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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:03.04.2022
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ポソロジー。
推奨用量は、経口投与用に毎日1錠で、食事に関係なくいつでも服用できます。. この疾患プロセスの性質上、塩酸ラロキシフェンブリストルは長期使用を目的としています。.
一般に、カルシウムとビタミンDの製剤は、食物摂取量の少ない女性に推奨されます。.
古い:。
高齢者の線量調整は必要ありません。.
腎障害:。
塩酸ラロキシフェンブリストルは、重度の腎機能障害のある患者には使用しないでください。. 塩酸ラロキシフェンブリストルは、中等度および軽度の腎機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。.
肝機能障害:。
塩酸ラロキシフェンブリストルは、肝障害のある患者には使用しないでください。.
小児集団:。
塩酸ラロキシフェンブリストルは、すべての年齢の子供に使用しないでください。. 小児集団でのみ、塩酸ラロキシフェンの関連する使用はありません。.
ラロキシフェンは、静脈血栓塞栓性イベントのリスク増加と関連しています。これは、ホルモン補充療法の現在の使用に関連する報告されたリスクに似ています。. 病因の静脈血栓塞栓性イベントのリスクがある患者では、リスクと利益の比率を考慮する必要があります。. 塩酸ラロキシフェン注射は、病気や長期間の固定につながる状態の場合は中止する必要があります。. 終了は、病気の場合はできるだけ早く、または動員の3日前から行う必要があります。. 開始状態が解決し、患者が完全に可動になるまで、治療を再開しないでください。.
冠動脈疾患が記録されている、または冠動脈イベントのリスクが高い閉経後の女性を対象とした研究では、ラロキシフェンは、プラセボと比較して、心筋 ⁇ 塞、入院急性冠症候群、心血管全体の死亡率または脳卒中を含む全死亡率に影響を与えませんでした。. しかし、ラロキシフェンに割り当てられた女性の脳卒中による死亡の増加がありました。. 脳卒中死亡率詐欺の発生率は、ラロキシフェンの女性1000人あたり年間2.2人、プラセボの女性は年間1000人あたり1.5人です。. この発見は、ラロキシフェンを処方するときであるべきです。 脳卒中の病歴または一時的な虚血性発作や心房細動などの他の重大な脳卒中危険因子を有する閉経後の女性が考慮されます。.
子宮内膜増殖の証拠はありません。. 塩酸ラロキシフェンホルモン療法中の子宮出血は予想外であり、専門家による完全な調査が必要です。. ラロキシフェン治療中の子宮出血に関連する2つの最も一般的な診断は、子宮内膜 ⁇ 縮と良性子宮内膜ポリープでした。. 良性子宮内膜ポリープは、4年間ラロキシフェンで治療された閉経後の女性の0.9%で報告されましたが、プラセボ治療を受けた女性の0.3%は報告されています。.
ラロキシフェンは主に肝臓で代謝されます。. 肝硬変および軽度の肝機能障害(Child-PughクラスA)の患者に単回投与されたラロキシフェンは、コントロールの約2.5倍であるラロキシフェンの血漿濃度を生成しました。. この増加は、総ビリルビン濃度と相関しています。. したがって、肝不全の患者での塩酸ラロキシフェンブリストルの使用は推奨されません。. 高レベルが観察された場合、治療中は総血清ビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ALTおよびASTを注意深く監視する必要があります。.
限られた臨床データは、経口エストロゲン誘発高トリグリセリド血症(> 5.6 mmol / L)の病歴のある患者が血清トリグリセリドを大幅に増加させる可能性があることを示唆しています。. この病歴のある患者は、ラロキシフェンを服用するときに血清トリグリセリドを監視する必要があります。.
乳がん患者における塩酸ラロキシフェン製剤の安全性は十分に調査されていません。. 塩酸ラロキシフェンの同時使用と早期または進行乳がんの治療に関するデータはありません。. したがって、塩酸ラロキシフェンブリストルは、アジュバント療法を含む乳がんの治療が完了した後、骨粗しょう症の治療と予防にのみ使用する必要があります。.
全身性エストロゲンとラロキシフェンを同時に使用するための安全手順は限られているため、そのような適用は推奨されません。.
塩酸ラロキシフェンブリストルは、血管拡張(熱 ⁇ 光)やエストロゲン欠乏症に関連する他の閉経症状の軽減には効果がありません。.
塩酸ラロキシフェンにも乳糖が含まれています。. ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者は、この薬を服用しないでください。.
一部の臨床試験では、8週間で最大600 mg、3年間で120 mgの1日量が投与されました。. 臨床試験中にラロキシフェンの過剰摂取の症例は報告されていません。.
単回投与として120 mg以上を服用している患者の成人では、脚のけいれんとめまいの症状が報告されています。.
2歳未満の子供に偶発的な過剰摂取があった場合、報告された最大用量は180 mgでした。. 小児では、偶発的な過剰摂取の症状には、運動失調、めまい、 ⁇ 吐、発疹、下 ⁇ 、振戦、紅潮、アルカリホスファターゼの増加などがあります。.
詐欺の最大の過剰摂取は約1.5グラムです。. 過剰摂取による死亡は報告されていません。.
塩酸ラロキシフェンに対する特定の解毒剤はありません。.
薬物療法グループ:選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ATCコード:G03XC01。.
作用機序と薬力学的効果。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)として、ラロキシフェンはエストロゲンに反応する組織に対して選択的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を持っています。. それは骨と部分的にコレステロール代謝(総コレステロールとLDLコレステロールの減少)のアゴニストとして機能しますが、視床下部や子宮や乳房組織では機能しません。.
エストロゲンのようなラロキシフェンの生物学的影響は、エストロゲン受容体に対する高親和性結合と遺伝子発現の調節によって媒介されます。. この結合は、異なる組織におけるいくつかのエストロゲン調節遺伝子の異なる発現につながります。. データは、エストロゲン受容体がリガンド、組織および/または遺伝子特異的である少なくとも2つの異なる方法で遺伝子発現を調節できることを示唆しています。.
a)骨格効果。
閉経期に発生するエストロゲンの利用可能性の低下は、骨吸収、骨量減少、骨折のリスクを大幅に増加させます。. 骨形成の代償的増加が吸収損失に追いつくのに十分でない場合、骨喪失は閉経後の最初の10年間で特に急速です。. 骨粗しょう症の発症につながる可能性のある他の危険因子は、早期閉経です。骨減少症( ⁇ った骨量より少なくとも1 SD低い);薄い体格;白人またはアジアの民族的起源;骨粗しょう症の家族歴。. 補充療法は一般に過度の骨吸収を逆転させます。. 骨粗しょう症の閉経後の女性では、塩酸ラロキシフェンは脊椎骨折の頻度を大幅に減らし、骨量を維持し、骨ミネラル密度(BMD)を高めます。.
これらのリスク要因に基づく。, 閉経後10年以内の女性のための塩酸ラロキシフェンブリストルによる骨粗しょう症の予防が示されています。, 脊椎のBMDは、通常の若い人口の平均よりも1.0〜2.5 SD低い。, 骨粗しょう症骨折の生涯リスクが高いことが考慮されます。. 塩酸ラロキシフェンブリストルは、BMDに関係なく、脊椎のBMDが2、5 SDの正常な若い集団の平均を下回る女性および/または脊椎骨折の女性の骨粗しょう症または証明された骨粗しょう症の治療にも適応されます。
i)骨折の発生率。. 平均年齢66歳で骨粗しょう症または骨粗しょう症を伴う閉経後の女性7,705人を対象とした研究では、既存の骨折があります。, 塩酸ラロキシフェンによる治療は、脊椎骨折の発生率を3年間で47%減少させました。 (RR 0.53。, CI 0.35。, 0.79。; p <0.001。) 31%。 (RR 0.69。, CI 0.56。, 0.86。; p <0.001。) または。.. 骨粗しょう症の45人の女性または既存の骨折を伴う骨粗しょう症の15人の女性は、1つ以上の脊椎骨折を防ぐために、塩酸ラロキシフェンブリストルで3年間治療する必要があります。. 4年間の治療中の塩酸ラロキシフェンは、骨粗しょう症の患者または骨粗しょう症の患者で46%(RR 0.54、CI 0.38、0.75)および32%(RR 0.68、CI 0.56、0.83)の脊椎骨折の発生率を減少させました。. 既存の骨折を伴う骨粗しょう症。. 4日一人で。th -年、塩酸ラロキシフェンは新しい脊椎骨折のリスクを39%削減しました(RR 0.61、CI 0.43、0.88)。. 非脊椎骨折への影響は示されていません。. 4日から。th 8日まで。th -年、患者はビスホスホネート、カルシトニン、フッ化物を同時に使用することが許可され、この研究のすべての患者はカルシウムとビタミンDの補給を受けました。.
RUTH研究では、臨床骨折が副次的評価項目として収集されました。. 塩酸ラロキシフェンは、プラセボと比較して臨床脊椎骨折の発生率を35%削減しました(HR 0.65、CI 0.47 0.89)。. これらの結果は、BMDと ⁇ 巻骨折のポリシーの違いによって混乱している可能性があります。. 新しい非脊椎骨折の頻度には、治療群間に違いはありませんでした。. 他の骨活性薬の同時使用は、研究全体を通して許可されました。.
ii)骨ミネラル密度(BMD):60歳までの閉経後の女性に1日1回使用され、子宮の有無にかかわらず使用される塩酸ラロキシフェンの有効性は、2年間の治療期間にわたって決定されました。. 女性は閉経後2〜8年でした。. 3つの研究には、塩酸ラロキシフェンとカルシウムまたはカルシウム補充プラセボで治療された閉経後の女性1,764人が含まれていました。. これらの研究の1つでは、女性は以前に子宮摘出術を受けていました。. 塩酸ラロキシフェンは、プラセボと比較して、 ⁇ 関節と脊椎の骨密度、および総体ミネラル量の大幅な増加をもたらしました。. この増加は、プラセボと比較してBMDが一般的に2%増加しました。. BMDの同様の増加は、最大7年間塩酸ラロキシフェン注射を受けている治療集団で観察されました。. 予防研究では、ラロキシフェン療法中にBMDの増加または減少を経験した被験者の割合は次のとおりです。脊椎が37%減少し、63%増加しました。 ⁇ 関節全体で29%減少し、71%増加しました。.
iii)カルシウム動態。. 塩酸ラロキシフェンとエストロゲンは、骨のリモデリングとカルシウム代謝に同様の効果があります。. 塩酸ラロキシフェンブリストルは、主に尿中のカルシウム損失の減少により、骨吸収の減少と1日あたり60 mgのカルシウムバランスの平均陽性シフトと関連していました。.
iv)組織形態計測(骨質)。. 塩酸ラロキシフェンブリストルとエストロゲンを比較した研究では、いずれかの薬物で治療された患者の骨は組織学的に正常であり、石灰化欠陥、骨織りまたはマルフィブローシスの兆候はありませんでした。.
ラロキシフェンは骨の吸収を減らします。骨へのこの影響は、骨代謝マーカーの血清および尿レベルの低下、放射性カルシウム動態研究に基づく骨吸収の減少、BMDの増加および骨折の発生率の減少に現れます。.
B)脂肪代謝と心血管リスクへの影響。
臨床試験では、60 mgの塩酸ラロキシフェンの1日量で総コレステロール(3〜6%)とLDLコレステロール(4〜10%)が大幅に減少したことが示されました。. 発信コレステロールのレベルが最も高い女性が最大の減少を示しました。. HDLコレステロールとトリグリセリドの濃度は有意に変化しませんでした。. 塩酸ラロキシフェンの3年間の治療後、フィブリノーゲンが減少しました(6.71%)。. 骨粗しょう症の治療研究では、プラセボと比較して、塩酸ラロキシフェン前処理患者の有意な数が低脂血症療法の開始を必要としました。.
8年間の治療中の塩酸ラロキシフェンは、骨粗しょう症治療研究に参加している患者の心血管イベントのリスクに大きな影響を与えませんでした。. 同様に、ラロキシフェンが影響を受けました。ルース研究。 プラセボと比較した、心筋 ⁇ 塞、病院での急性冠症候群、脳卒中または全体的な死亡率(全体的な心血管死亡率を含む)の発生率。.
静脈血栓塞栓性イベントの相対リスクが観察されましたが、ラロキシフェン治療はプラセボと比較して1.60(CI 0.95、2.71)であり、エストロゲンまたはホルモン補充療法と比較して1.0(CI 0.3、6.2)でした。. 血栓塞栓性イベントのリスクは、治療の最初の4か月で最大でした。.
C)子宮内膜と骨盤底への影響。
臨床試験では、塩酸ラロキシフェンは閉経後の子宮内膜を実質的に刺激しませんでした。. プラセボと比較して、ラロキシフェンは汚れや出血や子宮内膜過形成とは関連していませんでした。. すべての用量群の831人の女性による約3,000回の経 ⁇ 超音波検査(TVU)が評価されました。. ラロキシフェンで治療された女性は一貫して子宮内膜の厚みがあり、プラセボと区別がつかなかった。. 3年間の治療後、子宮内膜の厚さが少なくとも5 mm増加することが観察されました。これは、プラセボを投与された219人の女性の1.8%と比較して、ラロキシフェン60 mg /日で治療された211人の女性の1.9%の経 ⁇ 超音波で調べられました。. 報告された子宮出血の頻度に関して、ラロキシフェンとプラセボ群の間に差はありませんでした。.
60 mgの塩酸ラロキシフェン療法の6か月後に毎日服用された子宮内膜生検は、すべての患者で非増殖性子宮内膜を示しました。. さらに、塩酸ラロキシフェンの1日推奨用量の2.5 xを用いた研究では、子宮内膜増殖の証拠も子宮体積の増加もありませんでした。.
骨粗しょう症治療研究では、子宮内膜の厚さが4年間、研究集団のサブセット(1,644人の患者)で毎年評価されました。. 治療を受けた女性の塩酸ラロキシフェンにおける子宮内膜の厚さ測定は、4年間の治療後の初期値と差はありませんでした。. 塩酸ラロキシフェンで治療された女性と、 ⁇ 出血(汚れ)または ⁇ 分 ⁇ 物でプラセボで治療された女性との間に違いはありませんでした。. プラセボで治療された女性よりも塩酸ラロキシフェンによる治療が少ない女性は、子宮プロラップの手術が必要でした。. 3年間のラロキシフェン治療後の安全情報は、ラロキシフェン治療が骨盤底 ⁇ 緩と骨盤底手術を増加させないことを示唆しています。.
4年後、ラロキシフェンは子宮内膜癌または卵巣癌のリスクを増加させませんでした。. 良性子宮内膜ポリープは、4年間ラロキシフェンで治療された閉経後の女性の0.9%で報告されましたが、プラセボ治療を受けた女性の0.3%は報告されています。.
D)乳房組織への影響。
塩酸ラロキシフェンも乳房組織を刺激しません。. すべてのプラセボ対照試験では、塩酸ラロキシフェンブリストルは、乳房症状の頻度と重症度(腫れ、圧痛、胸痛なし)の点でプラセボと区別がつきませんでした。.
骨粗しょう症治療の4年間。 (7,705人の患者に参加しました。) 塩酸ラロキシフェンによる治療は、プラセボと比較して乳がんの全体的なリスクを62%減少させました。 (RR 0.38。; CI 0.21。, 0.69。) 侵襲性乳がんのリスクは71%。 (RR 0.29。, CI 0.13。, 0.58。) 侵襲性エストロゲン受容体のリスク。 (彼。) -79%の陽性乳がん。 (RR 0.21。, CI 0.07。, 0.50。). 塩酸ラロキシフェンは、エレクティレン乳がんのリスクにも影響を与えません。. これらの観察は、ラロキシフェンが乳房組織に固有のエストロゲンアゴニスト活性を持たないという結論を裏付けています。.
E)認知機能への影響。
認知機能への悪影響は観察されていません。.
ラットを用いた2年間の発がん性試験では、高用量の女性(279 mg / kg /日)で卵巣腫瘍肉芽腫/ theca細胞起源の増加が観察されました。. このグループにおけるラロキシフェンの全身曝露(AUC)は、60 mgを投与した閉経後の女性の約400倍でした。. マウスを用いた21か月の発がん性試験では、41または210 mg / kgの男性では精巣間質細胞腫瘍と前立腺腺腫および腺癌の発生率が増加し、210 mg / kgの男性では前立腺平滑芽腫の発生率が増加しました。. 雌マウスでは、9〜242 mg / kg(ヒトではAUCの0.3〜32倍)の動物における卵ストック腫瘍の発生率の増加には、良性および悪性腫瘍肉芽腫/ theca細胞起源および良性腫瘍上皮細胞起源が含まれます。. これらの研究の女性のげっ歯類は、卵巣が機能していてホルモン刺激に強く反応した生殖生活の間に治療されました。. このげっ歯類モデルの非常に反応性の高い卵巣とは対照的に、人間の卵巣は閉経後の生殖ホルモン刺激に反応しません。.
ラロキシフェンは、広範な試験システムのいずれにおいても遺伝毒性を示さなかった。.
動物で観察された生殖および発達への影響は、ラロキシフェンの既知の薬理学的プロファイルに対応しています。. 雌ラットで0.1〜10 mg / kg /日の用量。, ラロキシフェンは、治療中に雌ラットの発情周期を乱しました。, しかしながら。, 治療が中止された後、受胎可能な交尾を遅らせることはなく、ごみのサイズはわずかに減少しました。, 妊娠期間を延長し、新生児発達のイベントの時間を変更しました。. 着床前の期間にラロキシフェンを投与した場合、それは胚着床を遅らせ、中断させ、妊娠を延長し、同腹児のサイズを小さくしましたが、離乳する子孫の発達には影響しませんでした。. 奇形学研究はウサギとラットで行われた。. ウサギでは、流産と心室中隔欠損の低率(> 0.1 mg / kg)および水頭症(> 10 mg / kg)が観察されました。. ラットでは、胎児の発育、波状の ⁇ 骨、腎臓のキャビテーションに遅延がありました(> 1 mg / kg)。.
ラロキシフェンはラットの子宮内の強力な抗エストロゲンであり、ラットおよびマウスにおけるエストロゲン依存性乳房腫瘍の成長を防ぎます。.
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