Перьета

早期乳がん。

⁇ ер ⁇ етаは、トラスツズマブおよび化学療法と組み合わせて使用 することが示されています。

-再発のリスクが高いHER2陽性、局所進行、炎症性、または初期段階の乳がんの成人患者のネオアジュバント治療。

-再発のリスクが高いHER2陽性早期乳がんの成人患者のアジュバント治療。

転移性乳がん。

⁇ ер ⁇ етаは、HER2陽性転移性または局所的に再発する切除不可能な乳がんの成人患者で、トラスツズマブおよびドセタキセルと組み合わせて使用 することが示されています。 転移性疾患に対する以前の抗HER2療法または化学療法を受けていない人。.

⁇ ер ⁇ етаは、抗がん剤の管理に経験のある医師の監督の下でのみ開始されるべきです。. ⁇ ер ⁇ етаは、アナフィラキシーを管理する準備ができている医療専門家と、完全な ⁇ 生施設がすぐに利用できる環境で投与する必要があります。.

ポソロジー。

⁇ ер ⁇ етаで治療された患者は、HER2陽性腫瘍の状態がなければなりません。これは、免疫組織化学(IHC)によって3以上のスコアとして定義され、検証済みのテストによって評価された現場ハイブリダイゼーション(ISH)によって2.0を超える比率として定義されます。.

正確で再現可能な結果を確実にするために、テストは専門の実験室で実行する必要があり、テスト手順の検証を確実にすることができます。. アッセイのパフォーマンスと解釈の詳細については、検証済みのHER2テストアッセイのパッケージリーフレットを参照してください。.

ペルツズマブの推奨される初期負荷量は、60分の静脈内注入として840 mgを投与し、その後3週間ごとに30〜60分の期間にわたって420 mgの維持用量を投与します。. 各注入の完了後、30〜60分の観察期間をお勧めします。. 観察期間は、トラスツズマブまたは化学療法のその後の注入の前に完了する必要があります。.

⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブは順次投与し、同じ輸液バッグに混ぜないでください。. ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブは任意の順序で与えることができます。. ⁇ ер ⁇ етаを投与する場合、次のいずれかとして投与されるトラスツズマブの週3スケジュールに従うことをお勧めします。

-トラスツズマブ8 mg / kg体重の初期負荷量によるIV注入。その後3週間ごとに6 mg / kg体重の維持量が続きます。

または。

-患者の体重に関係なく、3週間ごとに注射によるトラスツズマブの固定皮下投与量(600 mg)。.

タキサンを投与されている患者では、タキサンに先立って ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブを投与する必要があります。.

⁇ ер ⁇ етаと一緒に投与すると、ドセタキセルは75 mg / m2で開始でき、その後、選択したレジメンと初期用量の忍容性に応じて100 mg / m2にエスカレートできます。. あるいは、ドセタキセルは、選択したレジメンに応じて、最初から週3回のスケジュールで100 mg / m2で投与することもできます。. カルボプラチンベースのレジメンを使用する場合、ドセタキセルの推奨用量は全体で75 mg / m2です(用量 ⁇ 増なし)。. アジュバント設定で ⁇ ер ⁇ етаを投与した場合、パクリタキセルの推奨用量は、週1回80 mg / m2で、週12サイクルです。.

アントラサイクリンベースのレジメンを受けている患者では、アントラサイクリンレジメン全体が完了した後、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブを投与する必要があります。.

転移性乳がん。

⁇ ер ⁇ етаはトラスツズマブとドセタキセルと組み合わせて投与する必要があります。. ドセタキセルによる治療が中止された場合でも、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブによる治療は、疾患の進行または管理不可能な毒性まで続くことがあります。.

早期乳がん。

ネオアジュバント設定では、早期乳がんの完全な治療計画の一環として、トラスツズマブと化学療法と組み合わせて3〜6サイクル ⁇ ер ⁇ етаを投与する必要があります。.

アジュバント設定では、早期乳がんの完全なレジメンの一部として、およびそれに関係なく、トラスツズマブと組み合わせて合計1年間(最大18サイクルまたは疾患の再発、または管理不可能な毒性のいずれか早い方)投与する必要があります。手術のタイミング。. 治療には、標準的なアントラサイクリンおよび/またはタキサンベースの化学療法を含める必要があります。. ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブは、最初のタキサン含有サイクルの1日目に開始し、化学療法が中止されたとしても継続する必要があります。.

遅延または逃した線量。

遅延または逃した線量に関する推奨事項については、以下の表1を参照してください。.

表1遅延または逃した線量に関する推奨事項。

線量変更。

⁇ ер ⁇ етаまたはトラスツズマブには減量をお勧めしません。. トラスツズマブの詳細については、製品特性の概要(SmPC)を参照してください。.

患者は、可逆的な化学療法によって誘発される骨髄抑制の期間中も治療を継続する可能性がありますが、この間、好中球減少症の合併症がないか注意深く監視する必要があります。. ドセタキセルおよびその他の化学療法の用量変更については、関連するSmPCを参照してください。

トラスツズマブ治療を中止する場合は、 ⁇ ер ⁇ етаによる治療を中止する必要があります。.

左心室機能不全。

うっ血性心不全を示唆する兆候や症状がある場合は、少なくとも3週間は ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブを差し控える必要があります。. 症候性心不全が確認された場合は、 ⁇ ер ⁇ етаを中止する必要があります。.

転移性乳がんの患者。

患者は、治療前の左心室駆出率(LVEF)が50%を超えている必要があります。. ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブは、次の場合は少なくとも3週間は差し控える必要があります。

-LVEFが40%未満に低下。

-40%-45%のLVEFは、治療前の値より10%以上低い低下に関連しています。.

LVEFが45%を超えるか、40〜45%に回復し、前処理値より10%未満の差が生じた場合、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブを再開できます。.

早期乳がんの患者。

患者は治療前のLVEFが55%を超えている必要があります(化学療法のアントラサイクリン成分の完了後、50%以上)。. ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブは、次の場合は少なくとも3週間は差し控える必要があります。

-LVEFが50%未満に低下したことにより、治療前の値を10%以上下回った。.

LVEFが治療前の値よりも50%以上または10%未満の差で回復した場合、 ⁇ ер ⁇ етаおよびトラスツズマブを再開できます。.

高齢患者。

65歳以上の患者の発生率が増加した下 ⁇ を除いて、65歳以上65歳未満の患者では、 ⁇ ер ⁇ етаの有効性と安全性の全体的な違いは観察されませんでした。. 65歳以上の高齢者では、用量調整は必要ありません。. 75歳以上の患者では限られたデータしか入手できません。.

腎障害。

軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、ペルツズマブの用量調整は必要ありません。. 利用可能な薬物動態データが限られているため、重度の腎機能障害のある患者に対しては、推奨用量を作成できません。.

肝障害。

⁇ ер ⁇ етаの安全性と有効性は、肝障害のある患者では研究されていません。. 特定の用量の推奨を行うことはできません。.

小児集団。

18歳未満の子供および青年における ⁇ ер ⁇ етаの安全性と有効性は確立されていません。. 乳がんの適応症では、小児集団での ⁇ ер ⁇ етаの関連する使用はありません。.

投与方法。

⁇ ер ⁇ етаは点滴により静脈内投与されます。.

初期投与量の推奨注入期間は60分です。. 最初の注入が十分に許容される場合、その後の注入は30分から60分の期間にわたって投与されます。.

輸液反応。

患者が注入反応を起こした場合、注入速度が遅くなったり中断されたりすることがあります。. 症状が和らぐと、注入が再開することがあります。. 酸素、ベータアゴニスト、抗ヒスタミン薬、急速i.v. 体液と解熱剤も症状の緩和に役立つことがあります。.

過敏反応/アナフィラキシー。

患者がNCI-CTCAEグレード4の反応(アナフィラキシー)、気管支 ⁇ または急性呼吸 ⁇ 迫症候群を経験した場合は、注入を直ちに永久に中止する必要があります。.

トレーサビリティ。

生薬のトレーサビリティを向上させるために、投与された製品の名前とバッチ番号を明確に記録する必要があります。.

左心室機能障害(うっ血性心不全を含む)。

LVEFの減少は、 ⁇ ер ⁇ етаを含むHER2活性を阻害する医薬品で報告されています。. 症候性左心室収縮機能障害(LVD)[うっ血性心不全]の発生率は、トラスツズマブと化学療法と組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаで治療された患者で、トラスツズマブと化学療法と比較して高かった。. 以前にアントラサイクリンまたは以前に放射線療法を受けた患者は、LVEFの低下のリスクが高くなる可能性があります。. アジュバント設定で報告された症候性心不全の症例の大部分は、アントラサイクリンベースの化学療法を受けた患者でした。.

⁇ ер ⁇ етаは、治療前のLVEF値が50%未満の患者では研究されていません。; うっ血性心不全の以前の歴史。 (CHF。) LVEFは、以前のトラスツズマブアジュバント療法中に50%未満に低下します。; または、制御されていない高血圧などの左心室機能を損なう可能性のある状態。, 最近の心筋 ⁇ 塞。, 治療または360 mg / mを超える以前のアントラサイクリンへの累積曝露を必要とする深刻な不整脈。² ドキソルビシンまたは同等のもの。.

⁇ ер ⁇ етаの開始前に、 ⁇ ер ⁇ етаによる治療中に定期的にLVEFを評価します(例:. ネオアジュバント治療中に1回、アジュバントまたは転移性設定で12週間ごとに)、LVEFが通常の制限内であることを確認します。.

心臓のリスクは慎重に検討し、アントラサイクリンと一緒に ⁇ ер ⁇ етаを使用する前に、個々の患者の医学的ニーズとバランスを取る必要があります。. HER2標的剤とアントラサイクリンの薬理作用に基づくと、心臓毒性のリスクは、 ⁇ ер ⁇ етаとアントラサイクリンの併用で、連続使用よりも高くなると予想されるかもしれません。.

APHINITYおよびBERENICEの研究では、多くのアントラサイクリンベースのレジメンのエピルビシンまたはドキソルビシン成分に従って、 ⁇ ер ⁇ ета(トラスツズマブとタキサンとの併用)の順次使用が評価されています。. ただし、 ⁇ ер ⁇ етаとアントラサイクリンの同時使用については、限られた安全性データしか入手できません。. TRYPHAENA研究では、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド)レジメンの一部として、エピルビシンと同時に ⁇ ер ⁇ етаを投与しました。. 化学療法を受けていない患者のみが治療され、低累積用量のエピルビシン(最大300 mg / m)を投与されました。²)。. この研究では、心臓の安全性は同じレジメンを与えられた患者で観察されたものと同様でしたが、 ⁇ ер ⁇ етаが順次投与されました(FEC化学療法後)。.

輸液反応。

⁇ ер ⁇ етаは注入反応と関連しています。. 最初の注入中および注入後60分間、その後の ⁇ ер ⁇ ета注入後30〜60分間、患者を注意深く観察することをお勧めします。. 重大な注入反応が発生した場合は、注入を遅くするか中断し、適切な医療処置を行う必要があります。. 患者は、兆候や症状が完全に解消するまで評価し、注意深く監視する必要があります。. 重度の注入反応のある患者では、永久的な中止を検討する必要があります。. この臨床評価は、先行する反応の重症度と、副作用に対する投与された治療に対する反応に基づくべきです。.

過敏反応/アナフィラキシー。

患者は過敏反応について注意深く観察されるべきです。. アナフィラキシーを含む重度の過敏症が、 ⁇ ер ⁇ етаを使用した臨床試験で観察されています。. そのような反応を治療するための医薬品や緊急用機器は、すぐに使用できるはずです。. NCI-CTCAEグレード4過敏反応(アナフィラキシー)、気管支 ⁇ または急性呼吸 ⁇ 迫症候群の場合は、 ⁇ ер ⁇ етаを永久に中止する必要があります。.

発熱性好中球減少症。

⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者は、特に治療の最初の3サイクルの間に、プラセボ、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者と比較して、発熱性好中球減少症のリスクが高くなります。. 転移性乳がんのCLEOPATRA試験では、最下点好中球数は、 ⁇ ер ⁇ ета治療患者とプラセボ治療患者で類似していた。. ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者における熱性好中球減少症の発生率の増加は、これらの患者における粘膜炎および下 ⁇ の発生率の増加と関連していた。. 粘膜炎と下 ⁇ の対症療法を検討する必要があります。. ドセタキセルの中止後、発熱性好中球減少症のイベントは報告されていません。.

下 ⁇ 。

⁇ ер ⁇ етаは重度の下 ⁇ を引き起こす可能性があります。. 下 ⁇ は、タキサン療法との同時投与中に最も頻繁に見られます。. 高齢患者(> 65歳)は、若い患者(<65歳)と比較して下 ⁇ のリスクが高い可能性があります。. 標準的な慣行とガイドラインに従って下 ⁇ を治療します。. 特に高齢の患者では、重度または長時間の下 ⁇ の場合、ロペラミド、体液、電解質置換による早期介入を検討する必要があります。. 患者の状態の改善が達成されない場合は、ペルツズマブによる治療の中断を検討する必要があります。. 下 ⁇ が制御下にある場合、ペルツズマブによる治療が再開される場合があります。.

報告された副作用に基づいて、 ⁇ ер ⁇ етаは機械を運転または使用する能力に影響を与えないか、無視できます。. 輸液反応を経験している患者は、症状が治まるまで機械を運転して使用しないようにアドバイスされるべきです。.

安全プロファイルの概要。

⁇ ер ⁇ етаの安全性は、さまざまな悪性腫瘍の患者を対象としたフェーズI、II、IIIの試験で6,000人を超える患者で評価され、主に他の抗腫瘍剤と組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаで治療されています。. これらの研究には、重要な試験であるCLEOPATRA(n = 808)、NEOSPHERE(n = 417)、TRYPHAENA(n = 225)、およびAPHINITY(n = 4804)[表2にプール]が含まれていました。. ⁇ ер ⁇ етаの安全性は一般的に研究全体で一貫していましたが、発生率と最も一般的な副作用(ADR)は、 ⁇ ер ⁇ етаが単剤療法として投与されたか、抗腫瘍剤を併用して投与されたかによって異なります。.

副作用の表のリスト。

表2は、次の重要な臨床試験の ⁇ ер ⁇ ета治療グループのADRをまとめたものです。

-CLEOPATRA。 ⁇ ер ⁇ етаがドセタキセルおよびトラスツズマブと組み合わせて転移性乳がん患者に投与されました(n = 453)。

-NEOSPHERE(n = 309)およびTRYPHAENA(n = 218)。ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ етаは、トラスツズマブおよび化学療法と組み合わせて、局所進行、炎症、または早期乳がんの患者に投与されました。

-アジュバント ⁇ ер ⁇ етаがトラスツズマブおよびアントラサイクリンベースまたは非アントラサイクリンベースのタキサン含有化学療法と組み合わせて早期乳がん患者に投与されたアフィニティ(n = 2364)。

これらの試験では ⁇ ер ⁇ етаがトラスツズマブと化学療法で使用されたため、有害事象と特定の医薬品の因果関係を確認することは困難です。.

ADRは、MedDRAシステムオルガンクラス(SOC)と周波数のカテゴリによって以下にリストされています。

非常に一般的(> 1/10)。

一般的(> 1/100から<1/10)。

珍しい(> 1 / 1,000から<1/100)。

まれ(> 1 / 10,000から<1 / 1,000)。

非常にまれ(<1 / 10,000)。

不明(利用可能なデータから推定することはできません)。

各周波数グループとSOC内で、ADRは深刻度を下げる順に表示されます。.

このプールされたデータからの最も一般的なADR(> 30%)は、下 ⁇ 、脱毛症、吐き気、疲労、好中球減少症、および ⁇ 吐でした。. 最も一般的なNCI-CTCAEグレード3〜4のADR(> 10%)は、好中球減少症と熱性好中球減少症でした。.

表2 ⁇ ер ⁇ ета^で治療された患者のADRの概要。

^{^} 表2は、CLEOPATRAの全体的な治療期間からのプールされたデータを示しています。 (データカットオフ2014年2月11日。; ⁇ ер ⁇ етаのサイクル数の中央値は24でした。) ネオスペルのネオアジュバント治療期間から。 ( ⁇ ер ⁇ етаのサイクル数の中央値は4でした。, すべての治療群にわたって。) とTRYPHAENA。 ( ⁇ ер ⁇ етаのサイクル数の中央値は、治療群全体で3〜6でした。) そしてAPHINITYの治療期間から。 ( ⁇ ер ⁇ етаのサイクル数の中央値は18でした。).

*致命的な結果を伴うADRを含みます。.

** 4つの研究全体の治療期間。. 左心室機能障害とうっ血性心不全の発生率は、個々の研究で報告されたMedDRA優先用語を反映しています。.

°過敏症/アナフィラキシー反応は、用語のグループに基づいています。.

°°注入反応には、時間枠内にさまざまな用語が含まれています。以下の「選択した副作用の説明」を参照してください。.

選択した副作用の説明。

左心室機能障害(LVD)。

転移性乳がんの重要な試験CLEOPATRAでは、研究治療中のLVDの発生率は、プラセボ治療群の方が ⁇ ер ⁇ ета治療群よりも高かった(それぞれ8.6%と6.6%)。. 症候性LVDの発生率は、 ⁇ ер ⁇ ета治療群でも低かった(プラセボ治療群では1.8%対. ⁇ ер ⁇ ета治療グループの1.5%)。.

ネオアジュバント治療として患者が4サイクルの ⁇ ер ⁇ етаを受けたネオアジュバント試験NEOSPHEREでは、LVDの発生率(治療期間全体)は、トラスツズマブおよびドセタキセル治療群(7.5%)でトラスツズマブと比較して高かったドセタキセル治療群1。. ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブ治療群で症候性LVDの症例が1件ありました。.

neoadjuvantトライアルTRYPHAENA。, LVDの発生率。 (全体的な治療期間中。) ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとFECで治療されたグループの8.3%でした。 (5-フルオロウラシル。, エピルビシン。, シクロホスファミド。) 続いて ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとドセタキセル。; FECに続いて、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとドセタキセルで治療されたグループの9.3%。; TCHと組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаで治療されたグループの6.6%。 (ドセタキセル。, カルボプラチンとトラスツズマブ。). 症候性LVDの発生率。 (うっ血性心不全。) FECに続いて、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとドセタキセルで治療されたグループの1.3%でした。 (これには、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとドセタキセルを投与する前にFEC治療中に症候性LVDを経験した患者は含まれません。) また、TCHと組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаで治療されたグループの1.3%。 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブおよびFEC、続いて ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブおよびドセタキセルで治療されたグループの患者は、症候性LVDを経験しませんでした。

BERENICE裁判のネオアジュバント時代。, NYHAクラスIII / IV症候性LVDの発生率。 (NCI-CTCAE v.4によるうっ血性心不全。) 用量密度のドキソルビシンとシクロホスファミドで治療されたグループの1.5%でした。 (AC。) 続いて ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとパクリタキセル、そして患者はいません。 (0%。) FECで治療されたグループで症候性LVDを経験し、続いてトラスツズマブとドセタキセルと組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаを経験しました。. 無症候性LVDの発生率(NCI-CTCAE v.4による排出率の減少)は、高用量のACで治療されたグループで7%、続いて ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとパクリタキセル、FECで治療されたグループで3.5%、続いて ⁇ ер ⁇ етаプラストラスツズマブとドセタキセル。.

APHINITYでは、ベースラインから少なくとも10%ポイント低下し、50%未満に低下した症候性心不全(NYHAクラスIIIまたはIV)の発生率は1%未満でした( ⁇ ер ⁇ ета治療患者の0.6%対プラセボの0.3%) -治療された患者)。. 症候性心不全を経験した患者のうち、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者の46.7%とプラセボ治療を受けた患者の57.1%がデータカットオフで回復しました(50%を超える2つの連続したLVEF測定として定義)。. イベントの大部分は、アントラサイクリン治療を受けた患者で報告されました。. 無症候性または軽度の症状。 (NYHAクラスII。) LVEFのベースラインから少なくとも10%ポイント、50%未満への低下は、 ⁇ ер ⁇ ета治療患者の2.7%とプラセボ治療患者の2.8%で報告されました。, そのうち、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者の79.7%とプラセボ治療を受けた患者の80.6%がデータカットオフで回復しました。.

輸液反応。

輸液反応は、輸液中または輸液と同じ日に発生する過敏症、アナフィラキシー反応、急性輸液反応またはサイトカイン放出症候群として報告されたイベントとして、重要な試験で定義されました。. 重要な試験CLEOPATRAでは、トラスツズマブとドセタキセルの前日に、 ⁇ ер ⁇ ета関連の反応の検査を可能にするために、 ⁇ ер ⁇ етаの初期用量が与えられました。. ⁇ ер ⁇ етаのみが投与された最初の日、注入反応の全体的な頻度は、プラセボ治療群で9.8%、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で13.2%であり、注入反応の大部分は軽度または中程度でした。. ⁇ ер ⁇ ета治療群で最も一般的な注入反応(> 1.0%)は、発熱、悪寒、疲労、頭痛、無力症、過敏症、 ⁇ 吐でした。.

すべての医薬品が同じ日に投与された2番目のサイクルの間、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で最も一般的な注入反応(> 1.0%)は、疲労、味覚異常、薬物過敏症、筋肉痛、 ⁇ 吐でした。.

ネオアジュバントとアジュバントの試験では、 ⁇ ер ⁇ етаが他の試験治療と同じ日にすべてのサイクルで投与されました。. 輸液反応は、 ⁇ ер ⁇ ета投与の初日に患者の18.6%-25.0%で発生しました(トラスツズマブと化学療法との併用)。. イベントの種類と重症度は、トラスツズマブとドセタキセルと同じ日に ⁇ ер ⁇ етаが投与されたサイクルでCLEOPATRAで観察されたものと一致しており、反応の大部分は軽度または中程度の重症度でした。.

過敏反応/アナフィラキシー。

転移性乳がんの重要な試験CLEOPATRAでは、治療期間全体で過敏症/アナフィラキシーイベントを報告した治験責任医師の全体的な頻度は、プラセボ治療群で9.3%、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で11.3%でした。それぞれ2.5%と2.0%がNCI-CTCAEグレード3-4でした。. 全体として、プラセボ治療群の2人の患者と ⁇ ер ⁇ ета治療群の4人の患者は、研究者によってアナフィラキシーとして記述されたイベントを経験しました。.

全体として、過敏反応の大部分は重症度が軽度または中程度であり、治療時に解消されました。. 研究治療に加えられた修正に基づいて、ほとんどの反応はドセタキセル注入に続発するものとして評価されました。.

ネオアジュバントとアジュバントの試験では、過敏症/アナフィラキシーイベントはクレオパトラで観察されたものと一致していました。 NEOSPHEREでは、 ⁇ ер ⁇ етаとドセタキセル治療群の2人の患者がアナフィラキシーを経験しました。. TRYPHAENAとAPHINITYの両方の試験で、過敏症/アナフィラキシーの全体的な頻度は、 ⁇ ер ⁇ етаとTCH治療群(それぞれ13.2%と7.6%)で最も高く、そのうち2.6%と1.3%のイベントがそれぞれNCIでした。 CTCAEグレード3-4。.

発熱性好中球減少症。

重要な試験CLEOPATRAでは、両方の治療グループの患者の大多数が少なくとも1つの白血球減少イベントを経験しました( ⁇ ер ⁇ ета治療グループの患者の63.0%およびプラセボ治療グループの患者の58.3%)。イベント。. 発熱性好中球減少症は、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者の13.7%、プラセボ治療を受けた患者の7.6%で発生しました。. 両方の治療グループで、発熱性好中球減少症を経験している患者の割合は、治療の最初のサイクルで最も高く、その後着実に減少しました。. 熱性好中球減少症の発生率の増加は、他の人種や他の地域の患者と比較して、両方の治療グループのアジアの患者で観察されました。. アジアの患者の間で、熱性好中球減少症の発生率は、プラセボ治療群(11.3%)と比較して、 ⁇ ер ⁇ ета治療群(25.8%)で高かった。.

NEOSPHERE試験では、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の8.4%が熱性好中球減少症を経験したのに対し、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者の7.5%が経験しました。. TRYPHAENA裁判で。, 熱性好中球減少症は、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета+ TCHで治療された患者の17.1%で発生しました。, ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ етаで治療された患者の9.3%。, FECに続くトラスツズマブとドセタキセル。 TRYPHAENAで。, 熱性好中球減少症の発生率は、 ⁇ ер ⁇ етаの3サイクルを受けた患者と比較して、 ⁇ ер ⁇ етаの6サイクルを受けた患者で高かった。, 与えられた化学療法とは無関係です。. CLEOPATRA試験と同様に、両方のネオアジュバント試験で他の患者と比較して、好中球減少症と熱性好中球減少症の発生率がアジアの患者で観察されました。. ネオスペレでは、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療されたアジア患者の8.3%が熱性好中球減少症を経験したのに対し、ネオアジュバントトラスツズマブとドセタキセルで治療されたアジア患者の4.0%。.

APHINITY試験では、熱性好中球減少症は、 ⁇ ер ⁇ ета治療患者の12.1%、プラセボ治療患者の11.1%で発生しました。. CLEOPATRA、TRYPHAENA、およびNEOSPHERE試験と同様に、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けたアジアの患者の間で、APHINITY試験の他の人種と比較して、発熱性好中球減少症の発生率が高かった( ⁇ ер ⁇ ета治療患者の15.9%およびプラセボ治療患者の9.9%)患者)。.

下 ⁇ 。

転移性乳がんの重要な試験CLEOPATRAでは、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者の68.4%、プラセボ治療を受けた患者の48.7%で下 ⁇ が発生しました。. ほとんどのイベントは軽度から中等度の重症度であり、治療の最初の数サイクルで発生しました。. NCI-CTCAEグレード3〜4の下 ⁇ の発生率は、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者では9.3%、プラセボ治療を受けた患者では5.1%でした。. 最長のエピソードの期間の中央値は、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者では18日、プラセボ治療を受けた患者では8日でした。. 下 ⁇ イベントは、下 ⁇ 防止剤による積極的な管理によく対応しました。.

NEOSPHERE試験では、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の45.8%で下 ⁇ が発生し、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者の33.6%でした。. TRYPHAENA試験では、下 ⁇ はネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета+ TCHで治療された患者の72.3%、およびFECに続いてネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の61.4%で発生しました。どちらの研究でも、ほとんどのイベントは重症度が軽度から中程度でした。.

APHINITY試験では、プラセボ群(45.2%)と比較して、 ⁇ ер ⁇ ета治療群(71.2%)で下 ⁇ の発生率が高いことが報告されました。. グレード> 3の下 ⁇ は、 ⁇ ер ⁇ ета群の患者の9.8%で報告されました。. プラセボ群で3.7%。. 報告されたイベントの大部分は、重症度がグレード1または2でした。. 下 ⁇ の発生率が最も高い(すべてのグレード)は、標的療法+タキサン化学療法期間中に報告されました( ⁇ ер ⁇ ета群の患者の61.4%対. プラセボ群の患者の33.8%)下 ⁇ の発生率は化学療法の中止後はるかに低く、 ⁇ ер ⁇ ета群の患者の18.1%に影響を与えました。. 化学療法後の標的療法期間中のプラセボ群の患者の9.2%。.

発疹。

転移性乳がんの重要な試験CLEOPATRAでは、プラセボ治療を受けた患者の38.9%と比較して、 ⁇ ер ⁇ ета治療を受けた患者の51.7%で発疹が発生しました。. ほとんどのイベントは重症度がグレード1または2で、最初の2サイクルで発生し、にきびの局所的または経口治療などの標準的な治療法に反応しました。.

NEOSPHERE試験では、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者の29.0%と比較して、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者の40.2%で発疹が発生しました。. TRYPHAENA裁判で。, 発疹は、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета+ TCHで治療された患者の36.8%、およびネオアジュバント ⁇ ер ⁇ етаで治療された患者の20.0%で発生しました。, FEC後のトラスツズマブとドセタキセル。発疹の発生率は、 ⁇ ер ⁇ етаの3サイクルを受けた患者と比較して、 ⁇ ер ⁇ етаの6サイクルを受けた患者で高かった。, 与えられた化学療法とは無関係です。.

APHINITY試験では、発疹の有害事象は、 ⁇ ер ⁇ ета群の患者の25.8%で発生しました。. プラセボ群の患者の20.3%。. 発疹イベントの大部分はグレード1または2でした。.

実験室の異常。

転移性乳がんの重要な試験CLEOPATRAでは、NCI-CTCAE v.3グレード3〜4の好中球減少症の発生率は2つの治療グループでバランスが取れていました( ⁇ ер ⁇ ета治療患者の86.3%およびプラセボ治療患者の86.6%、それぞれ60.7%および64.8%グレード4好中球減少症.

NEOSPHERE試験では、NCI-CTCAE v.3グレード3-4好中球減少症の発生率は、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、ドセタキセルで治療された患者では74.5%でしたが、トラスツズマブとドセタキセルで治療された患者では、それぞれ50.9%と60.2%. TRYPHAENA試験では、NCI-CTCAE v.3グレード3-4好中球減少症の発生率は、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета+ TCHで治療された患者では85.3%、ネオアジュバント ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブおよびドセタキセルで治療された患者では77.0%でした。 FEC、それぞれ66.7%.

APHINITY試験では、NCI-CTCAE v.4グレード3-4好中球減少症の発生率は、 ⁇ ер ⁇ ета、トラスツズマブ、化学療法で治療された患者では40.6%でしたが、プラセボ、トラスツズマブ、化学療法で治療された患者ではそれぞれ39.1%でした。 28.3%と26.5%グレード4好中球.

疑わしい副作用の報告。

医薬品の承認後に疑わしい副作用を報告することは重要です。. これにより、医薬品の利益/リスクバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、疑わしい副作用を報告するよう求められます(詳細は以下を参照)。.

アイルランド。

HPRA Pharmacovigilance。

アールズフォートテラス。

IRL-ダブリン2。

Tel:+353 1 6764971。

ファックス:+353 1 6762517。

ウェブサイト:www.hpra.ie。

電子メール:medsafety@hpra.ie。

マルタ。

ADRレポート。

ウェブサイト:www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal。

イギリス。

イエローカードスキーム。

ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcardまたはGoogle PlayまたはApple App StoreでMHRAイエローカードを検索します。

ペルツズマブの最大耐量は決定されていません。. 臨床試験では、25 mg / kg(1727 mg)を超える単回投与はテストされていません。.

過剰摂取の場合、患者は副作用の兆候または症状について注意深く監視し、適切な対症療法を開始する必要があります。.

薬物療法グループ:抗腫瘍剤、モノクローナル抗体、ATCコード:L01XC13。

行動のメカニズム。

ペルトゥズマブは、ヒト表皮成長因子受容体2タンパク質(HER2)の細胞外二量化ドメイン(サブドメインII)を特異的に標的とし、それにより、他のHERファミリーメンバーとのHER2のリガンド依存性ヘテロ二量化をブロックする組換えヒト化モノクローナル抗体です。 EGFR、HER3、HER4。. その結果、ペルツズマブは、ミトーゲン活性化タンパク質(MAP)キナーゼとホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)の2つの主要な信号経路を通じて、リガンドによって開始された細胞内シグナル伝達を阻害します。. これらのシグナル伝達経路の阻害は、それぞれ細胞増殖停止とアポトーシスを引き起こす可能性があります。. さらに、ペルツズマブは抗体依存性の細胞性細胞毒性(ADCC)を仲介します。.

ペルツズマブだけでもヒト腫瘍細胞の増殖を阻害しましたが、ペルツズマブとトラスツズマブの組み合わせにより、HER2を過剰発現する異種移植モデルにおける抗腫瘍活性が大幅に増加しました。.

臨床効果と安全性。

HER2陽性乳がんにおける ⁇ ер ⁇ етаの有効性は、転移性乳がんの無作為化第III相試験と単群第II相試験によってサポートされています。, 早期乳がんにおける2つの無作為化ネオアジュバント第II相試験。 (1つは制御されます。) 無作為化ネオアジュバント第II相試験。, そして、アジュバント設定でのランダム化第III相試験。.

HER2過剰発現は中央研究所で決定され、IHCによる3+のスコア、または以下に概説する試験でのISH増幅比> 2.0として定義されました。.

転移性乳がん。

トラスツズマブとドセタキセルの併用による ⁇ ер ⁇ ета。

CLEOPATRA(WO20698)は、HER2陽性転移性または局所的に再発性の切除不可能な乳がんの808人の患者を対象に実施された多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験です。. 臨床的に重要な心臓の危険因子を持つ患者は含まれていませんでした。. 脳転移のある患者は除外されているため、脳転移に関する ⁇ ер ⁇ етаの活動に関するデータはありません。. 切除不可能な局所再発疾患の患者で利用可能なデータは非常に限られています。. 患者は1:1に無作為に割り付けられ、プラセボ+トラスツズマブ+ドセタキセルまたは ⁇ ер ⁇ ета+トラスツズマブ+ドセタキセルを投与されました。.

⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブは、3週間のレジメンで標準用量で投与されました。. 患者は、疾患の進行、同意の撤回、または管理不可能な毒性まで、 ⁇ ер ⁇ етаおよびトラスツズマブで治療されました。. ドセタキセルは75 mg / mの初期用量として投与されました。² 少なくとも6サイクルの3週間ごとの静脈内注入として。. ドセタキセルの用量は100 mg / mにエスカレートできます。² 最初の投与量が十分に許容された場合、研究者の裁量で。.

研究の主要なエンドポイントは無増悪生存でした。 (PFS。) 独立したレビュー施設によって評価されたとおり。 (IRF。) 無作為化の日から疾患の進行または死亡の日付までの時間として定義されます。 (あらゆる原因から。) 最後の腫瘍評価から18週間以内に死亡した場合。. 二次有効性エンドポイントは、全生存(OS)、PFS(調査官評価)、客観的奏効率(ORR)、奏効期間、およびFACT B Quality of Lifeアンケートによる症状の進行までの時間でした。.

各治療グループの患者の約半分はホルモン受容体陽性疾患(エストロゲン受容体(ER)陽性および/またはプロゲステロン受容体(PgR)陽性として定義)であり、各治療グループの患者の約半分は以前にアジュバントまたはネオアジュバント療法を受けていました。. これらの患者のほとんどは以前にアントラサイクリン療法を受けており、全患者の11%は以前にトラスツズマブを受けていました。. 両方の治療グループの患者の合計43%は、以前に放射線療法を受けていました。. ベースライン時の患者のLVEFの中央値は、両方のグループで65.0%(範囲50%-88%)でした。.

CLEOPATRA研究の有効性結果を表3にまとめます。. IRF評価PFSの統計的に有意な改善は、プラセボ治療群と比較して、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で実証されました。. 治験責任医師によるPFSの結果は、IRFが評価したPFSで観察された結果と同様でした。

表3 CLEOPATRA研究の有効性の要約。

*一次無増悪生存分析、カットオフ日13。^th 2011年5月。.

**全生存の最終分析、カットオフ日11。^th 2014年2月。.

*** RECISTによって確認されたCRまたはPRの全体的な応答が最も良い患者。

â€CRまたはPRの全体的な応答が最も良い患者で評価されます。

^客観的奏効率および奏効期間は、IRF評価腫瘍評価に基づいています。.

地理的領域の層別化因子と以前のアジュバント/ネオアジュバント療法またはデノボ転移性乳がんに基づくサブグループを含む、事前に指定された患者サブグループ全体で一貫した結果が観察されました(図1を参照)。. 事後の探索的分析により、以前にトラスツズマブを投与された患者の場合が明らかになりました。 (n = 88。) IRFが評価したPFSのハザード比は0.62でした。 (95%CI 0.35。, 1.07。) 0.60と比較。 (95%CI 0.43。, 0.83。) トラスツズマブを含まない以前の治療を受けた患者のため。 (n = 288。).

図1患者のサブグループごとのIRF評価PFS。

OSの最終分析は、389人の患者が死亡したときに行われました(プラセボ治療群で221人、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で168人)。. 以前にOSの中間分析(一次分析の1年後に実施された)で観察された ⁇ ер ⁇ ета処理グループを支持する統計的に有意なOSの利益が維持されました(HR 0.68、p = 0.0002ログランクテスト)。. 死亡までの期間の中央値は、プラセボ治療群で40.8か月、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で56.5か月でした(表3、図2を参照)。.

図2全体的な生存のカプランマイヤー曲線。

HR =ハザード比; CI =信頼区間; Pla =プラセボ; Ptz = pertuzumab( ⁇ ер ⁇ ета); T =トラスツズマブ(ハーセプチン); D =ドセタキセル。.

FACT-B TOI-PFBスコアで評価したところ、健康関連生活の質の2つの治療グループ間に統計的に有意な差は見られませんでした。.

追加の支持臨床試験情報。

BO17929。 -転移性乳がんの単群試験。

BO17929は、トラスツズマブによる治療中に腫瘍が進行した転移性乳がん患者を対象とした第II相無作為化研究でした。. ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブによる治療の結果、奏効率は24.2%になり、患者のさらに25.8%が少なくとも6か月間疾患の安定化を経験し、トラスツズマブでの進行後に ⁇ ер ⁇ етаが活発であることを示しています。.

早期乳がん。

ネオアジュバント治療。

ネオアジュバント環境では、局所的に進行した炎症性乳がんは、ホルモン受容体の状態に関係なく、高リスクと見なされます。. 初期段階では、リスク評価で腫瘍のサイズ、グレード、ホルモン受容体の状態、リンパ節転移を考慮する必要があります。.

乳がんの新アジュバント治療における適応症は、病理学的完全奏効率の改善の実証に基づいています。, それでも長期的な結果に関する利益を確立または正確に測定しない無病生存の改善の傾向。, 全生存や無病生存など。.

ネオスペレ(WO20697)。

NEOSPHEREは、 ⁇ ер ⁇ етаを使用した第II相多施設多国籍無作為化比較試験であり、新たに診断された、早期、炎症性または局所進行のHER2陽性乳がん(T2-4d、原発腫瘍>直径2cm)の成人女性患者417人を対象に実施されました。トラスツズマブ、化学療法または放射線療法を受けていなかった人。. 転移、両側乳がん、臨床的に重要な心臓リスク因子、またはLVEFが55%未満の患者は含まれていませんでした。. 患者の大多数は65歳未満でした。.

患者は無作為に割り付けられ、手術前に次のネオアジュバントレジメンの1つを4サイクル投与されました。

-トラスツズマブとドセタキセル。

- ⁇ ер ⁇ етаプラストラスツズマブとドセタキセル。

- ⁇ ер ⁇ етаplus trastuzumab。

- ⁇ ер ⁇ етаとドセタキセル。.

ランダム化は、乳がんの種類(手術可能、局所進行、または炎症性)とERまたはPgR陽性によって層別化されました。.

ペルトゥズマブは、840 mgの初期用量で静脈内投与され、その後3週間ごとに420 mgが投与されました。. トラスツズマブは、8 mg / kgの初期用量で静脈内投与され、その後3週間ごとに6 mg / kg投与されました。. ドセタキセルは、75 mg / mの初期用量で静脈内投与されました。² その後75 mg / mが続きます。² または100 mg / m。² (許容される場合)3週間ごと。. 手術後、すべての患者は5-フルオロウラシル(600 mg / m。²)、エピルビシン(90 mg / m。²)、シクロホスファミド(600 mg / m。²)(FEC)3週間ごとに静脈内投与し、トラスツズマブを3週間ごとに静脈内投与して1年間の治療を完了します。. 手術前に ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブのみを投与された患者は、その後FECとドセタキセルの両方の手術を受けました。.

研究の主要評価項目は、乳房の病理学的完全奏効(PCR)率(ypT0 / is)でした。. 二次有効性エンドポイントは、臨床反応率、乳房保存手術率(T2-3腫瘍のみ)、無病生存(DFS)、およびPFSでした。追加の探索的PCR率には、結節状態(ypT0 / isN0およびypT0N0)が含まれていました。.

人口統計はバランスが取れており(中央値は49〜50歳、大半は白人(71%))、すべての患者は女性でした。. 患者の全体で7%が炎症性乳がんを患っており、32%が局所的に進行した乳がんを患っており、61%が手術可能な乳がんを患っていました。. 各治療グループの患者の約半数は、ホルモン受容体陽性疾患(ER陽性および/またはPgR陽性として定義)を持っていました。.

有効性の結果を表4に示します。. トラスツズマブとドセタキセルを投与された患者と比較して、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとドセタキセルを投与された患者では、pCR率(ypT0 / is)の統計的に有意な改善が観察されました(45.8%対29.0%、p値= 0.0141)。. pCRの定義に関係なく、結果の一貫したパターンが観察されました。. pCR率の違いは、長期的な結果において臨床的に意味のある違いにつながる可能性が高いと考えられており、PFS(HR 0.69、95%CI 0.34、1.40)およびDFS(HR 0.60、95%CI 0.28、 1.27)。.

pCR率と ⁇ ер ⁇ етаのメリットの大きさ。 (トラスツズマブとドセタキセルを投与されている患者と比較したトラスツズマブとドセタキセル。) ホルモン受容体陽性腫瘍の患者のサブグループでは低かった。 (乳房のPCRの6%の差。) ホルモン受容体陰性腫瘍の患者よりも。 (乳房のPCRの26.4%の差。).

pCR率は、手術可能な疾患と局所進行疾患の患者で類似していた。. 炎症性乳がんの患者は少なすぎて確固たる結論を出すことができませんでしたが、PCR率は、 ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブとドセタキセルを投与された患者で高かったです。.

TRYPHAENA(BO22280)。

TRYPHAENAは、以前にトラスツズマブ、化学療法を受けていなかったHER2陽性局所進行、手術可能、または炎症性乳がん(T2-4d;原発性腫瘍>直径2cm)の成人女性患者225人を対象に実施された多施設無作為化第II相臨床試験ですまたは放射線療法。. 転移、両側乳がん、臨床的に重要な心臓リスク因子、またはLVEFが55%未満の患者は含まれていませんでした。. 患者の大多数は65歳未満でした。. 患者は、次のように手術前に3つのネオアジュバントレジメンの1つを受け取るために無作為化されました。

-FECの3サイクルとそれに続くドセタキセルの3サイクル。すべて ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブと同時に投与されます。

-FECの3サイクルとそれに続くドセタキセルの3サイクル。トラスツズマブと ⁇ ер ⁇ етаが同時に投与されます。

- ⁇ ер ⁇ етаと組み合わせたTCHの6サイクル。.

ランダム化は、乳がんの種類(手術可能、局所進行、または炎症性)およびERおよび/またはPgR陽性によって層別化されました。.

ペルトゥズマブは、840 mgの初期用量で静脈内投与され、その後3週間ごとに420 mgが投与されました。. トラスツズマブは、8 mg / kgの初期用量で静脈内投与され、その後3週間ごとに6 mg / kg投与されました。. FEC(5-フルオロウラシル[500 mg / m。²]、エピルビシン[100 mg / m2]、シクロホスファミド[600 mg / m2])は、3週間ごとに3サイクル静脈内投与されました。. ドセタキセルは75 mg / mの初期用量として投与されました。² 3週間ごとに点滴静注し、100 mg / mまでエスカレートするオプションがあります。² 最初の投与量が十分に許容された場合、研究者の裁量で。. ただし、TCHと組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаで治療されたグループでは、ドセタキセルが75 mg / mで静脈内投与されました。² (エスカレーションは許可されませんでした)とカルボプラチン(AUC 6)は3週間ごとに静脈内投与されました。. 手術後、すべての患者はトラスツズマブを投与され、1年間の治療を完了しました。.

この研究の主要なエンドポイントは、研究のネオアジュバント治療期間中の心臓の安全性でした。. 二次有効性エンドポイントは、乳房のPCR率(ypT0 / is)、DFS、PFS、OSでした。

人口統計は腕の間でバランスが取れており(中央値は49〜50歳、大半は白人[77%])、すべての患者は女性でした。. 患者の全体で6%が炎症性乳がんを患っており、25%が局所的に進行した乳がんを患っており、69%が手術可能な乳がんを患っていました。. 各治療グループの患者の約半数は、ER陽性および/またはPgR陽性疾患でした。.

ペルツズマブを含まない同様のレジメンの公表されたデータと比較して、3つの治療群すべてで高いPCR率が観察されました(表4を参照)。. 使用されたPCR定義に関係なく、結果の一貫したパターンが観察されました。. pCR率は、ホルモン受容体陰性腫瘍(範囲65.0%〜83.8%)の患者よりも、ホルモン受容体陽性腫瘍(範囲46.2%〜50.0%)の患者のサブグループで低かった。.

pCR率は、手術可能な局所進行疾患の患者で類似していた。. 炎症性乳がんの患者は少なすぎて、確固たる結論を出すことができませんでした。.

表4 NEOSPHERE(WO20697)およびTRYPHAENA(BO22280):有効性の概要(集団の治療意図)。

FEC:5-フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド; TCH:ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ、CMH:コクランマンテルヘンゼル。

1。. Pearson-Clopperメソッドを使用した1つのサンプルの二項式で95%CI。.

2。. 治療 ⁇ ер ⁇ ета+ Trastuzumab + Docetaxelおよび ⁇ ер ⁇ ета+ TrastuzumabはTrastuzumab + Docetaxelと比較され、 ⁇ ер ⁇ ета+ Docetaxelは ⁇ ер ⁇ ета+ Trastuzumab + Docetaxelと比較されます。.

3。. Hauck-Andersonメソッドを使用した2つの応答率の差のおよそ95%CI。.

4。. Cochran-Mantel-Haenszelテストからのp値、Simesの多重度調整。.

5。. 臨床反応は、ネオアジュバント期間(原発性乳房病変)中にCRまたはPRの全体的な反応が最も良い患者を表します。.

ベレニス(WO29217)。

BERENICEは、HER2陽性の局所進行性、炎症性、または初期段階の乳がん(原発腫瘍が直径2cmを超えるか、結節陽性の)の401人の患者を対象に実施された、非ランダム化非盲検多施設多国籍の第II相試験です。疾患)。.

BERENICE研究には、2つの並行した患者グループが含まれていました。. トラスツズマブとアントラサイクリン/タキサンベースの化学療法によるネオアジュバント治療に適していると考えられる患者は、手術前に次の2つのレジメンのいずれかを受けるように割り当てられました。

-コホートA-トラスツズマブおよびパクリタキセルと組み合わせた、 ⁇ ер ⁇ етаの4サイクルに続く、2週間の用量密型ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの4サイクル。.

-コホートB-FECの4サイクル、続いてトラスツズマブとドセタキセルと組み合わせた ⁇ ер ⁇ етаの4サイクル。.

手術後、すべての患者は3週間ごとに ⁇ ер ⁇ етаとトラスツズマブを静脈内投与して1年間の治療を完了しました。.

BERENICE試験の主なエンドポイントは、試験の新アジュバント時代の心臓の安全です。. 心臓の安全性の主要なエンドポイント、つまり. NYHAクラスIII / IV LVDおよびLVEFの低下の発生率は、ネオアジュバント設定の以前のデータと一致していました。.

アジュバント治療。

アジュバント設定では、APHINITY研究のデータに基づいて、再発のリスクが高いHER2陽性早期乳がん患者は、リンパ節陽性またはホルモン受容体陰性疾患の患者と定義されます。.

APHINITY(BO25126)。

APHINITYは、無作為化前に原発腫瘍を切除したHER2陽性早期乳がん患者4804人を対象に実施された多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験です。. その後、患者は無作為に割り付けられ、アジュバントトラスツズマブおよび化学療法と組み合わせて、 ⁇ ер ⁇ етаまたはプラセボを投与されました。. 治験責任医師は、個々の患者に対して、次のアントラサイクリンベースまたは非アントラサイクリンベースの化学療法レジメンのいずれかを選択しました。

-FECまたは5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド(FAC)の3または4サイクル、続いてドセタキセルの3または4サイクル、または週12サイクルのパクリタキセル。

-ACまたはエピルビシンとシクロホスファミド(EC)の4サイクル、続いてドセタキセルの3または4サイクル、または週12サイクルのパクリタキセル。

-カルボプラチンと組み合わせたドセタキセルの6サイクル。

ペルトゥズマブとトラスツズマブは、最初のタキサン含有サイクルの1日目から開始して3週間ごとに合計52週間(最大18サイクル)、または再発、同意の取り消し、または管理不可能な毒性まで静脈内投与されました。. 5-フルオロウラシル、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチンの標準用量が投与されました。. 化学療法の完了後、患者は地域の臨床基準に従って放射線療法および/またはホルモン療法を受けました。.

研究の主要評価項目は、無作為化から同側の局所または地域の侵襲性乳がんの再発、遠隔再発、逆側侵襲性乳がん、または何らかの原因による死亡までの時間として定義される侵襲性無病生存(IDFS)でした。. 二次有効性エンドポイントは、第2一次非乳がん、全生存(OS)、無病生存(DFS)、再発防止間隔(RFI)および遠隔再発防止間隔(DRFI)を含むIDFSでした。.

人口統計は2つの治療群の間でバランスが取れていました。. 年齢の中央値は51歳で、患者の99%以上が女性でした。. 患者の大多数は結節陽性(63%)および/またはホルモン受容体陽性疾患(64%)であり、白人(71%)でした。.

追跡期間の中央値が45.4か月だった後、APHINITY研究では、無作為に割り付けられた患者の再発または死亡のリスクが19%(ハザード比[HR] = 0.81、95%CI 0.66、1.00 p値0.0446)減少しましたプラセボを投与するために無作為化された患者と比較して ⁇ ер ⁇ етаを投与。.

APHINITY試験の有効性結果を表5と図3にまとめます。.

表5全体的な有効性:ITT人口。

略語のキー(表5):。 HR:ハザード比。 CI:信頼区間。

1。. すべての分析は、節点状態、プロトコルバージョン、中央ホルモン受容体状態、およびアジュバント化学療法レジメンによって層別化されています。.

2。. カプランマイヤーの見積もりから導き出された3年間のイベントフリー率。.

3。. 最初の中間分析からのデータ。.

図3侵襲性疾患のない生存のカプランマイヤー曲線。

IDFS =侵襲性疾患のない生存; CI =信頼区間。 Pla =プラセボ; Ptz = pertuzumab( ⁇ ер ⁇ ета); T =トラスツズマブ。.

4年間のIDFSの推定値は、 ⁇ ер ⁇ ета治療群で92.3%、プラセボ治療群で90.6%でした。. 推定時の追跡調査の中央値は45.4か月でした。.

サブグループ分析の結果。

一次分析の時点では、再発のリスクが高い患者のサブグループ、つまり結節陽性またはホルモン受容体陰性疾患の患者で、 ⁇ ер ⁇ етаの利点がより明白でした(表6を参照)。.

表6有効性は、結節状態とホルモン受容体状態によるサブグループをもたらします。¹

母集団薬物動態分析は、さまざまな臨床試験にわたる481人の患者のデータを使用して行われました。 (フェーズI。, IIおよびIII。) 30〜60分の静脈内注入として3週間ごとに2〜25 mg / kgの範囲のペルツズマブ用量で、単剤または組み合わせて ⁇ ер ⁇ етаを投与されたさまざまな種類の進行悪性腫瘍。.

吸収。

⁇ ер ⁇ етаは静脈内注入として投与されます。.

分布。

すべての臨床試験において、典型的な患者の中央(Vc)および末 ⁇ (Vp)コンパートメントの分布量は、それぞれ3.11リットルおよび2.46リットルでした。.

生体内変化。

ペルツズマブの代謝は直接研究されていません。. 抗体は主に異化作用によって除去されます。.

除去。

ペルツズマブの中央クリアランス(CL)は0.235リットル/日で、半減期の中央値は18日でした。.

直線性/非線形性。

ペルツズマブは、推奨用量範囲内で線形の薬物動態を示しました。.

高齢患者。

母集団の薬物動態分析に基づいて、65歳未満の患者(n = 306)と65歳以上の患者(n = 175)の間のペルツズマブの薬物動態に有意差は観察されませんでした。.

腎障害。

⁇ ер ⁇ етаの専用腎障害試験は実施されていません。. 母集団薬物動態分析の結果に基づく。, 軽度の患者におけるペルツズマブ暴露。 (クレアチニンクリアランス。 [CLcr。] 60〜90 ml /分。, N = 200。) 中等度の腎障害。 (CLcr 30〜60 ml /分。, N = 71。) 腎機能が正常な患者と同様でした。 (CLcrが90 ml / minを超える。, N = 200。). CLcrとペルツズマブの曝露の関係は、CLcrの範囲(27〜244 ml / min)にわたって観察されませんでした。.

その他の特別な人口。

人口のPK分析は、年齢、性別、民族性(日本語と非日本語)に基づくPKの違いを示唆していません。. ベースラインアルブミンと除脂肪体重は、CLに影響を与える最も重要な共変量でした。 CLはベースラインアルブミン濃度が高い患者では減少し、除脂肪体重が多い患者では増加しました。. ただし、 ⁇ ер ⁇ етаの推奨用量とスケジュールで実施された感度分析では、これら2つの共変量の極端な値では、前臨床腫瘍異種移植モデルで特定された目標定常状態濃度を達成する能力に大きな影響がないことが示されました。. したがって、これらの共変量に基づいてペルツズマブの投与量を調整する必要はありません。.

NEOSPHEREおよびAPHINITY研究におけるペルツズマブのPK結果は、以前の母集団PKモデルからの予測と一致していました。. 転移性乳がんの患者と比較して、早期乳がんの患者ではペルツズマブPKの違いは観察されませんでした。.

動物の特定の生殖能力研究は、ペルツズマブの効果を評価するために行われていません。. カニクイザルの反復投与毒性試験で、男性の生殖器官に悪影響に関する決定的な結論を導き出すことはできません。.

生殖毒性学研究は、妊娠したカニクイザル(Gestational Day(GD)19からGD 50)の初期用量30〜150 mg / kgで行われ、その後隔週で10〜100 mg / kgが投与されました。. これらの用量レベルは、Cに基づいて、推奨されるヒト用量よりも2.5〜20倍多い臨床的に関連する曝露をもたらしました。_{マックス。} GD19からGD50(器官形成の期間)までのペルツズマブの静脈内投与は胚毒性があり、GD25からGD70までの胚胎児死亡の用量依存的な増加がありました。. 胚胎児喪失の発生率は、隔週のペルツズマブ投与量10、30、および100 mg / kgで治療された妊娠中の雌サルでそれぞれ33、50、および85%でした(推奨されるヒトよりも2.5〜20倍多い) Cに基づく線量._{マックス。})。. GD100の帝王切開では、オリゴヒドラムニオ、相対肺および腎臓の重量の減少、腎発達の遅延と一致する腎低形成の微視的証拠がすべてのペルツズマブ用量群で確認されました。. 加えて。, 胎児の成長制限と一致しています。, オリゴヒドラムニオスの二次。, 肺低形成。 (30 mg / kg群で6の1および2 in100 mg / kg群の1。) 心室中隔欠損症。 (30 mg / kgグループの6分の1。) 薄い心室壁。 (100 mg / kgグループの2つのうち1つ。) そして小さな骨格欠陥。 (外部-30 mg / kgグループの6つのうち3つ。) また注目された。. ペルトゥズマブへの曝露は、GD100での母体血清レベルの29%から40%のレベルですべての治療群の子孫で報告されました。.

カニクイザルでは、150 mg / kg /用量までの用量でのペルツズマブの毎週の静脈内投与は、一般的に忍容性が良好でした。. 15 mg / kg以上の用量で、間欠的な軽度の治療関連の下 ⁇ が認められました。. サルのサブセットでは、慢性投与(週7〜26回の投与)により、重度の分 ⁇ 性下 ⁇ のエピソードが発生しました。. 下 ⁇ は、静脈内輸液療法を含む支持療法で管理されました(1匹の動物の安楽死を除いて、50 mg / kg /用量)。.

ブドウ糖(5%)溶液は、化学的および物理的に不安定なため、 ⁇ ер ⁇ етаを希釈するために使用しないでください。.

⁇ ер ⁇ етаには抗菌防腐剤は含まれていません。. したがって、注入用に準備された溶液の無菌性を確保するように注意する必要があり、医療専門家が準備する必要があります。.

⁇ ер ⁇ етаは使い捨てです。.

バイアルを振ってはいけません。. 14 mlの ⁇ ер ⁇ ета濃縮液をバイアルから取り出し、注入用に250 mlのPVCまたは非PVCポリオレフィン注入バッグに希釈して、塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液にします。. 希釈後、1 mlの溶液には、2つのバイアルが必要な初期用量で約3.02 mgのペルツズマブ(840 mg / 278 ml)と、1つの維持用量で約1.59 mgのペルツズマブ(420 mg / 264 ml)を含める必要があります。バイアルが必要です。.

泡立ちを避けるために、バッグを静かに反転させて溶液を混合する必要があります。.

非経口医薬品は、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。. 粒子状物質または変色が観察された場合、溶液は使用しないでください。. 輸液を準備したら、すぐに投与する必要があります。.

未使用の医薬品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

⁇ ер ⁇ етаは、ポリ塩化ビニル(PVC)またはポリエチレンを含む非PVCポリオレフィンバッグと互換性があります。.