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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:02.04.2022
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5%デキストロース注射のTeofilina Lafedar USPは、症状の急性増悪と ⁇ 息やその他の慢性肺疾患に関連する可逆的な気流閉塞の治療のために、吸入されたベータ2選択的アゴニストと全身投与されたコルチコステロイドの補助薬として示されています。 例えば.、。 気腫と慢性気管支炎。.
警告。
同時疾患。
テオフィリンは、同時状態の悪化のリスクが高いため、以下の臨床状態の患者には細心の注意を払って使用する必要があります。
活動性消化性 ⁇ 瘍疾患。
発作障害。
心不整脈(徐脈性不整脈は含まない)。
テオフィリンのクリアランスを減らす条件。
テオフィリンのクリアランスが低下するいくつかの容易に識別できる原因があります。. 1日の総投与量の場合。
これらの危険因子が存在する場合、適切に減少せず、重 ⁇ で潜在的に致命的なテオフィリン毒性が発生する可能性があります。. テオフィリン使用の利点とリスク、および以下の危険因子を持つ患者における血清テオフィリン濃度のより集中的なモニタリングの必要性に注意深く配慮する必要があります。
年齢。
新生児(期間および時期 ⁇ 早)。
子供<1年。
高齢者(> 60歳)。
同時疾患。
急性肺水腫。
うっ血性心不全。
Cor pulmonale。
発熱; 24時間以上102°F以上;またはより長い期間のより低い温度上昇。
甲状腺機能低下症。
肝疾患;肝硬変、急性肝炎。
生後3か月未満の乳児の腎機能の低下。
多臓器不全による敗血症。
衝撃。
喫煙の中止。
薬物相互作用。
テオフィリン代謝を阻害する薬剤を追加するエリスロマイシン、タクリン)、またはテオフィリン代謝を高める同時に投与された薬剤を停止する(例:.、カルバマゼピン、リファンピン)。.
(参照。 注意:。 薬物相互作用。, 表II。)。.
テオフィリン毒性の兆候または症状が存在する場合。
テオフィリンを投与されている患者が吐き気や ⁇ 吐、特に反復的な ⁇ 吐、またはテオフィリン毒性と一致する他の兆候や症状(別の原因が疑われる場合でも)を発症した場合は、テオフィリンの追加投与を中止し、テオフィリン濃度を直ちに測定する必要があります。. 患者は、副作用を引き起こす投与を継続しないように指示し、症状が解消するまでその後の投与を保留するように指示する必要があります。その時点で、臨床医は患者に低用量で薬を再開するように指示できます(参照)。 投与量と投与。, 投薬ガイドライン。, 表VI。).
投与量が増加します。
テオフィリンは吸入ベータにほとんど追加の利益をもたらさないため、テオフィリンの用量の増加は慢性肺疾患の症状の急性増悪に反応して行われるべきではありません-選択的アゴニストと全身投与されたコルチコステロイドはこの状況で悪影響のリスクを高めます。. 持続的な慢性症状に反応して用量を増やす前に、ピーク定常状態の血清テオフィリン濃度を測定して、用量の増加が安全かどうかを確認する必要があります。. 低血清濃度に基づいてテオフィリン用量を増やす前に、臨床医は、血液サンプルが用量との関係で適切な時期に得られたかどうか、および患者が処方されたレジメンを遵守しているかどうかを検討する必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。).
テオフィリンクリアランスの速度は用量依存的である可能性があるため(すなわち、.、定常状態の血清濃度は用量の増加に不釣り合いに増加する可能性があります)、治療下の血清濃度測定に基づく用量の増加は控えめでなければなりません。. 一般に、線量の増加を以前の総日量の約25%に制限すると、血清テオフィリン濃度が意図せずに過度に増加するリスクが減少します(参照)。 投与量と投与。, 表VI。).
注意。
一般的な。
テオフィリンのクリアランスを変更し、投与量の調整を必要とする可能性のあるさまざまな相互作用する薬物と生理学的状態の注意深い検討は、テオフィリン療法の開始前、テオフィリン投与量の増加前、およびフォローアップ中に行われる必要があります(参照)。 警告。)。. 治療開始のために選択されたテオフィリンの用量は低く、許容される場合は、血清テオフィリン濃度と患者の臨床反応を監視することにより最終用量を導き、1週間以上ゆっくりと増加する必要があります(参照)。 投与量と投与。, 表V).
血清テオフィリン濃度のモニタリング。
テオフィリン血清濃度測定は容易に入手可能であり、投与量が適切かどうかを判断するために使用する必要があります。. 具体的には、血清テオフィリン濃度を次のように測定する必要があります。
- 滴定後の最終的な投与量調整を導く治療を開始するとき。.
- 用量を増やす前に、症状が引き続き存在する患者の血清濃度が治療量以下であるかどうかを判断します。.
- テオフィリン毒性の兆候または症状が存在するときはいつでも。.
- 新しい病気、慢性疾患の悪化、またはテオフィリンのクリアランスを変更する可能性のある患者の治療計画の変更があるときはいつでも(例:.、24時間以上持続する発熱> 102°F、肝炎、または表IIにリストされている薬物が追加または中止されます)。.
用量の増加を導くために、血液サンプルは予想されるピーク血清テオフィリン濃度の時に取得する必要があります。定常状態での投与の1〜2時間後。. ほとんどの患者では、投与量を逃さず、追加の投与量を追加せず、不等間隔で投与しなかった3日間の投与後に定常状態に達します。. トラフ濃度(つまり、.、投与間隔の終わりに)追加の有用な情報を提供せず、ピーク血清テオフィリン濃度が即時放出製剤でトラフ濃度より2倍以上高くなる可能性があるため、不適切な用量増加につながる可能性があります。. 血清サンプルが投与後2時間以上経過した場合、濃度はピーク濃度を反映していない可能性があるため、結果は注意して解釈する必要があります。. 対照的に、テオフィリン毒性の兆候または症状が存在する場合、血清サンプルをできるだけ早く入手し、すぐに分析し、結果を遅滞なく臨床医に報告する必要があります。. 血清タンパク質結合の低下が疑われる患者(例:.、肝硬変、妊娠第3期の女性)、未結合のテオフィリンの濃度を測定し、投与量を調整して、非結合濃度を6〜12 mcg / mLにする必要があります。
テオフィリンの ⁇ 液濃度は、特別な技術なしでは投与量を調整するために確実に使用することはできません。.
臨床検査への影響。
その薬理効果の結果として。, 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリンは、血漿グルコースを適度に増加させます。 (平均88 mg%から98 mg%まで。) 尿酸。 (平均4 mg / dlから6 mg / dlまで。) 遊離脂肪酸。 (平均451μeq/ lから800μeq/ lまで。) 総コレステロール。 (140対160 mg / dlの平均から。) HDL。 (平均36〜50 mg / dl。) HDL / LDL比。 (平均0.5から0.7まで。) 尿中遊離コルチゾール排 ⁇ 。 (平均44〜63 mcg / 24時間。). 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリンも、トリヨードチロニンの血清濃度を一時的に低下させる可能性があります(144以前、1週間後に131、4週間のテオフィリン後に142 ng / dl)。. これらの変化の臨床的重要性は、個々の患者におけるテオフィリンの潜在的な治療上の利点と比較検討する必要があります。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
長期発がん性試験は、マウス(経口投与30-150 mg / kg)およびラット(経口投与5-75 mg / kg)で実施されています。. 結果は保留中です。.
テオフィリンはエイムズサルモネラ菌で研究されています。 in vivo。 と。 in vitro。 細胞遺伝学、小核およびチャイニーズハムスターの卵巣試験システムであり、遺伝毒性があることは示されていません。.
14週間の継続育種研究では、テオフィリンがB6C3Fの交配ペアに投与されました。1 120の経口投与でのマウス。, 270および500 mg / kg。 (mg /m²ベースで人間の線量の約1.0〜3.0倍。) 不妊。, ごみあたりの生きている子犬の数の減少によって証明されるように。, 肥 ⁇ なペアあたりの同腹児の平均数の減少。, 高用量での妊娠期間の増加、ならびに中用量および高用量で生きたまま生まれた子犬の割合の減少。.
13週間の毒性試験では、テオフィリンを40〜300 mg / kgの経口投与量(mg /m²ベースでヒト投与量の約2.0倍)でF344ラットとB6C3F1マウスに投与しました。. 高用量では、精巣重量の減少を含む全身毒性が両方の種で観察された。.
妊娠。
カテゴリーC: 妊婦を対象とした適切で十分に管理された研究はありません。. さらに、非げっ歯類での催奇形性研究はありません(例:.、ウサギ)。. テオフィリンは、400 mg / kgまでの経口投与でCD-1マウスで催奇形性であることが示されなかった。, mg / mベースのヒト用量の約2.0倍、または260 mg / kgまでの経口投与でのCD-1ラット。, mg /m²ベースで推奨されるヒト用量の約3.0倍。. 220 mg / kgの用量で、母体毒性がないラットで胚毒性が観察された。.
授乳中の母親。
テオフィリンは母乳に排 ⁇ され、授乳中のヒト乳児に過敏性または軽度の毒性の他の兆候を引き起こす可能性があります。. 母乳中のテオフィリンの濃度は、母体血清濃度とほぼ同等です。. 1日あたり10〜20 mcg / mLのテオフィリンを含む1リットルの母乳を摂取している乳児は、1日あたり10〜20 mgのテオフィリンを投与される可能性があります。. 母親が有毒な血清テオフィリン濃度を持たない限り、乳児に深刻な悪影響を与える可能性は低いです。.
小児用。
テオフィリンは安全で、小児患者の承認された適応症に効果的です(参照。 適応と使用法。)。. テオフィリンのクリアランスの速度は新生児から青年までの年齢範囲にわたって非常に変動するため、テオフィリンの維持量は小児患者では注意して選択する必要があります(参照)。 臨床薬理学。, 表I, 警告。、および。 投与量と投与。, 表V)。. 1歳未満の乳児におけるテオフィリン代謝経路の未成熟のため、テオフィリンがこの年齢層の小児患者に処方される場合は、投与量の選択と血清テオフィリン濃度の頻繁なモニタリングに特に注意が必要です。.
老人用。
高齢患者は、老化に伴う薬物動態学的および薬力学的変化により、若い患者よりもテオフィリンによる深刻な毒性を経験するリスクが大幅に高くなります。. テオフィリンクリアランスは60歳以上の患者で減少し、特定のテオフィリン用量に反応して血清テオフィリン濃度が増加します。. 高齢者ではタンパク質結合が減少する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型では、総血清テオフィリン濃度の割合が高くなります。. 高齢患者はまた、若い患者よりも慢性的な過剰摂取後のテオフィリンの毒性効果に対してより敏感であるように見えます。. これらの理由により、60歳以上の患者のテオフィリンの最大1日量は、通常、患者が症候性であり続け、ピーク定常状態の血清テオフィリン濃度が10 mcg / mL未満でない限り、400 mg /日を超えてはなりません(参照。 投与量と投与。)。. 400 mg / dを超えるテオフィリン用量は、高齢患者では注意して処方する必要があります。.
警告。
同時疾患。
Teofilina Lafedarは、同時状態の悪化のリスクが高いため、以下の臨床状態の患者には細心の注意を払って使用する必要があります。
活動性消化性 ⁇ 瘍疾患発作障害心不整脈(徐脈性不整脈は含まない)。
テオフィリーナラフェダークリアランスを減らす条件。
Teofilina Lafedarクリアランスの低下には、容易に識別できるいくつかの原因があります。. これらの危険因子が存在する場合に注入速度が適切に低下しない場合、重 ⁇ で潜在的に致命的なテオフィリーナラフェダー毒性が発生する可能性があります。. テオフィリーナラファーダーの使用の利点とリスク、および以下の危険因子を持つ患者における血清テオフィリーナラフェダー濃度のより集中的なモニタリングの必要性に注意を払う必要があります。
年齢。
新生児(学期および早産)1歳未満の子供(60歳以上)。
同時疾患。
急性肺水腫うっ血性心不全Cor-pulmonale Fever; 24時間以上102°F以上;長期間の温度上昇低下甲状腺機能低下症肝疾患;肝硬変、急性肝炎3か月未満の乳児の腎機能の低下多臓器不全の敗血症ショック。
喫煙の中止。
薬物相互作用。
テオフィリーナラフェダー代謝を阻害する薬を追加する(。例えば.、。 シメチジン、エリスロマイシン、タクリン)またはテオフィリーナラフェダーの代謝を高める同時投与薬物の停止(。例えば.、。 カルバマゼピン、リファンピン)。. (見る。 注意:薬物相互作用。, 表ll。.)
テオフィリーナラフェダー毒性の兆候または症状が存在する場合。
テオフィリーナラファードを投与されている患者が吐き気や ⁇ 吐、特に反復的な ⁇ 吐、またはテオフィリーナラファーの毒性と一致するその他の兆候や症状(別の原因が疑われる場合でも)を発症した場合は、静脈内注入を停止し、血清テオフィリーナラファー濃度を直ちに測定する必要があります。.
投与量が増加します。
定常状態の血清テオフィリナラフェダー濃度が10 mcg / mL未満でない限り、症状の急性増悪に反応して静脈内テオフィリナラフェダーの用量を増やすことはできません。
テオフィリーナラファーダークリアランスの割合は用量依存的である可能性があるため(。つまり.、。 定常状態の血清濃度は、用量の増加に不釣り合いに増加する可能性があります)、治療中の血清濃度測定に基づく用量の増加は控えめでなければなりません。. 一般に、注入速度の増加を以前の注入速度の約25%に制限すると、血清テオフィリーナラフェダー濃度が意図せずに過度に増加するリスクが減少します(参照)。 投与量と投与量、表VI。).
赤血球の凝集の可能性があるため、電解質を含まないデキストロースを含む溶液は、同じ注入セットを介して血液と同時に投与しないでください。.
これらの溶液の静脈内投与は、体液の過負荷を引き起こし、血清電解質濃度の希釈、過剰水和、うっ血状態または肺水腫を引き起こす可能性があります。.
これらの薬物の投与量は反応に対して滴定されるためです(参照。 投与量と投与。)、。 5%デキストロース注射USPでテオフィリーナラファーに添加剤を作らないでください。
注意。
一般的な。
テオフィリーナラファーダーのクリアランスを変更し、投与量の調整を必要とする可能性のあるさまざまな相互作用する薬物と生理学的状態の注意深い検討は、テオフィリーナラファーダー療法の開始前とテオフィリーナラファーダーの投与量の増加前に行われるべきです(参照)。 警告。).
血清テオフィリーナラフェダー濃度のモニタリング。
血清テオフィリーナラフェダー濃度測定は容易に入手可能であり、投与量が適切かどうかを判断するために使用する必要があります。. 具体的には、血清テオフィリーナラフェダー濃度を次のように測定する必要があります。
- 用量を増やす前に、症状が引き続き存在する患者の血清濃度が治療量以下であるかどうかを判断します。.
- テオフィリーナ・ラフェダー毒性の兆候または症状が存在するときはいつでも。.
- 新しい病気、既存の同時疾患の悪化、またはテオフィリーナ・ラフェダーのクリアランスを変更する可能性のある患者の治療計画の変更があるときはいつでも(。例えば.、。 発熱> 102°Fで24時間以上持続、肝炎、またはリストされている薬物。 表ll。 追加または廃止されます)。.
過去24時間にテオフィリーナラファーを受け取っていない患者。, 血清濃度は、静脈内負荷用量の完了後30分で測定して、血清濃度が10 mcg / mL未満であるか、追加の負荷量の必要性を示すか、または20 mcg / mLを超えるかを判断し、一定のIVの開始を遅らせる必要性を示す必要があります。注入。. 輸液が開始されたら、予想される半減期が1回経過した後、2回目の測定を行う必要があります(。例えば.、。 1〜9歳の子供は約4時間、禁煙の大人は8時間。見る。 表I 追加の患者集団で予想される半減期)。. 2番目の測定は、血清濃度が変化した方向を決定するために、最初の測定と比較する必要があります。. 次に、過剰または治療中のテオフィリーナラフェダー濃度が達成されないように、定常状態に達する前に注入速度を調整できます。.
患者が過去24時間にテオフィリーナラフェダーを投与された場合は、静脈内負荷量を投与する前に血清濃度を測定して、安全であることを確認する必要があります。. 負荷量が示されていない場合(。つまり.、。 血清テオフィリーナラフェダー濃度は≥10 mcg / mLです)、静脈内注入を開始した後、適切な時期に上記のように2番目の測定値を取得する必要があります。. 一方、負荷量が示されている場合(参照。 投与量と投与。 適切な負荷量の選択に関するガイダンスの場合)、2番目の血液サンプルを負荷量の後に取得し、3番目のサンプルを、一定の注入を開始してから予想される半減期を1つ取得して、血清濃度が変化した方向を決定する必要があります。.
静脈内テオフィリーナラファー注入の開始に関連する上記の手順が完了したら、テオフィリーナラファーダー濃度を決定するためのその後の血清サンプルを、注入期間中24時間間隔で取得する必要があります。. テオフィリーナラフェダーの注入速度は、血清テオフィリーナラフェダーレベルに基づいて、必要に応じて増加または減少する必要があります。.
テオフィリーナラファーダー毒性の兆候または症状が存在する場合は、静脈内注入を停止し、テオフィリーナラファーダー濃度の血清サンプルをできるだけ早く入手し、すぐに分析し、結果を遅滞なく臨床医に報告する必要があります。. 血清タンパク質結合の低下が疑われる患者(。例えば.、。 肝硬変、妊娠第3期の女性)、未結合のテオフィリーナラファーダーの濃度を測定し、非結合濃度6〜12 mcg / mLを達成するために用量を調整する必要があります。
テオフィリーナラフェダーの ⁇ 液濃度は、特別な技術なしでは投与量を調整するために確実に使用することはできません。.
長期治療中または患者の状態がそのような評価を正当化する場合はいつでも、体液バランス、電解質濃度、および酸塩基バランスの変化を監視するために、臨床評価と定期的な検査が必要です。.
直列接続でプラスチック容器を使用しないでください。.
投与がポンプ装置によって制御されている場合、容器が乾燥する前にポンプ動作を中止するように注意する必要があります。そうしないと、空気塞栓症が発生する可能性があります。.
これらの溶液は、滅菌装置を使用した静脈内投与を目的としています。. 静脈内投与装置は少なくとも24時間に1回交換することをお勧めします。.
溶液が透明であり、容器とシールが無傷である場合にのみ使用してください。.
臨床検査への影響。
その薬理効果の結果として、10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリーナラフェダーは、血漿グルコース(平均88 mg%から98 mg%)、尿酸(平均4 mgから)を適度に増加させます/ dlから6 mg / dl)、遊離脂肪酸(平均451から)。 ⁇ µE。q / Lから800。 ⁇ µE。q / L、総コレステロール(平均140対160 mg / dlから)、HDL(平均36〜50 mg / dlから)、HDL / LDL比(平均0.5〜0.7から)、および尿無料コルチゾール排 ⁇ (平均44〜63 mcg / 24時間). 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリーナラフェダーも、トリヨードチロニンの血清濃度を一時的に低下させる可能性があります(144前、1週間後に131、4週間のテオフィリーナラフェダー後に142 ng / dl)。. これらの変化の臨床的重要性は、個々の患者におけるテオフィリーナ・ラフェダールの潜在的な治療上の利益と比較検討する必要があります。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
長期発がん性試験は、マウス(経口投与30-150 mg / kg)およびラット(経口投与5-75 mg / kg)で実施されています。. 結果は保留中です。. テオフィリーナ・ラフェダールはエイムズ・サルモネラで研究されています。 in vivo。 と。 in vitro。 細胞遺伝学、小核およびチャイニーズハムスターの卵巣試験システムであり、遺伝毒性があることは示されていません。.
14週間の継続的な育種研究で。, テオフィリーナ・ラフェダー。, 120の経口投与でB6C3F1マウスの交配ペアに投与。, 270および500 mg / kg。 (mg /m²ベースで人間の線量の約1.0〜3.0倍。) 不妊。, ごみあたりの生きている子犬の数の減少によって証明されるように。, 肥 ⁇ なペアあたりの同腹児の平均数の減少。, 高用量での妊娠期間の増加、ならびに中用量および高用量で生きたまま生まれた子犬の割合の減少。. 13週間の毒性試験では、テオフィリーナラファールを40〜300 mg / kgの経口投与量(mg /m²ベースでヒト投与量の約2.0倍)でF344ラットとB6C3F1マウスに投与しました。. 高用量では、精巣重量の減少を含む全身毒性が両方の種で観察された。.
妊娠。
カテゴリーC:。 妊婦を対象とした適切で十分に管理された研究はありません。. さらに、非げっ歯類での催奇形性研究はありません(。例えば.、。 ウサギ)。. テオフィリーナラファーは、400 mg / kgまでの経口投与でCD-1マウスで催奇形性があることは示されていません。, mg /m²ベースまたはCD-1ラットでのヒト用量の約2.0倍、260 mg / kgまでの経口投与。, mg /m²ベースで推奨されるヒト用量の約3.0倍。. 220 mg / kgの用量で、母体毒性がないラットで胚毒性が観察された。.
授乳中の母親。
テオフィリーナラファダーは母乳に排 ⁇ され、授乳中の人間の乳児に過敏性またはその他の軽度の毒性の兆候を引き起こす可能性があります。. 母乳中のテオフィリーナラフェダーの濃度は、母体血清濃度とほぼ同等です。. 1日あたり10〜20 mcg / mLのテオフィリーナラフェダーを含む1リットルの母乳を摂取する乳児は、1日あたり10〜20 mgのテオフィリーナラフェダーを投与される可能性があります。. 母親が有毒な血清テオフィリーナラフェダー濃度を持たない限り、乳児に深刻な悪影響を与える可能性は低いです。.
小児用。
テオフィリーナラファーは、小児患者で承認された適応症に対して安全で効果的です(参照。 適応と使用法。)。. テオフィリナラフェダークリアランスの割合は新生児から青年までの年齢範囲にわたって非常に変動するため、小児患者では静脈内テオフィリナラフェダーの一定の注入率を慎重に選択する必要があります(参照)。 臨床薬理学、表I、警告、 と。 投与量と投与量、表V。)。. 1歳未満の小児患者におけるテオフィリーナラフェダーの代謝経路の未熟さのため、テオフィリーナラフェダーがこの年齢層の小児患者に処方される場合は、用量の選択と血清テオフィリーナラフェダー濃度の頻繁なモニタリングに特に注意が必要です。.
老人用。
高齢患者は、老化に伴う薬物動態学的および薬力学的変化により、若い患者よりもテオフィリーナラファーから深刻な毒性を経験するリスクが大幅に高くなります。. テオフィリーナラフェダークリアランスは60歳以上の患者で減少し、特定のテオフィリーナラフェダー注入率に反応して血清テオフィリーナラフェダー濃度が増加します。. 高齢者ではタンパク質結合が減少する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型では、総血清テオフィリーナラフェダー濃度の割合が高くなります。. 高齢患者はまた、若い患者よりも慢性的な過剰摂取後のテオフィリーナ・ラフェダールの毒性効果に対してより敏感であるように見えます。. これらの理由により、60歳以上の患者におけるテオフィリーナラフェダーの最大注入率は、患者が症候性であり続け、定常状態の血清テオフィリーナラフェダー濃度が10 mcg / mL未満でない限り、通常17 mg / hrを超えてはなりません(参照。 投与量と投与。)。. 高齢患者では、テオフィリーナラフェダーの注入速度が17 mg / hrを超える場合は、注意して処方する必要があります。.
警告。
同時疾患。
テオフィリンは、同時状態の悪化のリスクが高いため、以下の臨床状態の患者には細心の注意を払って使用する必要があります。
活動性消化性 ⁇ 瘍疾患。
発作障害。
心不整脈(徐脈性不整脈は含まない)。
テオフィリンのクリアランスを減らす条件。
テオフィリンのクリアランスが低下するいくつかの容易に識別できる原因があります。. これらの危険因子が存在する場合に、1日の総用量を適切に減らさない場合、重 ⁇ で潜在的に致命的なテオフィリン毒性が発生する可能性があります。. 以下の危険因子を有する患者におけるテオフィリン使用の利点とリスク、および血清テオフィリン濃度のより集中的なモニタリングの必要性に注意深く配慮する必要があります。
年齢。
新生児(期間および時期 ⁇ 早)。
子供<1年。
高齢者(> 60歳)。
同時疾患。
急性肺水腫。
うっ血性心不全。
Cor-pulmonale。
発熱; 24時間以上102°F以上;またはより長い期間のより低い温度上昇。
甲状腺機能低下症。
肝疾患;肝硬変、急性肝炎。
生後3か月未満の乳児の腎機能の低下。
多臓器不全による敗血症。
衝撃。
喫煙の中止。
薬物相互作用。
テオフィリン代謝を阻害する薬物の追加(例:.、シメチジン、エリスロマイシン、タクリン)またはテオフィリン代謝を高める同時投与薬物の停止(例:.、カルバマゼピン、リファンピン)(参照。 注意事項:薬物相互作用、表II。).
テオフィリン毒性の兆候または症状が存在する場合。
テオフィリンを投与されている患者が吐き気や ⁇ 吐、特に反復的な ⁇ 吐、またはテオフィリン毒性と一致する他の兆候や症状(別の原因が疑われる場合でも)を発症した場合は、テオフィリンの追加投与を中止し、血清テオフィリン濃度を直ちに測定する必要があります。. 患者は、副作用を引き起こす投与を継続しないように指示し、症状が解消するまでその後の投与を保留するように指示する必要があります。その時点で、医療専門家は患者に低用量で薬を再開するように指示できます(参照)。 投与量と投与量、投与ガイドライン、表VI。).
投与量が増加します。
テオフィリンは吸入ベータへの追加の利益がほとんどないため、テオフィリンの用量の増加は、慢性肺疾患の症状の急性増悪に反応して行われるべきではありません。2 -この状況で選択的アゴニストと全身投与されたコルチコステロイドは、悪影響のリスクを高めます。. 持続的な慢性症状に反応して用量を増やす前に、定常状態の血清テオフィリン濃度のピークを測定して、用量の増加が安全かどうかを確認する必要があります。. 低血清濃度に基づいてテオフィリン用量を増やす前に、医療専門家は、血液サンプルが用量との関係で適切な時期に得られたかどうか、および患者が処方されたレジメンを遵守しているかどうかを検討する必要があります(参照)。 手順、実験室試験。).
テオフィリンクリアランスの速度は用量依存的である可能性があるため(すなわち、.、定常状態の血清濃度は、用量の増加に不釣り合いに増加する可能性があります)、治療中の血清濃度測定に基づく用量の増加は控えめでなければなりません。. 一般に、線量の増加を以前の総日量の約25%に制限すると、血清テオフィリン濃度が意図せずに過度に増加するリスクが減少します(参照)。 投与量と投与量、表VI。).
注意。
一般的な。
テオフィリンのクリアランスを変更し、投与量の調整を必要とする可能性のあるさまざまな相互作用する薬物と生理学的状態の注意深い検討は、テオフィリン療法の開始前、テオフィリン投与量の増加前、およびフォローアップ中に行われる必要があります(参照)。 警告。)。. 治療開始のために選択されたテオフィリンの用量は低く、そして、 許容される場合。 血清テオフィリン濃度と患者の臨床反応を監視することにより最終用量を導き、1週間以上の期間にわたってゆっくりと増加しました(参照)。 投与量と投与量、表V。).
血清テオフィリン濃度のモニタリング。
テオフィリン血清濃度測定は容易に入手可能であり、投与量が適切かどうかを判断するために使用する必要があります。. 具体的には、血清テオフィリン濃度を次のように測定する必要があります。
- 滴定後の最終的な投与量調整を導く治療を開始するとき。.
- 用量を増やす前に、症状が引き続き存在する患者の血清濃度が治療量以下であるかどうかを判断します。.
- テオフィリン毒性の兆候または症状が存在するときはいつでも。.
- 新しい病気、慢性疾患の悪化、またはテオフィリンのクリアランスを変更する可能性のある患者の治療計画の変更があるときはいつでも(例:.、24時間以上持続する発熱> 102°F、肝炎、または表IIにリストされている薬物が追加または中止されます)。.
用量の増加を導くために、血液サンプルは予想されるピーク血清テオフィリン濃度の時に取得する必要があります。定常状態での投与の12時間後(予想される血清テオフィリン濃度範囲は5〜15 mcg / mLです)。. ほとんどの患者では、投与量を逃さず、追加の投与量を追加せず、不等間隔で投与しなかった3日間の投与後に定常状態に達します。. トラフ濃度(つまり、.、投与間隔の終わりに)追加の有用な情報を提供せず、ピーク血清テオフィリン濃度が徐放性製剤でトラフ濃度より2倍以上高くなる可能性があるため、不適切な用量増加につながる可能性があります。. 血清サンプルが投与後12時間以内に出現した場合、濃度はピーク濃度を反映していない可能性があるため、結果は注意して解釈する必要があります。. 対照的に、テオフィリン毒性の兆候または症状が存在する場合、血清サンプルをできるだけ早く入手し、すぐに分析し、結果を遅滞なく医療専門家に報告する必要があります。. 血清タンパク質結合の低下が疑われる患者(例:.、肝硬変、妊娠第3期の女性)、非結合テオフィリンの濃度を測定し、非結合濃度6-12 mcg / mLを達成するように投与量を調整するテオフィリンの ⁇ 液濃度を、特別な方法なしに投与量を調整するために確実に使用することはできません。.
臨床検査への影響。
その薬理効果の結果として。, 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリンは、血漿グルコースを適度に増加させます。 (平均88 mg%から98 mg%まで。) 尿酸。 (平均4 mg / dLから6 mg / dLまで。) 遊離脂肪酸。 (平均451 µEq / Lから800 µEq / Lまで。, 総コレステロール。 (140対160 mg / dLの平均から。) HDL。 (平均36〜50 mg / dL。) HDL / LDL比。 (平均0.5から0.7まで。) 尿中遊離コルチゾール排 ⁇ 。 (平均44〜63 mcg / 24時間。). 10-20 mcg / mLの範囲内の血清濃度でのテオフィリンも、トリヨードチロニンの血清濃度を一時的に低下させる可能性があります(144前、1週間後に131、4週間のテオフィリン後に142 ng / dL)。. これらの変化の臨床的重要性は、個々の患者におけるテオフィリンの潜在的な治療上の利点と比較検討する必要があります。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
長期発がん性試験は、マウス(経口投与30-150 mg / kg)およびラット(経口投与5-75 mg / kg)で実施されています。. 結果は保留中です。.
テオフィリンはエイムズサルモネラ菌で研究されています。 in vivo。 と。 in vitro。 細胞遺伝学、小核およびチャイニーズハムスターの卵巣試験システムであり、遺伝毒性があることは示されていません。.
14週間の継続的育種研究では、テオフィリンを120、270、500 mg / kgの経口投与でB6C3F1マウスの交配ペアに投与しました(mg / mでのヒト投与量の約1.0〜3.0倍)。2 基礎。) 不妊。, ごみあたりの生きている子犬の数の減少によって証明されるように。, 肥 ⁇ なペアあたりの同腹児の平均数の減少。, 高用量での妊娠期間の増加、ならびに中用量および高用量で生きたまま生まれた子犬の割合の減少。. 13週間の毒性試験では、テオフィリンを40〜300 mg / kgの経口投与量(mg / mでのヒト投与量の約2.0倍)でF344ラットとB6C3F1マウスに投与しました。2 基礎)。. 高用量では、精巣重量の減少を含む全身毒性が両方の種で観察された。.
妊娠。
カテゴリーC
臓器形成の期間中に妊娠中のマウス、ラット、ウサギを投与した研究では、テオフィリンが催奇形性の影響をもたらしました。.
マウスを用いた研究では、100 mg / kg以上の単回腹腔内投与(mg / mの成人の最大推奨経口投与量とほぼ等しい)。2 基礎)器官形成中に口蓋裂とデジタル異常が生じた。. ミクロメリア、ミクログナシア、内反足、皮下血腫、まぶたの開放、および胚発生は、mg / mの成人の最大推奨経口投与量の約2倍の用量で観察されました。2 基礎。.
受胎から器官形成まで投与されたラットを用いた研究では、150 mg / kg /日の経口投与(mg / mの成人の最大推奨経口投与量の約2倍)。2 基礎)デジタル異常が発生しました。. 胚致死率は、200 mg / kg /日の皮下投与量で観察されました(mg / mの成人の最大推奨経口投与量の約4倍)。2 基礎)。.
妊娠中のウサギが器官形成全体に投与された研究では、60 mg / kg /日の静脈内投与(mg / mの成人の最大推奨経口投与量の約2倍)。2 基礎)は、1つの雌犬の死亡と他の臨床徴候を引き起こし、口蓋裂を生成し、胚致死でした。. 15 mg / kg /日以上の用量(mg / mの成人の最大推奨経口用量未満)。2 基礎)骨格変動の発生率の増加。.
妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. テオフィリンは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
授乳中の母親。
テオフィリンは母乳に排 ⁇ され、授乳中のヒト乳児に過敏性または軽度の毒性の他の兆候を引き起こす可能性があります。. 母乳中のテオフィリンの濃度は、母体血清濃度とほぼ同等です。. 1日あたり10〜20 mcg / mLのテオフィリンを含む1リットルの母乳を摂取している乳児は、1日あたり10〜20 mgのテオフィリンを投与される可能性があります。. 母親が有毒な血清テオフィリン濃度を持たない限り、乳児に深刻な悪影響を与える可能性は低いです。.
小児用。
テオフィリンは安全で、小児患者の承認された適応症に効果的です(参照。 適応症。)。. テオフィリンのクリアランスの速度は新生児から青年までの年齢範囲にわたって非常に変動するため、テオフィリンの維持量は小児患者では注意して選択する必要があります(参照)。 臨床薬理学、表I、警告、 と。 投与量と投与量、表V。)。. 1歳未満の乳児におけるテオフィリン代謝経路の未成熟のため、テオフィリンがこの年齢層の小児患者に処方される場合は、投与量の選択と血清テオフィリン濃度の頻繁なモニタリングに特に注意が必要です。.
老人用。
高齢患者は、老化に伴う薬物動態学的および薬力学的変化により、若い患者よりもテオフィリンによる深刻な毒性を経験するリスクが大幅に高くなります。. テオフィリンのクリアランスは、健康な若年成人と比較して、健康な高齢者(> 60歳)で平均30%減少します。. テオフィリンのクリアランスは、この薬物のクリアランスをさらに損ない、血清レベルと潜在的な毒性を増加させる可能性がある、高齢者に蔓延している付随する疾患によってさらに減少する可能性があります。. これらの状態には、腎機能障害、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、肝疾患、特定の薬の使用率の増加が含まれます(参照)。 注意:薬物相互作用。)薬物動態学的および薬力学的相互作用の可能性がある。. 高齢者ではタンパク質結合が減少する可能性があり、薬理学的に活性な非結合型での総血清テオフィリン濃度の割合が増加します。. 高齢患者はまた、若い患者よりも慢性的な過剰摂取後のテオフィリンの毒性効果に対してより敏感であるように見えます。. 高齢患者では、減量への注意深い注意と血清テオフィリン濃度の頻繁なモニタリングが必要です(参照)。 予防策、血清テオフィリン濃度のモニタリング、 と。 投与量と投与。)。. 60歳以上の患者におけるテオフィリンの最大1日量は、通常、患者が症候性であり続け、ピーク定常状態の血清テオフィリン濃度が10 mcg / mL未満でない限り、400 mg /日を超えてはなりません(参照)。 投与量と投与。)。. 400 mg / dを超えるテオフィリン用量は、高齢患者では注意して処方する必要があります。.
概要。
テオフィリンは、経口投与後に溶液または即時放出固形経口剤形で急速かつ完全に吸収されます。. テオフィリンは、全身前のかなりの排 ⁇ を受けず、無脂肪組織に自由に分布し、肝臓で広範囲に代謝されます。.
テオフィリンの薬物動態は同様の患者間で大きく異なり、年齢、性別、体重、またはその他の人口統計学的特徴によって予測することはできません。. さらに、特定の同時疾患および正常な生理学の変化(表Iを参照)と他の薬物の同時投与(表IIを参照)は、テオフィリンの薬物動態特性を大幅に変化させる可能性があります。. 一部の研究では、特に急性疾患患者において、代謝の被験者内変動も報告されています。. したがって、血清テオフィリン濃度は、急性疾患の患者で頻繁に測定することをお勧めします(例:.、24時間間隔で)、定期的に長期治療を受けている患者。.、6〜12か月間隔。. テオフィリンのクリアランスを大幅に変更する可能性のある状態が存在する場合は、より頻繁な測定を行う必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。).
表I:年齢と生理学的状態の変化に関連するテオフィリンの全体クリアランスと半減期の平均と範囲¶。
人口特性。 | 全身クリアランス*平均(範囲) ⁇ (mL / kg / min)。 | 半減期平均(範囲) ⁇ (時間)。 |
年齢。 | ||
早産は出生後3〜15日新生児。 | 0.29(0.09-0.49)。 | 30(17-43)。 |
出産後25〜57日。 | 0.64(0.04-1.2)。 | 20(9.4-30.6)。 |
乳幼児。 | ||
出産後1〜2日。 | NR ⁇ 。 | 25.7(25-26.5)。 |
出産後3〜30週間。 | NR ⁇ 。 | 11(6-29)。 |
子供達。 | ||
1〜4年。 | 1.7(0.5-2.9)。 | 3.4(1.2-5.6)。 |
4-12年。 | 1.6(0.8-2.4)。 | NR ⁇ 。 |
13-15年。 | 0.9(0.48-1.3)。 | NR ⁇ 。 |
16-17年。 | 1.4(0.2-2.6)。 | 3.7(1.5-5.9)。 |
成人(16〜60歳)、そうでなければ健康。 | ||
禁煙 ⁇ 息。 | 0.65(0.27-1.03)。 | 8.7(6.1-12.8)。 |
高齢者(> 60歳)。 | ||
心臓、肝臓、腎機能が正常な非喫煙者。 | 0.41(0.21-0.61)。 | 9.8(1.6-18)。 |
同時疾患または生理学的状態の変化。 | ||
急性肺水腫。 | 0.33 **(0.07-2.45)。 | 19 **(3.1-82)。 |
C0PD-> 60年、安定。 | 0.54(0.44-0.64)。 | 11(9.4-12.6)。 |
非喫煙者> 1年。 | ||
cor pulmonaleを使用したCOPD。 | 0.48(0.08-0.88)。 | NR ⁇ 。 |
⁇ 胞性線維症(14-28歳)。 | 1.25(0.31-2.2)。 | 6.0(1.8-10.2)。 |
急性ウイルス性呼吸器疾患に関連する発熱(9〜15歳の子供)。 | NR ⁇ 。 | 7.0(1.0-13)。 |
肝疾患-肝硬変。 | 0.31 **(0.1-0.7)。 | 32 **(10-56)。 |
急性肝炎。 | 0.35(0.25-0.45)。 | 19.2(16.6-21.8)。 |
胆 ⁇ うっ滞。 | 0.65(0.25-1.45)。 | 14.4(5.7-31.8)。 |
妊娠-妊娠後期。 | NR ⁇ 。 | 8.5(3.1-13.9)。 |
妊娠後期。 | NR ⁇ 。 | 8.8(3.8-13.8)。 |
3学期。 | NR ⁇ 。 | 13.0(8.4-17.6)。 |
多臓器不全による敗血症。 | 0.47(0.19-1.9)。 | 18.8(6.3-24.1)。 |
甲状腺疾患-甲状腺機能低下症。 | 0.38(0.13-0.57)。 | 11.6(8.2-25)。 |
甲状腺機能 ⁇ 進症。 | 0.8(0.68-0.97)。 | 4.5(3.7-5.6)。 |
¶文献レポートのさまざまな北米の患者集団。. 他の人々の間で異なる排 ⁇ 率とその結果としての投与量要件が観察されています。. *クリアランスは、肝臓によってテオフィリンが1分で完全に除去された血液の量を表します。. リストされた値は、一般に血清テオフィリン濃度<20 mcg / mLで決定されました。非線形薬物動態により、クリアランスが減少し、血清濃度が高くなると半減期が増加する可能性があります。. ⁇ 報告された範囲または推定範囲(平均±2 SD)。実際の範囲は報告されていません。. ⁇ NR=比較可能な形式で報告されていないか、報告されていません。. **中央値。 |
注:上記の要因に加えて、低炭水化物/高タンパク質食、非経口栄養、および木炭で焼いた牛肉の毎日の消費により、テオフィリンクリアランスが増加し、半減期が減少します。. 高炭水化物/低タンパク質食は、クリアランスを減らし、テオフィリンの半減期を延長することができます。.
吸収。
テオフィリンは、経口投与後に溶液または即時放出固形経口剤形で急速かつ完全に吸収されます。. 成人の5 mg / kgの単回投与後、約10 mcg / mL(範囲5-15 mcg / mL)の平均ピーク血清濃度は、投与後1〜2時間で予想されます。. テオフィリンと食品または制酸剤の同時投与は、即時放出剤形からのテオフィリンの吸収に臨床的に有意な変化を引き起こしません。.
分布。
テオフィリンが体循環に入ると、約40%が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。. 束縛されていないテオフィリンは体内水全体に分布しますが、体脂肪にはほとんど分布しません。. テオフィリンの見かけの分布量は、理想的な体重に基づいて約0.45 L / kg(範囲0.3-0.7 L / kg)です。. テオフィリンは、胎盤を横切って母乳と脳脊髄液(CSF)に自由に通過します。. ⁇ 液テオフィリン濃度は、結合していない血清濃度に近いですが、特別な技術が使用されない限り、日常的または治療的モニタリングには信頼できません。. 主に血漿タンパク質結合の減少によるテオフィリンの分布量の増加は、早期の新生児、肝硬変患者、未修正の酸性血症、高齢者、および妊娠第3期の女性で発生します。. そのような場合、薬理学的に活性な非結合薬物の濃度が高いため、患者は治療範囲(10〜20 mcg / mL)のテオフィリンの総(結合+結合解除)血清濃度で毒性の兆候を示すことがあります。. 同様に、テオフィリン結合が減少した患者は、薬理学的に活性な非結合濃度が治療範囲にある間、治療中の総薬物濃度を持っている可能性があります。. 総血清テオフィリン濃度のみが測定される場合、これは不必要で潜在的に危険な用量の増加につながる可能性があります。. タンパク質結合が低下している患者では、結合していない血清テオフィリン濃度を測定すると、総血清テオフィリン濃度を測定するよりも、用量調整の信頼性が高くなります。. 一般に、非結合テオフィリンの濃度は6〜12 mcg / mLの範囲に維持する必要があります。
代謝。
経口投与後、テオフィリンは測定可能な初回通過除去を受けません。. 成人および1歳を超える子供では、用量の約90%が肝臓で代謝されます。. 生体内変換は、1-メチルキサンチンと3-メチルキサンチンへの脱メチル化と1,3-ジメチル尿酸へのヒドロキシル化によって行われます。. 1-メチルキサンチンは、キサンチンオキシダーゼによってさらにヒドロキシル化されて1-メチル尿酸になります。. テオフィリン投与量の約6%は、カフェインにNメチル化されています。. 3-メチルキサンチンへのテオフィリン脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2によって触媒され、チトクロームP-450 2E1およびP-450 3A3は、ヒドロキシル化を1,3-ジメチル尿酸に触媒します。. 1-メチルキサンチンへの脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2または密接に関連するチトクロームのいずれかによって触媒されるようです。. ネオネートでは、ヒドロキシル化経路の機能が著しく不足している間、N-脱メチル化経路は存在しません。. これらの経路の活動は、1歳までに徐々に最大レベルに増加します。.
カフェインと3-メチルキサンチンは、薬理活性を持つ唯一のテオフィリン代謝物です。. 3-メチルキサンチンはテオフィリンの薬理活性の約10分の1を持ち、腎機能が正常な成人の血清濃度は1 mcg / mL未満です。末期腎疾患の患者では、3-メチルキサンチンが代謝されていないテオフィリン濃度に近い濃度まで蓄積することがあります。. カフェイン濃度は、腎機能に関係なく、通常成人では検出されません。. ネオン酸塩では、カフェインは代謝されていないテオフィリン濃度に近い濃度に蓄積し、薬理効果を発揮する可能性があります。.
テオフィリン生体内変化のN-脱メチル化とヒドロキシル化経路の両方が容量制限されています。. テオフィリン代謝率の被験者間のばらつきが大きいため。, 一部の患者では、血清テオフィリン濃度<10 mcg / mLで非線形性の排 ⁇ が開始される場合があります。この非線形性により、用量の変化により血清テオフィリン濃度が比例的に変化することが多いためです。, 血清テオフィリン濃度の望ましい変化を達成するために、少量ずつ増減することをお勧めします。 (見る。 投与量と投与。, 表VI。)。. アプリオリな患者におけるテオフィリン代謝の用量依存性の正確な予測は不可能ですが、非常に高い初期クリアランス率(すなわち、.、平均以上の用量での低定常状態の血清テオフィリン濃度)は、用量の変化に応じて血清テオフィリン濃度に大きな変化を経験する可能性が最も高いです。.
排 ⁇ 。
ネオネートでは、テオフィリン投与量の約50%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 生後3か月を超えて、テオフィリン投与量の約10%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 残りは主に1,3-ジメチル尿酸(35-40%)、1-メチル尿酸(20-25%)および3-メチルキサンチン(15-20%)として尿中に排 ⁇ されます。. テオフィリンはほとんど変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、テオフィリンの活性代謝物(すなわち、.、カフェイン、3-メチルキサンチン)末期腎疾患に直面しても臨床的に有意なレベルに蓄積せず、成人および3か月を超える子供では腎不全の用量調整は必要ありません。. 対照的に、変化のないテオフィリンとネオン酸のカフェインとして尿中に排 ⁇ されるテオフィリン用量の大部分は、腎機能が低下したネオン酸塩の血清テオフィリン濃度の用量減少と頻繁なモニタリングに注意を払う必要があります(参照)。 警告。).
定常状態での血清濃度。
テオフィリンを複数回投与した後、成人では30〜65時間(平均40時間)で定常状態に達します。. 定常状態では、6時間間隔の投与計画では、平均テオフィリン半減期が8時間であると仮定すると、予想される平均トラフ濃度は平均ピーク濃度の約60%です。. ピーク濃度とトラフ濃度の差は、テオフィリンクリアランスが速い患者で大きくなります。. 1歳から9歳の子供など、テオフィリンクリアランスが高く、半減期が約4〜5時間の患者では、トラフ血清テオフィリン濃度は、6時間の投与間隔でピークの30%にすぎません。. これらの患者では、徐放性製剤により、ピーク/トラフの差が小さく、投与間隔が長くなります(8〜12時間)。.
概要。
テオフィリーナラファーダーの薬物動態は、同様の患者間で大きく異なり、年齢、性別、体重、またはその他の人口統計学的特徴によって予測することはできません。. さらに、特定の同時疾患と正常な生理学の変化(参照。 表I)および他の薬物の同時投与(参照。 表II。)Teofilina Lafedarの薬物動態特性を大幅に変更できます。. 一部の研究では、特に急性疾患患者において、代謝の被験者内変動も報告されています。. したがって、血清テオフィリーナラフェダー濃度は、静脈内テオフィリーナラフェダーを投与されている急性疾患患者で頻繁に測定することをお勧めします(。例えば.、。 24時間間隔で)。. 治療の開始中、およびテオフィリーナラフェダークリアランスを著しく変化させる可能性のある状態が存在する場合は、より頻繁な測定を行う必要があります(参照)。 注意。, 実験室試験。).
表l。. 年齢と生理学的状態の変化に関連するテオフィリーナラファーダーの全身クリアランスと半減期の平均と範囲。.¶。
人口特性。 | 全身クリアランス*平均(範囲) ⁇ (mL / kg / min)。 | 半減期平均(範囲) ⁇ (時間)。 |
年齢。 | ||
未熟な新生児。 | 0.29(0.09-0.49)。 | 30(17-43)。 |
出産後3〜15日。 | 0.64(0.04-1.2)。 | 20(9.4-30.6)。 |
出産後25〜57日。 | NR ⁇ 。 | 25.7(25-26.5)。 |
学期末。 | ||
出産後1〜2日。 | NR ⁇ 。 | 11(6-29)。 |
出産後3〜30週間。 | 1.7(0.5-2.9)。 | 3.4(1.2-5.6)。 |
子供達。 | ||
1〜4年。 | 1.6(0.8-2.4)。 | NR ⁇ 。 |
4-12年。 | 0.9(0.48-1.3)。 | NR ⁇ 。 |
13-15年。 | 1.4(0.2-2.6)。 | 3.7(1.5-5.9)。 |
6-17年。 | 0.65(0.27-1.03)。 | 8.7(6.1-12.8)。 |
成人(16〜60歳)、それ以外は健康的な禁煙 ⁇ 息患者。 | 0.41(0.21-0.61)。 | 9.8(1.6-18)。 |
心臓、肝臓、腎機能が正常な高齢者(> 60歳)の非喫煙者。 | 0.33 **(0.07-2.45)。 | 19 **(3.1-82)。 |
同時疾患または生理学的状態の変化。 | ||
急性肺水腫。 | 0.54(0.44-0.64)。 | 11(9.4-12.6)。 |
COPD-> 60年、安定した非喫煙者> 1年。 | 0.48(0.08-0.88)。 | NR ⁇ 。 |
体肺 ⁇ 胞性線維症を伴うCOPD(14〜28年)。 | 1.25(0.31-2.2)。 | 6.0(1.8-10.2)。 |
急性ウイルス性呼吸器疾患に関連する発熱(9〜15歳の子供)。 | NR ⁇ 。 | 7.0(1.0-13)。 |
肝疾患-肝硬変。 | 0.31 **(0.1-0.7)。 | 32 **(10-56)。 |
急性肝炎。 | 0.35(0.25-0.45)。 | 19.2(16.6-21.8)。 |
胆 ⁇ うっ滞。 | 0.65(0.25-1.45)。 | 14.4(5.7-31.8)。 |
妊娠-妊娠後期。 | NR ⁇ 。 | 8.5(3.1-13.9)。 |
妊娠後期。 | NR ⁇ 。 | 8.8(3.8-13.8)。 |
3学期。 | NR ⁇ 。 | 13.0(8.4-17.6)。 |
多臓器不全による敗血症。 | 0.47(0.19-1.9)。 | 18.8(6.3-24.1)。 |
甲状腺疾患-甲状腺機能低下症。 | 0.38(0.13-0.57)。 | 11.6(8.2-25)。 |
甲状腺機能 ⁇ 進症。 | 0.8(0.68-0.97)。 | 4.5(3.7-5.6)。 |
¶文献レポートのさまざまな北米の患者集団について。. 他の人々の間で異なる排 ⁇ 率とその結果としての投与量要件が観察されています。. *クリアランスは、1分で肝臓によってテオフィリーナラフェダーが完全に除去された血液の量を表します。. リストされた値は、一般に血清テオフィリーナラフェダー濃度<20 mcg / mLで決定されました。非線形薬物動態により、クリアランスが減少し、血清濃度が高くなると半減期が増加する可能性があります。. ⁇ 報告された範囲または推定範囲(平均±2 SD)。実際の範囲は報告されていません。. ⁇ NR =比較可能な形式で報告されていないか、報告されていません。. **中央値。 |
注:。 上記の要因に加えて、低炭水化物/高タンパク質食、非経口栄養、および木炭で焼いた牛肉の毎日の消費により、テオフィリーナラフェダークリアランスが増加し、半減期が減少します。. 高炭水化物/低タンパク質食は、クリアランスを減らし、テオフィリーナ・ラフェダーの半減期を延長することができます。.
分布。
テオフィリーナラファダーが体循環に入ると、約40%が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。. Unbound Teofilina Lafedarは体内水全体に分布しますが、体脂肪にはほとんど分布しません。. テオフィリーナラファーダーの見かけの分布量は、理想的な体重に基づいて約0.45 L / kg(範囲0.3-0.7 L / kg)です。. テオフィリーナラフェダーは、胎盤を横切って母乳と脳脊髄液(CSF)に自由に移動します。. ⁇ 液テオフィリーナラフェダー濃度は、未結合の血清濃度に近似しますが、特別な技術が使用されない限り、日常的または治療的モニタリングには信頼できません。. テオフィリーナラフェダーの分布量の増加は、主に血漿タンパク質結合の減少によるものであり、早期の新生児、肝硬変患者、未修正の酸性血症、高齢者、および妊娠第3期の女性で発生します。. そのような場合、薬理学的に活性な非結合薬物の濃度が高いため、患者は治療範囲(10-20 mcg / mL)でテオフィリーナラフェダーの合計(結合+非結合)血清濃度で毒性の兆候を示すことがあります。. 同様に、テオフィリーナラファーダー結合が減少した患者は、薬理学的に活性な非結合濃度が治療範囲にある間、治療中の総薬物濃度を持っている可能性があります。. 総血清テオフィリーナラフェダー濃度のみが測定される場合、これは不必要で潜在的に危険な線量増加につながる可能性があります。. タンパク質結合が低下している患者では、非結合血清テオフィリーナラフェダー濃度の測定は、総血清テオフィリーナラフェダー濃度の測定よりも信頼できる用量調整手段を提供します。. 一般に、非結合テオフィリーナラファーの濃度は6〜12 mcg / mLの範囲に維持する必要があります。
代謝。
成人および1歳を超える子供では、用量の約90%が肝臓で代謝されます。. 生体内変換は、1-メチルキサンチンと3-メチルキサンチンへの脱メチル化と1,3-ジメチル尿酸へのヒドロキシル化によって行われます。. 1-メチルキサンチンは、キサンチンオキシダーゼによってさらにヒドロキシル化されて1-メチル尿酸になります。. テオフィリーナラフェダーの投与量の約6%は、カフェインにNメチル化されています。. 3-メチルキサンチンへのテオフィリナラフェダー脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2によって触媒され、チトクロームP-450 2E1およびP-450 3A3は、ヒドロキシル化を1,3-ジメチル尿酸に触媒します。. 1-メチルキサンチンへの脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2または密接に関連するチトクロームのいずれかによって触媒されるようです。. ネオネートでは、ヒドロキシル化経路の機能が著しく不足している間、N-脱メチル化経路は存在しません。. これらの経路の活動は、1歳までに徐々に最大レベルに増加します。.
カフェインと3-メチルキサンチンは、薬理活性を持つ唯一のテオフィリーナラフェダー代謝物です。. 3-メチルキサンチンはテオフィリーナラフェダールの薬理活性の約10分の1を持ち、腎機能が正常な成人の血清濃度は1 mcg / mL未満です。末期腎疾患の患者では、3-メチルキサンチンが代謝されていないテオフィリーナラフェダー濃度に近い濃度まで蓄積する可能性があります。. カフェイン濃度は、腎機能に関係なく、通常成人では検出されません。. ネオン酸塩では、カフェインは代謝されていないテオフィリーナラフェダー濃度に近い濃度に蓄積し、薬理効果を発揮する可能性があります。.
テオフィリーナラファーダーの生体内変化のN-脱メチル化とヒドロキシル化経路はどちらも容量制限があります。. テオフィリーナ・ラフェダーの代謝率の被験者間のばらつきが大きいため。, 一部の患者では、血清テオフィリーナラフェダー濃度<10 mcg / mLで非線形性の排 ⁇ が開始される場合があります。この非線形性により、血清テオフィリーナラフェダー濃度が比例的に変化し、用量が変化するため。, 血清テオフィリーナラフェダー濃度に望ましい変化をもたらすために、用量を少しずつ増減することをお勧めします。 (見る。 投与量と投与量、表VI。)。. 患者におけるテオフィリーナラフェダー代謝の用量依存性の正確な予測。 先験的。 不可能ですが、初期クリアランス率が非常に高い患者(。つまり.、。 平均以上の用量での低定常状態の血清テオフィリーナラフェダー濃度)は、用量の変化に応じて血清テオフィリーナラフェダー濃度に大きな変化をもたらす可能性が最も高いです。.
排 ⁇ 。
ネオネートでは、テオフィリーナラフェダーの投与量の約50%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 生後3か月を超えて、テオフィリーナラフェダーの投与量の約10%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 残りは主に1,3-ジメチル尿酸(35-40%)、1-メチル尿酸(20-25%)および3-メチルキサンチン(15-20%)として尿中に排 ⁇ されます。. テオフィリーナラファーダーはほとんど変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、テオフィリーナラファーダーの活性代謝物(。つまり.、。 カフェイン、3-メチルキサンチン)は、末期腎疾患に直面しても臨床的に有意なレベルに蓄積せず、3か月を超える成人と子供では腎不全の用量調整は必要ありません。. 対照的に、未変化のテオフィリーナラフェダーと新生児のカフェインとして尿中に排 ⁇ されるテオフィリーナラフェダーの用量の大部分は、腎機能が低下した新生児の血清テオフィリーナラフェダー濃度の用量減少と頻繁なモニタリングに注意を払う必要があります(参照)。 警告。).
定常状態での血清濃度。
過去24時間にテオフィリーナラフェダーを受け取っていない患者。, 4.6 mg / kgの静脈内テオフィリーナラフェダーの負荷量。, 理想的な体重に基づいて計算され、30分以上投与されます。, 平均して。, 6-16 mcg / mLの範囲で10 mcg / mLの最大分布後血清濃度を生成します。禁煙の成人。, 負荷用量の完了時に0.4 mg / kg / hrの一定の静脈内テオフィリーナラファー注入の開始。, 平均して。, 7-26 mcg / mLの範囲で10 mcg / mLの定常状態濃度になります。定常状態の血清濃度の平均と範囲は、平均的な子供の場合と同様です。 (1〜9歳。) 4.6 mg / kgテオフィリーナラファールの負荷量が与えられ、その後0.8 mg / kg / hrの一定の静脈内注入が続きます。. (見る。 投与量と投与。.)
概要。
テオフィリンは、経口投与後に溶液または即時放出固形経口剤形で急速かつ完全に吸収されます。. テオフィリンは、全身前のかなりの排 ⁇ を受けず、無脂肪組織に自由に分布し、肝臓で広範囲に代謝されます。.
テオフィリンの薬物動態は同様の患者間で大きく異なり、年齢、性別、体重、またはその他の人口統計学的特徴によって予測することはできません。. さらに、特定の同時疾患と正常な生理学の変化(参照。 表I)および他の薬物の同時投与(参照。 表II。)テオフィリンの薬物動態特性を大幅に変更する可能性があります。. 一部の研究では、特に急性疾患患者において、代謝の被験者内変動も報告されています。. したがって、血清テオフィリン濃度は、急性疾患の患者で頻繁に測定することをお勧めします(例:.、24時間間隔で)、定期的に長期治療を受けている患者。.、6〜12か月間隔。. テオフィリンのクリアランスを大幅に変更する可能性のある状態が存在する場合は、より頻繁な測定を行う必要があります(参照)。 手順、実験室試験。).
表I.年齢と生理学的状態の変化に関連するテオフィリンの全体クリアランスと半減期の平均と範囲。.¶
人口特性。 | 全身クリアランス*。 平均(範囲)。†† (mL / kg / min)。 | 半減期。 平均(範囲)。†† (時間)。 |
年齢。 | ||
未熟な新生児。 | ||
出産後3〜15日。 | 0.29(0.09-0.49)。 | 30(17-43)。 |
出産後25〜57日。 | 0.64(0.04-1.2)。 | 20(9.4-30.6)。 |
学期末。 | ||
出産後1〜2日。 | NR。† | 25.7(25-26.5)。 |
出産後3〜30週間。 | NR。† | 11(6-29)。 |
子供達。 | ||
1〜4年。 | 1.7(0.5-2.9)。 | 3.4(1.2-5.6)。 |
4-12年。 | 1.6(0.8-2.4)。 | NR。† |
13-15年。 | 0.9(0.48-1.3)。 | NR。† |
6-17年。 | 1.4(0.2-2.6)。 | 3.7(1.5-5.9)。 |
大人(16〜60歳)。 | ||
それ以外の場合は健康的な禁煙 ⁇ 息。 | 0.65(0.27-1.03)。 | 8.7(6.1-12.8)。 |
高齢者(> 60歳)。 | ||
心臓、肝臓、腎機能が正常な非喫煙者。 | 0.41(0.21-0.61)。 | 9.8(1.6-18)。 |
同時疾患または生理学的状態の変化。 | ||
急性肺水腫。 | 0.33 **(0.07-2.45)。 | 19 **(3.1-82)。 |
COPD> 60年、安定した非喫煙者> 1年。 | 0.54(0.44-0.64)。 | 11(9.4-12.6)。 |
cor-pulmonaleを使用したCOPD。 | 0.48(0.08-0.88)。 | NR。† |
⁇ 胞性線維症(14-28歳)。 | 1.25(0.31-2.2)。 | 6.0(1.8-10.2)。 |
急性ウイルス性呼吸器疾患に関連する発熱(9〜15歳の子供)。 | NR。† | 7.0(1.0-13)。 |
肝疾患–肝硬変。 | 0.31 **(0.1-0.7)。 | 32 **(10-56)。 |
急性肝炎。 | 0.35(0.25-0.45)。 | 19.2(16.6-21.8)。 |
胆 ⁇ うっ滞。 | 0.65(0.25-1.45)。 | 14.4(5.7-31.8)。 |
妊娠–妊娠後期。 | NR。† | 8.5(3.1-13.9)。 |
妊娠後期。 | NR。† | 8.8(3.8-13.8)。 |
3学期。 | NR。† | 13.0(8.4-17.6)。 |
多臓器不全による敗血症。 | 0.47(0.19-1.9)。 | 18.8(6.3-24.1)。 |
甲状腺疾患–甲状腺機能低下症。 | 0.38(0.13-0.57)。 | 11.6(8.2-25)。 |
甲状腺機能 ⁇ 進症。 | 0.8(0.68-0.97)。 | 4.5(3.7-5.6)。 |
¶ 文献レポートからのさまざまな北米の患者集団。. 他の人々の間で異なる排 ⁇ 率とその結果としての投与量要件が観察されています。. *クリアランスは、肝臓によってテオフィリンが1分で完全に除去された血液の量を表します。. リストされた値は、一般に血清テオフィリン濃度<20 mcg / mLで決定されました。非線形薬物動態により、クリアランスが減少し、血清濃度が高くなると半減期が増加する可能性があります。. †† 報告された範囲または推定範囲(平均±2 SD)。実際の範囲は報告されていません。. † NR =比較可能な形式で報告されていないか、報告されていません。. **中央値。 注:。 上記の要因に加えて、低炭水化物/高タンパク質食、非経口栄養、および木炭で焼いた牛肉の毎日の消費により、テオフィリンクリアランスが増加し、半減期が減少します。. 高炭水化物/低タンパク質食は、クリアランスを減らし、テオフィリンの半減期を延長することができます。. |
吸収。
テオフィリンは、経口投与後に溶液または即時放出固形経口剤形で急速かつ完全に吸収されます。. 成人の5 mg / kgの単回即時放出投与後、約10 mcg / mL(範囲5-15 mcg / mL)の平均ピーク血清濃度が投与後1〜2時間で予想されます。. テオフィリンと食品または制酸剤との同時投与は、即時放出剤形からのテオフィリンの吸収に臨床的に有意な変化を引き起こしません。.
Teofilina Lafedar(テオフィリン無水カプセル)®カプセルには、何百ものコーティングされたテオフィリンビーズが含まれています。. 各ビーズは、個別の徐放性デリバリーシステムです。. カプセルの溶解後、これらのビーズは放出され、消化管に分布するため、特定の部位でテオフィリンが高濃度になる可能性が最小限に抑えられます。.
18人の被験者を対象とした6日間の複数回投与試験。 (テオフィリンクリアランス率が0.57〜1.02 mL / kg / minの場合。) 一晩中、朝の投与の2時間後に断食した人。, テオフィリーナ・ラフェダー。 (テオフィリン無水カプセル。) ®1500 mgの用量で1日1回投与すると、5.7 mcg / mLから22 mcg / mLの範囲の血清テオフィリンレベルが生成されました。平均最小値と最大値は11.6 mcg / mLと18.1 mcg / mLでした。, それぞれ。, 平均ピークトラフ差は6.5 mcg / mLです。平均パーセント変動。 [Cmax–Cmin / Cmin。) x 100。] 80%に相当します。. 24時間の単回投与試験では、用量が600 mgから1500 mgに増加したため、血清レベルがほぼ比例して増加したことが示されました。.
高脂肪含有量の食事でテオフィリーナラフェダー(テオフィリン無水カプセル)®を服用すると、空腹時の投与と比較して、ピーク血清レベルとテオフィリンの吸収範囲が大幅に増加する可能性があります(参照)。 予防策、薬物/食品相互作用。).
Teofilina Lafedar(テオフィリン無水カプセル)®の単回投与(8 mg / kg)後、一晩および朝の投与の2時間後に空腹になった20人の正常な被験者に、4.8±1.5(SD)mcg / mLのピーク血清テオフィリン濃度mLは13.3±4.7(SD)で得られた. 吸収された線量の量は、3時間で約13%、6時間で31%、12時間で55%、16時間で70%、24時間で88%でした。. Teofilina Lafedar(テオフィリン無水カプセル)®のテオフィリンバイオアベイラビリティの範囲は、両方の製品が12時間ごとに投与された場合、最も広く使用されている12時間の徐放性製品に匹敵しました。.
分布。
テオフィリンが体循環に入ると、約40%が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。. 束縛されていないテオフィリンは体内水全体に分布しますが、体脂肪にはほとんど分布しません。. テオフィリンの見かけの分布量は、理想的な体重に基づいて約0.45 L / kg(範囲0.3-0.7 L / kg)です。. テオフィリンは、胎盤を横切って母乳と脳脊髄液(CSF)に自由に通過します。. ⁇ 液テオフィリン濃度は、結合していない血清濃度に近いですが、特別な技術が使用されない限り、日常的または治療的モニタリングには信頼できません。. 主に血漿タンパク質結合の減少によるテオフィリンの分布量の増加は、早期の新生児、肝硬変患者、未修正の酸性血症、高齢者、および妊娠第3期の女性で発生します。. そのような場合、薬理学的に活性な非結合薬物の濃度が高いため、患者は治療範囲(10-20 mcg / mL)のテオフィリンの総(結合+非結合)血清濃度で毒性の兆候を示すことがあります。. 同様に、テオフィリン結合が減少した患者は、薬理学的に活性な非結合濃度が治療範囲にある間、治療中の総薬物濃度が低い可能性があります。. 総血清テオフィリン濃度のみが測定される場合、これは不必要で潜在的に危険な用量の増加につながる可能性があります。. タンパク質結合が低下している患者では、結合していない血清テオフィリン濃度を測定すると、総血清テオフィリン濃度を測定するよりも、用量調整の信頼性が高くなります。. 一般に、非結合テオフィリンの濃度は6〜12 mcg / mLの範囲に維持する必要があります。
代謝。
経口投与後、テオフィリンは測定可能な初回通過除去を受けません。. 成人および1歳を超える子供では、用量の約90%が肝臓で代謝されます。. 生体内変換は、1-メチルキサンチンと3-メチルキサンチンへの脱メチル化と1,3-ジメチル尿酸へのヒドロキシル化によって行われます。. 1-メチルキサンチンは、キサンチンオキシダーゼによってさらにヒドロキシル化されて1-メチル尿酸になります。. テオフィリン投与量の約6%は、カフェインにNメチル化されています。. 3-メチルキサンチンへのテオフィリン脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2によって触媒され、チトクロームP-450 2E1およびP-450 3A3は、ヒドロキシル化を1,3-ジメチル尿酸に触媒します。. 1-メチルキサンチンへの脱メチル化は、チトクロームP-450 1A2または密接に関連するチトクロームのいずれかによって触媒されるようです。. ネオネートでは、ヒドロキシル化経路の機能が著しく不足している間、N-脱メチル化経路は存在しません。. これらの経路の活動は、1歳までに徐々に最大レベルに増加します。.
カフェインと3-メチルキサンチンは、薬理活性を持つ唯一のテオフィリン代謝物です。. 3-メチルキサンチンはテオフィリンの薬理活性の約10分の1であり、腎機能が正常な成人の血清濃度は1 mcg / mL未満です。末期腎疾患の患者では、3-メチルキサンチンは代謝されていないテオフィリン濃度に近い濃度まで蓄積する可能性があります。. カフェイン濃度は、腎機能に関係なく、通常成人では検出されません。. ネオン酸塩では、カフェインは代謝されていないテオフィリン濃度に近い濃度に蓄積し、薬理効果を発揮する可能性があります。.
テオフィリン生体内変化のN-脱メチル化とヒドロキシル化経路の両方が容量制限されています。. テオフィリン代謝率の被験者間のばらつきが大きいため。, 一部の患者では、血清テオフィリン濃度<10 mcg / mLで非線形性の排 ⁇ が開始される場合があります。この非線形性により、用量の変化により血清テオフィリン濃度が比例的に変化することが多いためです。, 血清テオフィリン濃度の望ましい変化を達成するために、少量ずつ増減することをお勧めします。 (見る。 投与量と投与量、表VI。)。. 患者におけるテオフィリン代謝の用量依存性の正確な予測。 先験的。 不可能ですが、初期クリアランス率が非常に高い患者(つまり、.、平均以上の用量での低定常状態の血清テオフィリン濃度)は、用量の変化に応じて血清テオフィリン濃度に大きな変化を経験する可能性が最も高いです。.
排 ⁇ 。
ネオネートでは、テオフィリン投与量の約50%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 生後3か月を超えて、テオフィリン投与量の約10%が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。. 残りは主に1,3-ジメチル尿酸(35-40%)、1-メチル尿酸(20-25%)および3-メチルキサンチン(15-20%)として尿中に排 ⁇ されます。. テオフィリンはほとんど変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、テオフィリンの活性代謝物(すなわち、.、カフェイン、3-メチルキサンチン)末期腎疾患に直面しても臨床的に有意なレベルに蓄積せず、成人および3か月を超える子供では腎不全の用量調整は必要ありません。. 対照的に、変化のないテオフィリンとネオン酸のカフェインとして尿中に排 ⁇ されるテオフィリン用量の大部分は、腎機能が低下したネオン酸の血清テオフィリン濃度の用量減少と頻繁なモニタリングに注意を払う必要があります(参照)。 警告。).
定常状態での血清濃度。
テオフィリンを複数回投与した後、成人では30〜65時間(平均40時間)で定常状態に達します。. 定常状態では、6時間間隔の投与計画では、平均テオフィリン半減期が8時間であると仮定すると、予想される平均トラフ濃度は平均ピーク濃度の約60%です。. ピーク濃度とトラフ濃度の差は、テオフィリンクリアランスが速い患者で大きくなります。. 1歳から9歳の子供など、テオフィリンクリアランスが高く、半減期が約4〜5時間の患者では、トラフ血清テオフィリン濃度は、6時間の投与間隔でピークの30%にすぎません。. これらの患者では、徐放性製剤により、ピーク/トラフの差が小さく、投与間隔が長くなります(8〜12時間)。.