da integrase fazer VIH uo inibidores da entrada de fazer VIH, uma vez que os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Similarmente, o potencial de resistência cruzada entre Acriptaz e NRTIs é baixo porque como las têm diferentes locais de ligação na transcriptase reversa.

Resultados clínicos

O Acriptaz foi anunciado tanto em doentes com terapêutica prévia como em doentes com terapêutica prévia.

Estudos em doentes tratados -

Estudo 2NN

O estudo não nucleósido duplo 2 NN foi um estudo prospectivo, multicêntrico, aleatorizado, sem ocultação, que comparou os Inntr Acriptaz, efavirenz e ambos os medicamentos administrados em conjunto.

1216 anti-retrovirais-terapia naÃve pacientes com plasmática de HIV-1 RNA> 5.000 cópias/ml na linha de base foram atribuídos a um Acriptaz 400 mg uma vez por dia, Acriptaz 200 mg duas vezes ao dia, efavirenz 600 mg uma vez por dia, ou Acriptaz (400 mg) e efavirenz (800 mg) uma vez ao dia, além de estavudina e lamivudina por 48 semanas.

O objectivo primário, falha do tratamento, foi definido como menos de 1 log₁₀ diminuição fazer ARN VIH-1 plasmático nas primeiras 12 semanas, ou duas medições consecutivas de mais de 50 cópias/ ml a partir da semana 24 em diante, ou progressão da doença, novos centros de Controlo da doença e acontecimento de Grau C de prevenção uo morte), ou alteração do tratamento atribuído.

A Idade Média foi de 34 anos e cerca de 64% foram doentes do sexo masculino, a contagem média de células CD4 foi de 170 e 190 células por mm³ nos grupos de Acriptaz duaszes por dia e efavirenz, respectivamente. Não houve diferenças significativas nas características demográficas e basais entre os grupos de tratamento.

Uma comparação primária de eficácia pré-determinada foi entre o Acriptaz duas vezes por dia e os grupos de tratamento com efavirenz. No quadro 1 são apresentados pormenores da comparação primária de eficácia.

Tabela 1: Número de doentes com falência fazer tratamento, Componentes da falência fazer tratamento e número de doentes com concentração plasmática de VIH-ARN < 50 C/ml na semana 48 (análise da intensidade de tratamento (ITT)).

* RMA = terapêutica anti-retroviral

Embora, globalmente, uma falência fazer tratamento tenha sido numericamente mais baixa no grupo fazer efavirenz do que nos grupos apenas com Acriptaz, os resultados deste estudo não demonstram qualquer evidência de que o efavirenz seja superior ao Acriptaz duas vezes por dia em termos de falência fazer tratamento. No entanto, uma equivalência dentro dos limites de 10% destes grupos de tratamento não foi demonstrada, apesar de o estudo ter sido adequadamente alimentado para tal análise. O regime de Acriptaz duas vezes por dia e o regime de efavirenz não foram significativamente diferentes (p = 0.091) em termos de eficácia, medida pela incidência de falência do tratamento. Não houve também diferença significativa entre o Acriptaz duas vezes por dia e o efavirenz relativamente a quaisquer componentes da falência terapêutica, incluindo falência virológica.

Uma utilização simultânea de Acriptaz (400 mg), mais efavirenz (800 mg) foi associada à maior frequência de expectativas # adversos clínicos e à maior taxa de insucesso fazer tratamento (53, 1%). Uma vez que o regime posológico de Acriptaz e efavirenz não teve eficácia adicional e causou mais expectativas # adversos do que cada medicamento separadamente, este regime não é recomendado.

Vinte por cento dos doentes afectados ao Acriptaz duas vezes por dia e 18% dos doentes afectados ao efavirenz tiveram uma quimíca uma quimíca pelo menos um acontecimento adverso clínico de grau 3 ou 4. A hepatite clínica notificada como acontecimento adverso clínico em 10 (2.6%) e 2 (0.5%) dosentes nos grupos de Acriptaz duas vezes labirintos por dia e efavirenz, respectivamente. A proporção de dentes com pelo menos uma toxicidade laboratorial de grau 3 ou 4 associada ao fígado foi de 8.3% para o Acriptaz duas labirintos por dia e 4.5% para efavirenz. Dos dentes com toxicidade laboratorial associada ao fígado de grau 3 ou 4, como proporções de co-infectados com o vírus da hepatite B ou hepática C foram de 6.7% e 20%.0% no grupo do Acriptaz duas vezes por dia, 5.6% e 11%.1% sem Grupo fazer efavirenz.

2NNN estudo de acompanhamento de três anos

Este é um estudo multicêntrico retrospectivo que comparou a eficácia antivírica de 3 anos de Acriptaz e efavirenz em associação com estavudina e lamivudina em doentes com NN 2, da semana 49 à semana 144.

Os pacientes que participaram do estudo 2NN e ainda estavam em seguimento ativo na semana 48, quando o estudo fechou e ainda estavam sendo tratados na clínica de estudo, foram convidados a participar deste estudo. Os objectivos do estudo primário (percentagem de doentes com insucessos fazer tratamento) e os objectivos do estudo secundário, bem como uma terapêutica da coluna vertebral, foram semelhantes aos do estudo 2NN original.

A tabela 2 mostra os princípios resultantes de eficácia deste estudo.

Tabela 2: Número de doentes com falência do tratamento, Componentes da falência do tratamento e número de doentes com concentração plasmática de VIH-ARN < 400 cópias/ml, entre a semana 49 e a semana 144 (análise ITT).

Neste estudo foi documentada uma resposta durante ao Acriptaz durante pelo menos três anos. Foi demonstrada equivalência num intervalo de 10% entre Acriptaz 200 mg duas vezes labirintos por dia e efavirenz relativamente à falta do tratamento. Ambos, os objectivos primários (p = 0, 92) e secundários não demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre o efavirenz e 200 mg de Acriptaz duas vezes por dia.

Estudos em recentes tratados

Estudo NFA

O estudo NEFA é um estudo controlado prospectivo randomizado, que avaliou como opções de tratamento para os doentes que mudam do regime banda a banda baseado nenhum inibidor da protease (IP) com carga não detectável para Acriptaz, efavirenz uo abacavir.

O estudo atribuiu aleatoriamente 460 adultos que estavam a tomar dois nucleósidos inibidores da transcriptase reversa e pelo menos um IP e cujos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 foram inferiores a 200 C/ml durante, pelo menos, os seis meses anteriores para fazer mudar PI para Acriptaz (155 doentes), efavirenz (156) ou abacavir (149).

O objectivo primário do estudo foi a morte, a evolução para a questão da importância adicional ou um aumento dos niveis de ARN VIH-1 para 200 cópias ou mais por mililitro. Os princípios resultam relativos ao objectivo primário são apresentados na Tabela 3.

Quadro 3: resultado da terapêutica 12 meses após mudança da terapêutica com IP

Aos 12 meses, como estimativas de Kaplan-Meier da probabilidade de atingir o objectivo foram de 10% no grupo fazer Acriptaz, 6% no grupo do efavirenz e 13% no grupo do abacavir (P=0, 10 de acordo com uma análise de intenção de tratar).

A incidência global de expectativas # adversos foi significativamente mais baixa (61 doentes, ou 41%) não grupo do abacavir do que no grupo não Acriptaz (83 doentes, ou 54%) ou no grupo do efavirenz (89 doentes, ou 57%). Significativamente menos doentes nenhum grupo do abacavir (9 doentes, ou 6%) do que no grupo do Acriptaz (26 doentes, ou 17%) ou no grupo do efavirenz (27 doentes, ou 17%) interromperam o medicamento devido a expectativas # adversos (ver tabela abaixo).

* Um acontecimento de grau 3 foi definido como grave e um acontecimento de grau 4 como potencial fatal

** Os aconteci mentos adversários sistemas incluem reacções de hipersensibilidadeconstellation name (optional))

*** P = 0, 02 peloeste Qui-quadrado

**** P = 0,01 pelo teste Qui-quadrado

Transmissão Perinatal

O estudo HIVNET 012 realizado em Kampala (Uganda) avaliado a eficácia do Acriptaz para prevenir a transmissão vertical da infecção pelo VIH-1. As mães recebem apenas terapeutica anti-retroviral em estudo durante estes ensaios. Os pares de mãe-lactente foram aleatorizados para receber Acriptaz oral (mãe: 200 mg no início do trabalho de parto, bebês: 2 mg / kg nas 72 horas seguintes ao nascimento), ou um regime de zidovudina oral ultra-Curto (Mãe: 600 mg no início do trabalho de parto e 300 mg de 3 em 3 horas até ao parto, bebês: 4 mg / kg duas vezes por dia durante 7 dias). A taxa cumulativa de infecção por VIH-1 nos lactentes às 14-16 semanas foi de 13.1% (n = 310) no grupo Acriptaz, versus 25.1% (n = 308 no grupo ultra-curto de zidovudina (p = 0).00063).

A partir de um estudo em que bebês e crianças infectadas pelo HIV mães receberam placebo uo dose única Acriptaz, de 30 de lactentes infectados pelo HIV, 15 que receberam placebo e 15 que receberam Acriptaz, foram posteriormente tratados com Acriptaz combinado com outros anti-retrovirais. Uma falha virológica após 6 meses de tratamento com Acriptaz combinado com outros medicamentos anti-retrovirais ocorreu significativamente mais bebês que receberam uma dose única de Acriptaz (10 de 15) do que em crianças que receberam placebo anteriormente (1, de 15 de janeiro-rj). Isto indica que em lactentes previamente tratados com Acriptaz em monoterapia para a prevenção da transmissão de fazer VIH-1 entre uma mãe e uma criança, uma eficácia fazer Acriptaz como parte de uma terapêutica combinada que recebem para a sua própria saúde pode ser reduzida.

Em um estudo em que as mulheres que receberam dose única Acriptaz para a prevenção de mãe-para-filho de transmissão foram tratados com Acriptaz combinado com outros anti-retrovirais para a sua própria saúde, de 29 de janeiro, 123, ou 24% apresentaram falha virológica, e cinco (38%) e 13 mulheres com HIV-1 detectados linha de base de uma resistência à Acriptaz experientes falha virológica. Isto indica que, em mulheres previamente tratadas com Acriptaz em monoterapia para a prevenção da transmissão de fazer VIH-1 entre uma mãe e uma criança, uma eficácia fazer Acriptaz como parte de uma terapêutica combinada que as mulheres recebem para a sua própria saúde pode ser reduzida.

Um cego ensaio clínico aleatório em mulheres que já uma terapia anti-retroviral durante a gravidez (PACTG 316) demonstravam redução de vertical de HIV-1 transmissão quando uma mãe e uma criança receberam uma única dose durante o trabalho de parte e após o nascimento, respeitosamente,. As taxas de transmissão do VIH-1 foram igualmente baixas em ambos os grupos de tratamento (1.3% no grupo Acriptaz, 1.4% Sem grupo placebo). A transmissão vertical não diminui nem em mulheres com ARN VIH-1 abaixo do limite de quantificação antes do partus. Das 95 mulheres que receberam Acriptaz intra-parto, 15% desenvolveram mutações de resistência ao Acriptaz às 6 semanas após o parto.

A relevância clínica destes dados nas populações europeias não foi estabelecida. Além disso, no caso de Acriptaz ser utilizado Como dose única para prevenir a transmissão vertical da infecção pelo VIH-1, o risco de hepatotoxicidade na mãe e na criança não pode ser excluído.

População pediátrica

Os resultados de uma análise de 48 semanas do estudo Sul-africano BI 1100. 1368 confirmaram que os grupos de dose de 4/7 mg/kg e de 150 mg / m2 de Acriptaz foram bem tolerados e eficazes sem tratamento de doentes pediátricos sem terapêutica anti-retroviral prévia. Observou-se uma melhor descrição na percentagem de células CD4 até à semana 48 em ambos os grupos posológicos. Além disso, ambos os regimes posológicos foram eficazes na redução da carga viral. Neste estudo de 48 semanas não se observam dados de segurança inexperados em qualquer dos grupos posológicos.

Grupo farmacoterapêutico: antivíricos para uso científico, inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa, código ATC J05AG01.

Mecanismo de Acção

A nevirapina é um NNRTI do VIH-1. A nevirapina é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa do HIV-1, mas não tem um efeito significativo sobre a transcriptase reversa do HIV-2 ou sobre as polimerases do DNA eucarióticas α, Î2, Î3 ou Î.

Actividade antivírica in vitro

A nevirapina teve uma média de EC₅₀ valor (50% de concentração inibitória) de 63 nM contra um painel de isolados VIH-1 do Grupo M de subtipos A, B, C, D, F, G E H, e formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF replicando em células 293 fazer rim embrionário humano. Num painel de 2. 923, predominantes isolados clínicos do VIH-1 do subtipo B, A média da₅₀ o valor era 90nM. CE semelhante₅₀ os valores são obtidos quando uma actividade antivírica da nevirapina é medida em células mononucleares do sangue periférico, macrófagos derivados de monócitos uo linhagens celulares linfoblastóides. A nevirapina não tinha actividade antiviral em culturas celulares contra isolados de VIH-1 do grupo o ou isolados de VIH-2.

Nevirapina em associação com efavirenz exibiu uma forte actividade anti-VIH-1 antagonista in vitro e foi aditivo a antagonista com o inibidor da protease ritonavir ou com o inibidor da fusão enfuvirtida. Nevirapina exibiu aditivo para sinérgica anti-HIV-1 atividade em combinação com os inibidores de protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir e tipranavir, e os NRTIs abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir e zidovudina. A actividade anti-VIH - 1 da nevirapina foi antagonizada pelo medicamento anti-VHB adefovir e pelo medicamento anti-VHC ribavirina in vitro.

Resistência

Os isolados de VIH-1 com susceptibilidad produzida (100-250 vezes) à nevirapina emergem em cultura celular. A análise genotípica mostrou mutações no gene de RT do VIH-1 Y181C e/ou V106A, dependente da estirpe do vírus e da linha celular utilizada. O tempo até ao aparentemente de resistência à nevirapina em cultura celular não foi alterado quando a selecção incluía nevirapina em associação com vários outros NNRTIs.

Genotypic análise de isolados de anti-retrovirais naÃve os pacientes com falha virológica (n=71) receber nevirapina uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46) em combinação com lamivudina e estavudina, durante 48 semanas, mostrou que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente, continha um ou mais dos seguintes ITRNN resistência associada substituições:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistência cruzada

Foi observado in vitro um rápido conhecimento de estirpes VIH resistentes a NNRTIs. É de esperar resistência cruzada com delavirdina e efavirenz após falha virológica com nevirapina. Dependendo dos resultados dos testes de resistência, poder ser utilizado posteriormente um regime contendo etravirina. É pouco provável que haja resistência cruzada entre a nevirapina e os inibidores da protease fazer VIH, os inibidores da integrase fazer VIH uo os inibidores da entrada de fazer VIH, uma vez que os alvos enzimáticos envolvidos são diferentes. Do mesmo modo, o potencial de resistência cruzada entre nevirapina e NRTIs é baixo porque as moléstias têm diferenças locais de ligação na transcriptase reversa

Resultados clínicos

O Acriptaz foi anunciado tanto em doentes com terapêutica prévia como em doentes com terapêutica prévia.

Estudos em doentes tratados -

Estudo 2NN

O estudo não nucleósido duplo 2 NN foi um estudo prospectivo, multicêntrico, aleatorizado, sem ocultação, que comparou os Inntr nevirapina, efavirenz e ambos os medicamentos administrados em conjunto.

1,216 anti-retrovirais-terapia naÃve pacientes com plasmática de HIV-1 RNA > 5.000 cópias/ml na linha de base foram atribuídos a um Acriptaz 400 mg uma vez por dia, Acriptaz 200 mg duas vezes ao dia, efavirenz 600 mg uma vez por dia, ou Acriptaz (400 mg) e efavirenz (800 mg) uma vez ao dia, além de estavudina e lamivudina por 48 semanas.

O objectivo primário, falha do tratamento, foi definido como menos de 1 log₁₀ diminuição do ARN VIH-1 plasmático nas primeiras 12 semanas, ou duas médias cláusulas de mais de 50 cópias/ ml a partir da semana 24 em dias, ou progresso da época.

A Idade Média foi de 34 anos e cerca de 64 % foram doentes do sexo masculino, a contagem média de células CD4 foi de 170 e 190 células por mm³ nos grupos de Acriptaz duaszes por dia e efavirenz, respectivamente. Não houve diferenças significativas nas características demográficas e basais entre os grupos de tratamento.

Uma comparação primária de eficácia pré-determinada foi entre o Acriptaz duas vezes por dia e os grupos de tratamento com efavirenz.

O regime de nevirapina duas vezes por dia e o regime de efavirenz não foram significativamente diferentes (p=0, 091) em termos de eficácia, tal como medido por falência terapêutica, ou qualquer componente de falência terapêutica, incluindo falência virológica.

Uma utilização simultânea de nevirapina (400 mg), mais efavirenz (800 mg) foi associada à frequência mais elevada de expectativas # adversos clínicos e à taxa mais elevada de falência terapêutica (53, 1 %). Uma vez que o regime posológico de nevirapina e efavirenz não teve eficácia adicional e causou mais expectativas # adversos do que cada medicamento separadamente, este regime não é recomendado.

Vinho por cento dos doentes afectados à nevirapina duas varia por dia e 18% dos doentes afectados ao efavirenz. A hepatite clínica notificada como acontecimento adverso clínico em 10 (2.6 %) e 2 (0.5 %) dosentes nos grupos de nevirapina duas labirintos por dia e efavirenz, respectivamente. A proporção de dentes com pelo menos uma toxicidade laboratorial de grau 3 ou 4 associada ao fígado foi de 8.3% para nevirapina duas labirintos por dia e 4% para nevirapina duas labirintos por dia.5% para efavirenz. Dos dentes com toxicidade laboratorial associada ao fígado de grau 3 ou 4, como proporções de co-infectados com o vírus da hepatite B ou hepática C foram de 6.7 % e 20%.0 % no grupo da nevirapina duas vezes por dia, 5.6% e 11%.1% sem Grupo fazer efavirenz

2NNN estudo de acompanhamento de três anos

Este é um estudo multicêntrico retrospectivo que comparou a eficácia antivírica de 3 anos de Acriptaz e efavirenz em associação com estavudina e lamivudina em doentes com NN 2, da semana 49 à semana 144. Os pacientes que participaram do estudo 2NN e ainda estavam em seguimento ativo na semana 48, quando o estudo fechou e ainda estavam sendo tratados na clínica de estudo, foram convidados a participar deste estudo. Os objectivos do estudo primário (percentagem de doentes com insucessos fazer tratamento) e os objectivos do estudo secundário, bem como uma terapêutica da coluna vertebral, foram semelhantes aos do estudo 2NN original.

Neste estudo foi documentada uma resposta duradoura ao Acriptaz durante pelo menos três anos, e foi demonstrada equivalência num intervalo de 10% entre 200 mg de Acriptaz duas vezes por dia e o efavirenz relativamente à falência fazer tratamento. Ambos, os objectivos primários (p = 0, 92) e secundários não demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre o efavirenz e 200 mg de Acriptaz duas vezes por dia.

Estudos em recentes tratados

Estudo NFA

O estudo NEFA é um estudo controlado prospectivo randomizado, que avaliou como opções de tratamento para os doentes que mudam do regime banda a banda baseado nenhum inibidor da protease (IP) com carga não detectável para Acriptaz, efavirenz uo abacavir.

O estudo atribuiu aleatoriamente 460 adultos que estavam a tomar dois nucleósidos inibidores da transcriptase reversa e pelo menos um IP e cujos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 foram inferiores a 200 C/ml durante, pelo menos, os seis meses anteriores para fazer mudar PI para Acriptaz (155 doentes), efavirenz (156) ou abacavir (149).

O objectivo primário do estudo foi a morte, a evolução para a questão da importância adicional ou um aumento dos niveis de ARN VIH-1 para 200 cópias ou mais por mililitro.

Aos 12 meses, como estimativas de Kaplan-Meier da probabilidade de atingir o objectivo foram de 10% no grupo fazer Acriptaz, 6% no grupo do efavirenz e 13% no grupo do abacavir (P=0, 10 de acordo com uma análise de intenção de tratar).

A incidência global de expectativas # adversos foi significativamente mais baixa (61 doentes, ou 41 %) não grupo do abacavir do que no grupo da nevirapina (83 doentes, ou 54 %) ou no grupo do efavirenz (89 doentes, ou 57 %). Significativamente menos doentes nenhum grupo do abacavir (9 doentes, ou 6 %) do que no grupo da nevirapina (26 doentes, ou 17 %) ou no grupo do efavirenz (27 doentes, ou 17 %) interromperam o medicamento devido a expectativas # adversos.

Transmissão Perinatal

Foram realizados numeros estudos que examinaram a utilização do Acriptaz no que diz respeito à transmissão perinatal, nomeadamente o HIVNET 012. Este estudo demonstra uma redução significativa na transmissão utilizando uma dose única de nevirapina (13.1 % (n = 310) no grupo Acriptaz, versus 25.1 % (n = 308) no grupo ultra-curto de zidovudina (p = 0.00063)). A monoterápia com Acriptaz tem sido associada ao desenvolvimento de resistência ao NNRTI. Uma dose única de nevirapina em mães uo lactentes pode conduzir a uma eficácia reduzida se um regime de tratamento por VIH utilizando nevirapina para instituído mais tarde, dentro de 6 meses uo menos, nestes doentes. A associação de outros antiretrovíricos com uma dose única de nevirapina atenua o aparentemente de resistência à nevirapina. Quando outros medicamentos anti-retrovirais são preparados para pessoas com deficiências, o regime de dose única de Acriptaz deve ser combinado com medicamentos anti-retrovirais eficazes espaço (como recomendado em orientações internacionalmente reconhecidas).

A relevância clínica destes dados nas populações europeias não foi estabelecida. Além disso, no caso de Acriptaz ser utilizado Como dose única para prevenir a transmissão vertical da infecção pelo VIH-1, o risco de hepatotoxicidade na mãe e na criança não pode ser excluído.

População pediátrica

Os resultados de uma análise de 48 semanas do estudo na África do Sul BI 1100. Confirme que os 4 / 7 mg / kg e 150 mg / m² os grupos de dose de nevirapina foram toleradas e eficazes no tratamento de doentes pediátricos sem terapeutica anti-retroviral prévia. Observou-se uma melhor descrição na percentagem de células CD4 até à semana 48 em ambos os grupos posológicos. Além disso, ambos os regimes posológicos foram eficazes na redução da carga viral. Neste estudo de 48 semanas não se observam dados de segurança inexperados em qualquer dos grupos posológicos.

Absorcao: O Acriptaz é essencial absorvido (>90%) apenas administração oral em voluntários saudáveis e em adultos com infecção por VIH-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após a administração de uma dose única foi de 93 ± 9% (DP média) para um comprimido de 50 mg e de 91± 8% para uma solução oral. Como concentrações plasmáticas máximas de Acriptaz de 2 ± 0, 4 µg/ml (7, 5 µM) foram obtidas 4 horas após uma dose única de 200 mg. Doses múltiplas de doses múltiplas, como concentrações máximas de Acriptaz parescem aumentadas no intervalo de doses de 200 a 400 mg / dia. Os dados notificados na literatura de 20 pessoas infectadas pelo VIH sugerem um estado oficial C_maximo de 5, 74 µg / ml (5, 00-7, 44) E C_minuto de 3, 73 µg / ml (3, 20-5, 08) com uma AUC de 109, 0 h_*µg / ml (96, 0-143, 5) em dentes a tomar 200 mg de Acriptaz duas vezes traz por dia. Outros dados publicados apoiam estas conclusões. A eficácia a longo prazo parece ser mais provável em doentes cujos níveis mínimos de Acriptaz excedem 3, 5 µg/ml.

Distribuição: Após administração intravenosa a adultos saudáveis, o volume de distribuição (Vdss) fazer Acriptaz foi de 1, 21 ± 0, 09 l/kg, sugerindo que o Acriptaz é amplamente distribuído em seres humanos. O Acriptaz agravessa rapidamente a placenta e é encontrado no leite materno. O Acriptaz liga-se em cerca de 60% às proteinas plasmáticas no intervalo de concentração plasmática de 1-10 µg/ml. Como concentrações de Acriptaz nenhum líquido cefalorraquidiano humano (n = 6) foram de 45% (± 5%) das concentrações plasmáticas, sendo que esta proporção aproximadamente igual à fracção não ligada à à às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação: In vivo estudos em seres humanos e in vitro estudos com microssomas hepáticos humanos demonstraram que o Acriptaz é extensivamente biotransformado através do metabolismo fazer citocromo P450 (oxidativo) para vários metabolitos hidroxilados. In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos sugerem que o metabolismo oxidativo fazer Acriptaz é mediado principalmente pelas isoenzimas fazer citocromo P450 da família CYP3A, embora outras isoenzimas minha inquietude ter um papel secundário. . Num estudo de balanço de massa/excreção em oito voluntários saudáveis fazer sexo masculino, que receberam Acriptaz 200 mg duas vezes por dia, seguido de uma dose única de 50 mg de 14C-Acriptaz, aproximadamente 91.4 Â ± 10.5% da dose marcada radioactivamente foi recuperada, com urina (81.3 Â ± 11.1%) representando a principal via de excreção em comparação com os dias (10.1.5%). Mais de 80% da radioactividade na urina foi constituída por conjugados glucuronidos de metabolitos hidroxilados. Assim, o metabolismo fazer citocromo P450, uma conjugação glucuronida e uma excreção urinária dos metabolitos glucuronidos representam a principal via de biotransformação e eliminação fazer Acriptaz nenhum ser humano. Apenas uma pequena fração (< 5%) da radioatividade na urina (representando < 3% da dose total) era constituída do pai, da mãe composto, portanto, uma excreção renal desempenha um papel menor na eliminação fazer o composto original.

O Acriptaz demonstrou ser um indutor das enzimas metabólicas do citocromo P450 hepático. A farmacocinética da auto-indução é caracterizada por um aumento de aproximadamente 1, 5 a 2 vezes na depuração oral aparente fazer Acriptaz, uma vez que o tratamento continua de uma dose única para duas a quatro semanas de administração com 200-400 mg/dia. Uma auto-indução resulta também numa diminuição correspondente da semi-vida terminal de fazer Acriptaz nenhum plasma de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25-30 horas após a administração múltipla com 200-400 mg/dia.

Populações especiais:

Insuficiência Renal: A farmacocinética de dose única de Acriptaz foi comparado, em 23 de indivíduos com da leve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou graves de disfunção renal (CLcr < 30 ml/min), insuficiência renal uo insuficiência renal em estágio terminal (IRCT) que necessitam de diálise, e 8 indivíduos com função renal normal (CLcr > 80 ml/min). A dificuldade Renal (ligeira, moderada e grave) não resultou numa alteração significativa na farmacocinética do Acriptaz. No entanto, os índia com doença renal em fase terminal que necessitaram de diálogo apresentarem uma redução de 43%.Redução de 5% na AUC do Acriptaz durante um período de exposição de uma semana. Houve tambémacumulação de metabolitos hidroxiptaz no plasma. Os resultados sugerem que completar a terapêutica com Acriptaz com uma dose adicional de 200 mg de Acriptaz após cada tratamento de diálise ajudaria a compensar os efeitos da diálise na depuração fazer Acriptaz. Caso contrário, os doentes com CLcr > 20 ml / min não necessitam de Justiça na dose de Acriptaz.

Fonte: a contudo em estado estadual que comparou 46 doentes com

ligeiro (n = 17: pontuação Ishak 1-2),

moderado (n = 20, pontuação de Ishak 3-4),

ou grave (n = 9, pontuação Ishak 5-6, Child-Pugh a em 8 pts., para 1 Pontuação Child-Pugh Não aplicável)

foi realizada fibrose hepática como medida do compromisso hepático.

Os doentes estudados estavam a receber terapêutica anti-retroviral contendo Acriptaz 200 mg duas vezes por dia durante pelo menos 6 semanas antes da amostragem farmacocinética, com uma duração média de terapêutica de 3, 4 anos. Neste estudo, a disposição farmacocinética de doses múltiplas do Acriptaz e dos cinco metabolitos oxidativos não foi alterada.

No entanto, aproximadamente 15% destes doentes com fibrose hepática apresentaram concentrações não Vale de Acriptaz superiores a 9.000 ng/ml (2 vezes a média do Vale habitual). Os doentes com compromisso hepático devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de toxicidade reduzida pelo fármaco.

Em uma de 200 mg Acriptaz dose única de farmacocinética estudo os pacientes HIV-negativos com suave e disfunção hepática moderada (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), um aumento significativo na AUC fazer Acriptaz foi observado em uma de Child-Pugh B paciente com ascite sugerindo que os pacientes com piora da função hepática e ascite pode estar em risco de acumulação de Acriptaz na circulação sistêmica. Uma vez que o Acriptaz induz o seu próprio metabolismo com doses múltiplas, este estudo de dose única pode não reflectir o impacto do compromisso hepático na farmacocinética de doses múltiplas.

Nenhum estudo multinacional 2NN, foi realizado um sub-estudo farmacocinético populacional de 1077 doentes que incluiu 391 mulheres. As pessoas do sexo feminino apresentam uma depreciação de Acriptaz 13, 8% inferior à dos doentes do sexo masculino. Esta diferença não é considerada clinicamente relevante. Uma vez que nem o peso corporal nem o preço de Massa Corporal (IMC) sofreram influência na depuração do Acriptaz, o efeito do sexo não pode ser explicado pelo tamano do corpo. A farmacocinética do Acriptaz em adultos infectados pelo VIH-1 não parece mudar com a idade (intervalo de 19-68 anos) ou Graça (Negra, hispânica ou caucasiana). O Acriptaz não foi especialmente investigado em doenças com mais de 65 anos de idade.

População pediátrica

Dados sobre a farmacocinética fazer Acriptaz tem sido derivada a partir de duas fontes principais: uma com 48 semanas de avaliação pediátrica na África do Sul (BI 1100.1368), envolvendo 123 HIV-1 positivo de anti-retrovirais naÃve pacientes com idade entre 3 meses a 16 anos, e uma análise consolidada de cinco Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) protocolos compreendendo 495 pacientes com idade entre 14 dias para 19 anos.

Dados de farmacocinética em 33 pacientes (faixa etária de 0,77 - de 13,7 anos) em uma amostragem intensiva do grupo demonstraram que a remoção de Acriptaz aumentou com o aumento da idade de uma forma consistente com o aumento da área de superfície corporal. Dose de Acriptaz a 150 mg / m² BID (após duas semanas de avanço com 150 mg / m² QD) produziu concentrações geométricas médias ou médias no Vale de Acriptaz entre 4-6 µg / ml (como alvo de dados para adultos). Além disso, as realizações de acriptaz no Vale observadas são comparáveis entre os dois métodos.

Uma análise consolidada dos protocolos 245, 356, 366, 377 e 403 do grupo de ensaios clínicos pediátricos da SIDA (PACTG) permitiu uma avaliação dos doentes pediátricos com menos de 3 meses de idade (n=17) incluídos nestes estudos PACTG. Como concentrações plasmáticas de Acriptaz observadas situaram-se dentro do intervalo observado em adultos e no restante da população pediátrica, mas foram mais variáveis entre doentes, particularmente não segundo mês de idade.

Os comprimidos de Acriptaz e a suspensão oral demonstram ser biodisponíveis e permutáveis com doses até 200 mg.

Absorcao: A nevirapina é directamente absorvida (>90%) apenas administração oral em voluntários saudáveis e em adultos com infecção por VIH-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após a administração de uma dose única foi de 93 ± 9% (DP média) para um comprimido de 50 mg e de 91± 8% para uma solução oral. Como concentrações plasmáticas máximas de nevirapina de 2 ± 0, 4 µg/ml (7, 5 µM) foram obtidas 4 horas após uma dose única de 200 mg. Doses múltiplas, como concentrações máximas de nevirapina parescem aumentadas no intervalo de doses de 200 a 400 mg / dia. Os dados notificados na literatura de 20 pessoas infectadas pelo VIH sugerem um estado oficial C_maximo de 5, 74 µg / ml (5, 00-7, 44) E C_minuto de 3, 73 µg / ml (3, 20-5, 08) com uma AUC de 109, 0 h_*µg / ml (96, 0-143, 5) em dentes a tomar 200 mg de nevirapina duas vezes traz por dia. Outros dados publicados apoiam estas conclusões. A eficácia a longo prazo parece ser mais provável em doentes cujos níveis mínimos de nevirapina excedam 3, 5 µg/ml.

Distribuição: Após administração intravenosa a adultos saudáveis, o volume de distribuição (Vdss) da nevirapina foi de 1, 21 ± 0, 09 l/kg, sugerindo que a nevirapina é amplamente distribuída em seres humanos. A nevirapina agravessa rapidamente a placenta e é descoberta no leite materno. A nevirapina liga-se em cerca de 60% às proteinas plasmáticas no intervalo de concentração plasmática de 1-10 µg/ml. Como concentrações de nevirapina nenhum líquido cefalorraquidiano humano (n = 6) foram de 45 % (± 5 %) das concentrações plasmáticas, esta razão é aproximadamente igual à fracção não ligada à à às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação: In vivo estudos em seres humanos e in vitro estudos com microssomas hepáticos humanos demonstraram que a nevirapina é extensivamente biotransformada através do metabolismo fazer citocromo P450 (oxidativo) para vários metabolitos hidroxilados. In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos sugerem que o metabolismo oxidativo da nevirapina é mediado principalmente pelas isoenzimas fazer citocromo P450 da família CYP3A, embora outras isoenzimas minha inquietude ter um papel secundário. . Num estudo de equilíbrio de massa/excreção em oito voluntários saudáveis fazer sexo masculino, tratados sem estado estacionário com nevirapina 200 mg administrada duas vezes por dia, seguido de uma dose única de 50 mg de 14C-nevirapina, aproximadamente 91.4 Â ± 10.5% da dose marcada radioactivamente foi recuperada, com urina (81.3 Â ± 11.1 %) representando a principal via de excreção em comparação com os dias (10.1.5 %). Mais de 80 % da radioactividade na urina foi constituída por conjugados glucuronidos de metabolitos hidroxilados. Assim, o metabolismo fazer citocromo P450, uma conjugação glucuronida e uma excreção urinária dos metabolitos glucuronidos representam a principal via de biotransformação e eliminação da nevirapina nenhum ser humano. Apenas uma pequena fração (< 5 %) da radioatividade na urina (representando < 3 % da dose total) era constituída do pai, da mãe composto, portanto, uma excreção renal desempenha um papel menor na eliminação fazer o composto original

A nevirapina demonstrou ser um indutor das enzimas metabólicas hepáticas do citocromo P450. A farmacocinética da auto-indução é caracterizada por um aumento de aproximadamente 1, 5 a 2 vezes na depuração oral aparente da nevirapina, uma vez que o tratamento continua de uma dose única para duas a quatro semanas de administração com 200-400 mg/dia. Uma auto-indução resulta também numa diminuição correspondente da semi-vida plasmática da nevirapina de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25-30 horas após administração múltipla com 200-400 mg/dia.

Compromisso Renal: A farmacocinética de dose única de nevirapina tem sido comparados 23 pacientes com da leve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou graves de disfunção renal (CLcr < 30 ml/min), insuficiência renal uo insuficiência renal em estágio terminal (IRCT) que necessitam de diálise, e 8 pacientes com função renal normal (CLcr > 80 ml/min). A dificuldade Renal (ligeira, moderada e grave) não resultou numa alteração significativa na farmacocinética da nevirapina. No entanto, os doentes com doença renal em fase terminal necessitando de diálise apresentaram um aumento de 43%.Redução de 5 % na AUC da nevirapina durante um período de exposição de uma semana. Houve tambémacumulação de metabolitos hidroxilados da nevirapina no plasma. Os resultados sugerem que completar a terapêutica com nevirapina com uma dose adicional de 200 mg de Acriptaz após cada tratamento de diálise ajudará a compensar os efeitos da diálise na depuração da nevirapina. Caso contrário, os doentes com CLcr > 20 ml/min não necessitam de um auxílio na posologia de nevirapina.

Hepatica:Um estudo em estado Estadual comparou 46 doentes com

ligeiro (n = 17: pontuação Ishak 1-2),

moderado (n = 20, pontuação de Ishak 3-4),

ou grave (n = 9, pontuação Ishak 5-6, Child-Pugh a em 8 pts., para 1 Pontuação Child-Pugh Não aplicável)

foi realizada fibrose hepática como medida do compromisso hepático.

Os doentes estudados estavam a receber terapêutica anti-retroviral contendo Acriptaz 200 mg duas vezes por dia durante pelo menos 6 semanas antes da amostragem farmacocinética, com uma duração média de terapêutica de 3, 4 anos. Neste estudo, a disposição farmacocinética de doses múltiplas da nevirapina e dos cinco metabolitos oxidativos não foi alterada.

No entanto, aproximadamente 15% destes doentes com fibrose hepática apresentaram concentrações mínimas de nevirapina acima de 9.000 ng/ml (2 vezes a média normal). Os doentes com compromisso hepático devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de toxicidade induzida por medicamentos.

Num estudo farmacocinético de dose única de 200 mg de nevirapina em doentes VIH-negativos com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh a, n=6, Child-Pugh B, n=4), observou-se um aumento significativo da AUC da nevirapina num doente de Child-Pugh B com ascite, sugerindo que os doentes com agravamento da função hepática e ascite podem estar em risco de acumular nevirapina na circulação sistémica. Uma vez que um nevirapina induz o seu próprio metabolismo com doses múltiplas, este estudo de dose única pode não reflectir o impacto do compromisso hepático na farmacocinética de doses múltiplas.

Sexo e idosos

No estudo multinacional 2NN, foi realizado um sub-estudo farmacocinético populacional de 1. 077 doentes que incluiu 391 mulheres. Pacientes do sexo feminino apresentam uma 13.8% redução da nevirapina do que os dentes do sexo masculino. Esta diferença não é considerada clinicamente relevante. Uma vez que nem o peso corporal nem o Índice de Massa Corporal (IMC) sofreram influência na depuração da nevirapina, o efeito do sexo não pode ser explicado pelo tamano corporal. A farmacocinética da nevirapina em adultos infectados pelo VIH-1 não parece mudar com a idade (intervalo de 19-68 anos) ou Graça (Negra, hispânica ou caucasiana).). A nevirapina não foi especialmente investigada em doenças com mais de 65 anos de vida

População pediátrica

Dados sobre a farmacocinética da nevirapina foram obtidos a partir de duas fontes principais: uma de 48 semanas pediátrica estudo na África do Sul (BI 1100.1368), envolvendo 123 HIV-1 positivo de anti-retrovirais naÃve pacientes com idade entre 3 meses a 16 anos, e uma análise consolidada de cinco Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) protocolos compreendendo 495 pacientes com idade entre 14 dias para 19 anos.

Os dados farmacocinéticos de 33 doentes (intervalo de idades de 0, 77 - 13, 7 anos) no grupo de amostragem intensiva demonstraram que a depuração da nevirapina aumentou com o aumento da idade de uma forma consistente com o aumento da área de superfície corporal. Posologia de nevirapina a 150 mg / m² BID (após duas semanas de avanço com 150 mg / m² QD) produtos relacionados geométricas médias ou médias no Vale da nevirapina entre 4-6 µg / ml (comoalvo de dados para adultos). Além disso, as realizações de nevirapina observadas foram comparáveis entre os dois métodos.

Uma análise consolidada dos protocolos 245, 356, 366, 377 e 403 do grupo de ensaios clínicos pediátricos da SIDA (PACTG) permitiu uma avaliação dos doentes pediátricos com menos de 3 meses de idade (n=17) incluídos nestes estudos PACTG. Como concentrações plasmáticas de nevirapina observadas situaram-se dentro do intervalo observado em adultos e no restante da população pediátrica, mas foram mais variáveis entre doentes, particularmente não segundo mês de idade.