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Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:07.04.2022
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一部の臨床試験では、8週間で最大600 mg、3年間で120 mgの1日量が投与されました。. 臨床試験中にラロキシフェンの過剰摂取の症例は報告されていません。.
単回投与として120 mg以上を服用している患者の成人では、脚のけいれんとめまいの症状が報告されています。.
2歳未満の子供に偶発的な過剰摂取があった場合、報告された最大用量は180 mgでした。. 小児では、偶発的な過剰摂取の症状には、運動失調、めまい、 ⁇ 吐、発疹、下 ⁇ 、振戦、紅潮、アルカリホスファターゼの増加などがあります。.
詐欺の最大の過剰摂取は約1.5グラムです。. 過剰摂取による死亡は報告されていません。.
塩酸ラロキシフェンに対する特定の解毒剤はありません。.
薬物療法グループ:選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ATCコード:G03XC01。.
作用機序と薬力学的効果。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)として、ラロキシフェンはエストロゲンに反応する組織に対して選択的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を持っています。. それは骨と部分的にコレステロール代謝(総コレステロールとLDLコレステロールの減少)のアゴニストとして機能しますが、視床下部や子宮や乳房組織では機能しません。.
エストロゲンのようなラロキシフェンの生物学的影響は、エストロゲン受容体に対する高親和性結合と遺伝子発現の調節によって媒介されます。. この結合は、異なる組織におけるいくつかのエストロゲン調節遺伝子の異なる発現につながります。. データは、エストロゲン受容体がリガンド、組織および/または遺伝子特異的である少なくとも2つの異なる方法で遺伝子発現を調節できることを示唆しています。.
a)骨格効果。
閉経期に発生するエストロゲンの利用可能性の低下は、骨吸収、骨量減少、骨折のリスクを大幅に増加させます。. 骨形成の代償的増加が吸収損失に追いつくのに十分でない場合、骨喪失は閉経後の最初の10年間で特に急速です。. 骨粗しょう症の発症につながる可能性のある他の危険因子は、早期閉経です。骨減少症( ⁇ った骨量より少なくとも1 SD低い);薄い体格;白人またはアジアの民族的起源;骨粗しょう症の家族歴。. 補充療法は一般に過度の骨吸収を逆転させます。. 骨粗しょう症の閉経後の女性では、ラロキシフェンサンドが脊椎骨折の頻度を減らし、骨量を維持し、骨ミネラル密度(BMD)を高めます。.
これらのリスク要因に基づく。, 閉経後10年以内の女性のラロキシフェンサンドによる骨粗しょう症の予防が示されています。, 脊椎のBMDは、通常の若い人口の平均よりも1.0〜2.5 SD低い。, 骨粗しょう症骨折の生涯リスクが高いことが考慮されます。. ラロキシフェンサンドは、BMDに関係なく、脊椎のBMDが正常な若い集団の平均を下回る2.5 SDの女性および/または脊椎骨折の骨粗しょう症または確立された骨粗しょう症の治療にも適応されます。
i)骨折の発生率。. 平均年齢66歳で骨粗しょう症または骨粗しょう症を伴う閉経後の女性7,705人を対象とした研究では、既存の骨折があります。, ラロキシフェンサンドによる治療は、脊椎骨折の発生率を3年間で47%減少させました。 (RR 0.53。, CI 0.35。, 0.79。; p <0.001。) 31%。 (RR 0.69。, CI 0.56。, 0.86。; p <0.001。) または。.. 骨粗しょう症の45人の女性または既存の骨折を伴う骨粗しょう症の15人の女性は、1つ以上の脊椎骨折を防ぐために、ラロキシフェンサンドで3年間治療する必要があります。. 4年間のラロキシフェンサンドーズ治療により、骨粗しょう症の患者または骨粗しょう症の患者では、脊椎骨折の発生率が46%(RR 0.54、CI 0.38、0.75)および32%(RR 0.68、CI 0.56、0.83)減少しました。. 既存の骨折を伴う骨粗しょう症。. 4日一人で。th -Raloxifen Sandoz年により、新しい脊椎骨折リスクが39%減少しました(RR 0.61、CI 0.43、0.88)。. 非脊椎骨折への影響は示されていません。. 4日から。th 8日まで。th -年、患者はビスホスホネート、カルシトニン、フッ化物を同時に使用することが許可され、この研究のすべての患者はカルシウムとビタミンDの補給を受けました。.
RUTH研究では、臨床骨折が副次的評価項目として収集されました。. Raloxifen Sandozは、プラセボと比較して臨床脊椎骨折の発生率を35%削減しました(HR 0.65、CI 0.47 0.89)。. これらの結果は、BMDと ⁇ 巻骨折のポリシーの違いによって混乱している可能性があります。. 新しい非脊椎骨折の頻度には、治療群間に違いはありませんでした。. 他の骨活性薬の同時使用は、研究全体を通して許可されました。.
ii)骨ミネラル密度(BMD):60歳までの閉経後の女性における1日1回のラロキシフェンサンドの有効性と子宮の有無にかかわらず、2年間の治療期間にわたって決定されました。. 女性は閉経後2〜8年でした。. 3つの研究には、ラロキシフェンサンドとカルシウムまたはカルシウムを補充したプラセボで治療された閉経後の女性1,764人が含まれていました。. これらの研究の1つでは、女性は以前に子宮摘出術を受けていました。. ラロキシフェンサンドは、プラセボと比較して、 ⁇ 関節と脊椎の骨密度、および全身のミネラル量を大幅に増加させました。. この増加は、プラセボと比較してBMDが一般的に2%増加しました。. Raloxifen Sandozが最大7年間受けた治療集団でも、BMDの同様の増加が観察されました。. 予防研究では、ラロキシフェン療法中にBMDの増加または減少を経験した被験者の割合は次のとおりです。脊椎が37%減少し、63%増加しました。 ⁇ 関節全体で29%減少し、71%増加しました。.
iii)カルシウム動態。. ラロキシフェンサンドとエストロゲンは、骨のリモデリングとカルシウム代謝に同様の影響を与えます。. ラロキシフェンサンドは、主に尿中のカルシウム損失の減少により、骨吸収の減少と1日あたり60 mgのカルシウムレベルの平均陽性シフトと関連していました。.
iv)組織形態計測(骨質)。. ラロキシフェンサンドとエストロゲンを比較した研究では、両方の薬で治療された患者の骨は組織学的に正常であり、石灰化欠陥、骨織りまたはマルフィブローシスの兆候はありませんでした。.
ラロキシフェンは骨の吸収を減らします。骨へのこの影響は、骨代謝マーカーの血清および尿レベルの低下、放射性カルシウム動態研究に基づく骨吸収の減少、BMDの増加および骨折の発生率の減少に現れます。.
B)脂肪代謝と心血管リスクへの影響。
臨床試験では、60 mgのラロキシフェンサンドの1日量で総コレステロール(3〜6%)とLDLコレステロール(4〜10%)が大幅に減少したことが示されました。. 発信コレステロールのレベルが最も高い女性が最大の減少を示しました。. HDLコレステロールとトリグリセリドの濃度は有意に変化しませんでした。. 3年間のラロキシフェンサンド療法後、フィブリノーゲンは減少しました(6.71%)。. 骨粗しょう症の治療研究では、プラセボと比較して、ラロキシフェンサンドで治療された患者の低数が低脂血症療法の開始を必要としました。.
8年間のラロキシフェンサンド療法は、骨粗しょう症治療研究に参加している患者の心血管イベントのリスクに大きな影響を与えませんでした。. 同様に、ラロキシフェンが影響を受けました。ルース研究。 プラセボと比較した、心筋 ⁇ 塞、病院での急性冠症候群、脳卒中または全体的な死亡率(全体的な心血管死亡率を含む)の発生率。.
静脈血栓塞栓性イベントの相対リスクが観察されましたが、ラロキシフェン治療はプラセボと比較して1.60(CI 0.95、2.71)であり、エストロゲンまたはホルモン補充療法と比較して1.0(CI 0.3、6.2)でした。. 血栓塞栓性イベントのリスクは、治療の最初の4か月で最大でした。.
C)子宮内膜と骨盤底への影響。
臨床試験では、ラロキシフェンサンドは閉経後の子宮内膜を刺激しませんでした。. プラセボと比較して、ラロキシフェンは汚れや出血や子宮内膜過形成とは関連していませんでした。. すべての用量群の831人の女性による約3,000回の経 ⁇ 超音波検査(TVU)が評価されました。. ラロキシフェンで治療された女性は一貫して子宮内膜の厚みがあり、プラセボと区別がつかなかった。. 3年間の治療後、子宮内膜の厚さが少なくとも5 mm増加することが観察されました。これは、プラセボを投与された219人の女性の1.8%と比較して、ラロキシフェン60 mg /日で治療された211人の女性の1.9%の経 ⁇ 超音波で調べられました。. 報告された子宮出血の頻度に関して、ラロキシフェンとプラセボ群の間に差はありませんでした。.
Raloxifen Sandozによる6か月の治療後に毎日60 mgを摂取した子宮内膜生検では、すべての患者に非増殖性子宮内膜が示されました。. さらに、ラロキシフェンサンドの推奨1日量の2.5倍の研究では、子宮内膜増殖の証拠も子宮体積の増加もありませんでした。.
骨粗しょう症治療研究では、子宮内膜の厚さが4年間、研究集団のサブセット(1,644人の患者)で毎年評価されました。. ラロキシフェンサンドで治療された女性の子宮内膜の厚さ測定は、4年間の治療後の初期値と差はありませんでした。. Raloxifen Sandozと ⁇ 出血(汚れ)または ⁇ 分 ⁇ 物を持つプラセボ治療を受けた女性の間に違いはありませんでした。. プラセボで治療された女性よりもラロキシフェンサンドで治療された女性は、子宮脱出の手術を必要としました。. 3年間のラロキシフェン治療後の安全情報は、ラロキシフェン治療が骨盤底 ⁇ 緩と骨盤底手術を増加させないことを示唆しています。.
4年後、ラロキシフェンは子宮内膜癌または卵巣癌のリスクを増加させませんでした。. 良性子宮内膜ポリープは、4年間ラロキシフェンで治療された閉経後の女性の0.9%で報告されましたが、プラセボ治療を受けた女性の0.3%は報告されています。.
D)乳房組織への影響。
ラロキシフェンサンドは乳房組織を刺激しません。. すべてのプラセボ対照試験で、ラロキシフェンサンドは、乳房症状の頻度と重症度(腫れ、圧痛、胸痛なし)の点でプラセボと区別がつきませんでした。.
骨粗しょう症治療の4年間。 (7,705人の患者に参加しました。) ラロキシフェンサンドによる治療は、プラセボと比較して乳がんの全体的なリスクを62%減少させました。 (RR 0.38。; CI 0.21。, 0.69。) 侵襲性乳がんのリスクは71%。 (RR 0.29。, CI 0.13。, 0.58。) 侵襲性エストロゲン受容体のリスク。 (彼。) -79%の陽性乳がん。 (RR 0.21。, CI 0.07。, 0.50。). Raloxifen Sandozは、ER陰性乳がんのリスクに影響を与えません。. これらの観察は、ラロキシフェンが乳房組織に固有のエストロゲンアゴニスト活性を持たないという結論を裏付けています。.
E)認知機能への影響。
認知機能への悪影響は観察されていません。.
ラットを用いた2年間の発がん性試験では、高用量の女性(279 mg / kg /日)で卵巣腫瘍肉芽腫/ theca細胞起源の増加が観察されました。. このグループにおけるラロキシフェンの全身曝露(AUC)は、60 mgを投与した閉経後の女性の約400倍でした。. マウスを用いた21か月の発がん性試験では、41または210 mg / kgの男性では精巣間質細胞腫瘍と前立腺腺腫および腺癌の発生率が増加し、210 mg / kgの男性では前立腺平滑芽腫の発生率が増加しました。. 雌マウスでは、9〜242 mg / kg(ヒトではAUCの0.3〜32倍)の動物における卵ストック腫瘍の発生率の増加には、良性および悪性腫瘍肉芽腫/ theca細胞起源および良性腫瘍上皮細胞起源が含まれます。. これらの研究の女性のげっ歯類は、卵巣が機能していてホルモン刺激に強く反応した生殖生活の間に治療されました。. このげっ歯類モデルの非常に反応性の高い卵巣とは対照的に、人間の卵巣は閉経後の生殖ホルモン刺激に反応しません。.
ラロキシフェンは、広範な試験システムのいずれにおいても遺伝毒性を示さなかった。.
動物で観察された生殖および発達への影響は、ラロキシフェンの既知の薬理学的プロファイルに対応しています。. 雌ラットで0.1〜10 mg / kg /日の用量。, ラロキシフェンは、治療中に雌ラットの発情周期を乱しました。, しかしながら。, 治療が中止された後、受胎可能な交尾を遅らせることはなく、ごみのサイズはわずかに減少しました。, 妊娠期間を延長し、新生児発達のイベントの時間を変更しました。. 着床前の期間にラロキシフェンを投与した場合、それは胚着床を遅らせ、中断させ、妊娠を延長し、同腹児のサイズを小さくしましたが、離乳する子孫の発達には影響しませんでした。. 奇形学研究はウサギとラットで行われた。. ウサギでは、流産と心室中隔欠損の低率(> 0.1 mg / kg)および水頭症(> 10 mg / kg)が観察されました。. ラットでは、胎児の発育、波状の ⁇ 骨、腎臓のキャビテーションに遅延がありました(> 1 mg / kg)。.
ラロキシフェンはラットの子宮内の強力な抗エストロゲンであり、ラットおよびマウスにおけるエストロゲン依存性乳房腫瘍の成長を防ぎます。.
However, we will provide data for each active ingredient