Sulfina V

Sulfina Vは、体重が3.5 kg以上の3か月齢の感染した成人、青年、および小児におけるヒト免疫不全ウイルス1(HIV-1)の抗ウイルス併用治療に適応されます。.

Sulfina Vは、進行したHIV疾患の患者、つまりCD4数が50細胞/ mm未満の患者では十分に研究されていません。₃ または、治療法を含むプロテアーゼ阻害剤(PI)の失敗後。. エファビレンツとPIの交差耐性は文書化されていませんが、スルフィナVを含む治療の失敗後のPiベースの併用療法のその後の使用の有効性に関するデータは現在不十分です。

Sulfina Vは、感染した成人、青年、および3歳の子供におけるヒト免疫不全ウイルス1(HIV-1)の抗ウイルス併用治療に適応されます。.

Sulfina Vは、進行したHIV疾患の患者、つまりCD4数が50細胞/ mm未満の患者では十分に研究されていません。₃ または、治療法を含むプロテアーゼ阻害剤(PI)の失敗後。.

Sulfina VとPIの交差耐性は文書化されていませんが、Sulfina V含有療法の失敗後のPiベースの併用療法のその後の使用の有効性に関するデータは現在不十分です。.

治療は、HIV感染への対処経験のある医師が開始する必要があります。.

ポソロジー。

エファビレンツは、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて投与する必要があります。.

神経系の副作用の忍容性を向上させるには、就寝前の投与をお勧めします。.

大人。

PIの有無にかかわらず、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤(NRTI)と組み合わせたエファビレンツの推奨用量は、1日1回600 mgを経口投与します。.

線量調整。

エファビレンツをボリコナゾールと一緒に投与する場合、ボリコナゾールの維持量を12時間ごとに400 mgに増やし、エファビレンツ用量を50%減らす必要があります。. 1日1回300 mgまで。. ボリコナゾール治療を中止する場合は、エファビレンツの開始用量を回復する必要があります。.

体重50 kg以上の患者にエファビレンツをリファンピシンとともに投与する場合は、エファビレンツ用量を800 mg /日に増やすことを検討してください。.

子供および青年(3か月から17歳)。

3か月から17年の患者のPIおよび/またはNRTIと組み合わせたエファビレンツの推奨用量を表1に示します。. エファビレンツ無傷のハードカプセルは、ハードカプセルを確実に飲み込むことができる子供にのみ与えられるべきです。.

表1:1日1回投与される小児用量*。

特別な人口。

腎障害。

エファビレンツの薬物動態は、腎不全患者では研究されていません。ただし、エファビレンツ用量の1%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、エファビレンツの排 ⁇ に対する腎障害の影響は最小限に抑える必要があります。.

肝機能障害。

軽度の肝疾患のある患者は、通常推奨される用量のエファビレンツで治療できます。. 患者は、用量関連の副作用、特に神経系の症状について注意深く監視する必要があります。.

小児集団。

3か月未満または3.5 kg未満の子供におけるエファビレンツの安全性と有効性は確立されていません。. データはありません。.

適用方法。

空腹時にエファビレンツを使用することをお勧めします。. エファビレンツの投与後に食物で観察されたエファビレンツ濃度の増加は、副作用の頻度の増加につながる可能性があります。.

飲み込めない患者。

カプセルブラスト:生後3か月以上で、体重3.5 kg以上を飲み込み、カプセルを使用できない患者では、カプセルの内容物をカプセルブラスト法を使用して少量の食品とともに投与できます。. エファビレンツ投与後最大2時間は、追加の食物を摂取しないでください。..

治療は、HIV感染への対処経験のある医師が開始する必要があります。.

ポソロジー。

Sulfina Vは他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて投与する必要があります。.

神経系の副作用の忍容性を向上させるには、就寝前の投与をお勧めします。.

40 kgを超える成人および青年。

PIの有無にかかわらず、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤(NRTI)と組み合わせたスルフィナVの推奨用量は、1日1回経口で600 mgです。.

Sulfina Vフィルムコーティング錠は、40 kg未満の子供には適していません。. これらの患者には、スルフィナVを含む追加の製剤が利用可能です。.

線量調整。

スルフィナVをボリコナゾールで投与する場合、ボリコナゾールの維持量を12時間ごとに400 mgに増やし、スルフィナVの用量を50%減らす必要があります。. 1日1回300 mgまで。. ボリコナゾール治療を中止する場合は、スルフィナVの開始用量を回復する必要があります。.

50 kg以上の患者のスルフィナVをリファンピシンと同時投与する場合は、スルフィナVの用量を800 mg /日に増やすことを検討できます。

製品は分割できないため、これらの用量調整を可能にするために他の製剤を使用する必要があります。.

特別な人口。

腎障害。

スルフィナVの薬物動態は、腎不全患者では研究されていません。ただし、スルフィナVの用量の1%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、スルフィナVの排 ⁇ に対する腎障害の影響は最小限に抑える必要があります。.

肝機能障害。

軽度の肝疾患のある患者は、通常推奨される用量のSulfina Vで治療できます。患者は、用量関連の副作用、特に神経系の症状について注意深く監視する必要があります。.

適用方法。

空腹時にスルフィナVを服用することをお勧めします。. 硫酸Vの投与後に食品で観察された硫酸V濃度の増加は、副作用の頻度の増加につながる可能性があります。.

重度の肝機能障害のある患者(Child-PughクラスC)。.

テルフェナジン、アステミゾール、シサプリド、ミダゾラム、トリアゾラム、ピモジド、ベプリジルまたは母粒アルカロイドとの併用(例:. エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン)エファビレンツによるCYP3A4の競争は代謝を阻害し、深刻なおよび/または生命を脅かす副作用の可能性を生み出す可能性があるためです[たとえば、心不整脈、長期鎮静または呼吸抑制]。.

聖を含むハーブ製剤. ジョンの麦 ⁇ 。 (Hypericum perforatum)。 血漿中濃度の低下とエファビレンツの臨床効果の低下のリスクによる。.

患者:。

-QTc間隔の突然死または先天性延長による心電図への家族歴、またはQTc間隔を延長することが知られている別の臨床状態。.

-症候性心不整脈または臨床的に関連する徐脈またはうっ血性心不全の病歴。左心室の排出率の低下を伴う。.

-電解質バランスの重度の障害、例えば. 低カリウム血症または低マグネシウム血症。.

QTc間隔を延長することが知られている薬を服用している患者(分 ⁇ 前症)。.

これらの薬には以下が含まれます:。

-クラスIAおよびIIIの不整脈薬。

-神経遮断薬、抗うつ薬、。

-マクロライド、フルオロキノロン、イミダゾール、トリアゾール抗真菌薬などの一部の活性物質を含む特定の抗生物質。

-特定の非鎮静抗ヒスタミン薬(テルフェナジン、アテミゾール)、。

-シサプリド、。

-フレカイニド、。

-特定の抗マラリア手段、。

-メタドン。.

重度の肝機能障害のある患者(Child-PughクラスC)。.

テルフェナジン、アステミゾール、シサプリド、ミダゾラム、トリアゾラム、ピモジド、ベプリジルまたは母粒アルカロイドとの併用(例:. エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン)。スルフィナVを介したCYP3A4の競争は代謝を阻害し、深刻なおよび/または生命を脅かす副作用の可能性を生み出す可能性があるためです[たとえば、心不整脈、長期鎮静または呼吸抑制]。.

聖ハーブ製剤. ジョンの麦 ⁇ (。Hypericum perforatum。)血漿中濃度が低下し、スルフィナVの臨床効果が低下するリスクがある。 .

エファビレンツは、HIVの治療のための単一の薬剤として使用したり、デフォルトのレジームの唯一の薬剤として追加したりしないでください。. 耐性ウイルスは、エファビレンツを単剤療法として投与すると急速に発生します。. エファビレンツと組み合わせて新しい抗レトロウイルス薬を選択するときは、ウイルスの交差耐性の可能性を考慮する必要があります。.

エファビレンツ、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシルを含む固体配合錠剤とエファビレンツの併用は、用量を調整する必要がある場合にのみ推奨されます(例:. リファンピシン付き)。.

の同時使用。 イチョウ葉。 -抽出は推奨されません。.

エファビレンツで同時に医薬品を処方する場合、医師は製品特性の対応する要約を参照する必要があります。.

抗レトロウイルス療法による効果的なウイルス抑制は、性的感染のリスクを大幅に低減することが示されていますが、残留リスクを排除することはできません。. 感染を防ぐための予防策は、国のガイドラインに従って行われるべきです。.

不耐性の疑いがある組み合わせスケジュールで抗レトロウイルス薬が中断された場合、すべての抗レトロウイルス薬の同時中止を真剣に検討する必要があります。. 抗レトロウイルス薬は、不耐性症状の解決策と同時に再開する必要があります。. 耐性ウイルスの選択の可能性が高まるため、断続的な単剤療法と抗レトロウイルス薬の連続的な再導入はお勧めできません。.

発疹。

軽度から中程度の発疹がエファビレンツの臨床試験で報告されており、通常は継続的な治療で解消されます。. 適切な抗ヒスタミン薬および/またはコルチコステロイドは、忍容性を改善し、発疹の解決を加速することができます。. 水 ⁇ 、湿式落 ⁇ または ⁇ 瘍に関連する重度の発疹は、エファビレンツで治療された患者の1%未満で報告されています。. 多形紅斑またはスティーブンス・ジョンソン症候群の発生率は約0.1%でした。. エファビレンツは、水 ⁇ 、落 ⁇ 、粘膜病変または発熱に関連する重度の発疹のある患者では中止する必要があります。. エファビレンツ療法が中止された場合、耐性ウイルスの発生を避けるために、他の抗レトロウイルス薬による治療も考慮する必要があります。.

他のNNRTIクラスの抗レトロウイルス薬を中止した患者におけるエファビレンツの経験は限られています。. エファビレンツは、生命にかかわる皮膚反応を起こした患者には推奨されません(例:. スティーブンス・ジョンソン症候群)別のNNRTIを服用している間。

精神症状。

エファビレンツで治療された患者では精神医学的副作用が報告されています。. 精神障害の病歴のある患者は、これらの深刻な精神医学的副作用のリスクが高いようです。. 特に、うつ病はうつ病の歴史を持つ人々でより一般的でした。. 重度のうつ病、自殺死、妄想、精神病のような行動、およびカタトニアの市販後報告もあります。. 患者は、重度のうつ病などの症状がある場合は、そのことを通知する必要があります。, 精神病または自殺の考え。, 症状がエファビレンツの使用に関連している可能性を評価するには、すぐに医師に連絡してください。, もしそうなら。, 継続的な治療のリスクが利益を上回るかどうかを判断する。.

神経系の症状。

めまい、不眠症、眠気、集中困難、異常な夢などの症状は、臨床試験で毎日600 mgのエファビレンツを投与されている患者でしばしば報告されています。. 神経系の症状は通常、治療の最初の1〜2日間に始まり、通常、最初の2〜4週間後に解消します。. これらの一般的な症状は治療が継続するにつれて改善する可能性が高いことを患者に通知する必要があり、あまり一般的でない精神症状が後で現れることを示していません。.

発作。

けいれんは、一般的に発作の既知の歴史において、エファビレンツを投与されている成人および小児患者で観察されています。. フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど、主に肝臓で代謝される抗けいれん薬を投与されている患者は、血漿レベルの定期的なモニタリングが必要になる場合があります。. 薬物相互作用研究では、カルバマゼピンをエファビレンツとともに投与した場合、カルバマゼピンの血漿中濃度が低下しました。. 発作の病歴のある患者には注意が必要です。.

肝臓のイベント。

肝不全の市販後報告のいくつかは、既存の肝疾患または他の識別可能な危険因子のない患者で発生しました。. 既存の肝機能障害やその他の危険因子がない患者では、肝酵素のモニタリングを検討する必要があります。.

QTc拡張。

QTC延長はエファビレンツで見られました。.

トルサードドポワントのリスクが知られている薬物による平等な治療、またはトルサードドポワントのリスクが高い患者への投与については、エファビレンツの代替案を検討してください。.

食物の効果。

エファビレンツを食物とともに投与すると、エファビレンツへの曝露が増加し、副作用の頻度が増加する可能性があります。. 空腹時に、できれば寝る前に、エファビレンツを服用することをお勧めします。.

免疫再活性化症候群。

抗レトロウイルス療法(CART)の導入時に重度の免疫不全のHIV感染患者では、無症候性または残りの日和見病原体に対する炎症反応が発生し、深刻な臨床状態または症状の悪化を引き起こす可能性があります。. このような反応は、通常、治療開始後最初の数週間または数か月以内に観察されました。関連する例は、サイトメガロウイルス網膜炎、全身性および/または限局性マイコバクテリア感染症および肺炎です。 肺炎 ⁇ 菌。 (以前は 肺炎球菌カリニ。)。. すべての炎症症状を評価し、必要に応じて治療を開始する必要があります。. 自己免疫疾患(グレーブス病など)も、免疫再活性化が中止されたときに発生すると報告されています。ただし、報告された開始までの時間はより変動しやすく、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。.

重量と代謝パラメータ。

抗レトロウイルス療法中に、血中脂質とグルコースの重量とレベルが増加する可能性があります。. このような変化は、病気の制御とライフスタイルに一部関連している可能性があります。. 場合によっては、脂質に治療効果がありますが、体重増加はこれが特定の治療によるものであるという強力な証拠を提供しません。. 血中脂質とグルコースのモニタリングについては、確立されたHIV治療ガイドラインを参照してください。. 脂質障害は臨床的に適切に治療されるべきです。.

骨壊死。

病因は多因子性(コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、高いボディマス指数を含む)と考えられていますが、特に進行したHIV疾患および/または抗レトロウイルス療法の併用への長期曝露(CART)の患者では、骨壊死の症例が報告されています。. 患者は、関節の痛みや痛み、関節のこわばり、または動きに困難がある場合は、医師の診察を受けるようにアドバイスする必要があります。.

特別な人口。

肝疾患。

エファビレンツは重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ であり、用量調整が必要かどうかを判断するためのデータが不十分なため、中等度の肝機能障害のある患者には推奨されません。. エファビレンツの広範なチトクロームP450を介した代謝と慢性肝疾患患者の限られた臨床経験のため、軽度の肝機能障害のある患者にエファビレンツを投与する場合は注意が必要です。. 患者は、用量関連の副作用、特に神経系の症状について注意深く監視する必要があります。. 肝疾患を定期的に評価するために、臨床検査を行う必要があります。.

エファビレンツの安全性と有効性は、重大な基礎疾患のある肝疾患のある患者では確立されていません。. 抗レトロウイルス療法の併用で治療されている慢性B型またはC型肝炎の患者は、肝臓に深刻な、潜在的に致命的な副作用のリスクが高くなります。. 慢性的に活動的な肝炎を含む既存の肝機能障害のある患者は、抗レトロウイルス療法の併用中に肝機能障害の頻度が増加しており、通常の診療に従って監視する必要があります。. 肝疾患の悪化または血清トランスアミナーゼの持続的な増加の兆候が正常範囲の上限を5倍以上にする場合、継続的なエファビレンツ療法の使用を、重大な肝毒性の潜在的なリスクと比較検討する必要があります。. そのような患者では、治療の中断または中止を検討する必要があります。.

肝酵素のモニタリングは、肝毒性に関連する他の医薬品で治療された患者にも推奨されます。. B型またはC型肝炎の同時抗ウイルス療法の場合、これらの医薬品の関連製品情報にも注意してください。.

腎不全。

エファビレンツの薬物動態は、腎不全患者では研究されていません。ただし、エファビレンツ用量の1%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、エファビレンツの排 ⁇ に対する腎障害の影響は最小限に抑える必要があります。. 重度の腎不全の患者には経験がなく、この集団では綿密な安全監視が推奨されます。.

高齢患者。

臨床試験では、高齢患者の反応が若い患者とは異なるかどうかを判断するために、不十分な数の高齢患者を調べました。.

小児集団。

エファビレンツは、生後3か月未満または体重3.5 kg未満の子供では研究されていません。. したがって、エファビレンツは生後3か月未満の子供には投与しないでください。.

発疹は、エファビレンツで治療された182人の子供のうち59人(32%)で報告され、6人の患者で重症でした。. 子供のエファビレンツ療法を開始する前に、適切な抗ヒスタミン薬による予防を検討することができます。.

乳糖。

ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者は、この薬を服用しないでください。.

Sulfina Vは、HIVの治療のための単一の薬剤として、またはデフォルトの体制のための唯一の薬剤として使用されるべきではありません。. 耐性ウイルスは、Sulfina Vを単剤療法として投与すると急速に発生します。. Sulfina Vと組み合わせて新しい抗レトロウイルス薬を選択するときは、ウイルスの交差耐性の可能性を考慮する必要があります。.

スルフィナV、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシルを含む固体配合錠剤とスルフィナVの併用は、用量を調整する必要がある場合にのみ推奨されます(例:. リファンピシン付き)。.

の同時使用。 イチョウ葉。 -抽出は推奨されません。.

Sulfina Vで同時に医薬品を処方する場合、医師は対応する製品特性の要約を参照する必要があります。.

抗レトロウイルス療法による効果的なウイルス抑制は、性的感染のリスクを大幅に低減することが示されていますが、残留リスクを排除することはできません。. 感染を防ぐための予防策は、国のガイドラインに従って行われるべきです。.

不耐性の疑いがある組み合わせスケジュールで抗レトロウイルス薬が中断された場合、すべての抗レトロウイルス薬の同時中止を真剣に検討する必要があります。. 抗レトロウイルス薬は、不耐性症状の解決策と同時に再開する必要があります。. 耐性ウイルスの選択の可能性が高まるため、抗レトロウイルス薬の間欠的な単剤療法と連続的な再導入はお勧めできません。.

発疹。

軽度から中程度の発疹がSulfina Vの臨床試験で報告されており、通常は継続的な治療で解消されます。. 適切な抗ヒスタミン薬および/またはコルチコステロイドは、忍容性を改善し、発疹の解決を加速することができます。. 水 ⁇ 、湿式落 ⁇ または ⁇ 瘍に関連する重度の発疹は、スルフィナVで治療された患者の1%未満で報告されています。多形紅斑またはスティーブンスジョンソン症候群の発生率は約0.1%でした。. 水 ⁇ 、落 ⁇ 、粘膜病変または発熱に関連する重度の発疹のある患者では、スルフィナVを中止する必要があります。. Sulfina Vによる治療が中止された場合、耐性ウイルスの発生を回避するために、他の抗レトロウイルス薬による治療も検討する必要があります。.

他のNNRTIクラスの抗レトロウイルス薬を中止した患者におけるスルフィナVの経験は限られています。. 硫素Vは、生命にかかわる皮膚反応を起こした患者には推奨されません(例:. スティーブンス・ジョンソン症候群)別のNNRTIを服用している間。

精神症状。

精神医学的副作用は、スルフィナVで治療された患者で報告されています。精神障害の病歴のある患者は、これらの深刻な精神医学的副作用のリスクが高いようです。. 特に、うつ病はうつ病の歴史を持つ人々でより一般的でした。. 重度のうつ病、自殺死、妄想、精神病のような行動の市販後の報告もあります。. 患者はこれについて助言されるべきです。, 重度のうつ病のような症状があること。, 精神病や自殺の考えはすぐに医師に連絡してください。, 可能性を評価する。, 症状はスルフィナVの使用に関連していること。, もしそうなら。, 決定する。, 継続的な治療のリスクが利益を上回るかどうか。.

神経系の症状。

めまい、不眠症、眠気、集中困難、異常な夢などの症状は、臨床試験で毎日Sulfina V 600 mgを投与されている患者でしばしば報告されています。. 神経系の症状は通常、治療の最初の1〜2日間に始まり、通常、最初の2〜4週間後に解消します。. これらの一般的な症状は治療が継続するにつれて改善する可能性が高いことを患者に通知する必要があり、あまり一般的でない精神症状が後で現れることを示していません。.

発作。

けいれんは、一般的に発作の既知の歴史において、スルフィナVを投与されている患者で観察されています。. フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど、主に肝臓で代謝される抗けいれん薬を投与されている患者は、血漿レベルの定期的なモニタリングが必要になる場合があります。. 薬物相互作用研究では、カルバマゼピンをスルフィナVとともに投与すると、カルバマゼピンの血漿濃度が低下しました。

肝臓のイベント。

肝不全の市販後報告のいくつかは、既存の肝疾患または他の識別可能な危険因子のない患者で発生しました。. 既存の肝機能障害やその他の危険因子がない患者では、肝酵素のモニタリングを検討する必要があります。.

食物の効果。

食物と一緒にスルヒナVを投与すると、スルヒナVの曝露が増加し、副作用の頻度が増加する可能性があります。. Sulfina Vは空腹時に、できれば寝る前に服用することをお勧めします。.

免疫再活性化症候群。

抗レトロウイルス療法(CART)の導入時に重度の免疫不全のHIV感染患者では、無症候性または残りの日和見病原体に対する炎症反応が発生し、深刻な臨床状態または症状の悪化を引き起こす可能性があります。. このような反応は、通常、治療開始後最初の数週間または数か月以内に観察されました。関連する例は、サイトメガロウイルス網膜炎、全身性および/または限局性マイコバクテリア感染症、およびニューモシスティスジロベチ(以前はニューモシスチスカリニとして知られていました)による肺炎です。. すべての炎症症状を評価し、必要に応じて治療を開始する必要があります。. 自己免疫疾患(グレーブス病など)も、免疫再活性化が中止されたときに発生すると報告されています。ただし、報告された開始までの時間はより変動しやすく、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。.

脂肪異栄養症と代謝障害。

抗レトロウイルス療法の併用は、HIV患者の体脂肪の再分布(脂肪異栄養症)と関連しています。. これらのイベントの長期的な影響は現在不明です。. メカニズムについて知ることは不完全です。. 内臓脂肪腫症とPI、ならびに脂肪 ⁇ 縮とNRTIの関係が疑われた。. 脂肪異栄養症のリスクが高いのは、年齢や抗レトロウイルス治療の長期化などの薬物要因や関連する代謝障害などの個々の要因に関連しています。. 臨床試験には、脂肪の再分布の物理的兆候の評価を含める必要があります。. 空腹時血清脂質と血糖値の測定を検討する必要があります。. 脂質障害は臨床的に適切に治療されるべきです。.

骨壊死。

病因は多因子性(コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、高いボディマス指数を含む)と考えられていますが、特に進行したHIV疾患および/または抗レトロウイルス療法の併用への長期曝露(CART)の患者では、骨壊死の症例が報告されています。. 患者は、関節の痛みや痛み、関節のこわばり、または動きに困難がある場合は、医師の診察を受けるようにアドバイスする必要があります。.

特別な人口。

肝疾患。

Sulfina Vは重度の肝機能障害のある患者には禁 ⁇ であり、用量調整が必要かどうかを判断するためのデータが不十分なため、中等度の肝機能障害のある患者には推奨されません。. 硫素Vの広範なチトクロームP450を介した代謝と慢性肝疾患患者の限られた臨床経験のため、軽度の肝機能障害のある患者に硫素Vを投与する場合は注意が必要です。. 患者は、用量関連の副作用、特に神経系の症状について注意深く監視する必要があります。. 肝疾患を定期的に評価するために、臨床検査を行う必要があります。.

重大な基礎疾患を有する患者では、スルフィナVの安全性と有効性は確立されていません。. 抗レトロウイルス療法の併用で治療されている慢性B型またはC型肝炎の患者は、肝臓に深刻な、潜在的に致命的な副作用のリスクが高くなります。. 慢性的に活動的な肝炎を含む既存の肝機能障害のある患者は、抗レトロウイルス療法の併用中に肝機能障害の頻度が増加しており、通常の診療に従って監視する必要があります。. 肝疾患の悪化または血清トランスアミナーゼの持続的な増加の兆候が正常範囲の上限を5倍以上にする場合、Sulfina Vによる継続的治療の使用を、重大な肝毒性の潜在的なリスクと比較検討する必要があります。. そのような患者では、治療の中断または中止を検討する必要があります。.

肝酵素のモニタリングは、肝毒性に関連する他の医薬品で治療された患者にも推奨されます。. B型またはC型肝炎の同時抗ウイルス療法の場合、これらの医薬品の関連製品情報にも注意してください。.

腎不全。

スルフィナVの薬物動態は、腎不全患者では研究されていません。ただし、スルフィナVの用量の1%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されるため、スルフィナVの排 ⁇ に対する腎障害の影響は最小限に抑える必要があります。. 重度の腎不全の患者には経験がなく、この集団では綿密な安全監視が推奨されます。.

高齢患者。

臨床試験では、高齢患者の反応が若い患者とは異なるかどうかを判断するために、不十分な数の高齢患者を調べました。.

小児集団。

Sulfina Vは、3歳未満または体重13 kg未満の子供では研究されていません。. したがって、Sulfina Vは3歳未満の子供には投与しないでください。.

発疹は、48週間スルフィナVで治療された57人の子供のうち26人(46%)で報告され、3人の患者で重症でした。. 子供のスルフィナVによる治療を開始する前に、適切な抗ヒスタミン薬による予防を検討することができます。.

乳糖。

ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者は、この薬を服用しないでください。. これらの状態の人々は、乳糖を含まない別の乳糖を含まないSulfina V製剤を服用できます。.

エファビレンツはめまい、集中困難、および/または眠気を引き起こす可能性があります。. これらの症状が発生した場合は、機械の運転や操作などの潜在的に危険な作業を回避するように患者に指示する必要があります。.

Sulfina Vは、めまい、集中困難、および/または眠気を引き起こす可能性があります。. これらの症状が発生した場合は、機械の運転や操作などの潜在的に危険な作業を回避するように患者に指示する必要があります。.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Efavirenz wurde an über 9.000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1.008 Erwachsenen Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien 600 mg efavirenz täglich in Kombination mit PIs und/oder NRTIs erhielten, wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad bei mindestens 5% der Patienten berichtet Hautausschlag (11.6%), Schwindel (8.5%), übelkeit (8.0%), Kopfschmerzen (5.7%) und Müdigkeit (5.5%). Die bemerkenswertesten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit efavirenz sind Hautausschlag und Symptome des Nervensystems. Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise kurz nach Beginn der Therapie und lösen sich im Allgemeinen nach den ersten 2 - 4 Wochen auf. Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und erythema multiforme; psychiatrische Nebenwirkungen, einschließlich schwerer depression, Tod durch Selbstmord und psychoseähnliches Verhalten; und Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die mit efavirenz behandelt wurden. Die Verabreichung von efavirenz mit Lebensmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einer Erhöhung der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen.

Das langfristige Sicherheitsprofil von efavirenz-haltigen Therapien wurde in einer kontrollierten Studie (006) bewertet, in der Patienten Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin (n = 412, mittlere Dauer 180 Wochen), efavirenz + indinavir (n = 415, mittlere Dauer 102 Wochen) oder indinavir + Zidovudin + Lamivudin (n = 401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die langfristige Anwendung von efavirenz in dieser Studie war nicht mit neuen Sicherheitsbedenken verbunden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen mittlerer oder höherer schwere mit mindestens einem möglichen Zusammenhang mit dem Behandlungsschema (basierend auf der Zuschreibung des untersuchers), die in klinischen Studien mit efavirenz in der empfohlenen Dosis in der Kombinationstherapie (n = 1,008) berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt. Kursiv sind auch Nebenwirkungen aufgeführt, die nach dem Inverkehrbringen in Verbindung mit efavirenz-haltigen antiretroviralen behandlungsschemata beobachtet wurden. Frequenz wird mit der folgenden Konvention definiert: sehr Häufig (>1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100); selten (> 1/10,000 -< 1/1,000) oder sehr selten (< 1/10,000).

*†,‡ Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Einzelheiten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Informationen zur überwachung nach dem Inverkehrbringen

†diese Nebenwirkungen wurden durch post-marketing-überwachung identifiziert; allerdings wurden die Frequenzen mit Daten aus 16 klinischen Studien bestimmt (n=3,969).

‡Diese Nebenwirkungen wurden durch post-marketing-überwachung identifiziert, aber nicht als arzneimittelbedingte Ereignisse für efavirenz-behandelte Patienten in 16 klinischen Studien berichtet. Die frequenzkategorie "selten" wurde gemäß einer Richtlinie zur Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) auf der Grundlage einer geschätzten Obergrenze des 95% - Konfidenzintervalls für 0 Ereignisse bei der Anzahl der Patienten definiert, die in diesen klinischen Studien mit efavirenz behandelt wurden (n=3,969).

Hautausschlag

In klinischen Studien traten bei 26% der mit 600 mg efavirenz behandelten Patienten Hautausschläge auf, verglichen mit 17% der in Kontrollgruppen behandelten Patienten. Hautausschlag wurde bei 18% der mit efavirenz behandelten Patienten als behandlungsbedingt angesehen. Bei weniger als 1% der mit efavirenz behandelten Patienten trat ein schwerer Hautausschlag auf, und 1,7% setzten die Therapie aufgrund von Hautausschlag ab. Die Inzidenz von erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom Betrug etwa 0,1%.

Hautausschläge sind in der Regel leichte bis mittelschwere makulopapulöse Hautausschläge, die innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten löst sich der Ausschlag mit fortgesetzter Therapie mit efavirenz innerhalb eines Monats auf. Efavirenz kann bei Patienten, die die Therapie wegen Hautausschlag unterbrechen, erneut eingesetzt werden. Die Verwendung geeigneter Antihistaminika und / oder Kortikosteroide wird empfohlen, wenn efavirenz neu gestartet wird.

Die Erfahrung mit efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Mittel der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt. Die berichteten raten von rezidivierendem Hautausschlag nach einem Wechsel von nevirapin zur efavirenz-Therapie, hauptsächlich basierend auf retrospektiven kohortendaten aus der veröffentlichten Literatur, liegen zwischen 13 und 18%, vergleichbar mit der rate, die bei Patienten beobachtet wurde, die in klinischen Studien mit efavirenz behandelt wurden.

Psychiatrische Symptome

Bei Patienten, die mit efavirenz behandelt wurden, wurden schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. In kontrollierten Studien war die Häufigkeit spezifischer schwerwiegender psychiatrischer Ereignisse:

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein höheres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, wobei die Häufigkeit zwischen 0, 3% bei manischen Reaktionen und 2, 0% bei schweren Depressionen und Suizidgedanken liegt. Es gab auch post-marketing-Berichte über den Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychoseähnliches Verhalten und Katatonie.

Symptome des Nervensystems

In klinisch kontrollierten Studien umfassten Häufig berichtete Nebenwirkungen, die jedoch nicht auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales träumen beschränkt waren. Symptome des Nervensystems von mittlerer bis schwerer Intensität traten bei 19% (schwere 2%) der Patienten auf, verglichen mit 9% (schwere 1%) der Patienten, die kontrollschemata erhielten. In klinischen Studien haben 2% der mit efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund solcher Symptome abgebrochen.

Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie und lösen sich im Allgemeinen nach den ersten 2 - 4 Wochen auf. In einer Studie an nicht infizierten Freiwilligen hatte ein repräsentatives symptom des Nervensystems eine mittlere Zeit bis zum einsetzen von 1 Stunde nach der Dosis und eine mittlere Dauer von 3 Stunden. Symptome des Nervensystems können häufiger auftreten, wenn efavirenz gleichzeitig zu den Mahlzeiten eingenommen wird, möglicherweise aufgrund erhöhter Efavirenz-Plasmaspiegel. Die Dosierung vor dem Schlafengehen scheint die Verträglichkeit dieser Symptome zu verbessern und kann in den ersten therapiewochen und bei Patienten, bei denen diese Symptome weiterhin auftreten, empfohlen werden. Dosisreduktion oder Aufteilung der Tagesdosis hat keinen nutzen gezeigt.

Die Analyse von langzeitdaten zeigte, dass die Häufigkeit von neu auftretenden Symptomen des Nervensystems bei mit efavirenz behandelten Patienten nach 24 therapiewochen im Allgemeinen denen im Kontrollarm ähnlich war.

Leberversagen

Einige der postmarketing-Berichte über Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, waren durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur transplantation oder zum Tod führte.

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder Verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder Verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Graves) wurden ebenfalls berichtet; die gemeldete Zeit bis zum Beginn ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, Fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Die Häufigkeit ist unbekannt.

Anomalien bei Labortests

Leberenzyme: Erhöhungen von AST und ALT auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des normalbereichs (ULN) wurden bei 3% der 1.008 Patienten beobachtet, die mit 600 mg efavirenz behandelt wurden (5-8% nach Langzeitbehandlung in Studie 006). Ähnliche Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit kontrollschemata behandelt wurden (5% nach Langzeitbehandlung). Erhöhungen der GGT auf mehr als das Fünffache ULN wurden bei 4% aller Patienten beobachtet, die mit 600 mg efavirenz und 1 behandelt wurden.5-2% der mit kontrollschemata behandelten Patienten (7% der mit efavirenz behandelten Patienten und 3% der mit Kontrolle behandelten Patienten nach Langzeitbehandlung). Isolierte Erhöhungen von GGT bei Patienten, die efavirenz erhalten, können die enzyminduktion widerspiegeln. In der Langzeitstudie (006) wurde 1% der Patienten in jeder Behandlung aufgrund von Leber-oder gallensystemstörungen abgesetzt.

Amylase: in der klinischen studienuntergruppe von 1.008 Patienten wurden bei 10% der mit efavirenz und 6% der mit kontrollschemata behandelten Patienten asymptomatische Anstiege der serumamylase-Spiegel über dem 1, 5-fachen der Obergrenze des normalwerts beobachtet. Die klinische Bedeutung asymptomatischer Erhöhungen der serumamylase ist unbekannt.

Stoffwechselparameter

Gewicht und Spiegel von blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.

Pädiatrische population

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern waren im Allgemeinen denen Erwachsener Patienten ähnlich. Hautausschlag wurde häufiger bei Kindern berichtet (59 von 182 (32%), die mit efavirenz behandelt wurden) und war häufiger von höherer Qualität als bei Erwachsenen (schwerer Hautausschlag wurde bei 6 von 182 (3,3%) von Kindern berichtet). Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit efavirenz bei Kindern kann in Betracht gezogen werden..

Andere spezielle Populationen

Leberenzyme bei hepatitis B-oder C-koinfizierten Patienten: im langzeitdatensatz aus Studie 006 wurden 137 Patienten, die mit efavirenz-haltigen Therapien behandelt wurden (mittlere Therapiedauer, 68 Wochen) und 84 mit einem kontrollschema behandelt (mittlere Dauer, 56 Wochen), seropositiv beim screening auf hepatitis B (oberflächenantigen positiv) und/oder C (hepatitis C-Antikörper positiv). Unter den koinfizierten Patienten in Studie 006 entwickelten sich bei 13% der mit efavirenz behandelten Patienten und bei 7% der Kontrollen Erhöhungen der AST auf mehr als das Fünffache ULN und bei ALT auf mehr als das Fünffache ULN in 20% bzw.. Unter den koinfizierten Patienten wurden 3% der mit efavirenz behandelten Patienten und 2% im Kontrollarm aufgrund von Lebererkrankungen abgesetzt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen zu melden über:

Irland

HPRA Pharmakovigilanz

Earlsfort Terrasse

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Telefax: + 353 1 6762517

Website: www.hpra.ie

E-mail: medsafety@hpra.ie

Vereinigtes Königreich

Gelber Karten-Scheme

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie nach MHRA Yellow Card im Google Play oder Apple App Store

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Sulfina V wurde bei über 9.000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1.008 Erwachsenen Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien 600 mg Sulfina V täglich in Kombination mit PIs und/oder NRTIs erhielten, wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad bei mindestens 5% der Patienten berichtet Hautausschlag (11.6%), Schwindel (8.5%), übelkeit (8.0%), Kopfschmerzen (5.7%) und Müdigkeit (5.5%). Die bemerkenswertesten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Sulfina V sind Hautausschlag und Symptome des Nervensystems. Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise kurz nach Beginn der Therapie und lösen sich im Allgemeinen nach den ersten 2 - 4 Wochen auf. Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und erythema multiforme; psychiatrische Nebenwirkungen, einschließlich schwerer depression, Tod durch Selbstmord und psychoseähnliches Verhalten; und Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die mit Sulfina V behandelt wurden. Die Verabreichung von Sulfina V mit Lebensmitteln kann Die sulfina V-Exposition erhöhen und zu einer Erhöhung der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen.

Das langzeitsicherheitsprofil von Sulfina V-haltigen Therapien wurde in einer kontrollierten Studie (006) bewertet, in der Patienten Sulfina V + Zidovudin + Lamivudin (n = 412, mittlere Dauer 180 Wochen), Sulfina V + indinavir (n = 415, mittlere Dauer 102 Wochen) oder indinavir + Zidovudin + Lamivudin (n = 401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die Langzeitanwendung von Sulfina V in dieser Studie war nicht mit neuen Sicherheitsbedenken verbunden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen mittlerer oder höherer schwere mit mindestens einem möglichen Zusammenhang mit dem Behandlungsschema (basierend auf der Zuschreibung des untersuchers), die in klinischen Studien mit Sulfina V in der empfohlenen Dosis in der Kombinationstherapie (n = 1,008) berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt. Kursiv sind auch Nebenwirkungen aufgeführt, die nach dem Inverkehrbringen in Verbindung mit Sulfina V-haltigen antiretroviralen behandlungsschemata beobachtet wurden. Frequenz wird mit der folgenden Konvention definiert: sehr Häufig (>1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100); selten (> 1/10,000 -< 1/1,000) oder sehr selten (< 1/10,000).

* †,‡ Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Informationen zur überwachung nach dem Inverkehrbringen

†diese Nebenwirkungen wurden durch post-marketing-überwachung identifiziert; allerdings wurden die Frequenzen mit Daten aus 16 klinischen Studien bestimmt (n=3,969).

‡Diese Nebenwirkungen wurden durch post-marketing-überwachung identifiziert, aber nicht als arzneimittelbedingte Ereignisse für Sulfina V-behandelten Patienten in 16 klinischen Studien berichtet. Die frequenzkategorie "selten" wurde gemäß einer Richtlinie zur Zusammenfassung der Produktmerkmale (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) auf der Grundlage einer geschätzten Obergrenze des 95% - Konfidenzintervalls für 0 Ereignisse bei der Anzahl der Patienten definiert, die in diesen klinischen Studien mit Sulfina V behandelt wurden (n=3,969).

Hautausschlag

In klinischen Studien traten bei 26% der mit 600 mg Sulfina V behandelten Patienten Hautausschläge auf, verglichen mit 17% der in Kontrollgruppen behandelten Patienten. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Sulfina V behandelten Patienten als behandlungsbedingt angesehen. Schwerer Hautausschlag trat bei weniger als 1% der mit Sulfina V behandelten Patienten auf, und 1,7% brachen die Therapie wegen Hautausschlag ab. Die Inzidenz von erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom Betrug etwa 0,1%.

Hautausschläge sind in der Regel leichte bis mittelschwere makulopapulöse Hautausschläge, die innerhalb der ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Sulfina V auftreten. Sulfina V kann bei Patienten, die die Therapie wegen Hautausschlag unterbrechen, erneut eingesetzt werden. Die Verwendung geeigneter Antihistaminika und / oder Kortikosteroide wird empfohlen, wenn Sulfina V neu gestartet wird.

Die Erfahrung mit Sulfina V bei Patienten, die andere antiretrovirale Mittel der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt. Die berichteten raten von rezidivierendem Hautausschlag nach einem Wechsel von nevirapin zur Sulfina V-Therapie, hauptsächlich basierend auf retrospektiven kohortendaten aus der veröffentlichten Literatur, liegen zwischen 13 und 18%, vergleichbar mit der rate, die bei Patienten beobachtet wurde, die mit Sulfina V in klinischen Studien behandelt wurden.

Psychiatrische Symptome

Schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die mit Sulfina V behandelt wurden. in kontrollierten Studien war die Häufigkeit spezifisch schwerwiegender psychiatrischer Ereignisse:

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein höheres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, wobei die Häufigkeit zwischen 0, 3% bei manischen Reaktionen und 2, 0% bei schweren Depressionen und Suizidgedanken liegt. Es gab auch post-marketing-Berichte über den Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen und psychoseähnliches Verhalten.

Symptome des Nervensystems

In klinisch kontrollierten Studien umfassten Häufig berichtete Nebenwirkungen, die jedoch nicht auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales träumen beschränkt waren. Symptome des Nervensystems von mittlerer bis schwerer Intensität traten bei 19% (schwere 2%) der Patienten auf, verglichen mit 9% (schwere 1%) der Patienten, die kontrollschemata erhielten. In klinischen Studien haben 2% der mit Sulfina V behandelten Patienten die Therapie aufgrund solcher Symptome abgebrochen.

Die Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie und lösen sich im Allgemeinen nach den ersten 2 - 4 Wochen auf. In einer Studie an nicht infizierten Freiwilligen hatte ein repräsentatives symptom des Nervensystems eine mittlere Zeit bis zum einsetzen von 1 Stunde nach der Dosis und eine mittlere Dauer von 3 Stunden. Symptome des Nervensystems können häufiger auftreten, wenn Sulfina V gleichzeitig mit den Mahlzeiten eingenommen wird, möglicherweise aufgrund erhöhter Sulfina V-Plasmaspiegel. Die Dosierung vor dem Schlafengehen scheint die Verträglichkeit dieser Symptome zu verbessern und kann in den ersten therapiewochen und bei Patienten, bei denen diese Symptome weiterhin auftreten, empfohlen werden. Dosisreduktion oder Aufteilung der Tagesdosis hat keinen nutzen gezeigt.

Die Analyse von langzeitdaten zeigte, dass die Häufigkeit von neu auftretenden Symptomen des Nervensystems bei mit Sulfina V behandelten Patienten nach 24 therapiewochen im Allgemeinen denen im Kontrollarm ähnlich war.

Leberversagen

Einige der postmarketing-Berichte über Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, waren durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur transplantation oder zum Tod führte.

Immunreaktivierungssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder Verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder Verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Graves) wurden ebenfalls berichtet; die gemeldete Zeit bis zum Beginn ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen

Eine kombinierte antiretrovirale Therapie wurde mit einer Umverteilung von Körperfett (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht, einschließlich des Verlusts von peripherem und subkutanem gesichtsfett, erhöhtem intraabdominalem und viszeralem Fett, brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (büffelhöcker).

Eine kombinierte antiretrovirale Therapie wurde mit metabolischen Anomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.

Osteonekrose

Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, Fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Die Häufigkeit ist unbekannt.

labortestanomalien:

Leberenzyme: Erhöhungen von AST und ALT auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des normalbereichs (ULN) wurden bei 3% der 1.008 Patienten beobachtet, die mit 600 mg Sulfina V behandelt wurden (5-8% nach Langzeitbehandlung in Studie 006). Ähnliche Erhöhungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit kontrollschemata behandelt wurden (5% nach Langzeitbehandlung). Erhöhungen der GGT auf mehr als das Fünffache ULN wurden bei 4% aller Patienten beobachtet, die mit 600 mg Sulfina V und 1 behandelt wurden.5-2% der mit kontrollschemata behandelten Patienten (7% der mit Sulfina V behandelten Patienten und 3% der mit Kontrolle behandelten Patienten nach Langzeitbehandlung). Isolierte Erhöhungen von GGT bei Patienten, die Sulfina V erhalten, können die enzyminduktion widerspiegeln. In der Langzeitstudie (006) wurde 1% der Patienten in jeder Behandlung aufgrund von Leber-oder gallensystemstörungen abgesetzt.

Amylase: in der klinischen studienuntergruppe von 1.008 Patienten wurden bei 10% der mit Sulfina V und 6% der mit kontrollschemata behandelten Patienten asymptomatische Anstiege der serumamylase-Spiegel über dem 1, 5-fachen der Obergrenze des normalwerts beobachtet. Die klinische Bedeutung asymptomatischer Erhöhungen der serumamylase ist unbekannt.

Lipide: bei einigen nicht infizierten Freiwilligen, die Sulfina V erhielten, wurde ein Anstieg des gesamtcholesterins um 10 - 20% beobachtet. in klinischen Studien mit verschiedenen Sulfina V-haltigen Therapien bei naÃve-Patienten erhöhten sich Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceride über 48 behandlungswochen (21 - 31%, 23 - 34%, und 23-49%). Der Anteil der Patienten mit einem Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin-Verhältnis von mehr als 5 war unverändert. Das Ausmaß der Veränderungen der lipidspiegel kann durch Faktoren wie Therapiedauer und andere Komponenten des antiretroviralen Regimes beeinflusst werden.

Pädiatrische population

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern waren im Allgemeinen denen Erwachsener Patienten ähnlich. Hautausschlag wurde häufiger bei Kindern berichtet (in einer klinischen Studie, an der 57 Kinder Teilnahmen, die Sulfina V während eines Zeitraums von 48 Wochen erhielten, wurde bei 46% über Hautausschlag berichtet) und war häufiger von höherem Grad als bei Erwachsenen (schwerer Hautausschlag wurde berichtet in 5.3% der Kinder). Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Sulfina V bei Kindern kann in Betracht gezogen werden. Obwohl die Symptome des Nervensystems für kleine Kinder schwer zu melden sind, scheinen Sie bei Kindern seltener zu sein und waren im Allgemeinen mild. In der Studie von 57 Kindern, 3.5% der Patienten erlebten Symptome des Nervensystems von mäßiger Intensität, überwiegend Schwindel. Kein Kind hatte schwere Symptome oder musste aufgrund von Symptomen des Nervensystems Abbrechen.

Andere spezielle Populationen

Leberenzyme bei hepatitis B-oder C-koinfizierten Patienten: im langzeitdatensatz aus Studie 006 waren 137 Patienten, die mit Sulfina V-haltigen Therapien behandelt wurden (mittlere Therapiedauer, 68 Wochen) und 84 Patienten, die mit einem kontrollschema behandelt wurden (mittlere Dauer, 56 Wochen), seropositiv beim screening auf hepatitis B (oberflächenantigen positiv) und/oder C (hepatitis C-Antikörper positiv). Unter den koinfizierten Patienten in Studie 006 entwickelten sich bei 13% der mit Sulfina V behandelten Patienten und bei 7% der Kontrollpatienten Erhöhungen in AST auf mehr als das Fünffache ULN und bei ALT AUF mehr als das Fünffache ULN in 20% bzw.. Unter den koinfizierten Patienten wurden 3% der mit Sulfina V und 2% im Kontrollarm behandelten Patienten aufgrund von Lebererkrankungen abgesetzt.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System, die Website, zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

誤って1日2回600 mgを服用した一部の患者は、神経系の症状の増加を報告しました。. 不随意筋収縮が患者を経験した。.

エファビレンツの過剰摂取の治療は、重要な機能のモニタリングや患者の臨床状態のモニタリングなど、一般的な支援策で構成する必要があります。. 活性炭投与は、吸収されないエファビレンツの除去をサポートするために使用できます。. エファビレンツの過剰摂取に対する特定の解毒剤はありません。. エファビレンツはタンパク質に強く結合しているため、透析によって血液から大量のエファビレンツが除去される可能性は低いです。.

誤って1日2回600 mgを服用した一部の患者は、神経系の症状の増加を報告しました。. 不随意筋収縮が患者を経験した。.

Sulfina Vによる過剰摂取の治療は、重要な機能のモニタリングや患者の臨床状態のモニタリングなど、一般的なサポート手段で構成する必要があります。. 活性炭の投与は、吸収されていないスルフィナVの除去をサポートするために使用できます。スルフィナVの過剰摂取に対する特定の解毒剤はありません。スルフィナVはタンパク質に強く結合しているため、透析によって大量の硫化物が除去される可能性は低いです血液。.

薬物療法グループ:全身用抗ウイルス薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤。. ATCコード:J05AG03。

行動のメカニズム。

エファビレンツはHIV-1のNNRTIです。. エファビレンツは、HIV-1逆転写酵素(RT)の非競合阻害剤であり、HIV-2 RTまたは細胞DNAポリメラーゼ( ⁇ ±、 ⁇ 2、 ⁇ 3または ⁇ )を有意に阻害しません。.

心臓電気生理学。

QTc間隔に対するエファビレンツの効果は、CYP2B6多型について58人の健康なボランティアが豊富な、非盲検、陽性およびプラセボ対照の固定配列3相、3治療クロスオーバーQT研究で評価されました。. CYP2B6 * 6 / * 6の遺伝子型を14日間600 mg投与した後のエファビレンツの平均Cmaxは、CYP2B6 * 1 / * 1遺伝子型の被験者で観察された平均CMAXの2.25倍でした。. エファビレンツ濃度とQTc延長の正の関係が観察されています。. 濃度QTc関係に基づいて、CYP2B6 * 6 / * 6遺伝子型を14日間600 mg投与した後の被験者の平均QTc延長および上限90%信頼区間8.7 msおよび11.3 ms。.

抗ウイルス活性。

野生型またはジドブジン耐性の実験室および臨床分離株の90〜95%の阻害に使用されるエファビレンツの遊離濃度。 in vitro。 リンパ芽球細胞株、末 ⁇ 単核血球(PBMC)、マクロファージ/単球培養では、0.46〜6.8 nMの範囲で必要です。

抵抗。

RTの48、108、179、181、または236の位置にあるアミノ酸置換を伴うウイルス変異またはプロテアーゼにアミノ酸置換を有する変異に対する細胞培養におけるエファビレンツの有効性は、野生型ウイルス株に対して観察されたものと同様でした。. 細胞培養でエファビレンツに対する最高の耐性をもたらした個々の置換は、位置100でのロイシンからイソロイシンへの変化(L100I、17から22倍の耐性)と位置103でのリジンからアスパラギンへの耐性(K103N 、18〜3.3。. 他のアミノ酸置換に加えて、K103NがRTで発現したHIV変異体に対して、感受性の100倍以上の損失が観察されました。.

K103Nは、インジナビルまたはジドブジン+ラミブジンと組み合わせたエファビレンツの臨床試験中にウイルス量の有意な回復を経験した患者のウイルス分離株で最も一般的に観察されたRT置換でした。. この変異は、ウイルス学的障害を伴うエファビレンツを投与された患者の90%で観察されました。. RTL 98の交換。, 100。, 101。, 108。, 138。, 188。, 190または225も観察された。, ただし、周波数が低く、多くの場合K103Nとの組み合わせのみです。 RTにおけるアミノ酸置換のパターン。, エファビレンツへの耐性に関連しています。, 他の抗ウイルス薬から独立していた。, エファビレンツと組み合わせて使用 されます。.

交差抵抗。

細胞培養におけるエファビレンツ、ネビラピンおよびデラビルジンの交差耐性プロファイルは、K103n置換が3つのNNRTIすべてに感受性の損失を与えることを示しました。. 検査されたデラビルジン耐性の臨床分離株3つのうち2つは、エファビレンツに対して交差耐性であり、THE k103n置換を含んでいた。. RTの位置236で置換された3番目の分離株は、エファビレンツに対して交差耐性がありませんでした。.

臨床エファビレンツ研究に登録され、ウイルス量のリバウンドの証拠を示す患者からのPBMCに由来するウイルス分離株は、NNRTIに対する感受性について調査されました。. 以前はエファビレンツ耐性として特徴付けられていた13の分離株も、ネビラピンとデラビルジンに耐性でした。. これらのNNRTI耐性分離株のうち5つは、RTの位置108(V108I)でK103Nまたはバリンからイソロイシン置換術を受けています。治療失敗についてテストされた3つのエファビレンツ分離株は、細胞培養におけるエファビレンツに感受性があり、ネビラピンとデラビルジンにも感受性でした。.

酵素標的が異なるため、エファビレンツとPI間の交差耐性の可能性は低いです。. 標的と作用機序の異なる結合部位により、エファビレンツとNRTI間の交差耐性の可能性は低い。.

臨床効果。

エファビレンツは、進行したHIV疾患、すなわちCD4数が50細胞/ mm未満の患者を対象とした対照研究では研究されていません。₃ またはPiまたはNNRTIで経験した患者。ジダノシンやザルシタビンなどの組み合わせによる対照研究の臨床経験は限られています。.

NRTIおよび/またはPIと組み合わせたエファビレンツを使用した約1年間続く2つの対照研究(006およびACTG 364)は、ウイルス量がアッセイ定量限界を下回り、抗レトロウイルス療法およびNRTI経験HIVでCD4リンパ球が増加することを示しています感染した患者。. 研究020は、24週間にわたってNRTI経験のある患者で同様の活動を示しました。. これらの研究では、エファビレンツの用量は1日1回600 mgでした。インディナビル詐欺の用量は、エファビレンツと一緒に使用する場合は8時間ごとに1,000 mg、エファビレンツなしで使用する場合は8時間ごとに800 mgです。. ネルフィナビル詐欺の用量750 mgを1日3回。. これらの各研究では、12時間ごとに投与されるNRTIの標準用量が使用されました。.

無作為化されたオープンな研究である研究006では、研究を開始したときにエファビレンツ、ラミブジン、NNRTI、PI-naivを投与された1,266人の患者を対象に、エファビレンツ+ジドブジン+ラミブジンまたはエファビレンツ+インジナビルをインジナビル+ジドブジン+ラミブジンと比較しました。. 平均ベースCD4細胞数は341細胞/ mmでした。₃ ベースラインのHIV-RNA詐欺の平均は60,250コピー/ mlでした。. 少なくとも48週間登録された614人の患者のサブセットにおける研究006の有効性の結果を表3に示します。. レスポンダー率を分析するとき。 (完了していない障害分析。 [NC = F] 受け入れられました。, その患者。, 何らかの理由で研究を時期 ⁇ 早に終了したか、HIV RNA測定が不足していた人。, これは、アッセイ定量化の限界を超える測定の前または後のいずれかです。, HIV-RNAは、行方不明の時期に50コピー以上または400コピー/ ml以上でした。..

表3:研究006の有効性の結果。

_a NC = F、非完了=失敗。.

_b C. I.、信頼区間。.

_c S.E.M.、平均の標準誤差。.

_d EFV、エファビレンツ; ZDV、ジドブジン; 3TC、ラミブジン; IDV、インディナビル。.

168週間の研究006後の長期結果。 (160人の患者がEFV + IDVによる治療のための研究を完了しました。, EFV + ZDV + 3TCの患者196人とIDV + ZDV + 3TCの患者127人。) HIV-RNA <400コピー/ mlのHIV-RNA <50コピー/ mlの患者の割合に関連して、およびベースCD4細胞数と比較した平均変化に関連して、応答の持続性を示します。.

ACTG 364および020研究の有効性の結果を表4に示します。. ACTG 364研究では、NRTIで治療されたがPIやNNRTIでは治療されなかった196人の患者が登録されました。. 研究020には、NRTIで治療されたがPIまたはNNRTIでは治療されなかった327人の患者が含まれていました。. 医師は、研究に参加した後、患者のNRTIレジームを変更することを許可されました。. 回答者率は、NRTIを変更した患者で最も高かった。.

表4:研究ACTG 364および020の有効性の結果。

_a NC = F、非完了=失敗。.

_b EFV、エファビレンツ; ZDV、ジドブジン; 3TC、ラミブジン; IDV、インディナビル; NRTI、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤; NFV、ネルフィナビル。.

_c C. I.、応答する患者の割合の信頼区間。.

_d S.E.M.、平均の標準誤差。.

---実行されていません。.

小児集団。

AI266922試験は、抗レトロウイルス療法を受けていない経験豊富な小児患者におけるジダノシンおよびエムトリシタビンと組み合わせた、スルフィナVの薬物動態、安全性、忍容性、および抗ウイルス活性を評価するオープンな研究でした。. 3か月から6歳(中央値0.7歳)の37人の患者がSulfina Vで治療されました。研究の開始時に、血漿HIV-1 RNA 5.88ログの中央値。_10。 コピー/ mL、中央値CD4 +細胞数は1144細胞/ mmでした。₃、およびCD4 +パーセンテージの中央値は25%でした。. 研究療法詐欺の時間の中央値132週間。患者の27%が48週間前に中止されました。. ITT分析の助けを借りて、48週目のHIV-RNA <400コピー/ mLおよび<50コピー/ mLの患者の総割合は57%(21/37)またはでした。.. CD4の中央値の増加+-48週間の詐欺215セル/ mm後のベースラインと比較した数。₃ CD4の中央値の増加+詐欺の割合6%。.

PACTG 1021試験は、抗レトロウイルス療法を単純に受けた小児患者におけるジダノシンおよびエムトリシタビンと組み合わせたスルフィナVの薬物動態、安全性、忍容性、および抗ウイルス活性を評価するためのオープンな研究でした。. 3か月から21歳(中央値9.6歳)の43人の患者にスルフィナVを投与しました。研究の開始時に、血漿中央値HIV-1 RNA 4.8 log。_10。 コピー/ mL、中央値CD4 +細胞数は367細胞/ mmでした。₃、およびCD4 +パーセンテージの中央値は18%でした。. 研究療法詐欺の時間の中央値は181週間。患者の16%は48週前に中止されました。. ITT分析の助けを借りて、48週目のHIV-RNA <400コピー/ mLおよび<50コピー/ mLの患者の総割合は77%(33/43)またはでした。.. CD4の中央値の増加+-48治療週後のベースラインと比較した数238細胞/ mm。₃ CD4の中央値の増加+パーセンテージ13%。.

PACTG 382試験は、抗レトロウイルス療法を受けていない小児患者におけるネルフィナビルおよびNRTIと組み合わせた、スルフィナVの薬物動態、安全性、忍容性、および抗ウイルス活性を評価するためのオープンな研究でした。. 3か月から16年(中央値5.7年)の122人の患者がSulfina Vで治療されました。患者の87%が以前に抗レトロウイルス療法を受けていました。. 研究の開始時に、血漿HIV-1 RNA 4.57ログの中央値。_10。 コピー/ mL、中央値CD4 +細胞数は755細胞/ mmでした。₃、およびCD4 +パーセンテージの中央値は30%でした。. 研究療法詐欺の時間の中央値118週間。患者の25%が48週間前に中止されました。. ITT分析の助けを借りて、48週目のHIV-RNA <400コピー/ mLおよび<50コピー/ mLの患者の総割合は57%(58/102)またはでした。.. CD4の中央値の増加+-48治療週後のベースラインと比較した数128細胞/ mm。₃ CD4の中央値の増加+詐欺の割合5%。.

薬物療法グループ:全身用抗ウイルス薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤。.

ATCコード:J05AG03。

行動のメカニズム。

Sulfina VはHIV-1のNNRTIです。. Sulfina Vは、HIV-1逆転写酵素(RT)の非競合阻害剤であり、HIV-2 RTまたは細胞DNAポリメラーゼ( ⁇ ±、 ⁇ 2、 ⁇ 3または ⁇ )を有意に阻害しません。.

抗ウイルス活性。

野生型またはジドブジン耐性の実験室および臨床分離株の90〜95%阻害に使用されるスルヒナVの自由濃度。 in vitro。 リンパ芽球細胞株、末 ⁇ 単核血球(PBMC)、マクロファージ/単球培養では、0.46〜6.8 nMの範囲で必要です。

抵抗。

RTの48、108、179、181、または236の位置にあるアミノ酸置換を伴うウイルス変異またはプロテアーゼにアミノ酸置換を有する変異に対する細胞培養におけるスルヒナVの有効性は、野生型ウイルス株に対して観察されたものと同様でした。. 細胞培養で最高のスルフィナV耐性をもたらした個々の置換は、位置100でのロイシンからイソロイシンへの変化(L100I、抵抗の17〜22倍)と位置103でのリジンからアスパラギンへの耐性(K103N、18 -3番目の抵抗)。. 他のアミノ酸置換に加えて、K103NがRTで発現したHIV変異体に対して、感受性の100倍以上の損失が観察されました。.

K103Nは、インジナビルまたはジドブジン+ラミブジンと組み合わせたスルフィナVの臨床試験中にウイルス量が大幅に回復した患者のウイルス分離株で最も一般的に観察されたRT置換でした。. この変異は、ウイルス学的障害を伴うスルフィナVを投与された患者の90%で観察されました。. RTL 98の交換。, 100。, 101。, 108。, 138。, 188。, 190または225も観察された。, ただし、周波数が低く、多くの場合K103Nとの組み合わせのみです。 RTにおけるアミノ酸置換のパターン。, 硫ナVに対する耐性に関連しています。, 他の抗ウイルス薬から独立していた。, Sulfina Vと組み合わせて使用 されます。

交差抵抗。

細胞培養におけるスルフィナV、ネビラピン、デラビルジンの交差耐性プロファイルは、k103n置換が3つすべてのNNRTIに感受性の損失を与えることを示しました。. 検査されたデラビルジン耐性の臨床分離株3つのうち2つは、スルフィナVに対して交差耐性であり、THE k103n置換を含んでいた。. RTの位置236で置換された3番目の分離株は、Sulfina Vに対して交差耐性がありませんでした。 .

治療失敗の証拠(ウイルス量リバウンド)を示したスルフィナV臨床試験に登録された患者のPBMCに由来するウイルス分離株は、NNRTIに対する感受性について検査されました。. 以前はスルフィナV耐性として特徴付けられていた13の分離株も、ネビラピンとデラビルジンに耐性でした。. これらのNNRTI耐性分離株のうち5つは、RTの位置108(V108I)でK103Nまたはバリン-トイソロイシン置換を持っています。テストされた3つのスルフィナV治療失敗分離株は、細胞培養でスルフィナVに感受性があり、ネビラピンとデラビルジンにも感受性でした。.

酵素標的が異なるため、スルフィナVとPI間の交差耐性の可能性は低いです。. 目標での結合部位と作用機序が異なるため、Sulfina VとNRTI間の交差耐性の可能性は低いです。.

臨床効果。

Sulfina Vは、進行したHIV疾患、つまりCD4数が50細胞/ mm未満の患者を対象とした対照研究では研究されていません。₃ またはPiまたはNNRTIで経験した患者。ジダノシンやザルシタビンなどの組み合わせによる対照研究の臨床経験は限られています。.

2つの対照研究。 (006およびACTG 364。) Sulkina VをNRTIおよび/またはPIと組み合わせて約1年間使用すると、ウイルス量がアッセイの定量限界を下回り、抗レトロウイルス療法でCD4リンパ球が増加することが示されています。患者。. 研究020は、24週間にわたってNRTI経験のある患者で同様の活動を示しました。. これらの研究で。, Sulfina Vの用量は1日1回600 mgでした。; インディナビル詐欺の用量スルフィナVで使用する場合は8時間ごとに1,000 mg、スルフィナVを使用しない場合は8時間ごとに800 mg。ネルフィナビル詐欺の用量750 mgを1日3回。. これらの各研究では、12時間ごとに投与されるNRTIの標準用量が使用されました。.

研究006。無作為化されたオープンな研究では、スルフィナV、ラミブジン、NNRTI、PIナイフである必要がある1,266人の患者を対象に、スルフィナV +ジドブジン+ラミブジンまたはスルフィナV +インジナビルをインジナビル+ジドブジン+ラミブジンと比較しました。. 平均ベースCD4細胞数は341細胞/ mmでした。₃ ベースラインのHIV-RNA詐欺の平均は60,250コピー/ mlでした。. 少なくとも48週間登録された614人の患者のサブセットにおける研究006の有効性の結果を表2に示します。. レスポンダー率を分析するとき。 (完了していない障害分析。 [NC = F] 受け入れられました。, その患者。, 何らかの理由で研究を時期 ⁇ 早に終了したか、HIV RNA測定が不足していた人。, これは、アッセイ定量化の限界を超える測定の前または後のいずれかです。, HIV-RNAは、行方不明の時期に50コピー以上または400コピー/ ml以上でした。..

表2:研究006の有効性の結果。

_a NC = F、非完了=失敗。.

_b C. I.、信頼区間。.

_c S.E.M.、平均の標準誤差。.

_d EFV、スルフィナV; ZDV、ジドブジン; 3TC、ラミブジン; IDV、インディナビル。.

168週間の研究006後の長期結果。 (160人の患者がEFV + IDVによる治療のための研究を完了しました。, EFV + ZDV + 3TCの患者196人とIDV + ZDV + 3TCの患者127人。) HIV-RNA <400コピー/ mlのHIV-RNA <50コピー/ mlの患者の割合に関連して、およびベースCD4細胞数と比較した平均変化に関連して、応答の持続性を示します。.

ACTG 364および020研究の有効性の結果を表3に示します。. ACTG 364研究では、NRTIで治療されたがPIやNNRTIでは治療されなかった196人の患者が登録されました。. 研究020には、NRTIで治療されたがPIまたはNNRTIでは治療されなかった327人の患者が含まれていました。. 医師は、研究に参加した後、患者のNRTIレジームを変更することを許可されました。. 回答者率は、NRTIを変更した患者で最も高かった。.

表3:ACTG 364および020試験の有効性の結果。

_a NC = F、非完了=失敗。.

_b EFV、スルフィナV; ZDV、ジドブジン; 3TC、ラミブジン; IDV、インディナビル; NRTI、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤; NFV、ネルフィナビル。.

_c C. I.、応答する患者の割合の信頼区間。.

_d S.E.M.、平均の標準誤差。.

---実行されていません。.

小児集団。

ACTG 382は、ネルフィナビル(20〜30 mg / kgを1日3回)と組み合わせたスルフィナVの薬物動態、抗ウイルス活性、および安全性を持つ57人のNRTI経験のある小児患者(3〜16歳)を対象とした継続的な非対照研究です。 1つ以上のNRTIが特徴付けられます。. Sulfina Vの開始用量は600 mgの用量に対応しました(重量に基づいて計算された体サイズから調整)。. NC = Fに基づく、48週間後の血漿HIV RNA <400コピー/ ml患者の割合の分析に基づく応答率は60%(95%、C.Ich。. 47、72)および53%(C.Ich。. 40、66)血漿HIV-RNA <50コピー/ mlの患者の割合に基づく。. CD4セルの平均数は63±34.5セル/ mm増加しました。₃ 初期値から。. 反応の保存期間は成人患者のそれと同じでした。.

吸収。

エファビレンツのピーク血漿中濃度1.6-9.1 ⁇ 4Mは、非感染被験者に100 mg〜1,600 mgの単回経口投与の5時間後に投与されました。. Cの用量関連の増加。_{マックス。} そして、AUCは1,600 mgまでの用量で観察された。増加は比例よりも低く、これは高用量での吸収の減少を示しています。. 血漿中濃度をピークにするまでの時間(3〜5時間)は、複数回投与しても変化せず、定常血漿中濃度は6〜7日で達しました。.

定常状態のHIV感染患者では、平均C。_{マックス。}、ミドルC_最小 200 mg、400 mg、600 mgの1日量でAUC線形を意味します。. 1日1回600 mgのエファビレンツを投与された35人の患者では、入院患者C。_{マックス。} 12.9±3.7 ⁇ 1 ⁇ 4M(29%)[平均±S. D.(%C.V.)]、定常状態C_最小 5.6±3.2 ⁇ 1 ⁇ 4M(57%)およびAUC 184±73 ⁇ 1 ⁇ 4M・h(40%)。.

食物の効果。

非感染被験者における600 mg用量のエファビレンツハードカプセルのバイオアベイラビリティは22%またはでした。. 地味な条件下で600 mgの用量のバイオアベイラビリティに関連して、高脂肪含有量または正常な組成の食事を与えられた場合、17%増加しました。.

食品車両と混合したハードカプセル内容物のバイオアベイラビリティ。

健康な成人被験者。, 3つの200 mgハードカプセルの含有量として投与した場合のエファビレンツAUC。, 特定の食品車両の小さじ2と混合。 (アップルソース。, グレープゼリー。, ヨーグルトまたは離乳食。) 地味な条件下で投与された無傷のカプセル製剤のAUCの生物学的同等基準を満たしました。.

分布。

エファビレンツは、ヒト血漿タンパク質、主にアルブミンに強く結合しています(約99.5〜99.75%)。. 1日1回200〜600 mgのエファビレンツを少なくとも1か月間投与したHIV-1感染患者(n = 9)では、脳脊髄濃度は対応する血漿濃度の0.26〜1.19%(平均0.69%)でした。. この割合は、血漿中のエファビレンツの非タンパク質結合(遊離)画分の約3倍です。.

生体内変化。

人間と研究。 in vitro。 ヒト肝ミクロソームを用いた研究では、エファビレンツは主にチトクロームP450システムによって代謝され、ヒドロキシル化代謝物になり、その後これらのヒドロキシル化代謝物がグルクロン化されることが示されています。. これらの代謝産物は、HIV-1に対して本質的に不活性です。. 。in vitro。 -CYP3A4とCYP2B6がエファビレンツ代謝の原因となる主要なアイソザイムであり、P450アイソザイム2C9、2C19、3A4を阻害することが研究により示唆されています。. に。 in vitro。 -研究はエファビレンツCYP2E1を阻害せず、臨床的に到達した場所よりも有意に高い濃度でCYP2D6とCYP1A2のみを阻害しました。.

エファビレンツの血漿曝露は、CYP2B6アイソザイムのホモ接合性遺伝子変異g516tの患者で増加する可能性があります。. そのような関連の臨床的影響は不明です。ただし、頻度の増加と深刻なエファビレンツ関連の有害事象の可能性を排除することはできません。.

エファビレンツはCYP3A4とCYP2B6を誘発することが示されており、これは一部の患者に臨床的に関連する可能性のある別の代謝の誘導につながります。. 感染していないボランティアでは、10日間で1日あたり200〜400 mgを複数回投与すると、1回の投与よりも蓄積のレベルが予測よりも低く(22〜42%低く)、最終半減期が短くなりました。投与された(下記参照)。. エファビレンツはUGT1A1を誘発することも示されています。. エファビレンツの存在下では、ラルテグラビル(Ugt1a1基質)の曝露が減少します。.

でも。 in vitro。 -エファビレンツがCYP2C9およびCYP2C19を阻害することを示唆するデータ。エファビレンツと一緒に使用した場合、これらの酵素の基質への曝露の増加および減少の相反する報告があります。 in vivo。同時投与されました。. 同時投与の正味の影響は明確ではない。.

除去。

エファビレンツは、単回投与後少なくとも52時間、複数回投与後40〜55時間の比較的長い最終半減期を持っています。. 放射性標識されたエファビレンツの投与量の約14〜34%が尿中に回収され、投与量の1%未満が変化のないエファビレンツとして尿中に排 ⁇ されました。.

肝機能障害。

単回投与試験では、重度の肝機能障害(Child Pugh Class C)の1人の患者の半減期が2倍になり、はるかに高い蓄積の可能性が示されました。. 多回投与試験では、対照と比較して軽度の肝機能障害(Child-PughクラスA)の患者のエファビレンツの薬物動態に有意な影響はありませんでした。. 中等度または重度の肝機能障害(Child-PughクラスBまたはC)がエファビレンツの薬物動態に影響を与えたかどうかを判断するには、データが不十分でした。.

性別、人種、高齢者。

AL限られたデータは、女性とアジア太平洋の島の患者がより高いエファビレンツ曝露に曝露される可能性があることを示唆していますが、エファビレンツは同様に耐性があるようです。. 薬物動態研究は高齢者では行われていません。.

小児集団。

小児患者の定常状態でのエファビレンツの薬物動態パラメータは、母集団薬物動態モデルによって予測され、推奨用量に対応する体重範囲に従って表5に要約されています。.

表5:HIVに感染した小児患者におけるエファビレンツ(カプセル/カプセル飛 ⁇ )の入院薬物動態の予測。

吸収。

1.6-9.1 ⁇ 1 ⁇ 4Mの最大スルフィナ-V血漿濃度は、感染していないボランティアに100 mg〜1,600 mgの単回経口投与後5時間までに達しました。. CmaxとAUCの用量関連の増加は、1,600 mgまでの用量で観察されました。増加は比例よりも低く、これは高用量での吸収の減少を示しています。. 血漿中濃度をピークにするまでの時間(3〜5時間)は、複数回投与しても変化せず、定常血漿中濃度は6〜7日で達しました。.

定常状態のHIV感染患者では、平均Cmax、平均Cmin、平均AUCは、200 mg、400 mg、600 mgの1日量で直線的でした。. 35人の患者で、定常状態のCmaxで1日1回Sulfina V 600 mgを服用し、12.9±3.7 ⁇ 1 ⁇ 4M(29%)[平均±SD(%CV)]、定常状態Cmin 5.6±3.2 ⁇ 1 ⁇ 4M(57%)、およびAUCでした。.

食物の効果。

非感染被験者における600 mgのスルフィナVフィルムコーティング錠の単回投与のAUCおよびCmaxは、28%(90%CI:22-33%)または高脂肪食とともに投与された場合でした。. 79%増加(90%CI:58-102%)。. 比較的落ち着いた条件下で与えられます。.

分布。

Sulfina Vは、主にアルブミンのヒト血漿タンパク質に強く結合しています(約99.5〜99.75%)。. 少なくとも1か月間1日1回Sulfina V 200〜600 mgを投与されたHIV-1感染患者(n = 9)では、脳脊髄濃度は対応する血漿濃度の0.26〜1.19%(平均0.69%)でした。. この割合は、血漿中のスルフィナVの非タンパク質結合(遊離)画分の約3倍です。.

生体内変化。

人間と研究。 in vitro。 ヒト肝ミクロソームを用いた研究では、スルフィナVは主にチトクロームP450システムによって代謝され、ヒドロキシル化代謝物になり、その後これらのヒドロキシル化代謝物がグルクロン酸抱合されることが示されています。. これらの代謝産物は、HIV-1に対して本質的に不活性です。. in vitroの研究では、CYP3A4とCYP2B6がスルフィナV代謝の原因となる主要なアイソザイムであり、P450アイソザイム2C9、2C19、3A4を阻害することが示唆されています。. In vitro試験では、スルフィナVはCYP2E1を阻害せず、臨床的に達成された濃度よりも有意に高い濃度でCYP2D6およびCYP1A2のみを阻害しました。.

スルフィナ-V血漿曝露は、CYP2B6アイソザイムのホモ接合性遺伝子変異g516tの患者で増加する可能性があります。. そのような関連の臨床的影響は不明です。ただし、Sulfina Vに関連する頻度の増加と深刻な有害事象の可能性を排除することはできません。.

スルフィナVはCYP3A4とCYP2B6を誘発することが示されており、これは独自の代謝の誘導につながり、一部の患者では臨床的に関連性があります。. 感染していないボランティアでは、10日間で1日あたり200〜400 mgを複数回投与すると、1回の投与よりも蓄積のレベルが予測よりも低く(22〜42%低く)、最終半減期が短くなりました。投与された(下記参照)。. また、スルフィナがV UGT1A1を誘導することも示されています。. ラルテグラビル(A ugt1a1基質)の曝露は、スルフィナVの存在下で減少します。

in vitroデータは、スルフィナVがCYP2C9およびCYP2C19を阻害することを示していますが、スルフィナVと併用した場合、これらの酵素の基質への曝露の増加および減少の相反する報告があります。 in vivo。同時投与されました。. 同時投与の正味の影響は明確ではない。.

除去。

Sulfina Vの比較的長い終末半減期は、単回投与後少なくとも52時間、複数回投与後40〜55時間です。. 放射性標識された用量のSulfina Vの約14〜34%が尿中に回収され、用量の1%未満が変化のないSulfina Vとして尿中に排 ⁇ されました。

肝機能障害。

単回投与試験では、重度の肝機能障害(Child Pugh Class C)の1人の患者の半減期が2倍になり、はるかに高い蓄積の可能性が示されました。. 複数回投与の研究では、対照と比較して軽度の肝機能障害(Child-PughクラスA)の患者では、スルフィナVの薬物動態に有意な影響はありませんでした。. 中等度または重度の肝機能障害(Child-PughクラスBまたはC)がスルフィナVの薬物動態に影響を与えたかどうかを判断するのに十分なデータがありませんでした。.

性別、人種、高齢者。

限られたデータは、女性とアジア太平洋の島の患者がより高いレベルのスルフィナVに曝露される可能性があることを示唆していますが、それらはスルフィナVにも耐性があるようです。薬物動態研究は高齢者では行われていません。.

小児集団。

49人の小児患者。, 600 mgの用量のSulfina Vに相当する量を受け取った人。 (線量。, これは、重量に基づいて計算された高さに基づいて調整されました。) CMAXを定常状態で詐欺14.1 ⁇ 1 ⁇ 4M。, 定常状態のcmin 5.6 ⁇ 1 ⁇ 4MおよびAUC 216 ⁇ 1 ⁇ 4M-H。小児患者におけるスルフィナVの薬物動態は、成人の薬物動態と同様でした。.

エファビレンツは、従来の遺伝毒性試験では変異原性も染色体異常誘発性もありませんでした。.

エファビレンツはラットに胎児吸収を誘発した。. 奇形は、ヒトと同様の血漿エファビレンツ濃度をもたらす用量を投与されたエファビレンツ治療カニクイザルの20匹の胎児/新生児のうち3匹で観察されました。. 二次舌拡大を伴う無脳症および片側性無眼球症が1人の胎児で観察され、微小眼球症が別の胎児で観察され、口蓋裂が3人目の胎児で観察されました。. エファビレンツで治療されたラットとウサギの胎児に奇形は観察されなかった。.

胆 ⁇ 過形成は、エファビレンツ>を投与されたカニクイザルで1年間観察されており、平均AUC値は、推奨用量を投与されたヒトよりも約2倍高くなっています。. 投与が中止された後、胆 ⁇ 過形成は後退した。. 胆管線維症がラットで観察されている。. エファビレンツを投与された一部のサルでは、血漿AUC値が推奨用量を与えられたヒトよりも4〜13倍高い持続的なけいれんが観察されました。.

発がん性試験では、雌マウスでは肝臓および肺腫瘍の発生率の増加が示されましたが、雄マウスでは発生しませんでした。. 腫瘍形成のメカニズムと人間との関連性の可能性は不明です。.

オスのマウス、オスとメスのラットにおける発がん性試験は陰性でした。. ヒトの発がん性は不明ですが、これらのデータは、エファビレンツの臨床使用がヒトの潜在的な発がんリスクを上回ることを示しています。.

Sulfina Vは、従来の遺伝毒性試験では変異原性または染色体異常誘発性ではありませんでした。.

スルフィナVはラットに胎児吸収を誘発した。. 奇形は、20匹のフェタス/スルフィナV処理されたカニクイザルの新生児のうち3匹で観察され、ヒトと同様の血漿スルフィナV濃度につながる用量を受けました。. 二次舌拡大を伴う無脳症および片側性無眼球症が1人の胎児で観察され、微小眼球症が別の胎児で観察され、口蓋裂が3人目の胎児で観察されました。. Sulfina V処理されたラットおよびウサギの胎児では奇形は観察されなかった。.

胆 ⁇ 過形成は、スルフィナV>を1年間投与したカニクイザルで観察され、平均AUC値は推奨用量を投与したヒトの約2倍になりました。. 投与が中止された後、胆 ⁇ 過形成は後退した。. 胆管線維症がラットで観察されている。. Sulfina V>を1年間投与された一部のサルでは、血漿AUC値が推奨用量を与えられたヒトよりも4〜13倍高い持続的なけいれんが観察されました。.

発がん性試験では、雌マウスでは肝臓および肺腫瘍の発生率の増加が示されましたが、雄マウスでは発生しませんでした。. 腫瘍形成のメカニズムと人間との関連性の可能性は不明です。.

オスのマウス、オスとメスのラットにおける発がん性試験は陰性でした。. ヒトの発がん性は不明ですが、これらのデータは、スルフィナVの臨床使用がヒトの潜在的な発がんリスクを上回ることを示しています。.

特別な廃棄要件はありません。.

小児集団での使用。

カプセルを飲み込めない3か月以上3.5 kg以上の患者の場合、カプセルの内容物は、カプセルまたは投与方法を使用して、少量(小さじ1〜2杯)の食品とともに投与できます。. 患者と看護スタッフは、カプセルの内容物が空気中にこぼれたり分配されたりしないように、カプセルを注意深く開くように指示する必要があります。. カプセルをキャップと一緒に持ち上げ、キャップをカプセル本体から引き離し、カプセルの内容物を小さな容器に入れて食品と混ぜることをお勧めします。. 混合物はできるだけ早く、ただし混合後30分以内に投与する必要があります。. エファビレンツ-食品混合物の投与後、追加の少量(約2杯)の食品を空の混合容器に入れ、薬物の残留物を分散させるために ⁇ し、患者に投与する必要があります。. エファビレンツ投与後2時間まで追加の食物を摂取しないでください。.

未使用の製品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.