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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:30.03.2022
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ABSORBICAは、12歳以上の患者の重度の手に負えない結節性ニキビの治療に適応される網膜です。. 結節は、直径5 mm以上の炎症性病変です。. 節は化 ⁇ 性または出血性になる可能性があります。. 「重い」とは、定義により、「少数以上」の結節とは対照的に「多く」を意味します。. 使用に関連する重大な副作用のため、RESORBICAは、全身抗生物質を含む従来の治療法に反応しない複数の重度の結節性にきびの患者のために予約する必要があります。. さらに、ABSORICAは深刻な先天性欠損症を引き起こす可能性があるため、ABSORICAは妊娠していない女性にのみ適応されます。.
使用制限。
15〜20週間の1回限りの治療コースは、多くの患者で疾患の完全かつ長期間の寛解につながることが示されています。. イソトレチノインの経験により、患者はイソトレチノインによる治療後も改善し続ける可能性があることが示されているため、2回目の治療が必要な場合は、最初のコースが完了してから少なくとも8週間後に開始する必要があります。. 骨格の成長を完了していない患者には、リトリート前の最適な間隔は定義されていません。.
iPLEDGEプログラムの一環として、ABSORICAはプログラムに参加している患者にのみ投与できます。.
重度の頑固な結節性にきび。
レチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)は、重度の手に負えない結節性ニキビの治療に使用されます。. 結節は、直径5 mm以上の炎症性病変です。. 節は化 ⁇ 性または出血性になる可能性があります。. 定義により、「重い」。2 「少数」の結節とは対照的に「多く」を意味します。. その使用に関連する重大な副作用のため、レチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)は、全身抗生物質を含む従来の治療法に反応しない重度の結節性ニキビの患者のために予約する必要があります。. さらに、レチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)は深刻な先天性欠損症を引き起こす可能性があるため、レチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)は非妊娠患者にのみ適応されます(参照)。 ボックス付きの禁 ⁇ と警告。).
15〜20週間の1回限りの治療コースは、多くの患者で疾患の完全かつ長期間の寛解につながることが示されています。.1,3,4。 2回目の治療が必要な場合は、最初のコースが完了してから少なくとも8週間後に開始する必要があります。経験から、レチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)を服用している間も患者は改善し続けることができることがわかっています。. 骨格の成長を完了していない患者には、リトリート前の最適な間隔は定義されていません(参照)。 警告:スケルトン:骨ミネラル密度、骨増殖症、早期着生後発症。).
全身抗菌剤による標準治療と局所療法の適切なコースに耐性のある重度のにきび(結節性または凝集性のにきび、または永久的な ⁇ 痕化のリスクがあるにきびなど)。.
全身抗菌剤による標準治療と局所療法の適切なコースに耐性のある重度のにきび(結節性または凝集性のにきび、または永久的な ⁇ 痕化のリスクがあるにきびなど)。.
レチノイン軟 ⁇ ゲルは、軽度から中等度の炎症性および非炎症性にきび尋常性の治療に使用することを目的としています。.
レチノ軟 ⁇ は、機械を運転して使用する能力に影響を与える可能性があります。.
イソトレチノイン療法中に夜視の低下の多くの症例が発生し、治療後にめったに持続していません。. 一部の患者は突然開始したため、患者はこの潜在的な問題について助言され、機械を運転または操作するときは注意するように警告されるべきです。.
眠気、めまい、視力の問題が報告されることはほとんどありません。. 患者は、これらの影響に苦しんでいる場合、運転したり、機械を操作したり、症状が自分や他人を危険にさらす可能性のある他の活動に参加したりしてはならないことに注意してください。.
レチノ軟 ⁇ は、機械を運転して使用する能力に影響を与える可能性があります。.
レチノ軟 ⁇ 療法中に暗視の低下の多くの症例が発生し、治療後にほとんど持続していません。. 一部の患者は突然開始したため、患者はこの潜在的な問題について助言され、機械を運転または操作するときは注意するように警告されるべきです。.
眠気、めまい、視力の問題が報告されることはほとんどありません。. 患者は、これらの影響に苦しんでいる場合、運転したり、機械を操作したり、症状が自分や他人を危険にさらす可能性のある他の活動に参加したりしてはならないことに注意してください。.
適用できません;製品は、アプリケーションの場所でローカルに機能する局所的な準備です。.
ABSORBICAの薬力学は不明です。.
薬物療法グループ:にきびの治療のためのレチノイド。.
ATCコード:D10B A01。
行動のメカニズム。
イソトレチノインは、オールトランスレチノイン酸(トレチノイン)のステレオイソマーです。. イソトレチノインの正確な作用機序はまだ詳細に明らかにされていません。, しかし、重度のにきびの臨床像で観察された改善は、皮脂活性の抑制と組織学的に証明された皮脂腺のサイズの減少に関連していることがわかっています。. さらに、イソトレチノインの皮膚抗炎症効果が見つかりました。.
臨床効果と安全性。
毛様体ユニットの上皮内層の過角化は、角質細胞を通路に投げ込み、ケラチンと過剰な皮脂による便秘につながります。. コメディンの形成と最終的に炎症性病変が続きます。. イソトレチノインは、皮脂細胞の増殖を阻害し、秩序だった分化プログラムをリセットすることにより、にきびと効くようです。. 獣脂はプロピオニバクテリウムアクネスの成長にとって重要な基質であるため、皮脂の生成を減らすと、歩行の細菌のコロニー形成が阻害されます。.
薬物療法グループ:にきびの治療のためのレチノイド、ATCコード:D10BA01。
行動のメカニズム。
レチノイン酸軟 ⁇ は、オールトランスレチノイン酸(トレチノイン)のステレオイソマーです。. レチノ軟 ⁇ の正確な作用機序はまだ詳細に明らかにされていません。, しかし、重度のにきびの臨床像で観察された改善は、皮脂活性の抑制と組織学的に証明された皮脂腺のサイズの減少に関連していることがわかっています。. さらに、レチノ軟 ⁇ の皮膚抗炎症効果が見つかりました。.
臨床効果と安全性。
毛様体ユニットの上皮内層の過角化は、角質細胞を通路に投げ込み、ケラチンと過剰な皮脂による便秘につながります。. コメディンの形成と最終的に炎症性病変が続きます。. レチノ軟 ⁇ は、皮脂細胞の増殖を阻害し、秩序だった分化プログラムをリセットすることにより、にきびと効くようです。. 獣脂は成長のための重要な基質です。 プロピオニバクテリウムアクネス。、皮脂の生成の減少が通路の細菌の沈着を阻害するように。.
薬物療法グループ:にきび、イソトレチノインで局所使用するためのレチノイド。.
ATCコード:D10A D04。
行動のメカニズム。
イソトレチノインは、上皮細胞の成長と分化を調節するビタミンAと構造的および薬理学的に関連しています。. 局所的に適用されたイソトレチノインは、その立体異性体トレチノインと同等の方法で機能すると考えられています。
-表皮の有糸分裂を刺激します。
-角質層における細胞間凝集力を低下させます。
-尋常性ニキビの特徴である角質増殖症を否定します。
-エイズの落 ⁇ 、病変の形成を防ぎます。
-凝集性の低い表皮皮細胞の生産の増加を仲介します。これは、コメドンの初期の変位とその後の予防を促進しているようです。.
イソトレチノインは局所的な抗炎症作用があります。. 局所的に適用されるイソトレチノインはロイコトリエンBを阻害します。4 -局所イソトレチノインの抗炎症効果である多型白血球の誘導移行。. 局所的に適用されたイソトレチノインによって有意な阻害が生成されましたが、局所トレチノインによるわずかな阻害のみがありました。. これは、局所トレチノインと比較して、局所イソトレチノインで観察されるリバウンド効果の低下の原因である可能性があります。.
薬力学的効果。
イソトレチノインの薬理効果はまだ完全に明確にする必要があります。.
イソトレチノインは、親和性の低い3つのレチノイン酸受容体(rar)アルファ、ベータ、ガンマに結合し、レチノイドx受容体(RXR)とレチノイン酸細胞受容体(CRABP)に結合できません。.
全身効果と同様の局所活性を示す研究があります。. 局所イソトレチノインによる皮脂産生の阻害は、シリアのハムスターの耳と脇腹の臓器で実証されました。. 耳にイソトレチノインを15日間使用すると、皮脂腺のサイズが50%減少し、脇腹の臓器への適用により40%減少しました。. また、イソトレチノインの局所使用は、サイのマウスの皮膚の表皮の分化に影響を与えることが示されています。. 正常な卵胞につながる尿細または表面 ⁇ 胞のサイズを小さくすることは、イソトレチノイン治療の主な特徴であり、イソトレチノインの抗角化効果を定量化するために使用されました。.
>。
親油性が高いため、イソトレチノインの経口吸収が高脂肪の食事とともに増加します。. ABSORBICAは、両方の薬剤を高脂肪食と一緒に服用した場合、Accutane®(イソトレチノイン)カプセルと生物学的に同等です。. ABSORICAは、両方の薬をファストで服用すると、Accutane®(イソトレチノイン)カプセルよりもバイオアベイラビリティが向上します。 ABSORICAのAUC0-tはAccutane®よりも約83%大きくなっています。. したがって、ABSORICAは一般的なAccutane®製品と互換性がありません。.
空腹時および摂食条件下で投与されたABSORBICA 40 mg(1 x 40 mgカプセル)を比較した14人の健康な成人男性被験者を対象に、単回投与の双方向クロスオーバー薬物動態試験が行われました。. 高脂肪食後の摂食条件下では、平均AUC0-tとCmaxは空腹時に観察された条件よりも約50%と26%高いことが観察されました(表2)。. 観察された排 ⁇ 半減期(T½)は、空腹時と比較して摂食状態でやや低かった。. ピーク濃度までの時間(Tmax)は食物とともに増加し、これはより長い吸収相に関連している可能性があります。.
表2:40 mgデンプンの投与後のABSORICA平均(%CV)の薬物動態パラメーター、N = 14。
ABSORICA(1 x 40 mgカプセル)。 | AUC0-t(ng x h / mL)。 | Cmax(ng / mL)。 | Tmax(hr)。 | T½(h)。 |
FRB。 | 6095(26%)。 | 395(39%)。 | 6.4(47%)。 | 22(25%)。 |
⁇ 。 | 4055(20%)。 | 314(26%)。 | 2.9(34%)。 | 24(28%)。 |
発表された臨床文献は、結節性にきびの患者と正常な皮膚の健康なボランティアの間でイソトレチノインの薬物動態に違いがないことを示しています。.
分布。
イソトレチノインは、血漿タンパク質、主にアルブミンに99.9%以上結合しています。.
代謝。
イソトレチノインの経口投与後、少なくとも3つの代謝産物がヒト血漿中に同定されました:4-オキソ-イソトレチノイン、レチノイン酸(トレチノイン)および4-オキソ-レチノイン酸(4-オキソ-トレチノイン)。. レチノイン酸と13-cis-レチノイン酸は幾何学的異性体であり、可逆的な相互作用を示します。. 異性体の投与は他につながります。. イソトレチノインはまた、その幾何学的異性体4-オキソ-トレチノインを形成する4-オキソ-イソトレチノインに不可逆的に酸化されます。.
57人の健康な成人被験者に40 mg RESORBICAを単回経口投与した後、食品の同時投与により、血漿中のすべての代謝産物の形成の程度が、地味な条件下での形成の程度と比較して増加しました。.
これらの代謝物はすべてレチノイド活性を持ち、その一部はレチノイド活性を持っています。 in vitro。 -モデルは親イソトレチノインよりも高いです。. ただし、これらのモデルの臨床的意義は不明です。.
in vitro。 研究によると、イソトレチノイン代謝に関与する主要なP450アイソフォームは2C8、2C9、3A4および2B6です。. イソトレチノインとその代謝産物は代謝され続け、抱合体になり、尿や ⁇ 便中に排 ⁇ されます。.
除去。
液体懸 ⁇ 液として80 mg用量の14Cイソトレチノインを経口投与した後、血中の14C活性は半減期90時間で減少しました。. イソトレチノインと任意の抱合体の代謝産物は、最終的には比較的等しい量(合計で65%から83%)で ⁇ 便と尿中に排 ⁇ されます。.
摂食条件下の57人の健康な成人被験者に40 mg(2 x 20 mg)ABSORBICAを単回経口投与した後、摂食条件下でのイソトレチノインと4-オキソイソトレチノインの平均±SD排出半減期(T½)は18時間でしたまたは。.
特別な患者集団。
イソトレチノインの薬物動態は、重度の手に負えない結節性にきびを治療するためにイソトレチノインを投与された38人の小児患者(12〜15歳)と19人の成人患者(18歳以上)で単回および複数回投与後に研究されました。. 両方の年齢層で、4-オキソ-イソトレチノインが主な代謝物でした。トレチノインと4-オキソ-トレチノインも観察されました。. 小児患者と成人患者の間でイソトレチノインの薬物動態に統計的に有意な差はありませんでした。.
>。
親油性が高いため、イソトレチノインの経口吸収が高脂肪の食事とともに増加します。. クロスオーバー研究では、74人の健康な成人被験者が空腹時および摂食条件下で80 mg(2 x 40 mgカプセル)レチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)の単回経口投与を受けました。. イソトレチノインのピーク血漿濃度(Cmax)と総曝露量(AUC)の両方が、標準化された高脂肪食後に、地味な条件下で投与されたレチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)と比較して2倍以上になりました(表2を参照)。. 観察された排 ⁇ 半減期は変化していません。. 半減期のこの変化の欠如は、食品がその性質を変えることなくイソトレチノインのバイオアベイラビリティを高めることを示唆しています。. ピーク濃度までの時間(Tmax)も食物とともに増加し、より長い吸収相に関連している可能性があります。. したがって、レチノイン軟 ⁇ (イソトレチノイン)カプセルは常に食物と一緒に服用する必要があります(参照)。 投与量と投与。)。. 臨床試験では、結節性にきびの患者と正常な皮膚の健康なボランティアの間でイソトレチノインの薬物動態に違いがないことが示されています。.
表2:イソトレチノイン平均の薬物動態パラメーター(%CV)、N = 74。
レチノイン酸軟 ⁇ 2 x 40 mgカプセル。 | AUC0-∞(ng ⁇ — hr / mL)。 | Cmax(ng / mL)。 | Tmax(hr)。 | t½(h)。 |
FRB *。 | 10.004(22%)。 | 862(22%)。 | 5.3(77%)。 | 21(39%)。 |
⁇ 。 | 3.703(46%)。 | 301(63%)。 | 3.2(56%)。 | 21(30%)。 |
*標準化された高脂肪食を食べます。 |
分布。
イソトレチノインは、血漿タンパク質、主にアルブミンに99.9%以上結合しています。.
代謝。
イソトレチノインの経口投与後、少なくとも3つの代謝産物がヒト血漿中に同定されました:4-オキソ-イソトレチノイン、レチノイン酸(トレチノイン)および4-。オクソ。-レチノイン酸(4-オキソトレチノイン)。. レチノイン酸と13-。cis。-レチノイン酸は幾何学的異性体であり、可逆的な形質転換を示します。. 異性体の投与は他につながります。. イソトレチノインはまた、その幾何学的異性体4-オキソ-トレチノインを形成する4-オキソ-イソトレチノインに不可逆的に酸化されます。.
74人の健康な成人被験者に80 mgのレチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)を単回経口投与した後、食品の同時投与により、地味な条件下での形成の程度と比較して、血漿中のすべての代謝産物の形成の程度が増加しました。.
これらの代謝物はすべてレチノイド活性を持ち、その一部はレチノイド活性を持っています。 in vitro。 -モデルは親イソトレチノインよりも高いです。. ただし、これらのモデルの臨床的意義は不明です。. 成人の ⁇ 胞性ニキビ患者(18歳以上)へのイソトレチノインの複数回の経口投与後、空腹時および摂食条件下での定常状態での4-オキソ-イソトレチノインへの患者の曝露は、イソトレチノインのそれより約3.4倍高かった。.
In vitro試験では、イソトレチノイン代謝に関与する主要なP450アイソフォームが2C8、2C9、3A4、2B6であることを示しています。. イソトレチノインとその代謝産物は代謝され続け、抱合体になり、尿や ⁇ 便中に排 ⁇ されます。.
除去。
液体懸 ⁇ 液として80 mg用量の14Cイソトレチノインを経口投与した後、血中の14C活性は半減期90時間で減少しました。. イソトレチノインと任意の抱合体の代謝産物は、最終的には比較的等しい量(合計で65%から83%)で ⁇ 便と尿中に排 ⁇ されます。. 摂食条件下の74人の健康な成人被験者に80 mgのレチノ軟 ⁇ (イソトレチノイン)を単回経口投与した後、イソトレチノインと4-オキソイソトレチノイン21.0±8.2時間の平均±SD排出半減期(t½)および24.0時間。.. 単回および複数回投与後、 ⁇ 胞性にきびの患者で0.90から5.43の範囲のイソトレチノインの観察された蓄積率。.
吸収。
消化管からのイソトレチノインの吸収は、治療範囲にわたって変動し、用量線形です。. イソトレチノインの絶対バイオアベイラビリティは、化合物がヒト用静脈内製剤として入手できないため決定されませんでしたが、犬の研究からの外挿は、かなり低く、変動する全身バイオアベイラビリティを示唆します。. イソトレチノインを食物と一緒に摂取すると、空腹時の状態に対してバイオアベイラビリティが2倍になります。.
分布。
イソトレチノインは主に血漿タンパク質、主にアルブミンに結合しています(99.9%)。. イソトレチノインはヒト用静脈内製剤として入手できないため、ヒトにおけるイソトレチノインの分布量は決定されていません。. 組織内のイソトレチノインの分布に関する人間にはほとんど情報がありません。. 表皮中のイソトレチノインの濃度は、血清中の濃度の半分にすぎません。. 赤血球へのイソトレチノインの浸透不良のため、イソトレチノインの血漿濃度は全血の約1.7倍です。.
生体内変化。
イソトレチノインの経口投与後、血漿中に3つの主要な代謝物が確認されました:4-オキソ-イソトレチノイン、トレチノイン(オールトランスレチノイン酸)および4-オキソ-トレチノイン。. これらの代謝産物は、いくつかのin vitro試験で生物活性を示しています。. 4-オキソ-イソトレチノインは、臨床試験でイソトレチノインの活性に大きな貢献をすることが示されています(イソトレチノインとトレチノインの血漿レベルに影響を与えないにもかかわらず、タルグ排 ⁇ 率の低下)。. 他のより小さな代謝物には、グルクロニド抱合体が含まれます。. 主な代謝産物は、定常状態の血漿濃度を持つ4-オキソ-イソトレチノインで、親化合物の2.5倍です。.
イソトレチノインとトレチノイン(オールトランスレチノイン酸)は可逆的に代謝され(変換)、したがってトレチノインの代謝はイソトレチノインの代謝と関連しています。. イソトレチノイン用量の20-30%が異性化によって代謝されると推定されています。.
腸肝循環は、ヒトのイソトレチノインの薬物動態に重要な役割を果たすことができます。. In vitro代謝研究では、いくつかのCYP酵素がイソトレチノインから4-オキソイソトレチノインおよびトレチノインへの代謝に関与していることが示されています。. 単一のアイソフォームが主な役割を果たすとは思われません。. イソトレチノインとその代謝産物は、CYP活性に大きな影響を与えません。.
除去。
放射性標識イソトレチノインの経口投与後、尿と ⁇ 便中の線量のほぼ等しい量が回収されました。. イソトレチノインの経口投与後、にきび患者の薬物の最終排出半減期は19時間です。. 4-オキソ-イソトレチノインの最終排出半減期は29時間長くなります。.
イソトレチノインは生理学的レチノイドであり、内因性レチノイド濃度はイソトレチノイン療法の終了から約2週間以内に達しました。.
肝機能障害。
イソトレチノインは肝機能障害のある患者には禁 ⁇ であるため、この患者集団ではイソトレチノインの動態に関する限られた情報しか入手できません。.
腎障害。
腎不全は、イソトレチノインまたは4-オキソ-イソトレチノインの血漿クリアランスを有意に減少させません。.
吸収。
消化管からの網膜軟 ⁇ の吸収は、治療範囲にわたって変動し、用量線形です。. レチノ軟 ⁇ の絶対バイオアベイラビリティは、この化合物がヒト用静脈内製剤として入手できないため決定されませんでしたが、犬の研究からの外挿では、かなり低く、変動する全身バイオアベイラビリティが示唆されます。. レチノ軟 ⁇ を食物と一緒に摂取すると、空腹時の状態に対してバイオアベイラビリティが2倍になります。.
分布。
レチノ軟 ⁇ は、主にアルブミン(99.9%)の血漿タンパク質に結合しています。. レチノ軟 ⁇ は人間が使用する静脈内製剤として入手できないため、人間におけるレチノ軟 ⁇ の分布量は決定されていません。. 組織内のレチノ軟 ⁇ の分布については、人間にはほとんど情報がありません。. 表皮のレチノ軟 ⁇ の濃度は、血清中のものの半分にすぎません。. レチノ軟 ⁇ の血漿濃度は、赤血球へのレチノ軟 ⁇ の浸透不良により、全血の約1.7倍です。.
生体内変化。
レチノエサルベの経口投与後、血漿中に3つの主要な代謝物が確認されました:4-オキソ-レチノエサルベ、トレチノイン(オールトランスレチノイン酸)および4-オキソ-トレチノイン。. これらの代謝産物は、いくつかのin vitro試験で生物活性を示しています。. 臨床試験では、4-オキソ-レチノイン酸軟 ⁇ がレチノ軟 ⁇ の活性に大きな寄与することが示されました(レチノ軟 ⁇ とトレチノインの血漿レベルに影響を与えないにもかかわらず、タルガ排 ⁇ 率の低下)。. 他のより小さな代謝物には、グルクロニド抱合体が含まれます。. 主な代謝産物は、定常状態の血漿濃度を持つ4-オキソ-レチノイン酸で、親化合物の2.5倍です。.
レチノエサルベとトレチノイン(オールトランスレチノイン酸)は可逆的に代謝され(変換)、したがってトレチノインの代謝はレチノエサルベの代謝と関連しています。. レチノイン酸軟 ⁇ 用量の20-30%が異性化によって代謝されると推定されています。.
腸肝循環は、ヒトのレチノ軟 ⁇ の薬物動態に重要な役割を果たすことができます。. In vitro代謝研究では、4-オキソ-レチノ軟 ⁇ とトレチノインへのレチノ軟 ⁇ の代謝にいくつかのCYP酵素が関与していることが示されています。. 単一のアイソフォームが主な役割を果たすとは思われません。. レチノ軟 ⁇ とその代謝物は、CYP活性に大きな影響を与えません。.
除去。
放射性標識レチノ軟 ⁇ の経口投与後、尿と ⁇ 便中の線量のほぼ等しい量が回収されました。. レチノ軟 ⁇ の経口投与後、にきび患者の薬物の最終排出半減期は19時間です。. 4-オキソ-レチノイン酸軟 ⁇ の最終排出半減期は長く、平均29時間です。.
レチノイン軟 ⁇ は生理学的レチノイドであり、内因性レチノイド濃度はレチノイン軟 ⁇ 療法の終了から約2週間以内に到達します。.
肝機能障害。
レチノ軟 ⁇ は肝機能障害のある患者には禁 ⁇ であるため、この患者集団ではレチノ軟 ⁇ の動態に関する限られた情報しか入手できません。.
腎障害。
腎不全は、レチノ軟 ⁇ または4-オキソレチノ軟 ⁇ の血漿クリアランスを有意に減少させません。.
吸収。
顔、胸部、背中を1日20 G(10 mgイソトレチノインに相当)のにきび患者のイソトレチノインを0.05%分類した後、イソトレチノインとトレチノインの血漿濃度は測定できませんでした(<20 ng / mL)。
分布。
全身(経口)イソトレチノインは、血漿タンパク質、主にアルブミンに99.9%以上結合しています。.
代謝。
In vivoのヒト研究では、イソトレチノイン、4-オキソ-イソトレチノイン、レチノイン酸(トレチノイン)および4-オキソ-レチノイン酸(4-オキソ-トレチノイン)の全身(経口)投与後にヒト血漿で特定された3つの主要な代謝産物が、. In vitro試験では、これらの代謝産物のすべてが網膜活性を持っていることが示されました。.
In vitro試験では、イソトレチノイン代謝に関与する最も重要な酵素は、チトクロームP450アイソザイム2C8、2C9、3A4および2B6であることを示しています。. イソトレチノインとその代謝産物は、代謝されて結合し、尿や ⁇ 便中に排 ⁇ されます。.
除去。
80 mg用量の全身(経口)投与後。 14C-イソトレチノインは、90時間の半減期で血中放射能を低下させました。. イソトレチノインと任意の抱合体の代謝産物は、最終的には ⁇ 便と尿中に同様の量で排 ⁇ されます(合計で65%から83%)。.
急性毒性。
イソトレチノインの急性経口毒性は、さまざまな動物種で決定されています。. LD50は、ウサギで約2000 mg / kg、マウスで約3000 mg / kg、ラットで4000 mg / kg以上です。.
慢性毒性。
2年間のラットでの長期研究(イソトレチノイン投与量2、8および32 mg / kg / d)は、高用量群で部分的な脱毛とプラスマトリグリセリドの増加の証拠を示しました。. したがって、げっ歯類のイソトレチノインの副作用スペクトルはビタミンAのそれと同様ですが、ラットのビタミンAで観察される大規模な組織と臓器石灰化は含まれていません。. ビタミンAで観察された肝細胞変化は、イソトレチノインでは発生しませんでした。.
高ビタミン症のすべての観察された副作用-症候群は、イソトレチノインの離脱後に自然に可逆的でした。. 一般的な状態が悪い実験動物でさえ、1〜2週間以内に大部分が回復しました。.
催奇形性。
他のビタミンA誘導体と同様に、イソトレチノインは動物実験で催奇形性と胚毒性があることが示されています。.
<4)。.変異原性。
イソトレチノインが入っていました。 in vitro。 または。 in vivo。 動物実験は変異原的に証明されていません。.
急性毒性。
レチノ軟 ⁇ の急性経口毒性は、さまざまな動物種で決定されています。. LD50は、ウサギで約2000 mg / kg、マウスで約3000 mg / kg、ラットで4000 mg / kg以上です。.
慢性毒性。
2年間のラットでの長期研究(レチノ軟 ⁇ 用量2、8および32 mg / kg / d)は、高用量群で部分的な脱毛と血漿トリグリセリドの増加の証拠を示しました。. したがって、げっ歯類の網膜軟 ⁇ の副作用スペクトルは、ビタミンAのそれと同様ですが、ラットのビタミンAで観察される大規模な組織と臓器石灰化は含まれていません。. ビタミンAで観察された肝細胞の変化は、レチノ軟 ⁇ では発生しませんでした。.
高ビタミン症のすべての観察された副作用-レチノ軟 ⁇ が中止された後、症候群は自然に可逆的でした。. 一般的な状態が悪い実験動物でさえ、1〜2週間以内に大部分が回復しました。.
催奇形性。
他のビタミンA誘導体と同様に、動物実験では、レチノ軟 ⁇ が催奇形性と胚毒性があることが示されています。.
<4)。.変異原性。
に。 in vitro。 または。 in vivo。 動物実験では、変異原性または発がん性軟 ⁇ は検出されていません。.
発がん/変異誘発。
32 mg / kg /日までの経口イソトレチノインを投与された漁師344ラットの発がん性試験では、32 mg / kg /日の男女および8 mg / kgの男性の対照と比較して、 ⁇ 色細胞腫の発生率が増加しました/日。. フィッシャー344ラットのフェノクロモイクトマの自然発生率が高いことを考えると、この腫瘍とヒトの関連性は不明です。.
無毛マウスを用いた研究では、500 mg / kgまでの用量でイソトレチノインに皮膚を同時に曝露すると、紫外線の腫瘍の可能性が高まることが示唆されています。. 人間にとってこれらの研究の重要性は明らかではありません。.
イソトレチノインの変異原性は、S9代謝活性化の有無にかかわらずAmesアッセイで、および染色体異常のチャイニーズハムスター肺細胞で検査されました。.
生殖毒物学。
不妊。
性腺機能、受胎率、受胎率、妊娠または出産への悪影響は、32 mg / kg /日までのイソトレチノインの経口投与でラットで観察されなかった。.
イヌでは、約30週間後に20または60 mg / kg /日のイソトレチノイン用量で精巣 ⁇ 縮が発見されました。. しかしながら、経口イソトレチノインを投与された男性を対象とした研究では、精液パラメーターへの有意な影響は観察されなかった。.
妊娠。
ヒトの投与量の最大60倍まで局所的に使用されたイソトレチノインゲルを用いたウサギで行われた生殖研究は、胎児に損傷を示していません。.
高用量のトレチノイン(イソトレチノインの異性体)を局所的に使用すると、母親の毒性が誘発され、最大用量が他の投与経路による胚胎児の変化に関連するレベルを下回る可能性があるレベルに制限されます。.
ある研究では、妊娠日数(GD)6〜16日にWistarラットに投与された0.1%エタノール溶液の局所用量は、10 mg / kg /日で許容されなかったため、局所的および全身的な母体毒性が深刻になりました。. 5 mg / kgを投与されたダムの子孫は、対照群よりも有意に体重が少なかった。. 妊産婦毒性(体重増加と食物摂取量の減少)も、2、5 mg / kg /日以上の用量で明らかでした。. この用量では、過剰な ⁇ 骨の発生が大幅に増加し、結果は非特異的または母性的であると考えられています。.
GD 7の無傷のハムスター皮膚に3日間、10.5 mg / kg /日の用量でトレチノインを局所投与。, 8と9は、適用部位に紅斑および/または表皮過形成をもたらしました。, しかし、有意な催奇形性反応を引き起こさなかった。.
5 g 0.05%トレチノイン軟 ⁇ (〜10 mg / kgの用量に対応)をGD 12で妊娠中のラットの ⁇ 毛した背中に局所投与すると、いくつかの網膜特異的な異常サンプルが生じました(humerusショート9%、半径湾曲6 %、 ⁇ 骨は波打80%)。. この線量は、ヒトで予想されたよりも約100倍高かった。.