コンポーネント:
治療オプション:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:26.03.2022
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Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、成人の統合失調症または双極性I障害に関連する興奮の急性治療に適応される典型的な抗精神病薬です。.
「精神運動興奮」は、DSM-IVで「内面の緊張感に関連する過度の運動活動」として定義されています。. ⁇ を経験している患者は、しばしば自分のケアを妨げる行動を現れます(例:.、脅迫的な行動、エスカレートまたは緊急の苦痛な行動、自己嫌悪行動)、臨床医は急速に吸収された抗精神病薬を使用して興奮を即座に制御します。.
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)の有効性は、統合失調症患者の急性興奮の1つの研究と、双極性I障害の患者の急性興奮の1つの研究で確立されました。.
使用の制限。
気管支 ⁇ のリスクを軽減するためのLosagen(PSYCHOANALEPTICS)REMSプログラムの一環として、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は登録された医療施設でのみ投与する必要があります。.
投薬情報。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、医療専門家のみが投与する必要があります。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は経口吸入のみで投与されます。. 急性興奮の推奨用量は、使い捨て吸入器を使用して経口吸入により投与される10 mgです。. 24時間以内に1回の投与のみを投与します。.
投与前に必要な検査。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)を投与する前に、 ⁇ 息、COPD、またはその他の肺疾患の病歴がないかすべての患者をスクリーニングし、呼吸器徴候(例:. ⁇ 鳴)。.
重要な管理手順。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)を投与する前に、これらの指示をすべてお読みください。.
ステップ1。. ポーチを開きます。
使用する準備ができたら、ホイルポーチを引き裂いて開き、パッケージから吸入器を取り外します(図1を参照)。.
図1:ポーチを引き裂く。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)吸入器をポーチから取り外すと、インジケーターライトがオフになります(図2を参照)。.
図2:インジケーターライト付きロサーゲン(PSYCHOANALEPTICS)吸入器。
ステップ2。. タブを引く。
吸入器の後部からプラスチック製のタブをしっかりと引き出します(図3を参照)。. 緑色のライトが点灯することを確認します。. これは、吸入器が使用する準備ができていることを示しています。. タブを外してから15分以内に吸入器を使用して、吸入器の自動不活性化を防ぎます。. 緑色のライトがオフになり、吸入器が使用できないことを示します。. 1回使用した後、吸入器を廃棄します。.
図3。
ステップ3。. 患者に手順を説明します。
使用前に患者に投与手順を説明し、指示に従うことが重要であることを患者に通知します。. 吸入器が光のフラッシュとクリック音を生成する可能性があり、使用中に暖かくなる可能性があることを患者に通知します。. これらは正常です。.
ステップ4。. 患者に呼気を指示します。
吸入器を口から遠ざけ、完全に呼吸して肺を空にするように患者に指示します(図4を参照)。.
図4:呼気。
ステップ5。. 患者に吸入するように指示します。
吸入器のマウスピースを唇の間に置き、唇を閉じ、安定した深呼吸でマウスピースを吸い込むように患者に指示します(図5を参照)。. 青信号がオフになり、投与量が送達されたことを示します。.
図5:吸い込む。
ステップ6。. 患者に息を止めるように指示します。
患者にマウスピースを口から取り外し、呼吸をできるだけ長く、最大10秒間保持するように指示します(図6を参照)。.
図6:ブレスを保持します。
重要:患者が吸入した後も青信号が点灯し続ける場合、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)の投与量は送達されていません。. 患者にステップ4、ステップ5、およびステップ6をさらに2回まで繰り返すように指示します。. それでも緑色のライトが消えない場合は、吸入器を破棄して新しいものを使用します。.
安全性を評価するための監視。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)投与後の気管支 ⁇ の兆候と症状がないか患者を監視します。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)投与後、少なくとも15分ごとに、胸部聴診を含む身体検査を実施します。.
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、以下の患者には禁 ⁇ です。
- ⁇ 息、COPD、または気管支 ⁇ に関連するその他の肺疾患の現在の診断または病歴。
- 急性呼吸器症状または徴候(例:.、 ⁇ 鳴)。
- ⁇ 息やCOPDなどの気道疾患を治療するための薬物の現在の使用。
- Losagen(PSYCHOANALEPTICS)治療後の気管支 ⁇ の病歴。
ロキサピンまたはアモキサピンに対する既知の過敏症。. 経口ロキサピンとアモキサピンで深刻な皮膚反応が発生しました。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
気管支 ⁇ 。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、呼吸困難と呼吸停止につながる可能性のある気管支 ⁇ を引き起こす可能性があります。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)の管理は、高度な気道管理(挿管および機械的換気)を含む急性気管支 ⁇ の管理を訓練された機器および要員に現場で即座にアクセスできる登録医療施設でのみ行われます。. Losagenを投与する前。(心理分析。) ⁇ 息の現在の診断または病歴について患者をスクリーニングします。, COPD。, 気管支 ⁇ に関連する他の肺疾患。, 急性呼吸器症状または徴候。, 現在、気道疾患を治療するための薬の使用。, ⁇ 息やCOPDなど。; 患者を診察します。 (胸部聴診を含む。) 呼吸異常のため。 (例えば.、 ⁇ 鳴)。. 気管支 ⁇ の症状と兆候がないか患者を監視する(つまり、.、バイタルサインと胸部聴診)少なくとも15分ごとに、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)による治療後最低1時間。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は鎮静を引き起こし、気管支 ⁇ の症状を隠す可能性があります。.
⁇ 息またはCOPDの患者を対象とした臨床試験では、1秒間の強制呼気量の変化(FEV。1)、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)の2回目の投与後に大きくなり、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)の使用を24時間以内に1回の投与に制限しました。.
気管支 ⁇ のリスクをすべての患者に助言します。. Losagenによる治療後に ⁇ 鳴、息切れ、胸の圧迫感、咳などの呼吸障害が発生した場合は、医療専門家に通知するようにアドバイスしてください(PSYCHOANALEPTICS)。.
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)REMSは気管支 ⁇ を緩和します。
気管支 ⁇ のリスクがあるため、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)REMSと呼ばれるREMSの制限付きプログラムを通じてのみ利用できます。 Losagen(PSYCHOANALEPTICS)REMSの必要なコンポーネントは次のとおりです。
- Losagen(PSYCHOANALEPTICS)を調剤および管理する医療施設は登録され、REMS要件に準拠する必要があります。. 認定医療施設は、挿管や機械的換気などの事前の気道管理を提供するために訓練された機器や人員に現場でアクセスできる必要があります。.
- Losagen(PSYCHOANALEPTICS)を配布する卸売業者と販売業者は、プログラムに登録し、登録済みの医療施設にのみ配布する必要があります。.
詳細については、www.Losagen(PSYCHOANALEPTICS)rems.comまたは1-855-755-0492を参照してください。.
認知症関連精神病の高齢患者の死亡率の増加。
抗精神病薬で治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡のリスクが高くなります。. 主に非定型抗精神病薬を服用している患者を対象とした17件のプラセボ対照試験(10週間のモーダル期間)の分析により、薬物治療患者の死亡リスクは、プラセボ治療患者の死亡リスクの1.6〜1.7倍でした。. 典型的な10週間の対照試験の過程で、薬物治療を受けた患者の死亡率は約4.5%でしたが、プラセボ群では約2.6%でした。. 死のケースはさまざまでしたが、ほとんどの死亡は心血管系であるように見えました(例:.、心不全、突然死)または感染性(例:.、肺炎)自然の中で。. 観察研究では、非定型抗精神病薬と同様に、従来の抗精神病薬による治療で死亡率が上昇する可能性があることが示唆されています。. 観察研究における死亡率の増加の結果が、患者のいくつかの特徴とは対照的に、抗精神病薬に起因する程度は明確ではありません。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、認知症関連精神病の高齢患者の治療には承認されていません。.
神経遮断薬悪性症候群。
抗精神病薬は、神経遮断薬悪性症候群(NMS)と呼ばれる潜在的に致命的な症状複合体を引き起こす可能性があります。. NMSの臨床症状には、高発熱、筋肉の硬直、精神状態の変化、自律神経の不安定性(不規則な脈拍または血圧、頻脈、発汗、心不整脈)が含まれます。. 関連する特徴には、血清クレアチンスホノキナーゼ(CPK)濃度の上昇、横紋筋融解症、血清および尿ミオグロビン濃度の上昇、腎不全などがあります。. NMSはLosagen(PSYCHOANALEPTICS)臨床プログラムでは発生しませんでした。.
この症候群の患者の診断評価は複雑です。. 他の深刻な病状の存在を考慮することが重要です(例:.、肺炎、全身感染、熱中症、一次CNS病理学、中枢抗コリン作用毒性、 ⁇ 体外路症状、または薬物熱)。.
NMSの管理には、1)根本的な障害に寄与する可能性のある抗精神病薬およびその他の薬物の即時中止、2)集中的な対症療法および医学的モニタリング、3)付随する深刻な医学的問題の治療が含まれます。. NMSの特定の薬理学的治療計画に関する一般的な合意はありません。
NMSからの回復後に患者が抗精神病薬治療を必要とする場合、薬物療法の潜在的な再導入は慎重に検討する必要があります。. NMSの再発が報告されているため、患者は注意深く監視する必要があります。.
低血圧と失神。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、低血圧、起立性低血圧、および失神を引き起こす可能性があります。. Losagenを使用します。(心理分析。) 既知の心血管疾患の患者には注意してください。 (心筋 ⁇ 塞または虚血性心疾患の歴史。, 心不全または伝導異常。) 脳血管疾患。, または患者を低血圧にかかりやすくする状態。 (脱水。, 血液量減少。, または血圧に影響を与えたり、心拍数を減らしたりする降圧薬やその他の薬による治療。).
バソプレッサー療法を必要とする重度の低血圧が存在する場合、好ましい薬物はノルエピネフリンまたはフェニルエフリンである可能性があります。. ベータ刺激は、ロサゲン(PSYCHOANALEPTICS)誘発部分アルファ封鎖の設定で低血圧を悪化させる可能性があるため、エピネフリンを使用しないでください。.
統合失調症または双極性I障害に関連する興奮のある患者の短期(24時間)プラセボ対照試験では、低血圧はそれぞれLosagen(PSYCHOANALEPTICS)10 mgおよびプラセボ群で0.4%および0.8%発生しました。. 起立性低血圧、姿勢症状、前診察または失神の症例はありませんでした。. 収縮期血圧≤90 mm Hg、20 mm Hg以上の低下は、それぞれLosagen(PSYCHOANALEPTICS)10 mgおよびプラセボ群の1.5%および0.8%で発生しました。. 15 mmHg以上の減少を伴う拡張期血圧≤50 mm Hgは、それぞれLosagen(PSYCHOANALEPTICS)10 mgおよびプラセボ群の0.8%および0.4%で発生しました。.
通常のボランティアを対象とした5つの第1相試験では、低血圧の発生率は、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)10 mgおよびプラセボ群でそれぞれ3%および0%でした。. 通常のボランティアにおける失神または前失神の発生率は、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)およびプラセボ群でそれぞれ2.3%および0%でした。. 通常のボランティアでは、20 mm Hg以上の減少を伴う収縮期血圧≤90 mm Hgが、それぞれLosagen(PSYCHOANALEPTICS)群とプラセボ群で5.3%と1.1%で発生しました。. 15 mm Hg以上の減少を伴う拡張期血圧≤50 mm Hgは、それぞれLosagen(PSYCHOANALEPTICS)群とプラセボ群で7.5%と3.3%で発生しました。.
発作。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は発作のしきい値を下げます。. 発作は経口ロキサピンで治療された患者で発生しました。. 発作は、抗てんかん薬維持療法中であってもてんかん患者で発生する可能性があります。. 短期(24時間)、Losagenのプラセボ対照試験(PSYCHOANALEPTICS)では、発作の報告はありませんでした。.
認知障害と運動障害の可能性。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、判断力、思考力、運動能力を損なう可能性があります。. 短期的には、プラセボ対照試験では、鎮静および/または傾眠がそれぞれLosagen(PSYCHOANALEPTICS)およびプラセボ群で12%および10%報告されました。. 鎮静または傾眠のために治療を中止した患者はいなかった。.
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)を他のCNS抑制剤と同時に投与すると、認知障害と運動障害の可能性が高まります。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)による治療が患者に悪影響を及ぼさないことが合理的に確実になるまで、自動車を含む危険な機械の操作について患者に注意してください。.
認知症関連精神病のある高齢患者における脳卒中を含む脳血管反応。
認知症関連精神病の高齢患者を対象とした非定型抗精神病薬を使用したプラセボ対照試験では、プラセボ治療患者と比較して、死亡を含む脳血管副作用(脳卒中および一過性虚血発作)の発生率が高かった。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、認知症関連精神病患者の治療には承認されていません。.
緑内障の悪化と尿閉を含む抗コリン作用。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は抗コリン作用があり、緑内障の悪化や尿閉などの抗コリン作用を引き起こす可能性があります。. 他の抗コリン薬の併用(例:.、抗パーキンソン薬)とLosagen(PSYCHOANALEPTICS)は相加効果を持つ可能性があります。.
患者カウンセリング情報。
見る。 FDA承認の患者表示(薬ガイド)。
気管支 ⁇ 。
気管支 ⁇ のリスクがあることを患者と介護者に助言します。. Losagenによる治療後に ⁇ 鳴、息切れ、胸の圧迫感、咳などの呼吸障害が発生した場合は、医療専門家に通知するよう患者にアドバイスします(心理分析)。
認知および運動パフォーマンスとの干渉。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)が悪影響を受けていないことが合理的に確実になるまで、危険な機械の操作や自動車の操作など、精神的注意が必要な活動を行うことについて患者と介護者に注意してください。.
特に他のCNS抑制剤と同時に使用する場合は、鎮静の可能性について患者と介護者に注意してください(例:.、アルコール、オピオイド鎮痛薬、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ薬、全身麻酔薬、フェノチアジン、鎮静剤/催眠薬、筋 ⁇ 緩薬、および/または違法なCNS抑制剤)。.
神経遮断薬悪性症候群。
患者と介護者は、NMSと呼ばれる可能性のある致命的な症状複合体が抗精神病薬の投与に関連して報告されていることをカウンセリングする必要があります。. NMSの兆候と症状には、高発熱、筋肉の硬直、精神状態の変化、自律神経の不安定性の証拠(不規則な脈拍または血圧、頻脈、発汗、心不整脈)が含まれます。.
低血圧と失神。
低血圧または起立性低血圧のリスクを患者と介護者に助言します(症状には、立っているときにめまいや立ちくらみなどがあります)。.
抗コリン作用。
緑内障の悪化や尿閉などの抗コリン反応の潜在的なリスクについて、患者と介護者に助言します。.
妊娠。
胎児または新生児への潜在的なリスクについて、患者と介護者に助言します。.
授乳中の母親。
乳児への潜在的なリスクについて患者と介護者に助言します。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん。
適切な研究は行われていません。.
変異誘発。
ロキサピンは、試験時に変異または染色体異常を引き起こさなかった。 in vitro。 と。 in vivo。 ロキサピンは、Ames遺伝子変異アッセイ、ヒト末 ⁇ 血リンパ球染色体異常アッセイ、および. in vivo。 マウス骨髄小核アッセイ最大40 mg / kg(MRHDの20倍、mg /m²ベース)。. ロキサピン代謝物8-OH-ロキサピンは変異原性がありませんでした。 in vitro。 エイムスは突然変異アッセイを逆転させ、染色体異常誘発性ではなかった。 in vitro。 ヒト末 ⁇ 血リンパ球染色体異常アッセイ。.
不妊の障害。
ロキサピンは、雄ラットまたは経口投与後の雄および雌ウサギの生殖能力または初期胚発生に影響を与えなかった。. これらの動物は持続的な ⁇ 病であったため、雌ラットでは交配が減少しました。これは、このクラスの化合物に期待される薬理効果です。. これは、mg /m²ベースで10 mg /日のMRHDの約0.2倍と1倍の用量で発生しました。.
特定の集団で使用します。
一般に、患者の年齢、性別、人種、喫煙状況、肝機能、または腎機能に基づいて、Losagen(PSYCHOANALEPTICS)の用量調整は必要ありません。.
妊娠。
妊娠カテゴリーC
リスクの概要。
妊娠中の女性におけるLosagen(PSYCHOANALEPTICS)の使用に関する適切で適切に管理された研究はありません。. 妊娠後期に抗精神病薬に曝露された新生児は、出産後の ⁇ 体外路および/または離脱症状のリスクがあります。. ロサゲンの有効成分であるロキサピン(PSYCHOANALEPTICS)は、mg /m²ベースで最大推奨ヒト用量(MRHD)の約0.5倍の用量に曝露したラット胎児および子孫の胚胎児毒性と死亡の増加を示しています。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきです。.
個人データ。
妊娠後期に抗精神病薬に曝露された新生児は、出産後の ⁇ 体外路および/または離脱症状のリスクがあります。. これらの新生児には、興奮、緊張 ⁇ 進、低血圧、振戦、傾眠、呼吸困難、摂食障害の報告があります。. これらの合併症は重症度が異なります。症状が自己限定的である場合がありますが、他の場合では新生児は集中治療室のサポートと長期の入院を必要とします。.
動物データ。
ラットでは、胚形成期間中にロキサピンを1 mg / kg /日の用量で経口投与した後、胚胎児毒性(胎児吸収の増加、体重の減少、およびヒドロ尿管による水腎症)が観察されました。. この用量は、mg /m²ベースで10 mg /日のMRHDに相当します。. さらに、妊娠中期のロキサピンを0.6の用量で離乳することにより経口投与した後、胎児毒性(出生前死亡の増加、出生後の生存率の低下、胎児の体重の減少、骨化の遅延、および/または乳頭の減少または欠存する腎骨盤の膨張)が観察されましたmg / kg以上。. この用量は、mg /m²ベースで10 mg /日のMRHDの約半分です。.
ラット、ウサギ、または犬の器官形成期の間にロキサピンを経口投与した後、それぞれ12、60、および10 mg / kgまでの用量で催奇形性は観察されなかった。. これらの用量は、それぞれmg /m²ベースで10 mg /日のMRHDの約12倍、120倍、および32倍です。.
授乳中の母親。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)が母乳に存在するかどうかは不明です。. ロキサピンとその代謝産物は、授乳中の犬の乳 ⁇ 中に存在します。. 多くの薬物が母乳中に排 ⁇ され、ロサーゲンからの授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため(PSYCHOANALEPTICS)、薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、ロサーゲンを中止するか(PSYCHOANALEPTICS)を決定する必要があります。母親に。.
小児用。
小児患者におけるLosagen(PSYCHOANALEPTICS)の安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
抗精神病薬で治療された認知症関連精神病の高齢患者は、死亡のリスクが高くなります。. Losagen(PSYCHOANALEPTICS)は、認知症関連精神病の治療には承認されていません。. 統合失調症または双極性障害に関連する興奮のある患者におけるロサーゲン(PSYCHOANALEPTICS)のプラセボ対照試験には、65歳以上の患者は含まれていませんでした。.
The following adverse reactions are discussed in more detail in other sections of the labeling:
- Hypersensitivity (serious skin reactions)
- Bronchospasm
- Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis
- Neuroleptic Malignant Syndrome
- Hypotension and syncope
- Seizure
- Potential for Cognitive and Motor Impairment
- Cerebrovascular Reactions, Including Stroke, in Elderly Patients with Dementia- Related Psychosis
- Anticholinergic Reactions Including Exacerbation of Glaucoma and Urinary Retention
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. The following findings are based on pooled data from three short-term (24-hour), randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials (Studies 1, 2, and 3) of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg in the treatment of patients with acute agitation associated with schizophrenia or bipolar I disorder. In the 3 trials, 259 patients received Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg, and 263 received placebo.
Commonly Observed Adverse Reactions
In the 3 trials in acute agitation, the most common adverse reactions were dysgeusia, sedation, and throat irritation. These reactions occurred at a rate of at least 2% of the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group and at a rate greater than in the placebo group. (Refer to Table 1).
Table 1: Adverse Reactions in 3 Pooled Short-Term, Placebo-Controlled Trials (Studies 1, 2, and 3) in Patients with Schizophrenia or Bipolar Disorder
Adverse Reaction | Placebo (n = 263) | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) (n = 259) |
Dysgeusia | 5% | 14% |
Sedation | 10% | 12% |
Throat Irritation | 0% | 3% |
Airway Adverse Reactions In The 3 Trials In Acute Agitation
Agitated patients with Schizophrenia or Bipolar Disorder: In the 3 short-term (24-hour), placebo-controlled trials in patients with agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder (Studies 1, 2, and 3), bronchospasm (which includes reports of wheezing, shortness of breath and cough) occurred more frequently in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group, compared to the placebo group: 0% (0/263) in the placebo group and 0.8% (2/259) in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg group. One patient with schizophrenia, without a history of pulmonary disease, had significant bronchospasm requiring rescue treatment with a bronchodilator and oxygen.
Bronchospasm And Airway Adverse Reactions In Pulmonary Safety Trials
Clinical pulmonary safety trials demonstrated that Losagen(PSYCHOANALEPTICS) can cause bronchospasm as measured by FEV1, and as indicated by respiratory signs and symptoms in the trials. In addition, the trials demonstrated that patients with asthma or other pulmonary diseases, such as COPD are at increased risk of bronchospasm. The effect of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) on pulmonary function was evaluated in 3 randomized, double-blind, placebo-controlled clinical pulmonary safety trials in healthy volunteers, patients with asthma, and patients with COPD. Pulmonary function was assessed by serial FEV1 tests, and respiratory signs and symptoms were assessed. In the asthma and COPD trials, patients with respiratory symptoms or FEV1 decrease of ≥ 20% were administered rescue treatment with albuterol (metered dose inhaler or nebulizer) as required. These patients were not eligible for a second dose; however, they had continued FEV1 monitoring in the trial.
Healthy Volunteers: In the healthy volunteer crossover trial, 30 subjects received 2 doses of either Losagen(PSYCHOANALEPTICS) or placebo 8 hours apart, and 2 doses of the alternate treatment at least 4 days later. The results for maximum decrease in FEV1 are presented in Table 2. No subjects in this trial developed airway related adverse reactions (cough, wheezing, chest tightness, or dyspnea).
Asthma Patients: In the asthma trial, 52 patients with mild-moderate persistent asthma (with FEV1 ≥ 60% of predicted) were randomized to treatment with 2 doses of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg or placebo. The second dose was to be administered 10 hours after the first dose. Approximately 67% of these patients had a baseline FEV1 ≥ 80% of predicted. The remaining patients had an FEV1 60-80% of predicted. Nine patients (17%) were former smokers. As shown in Table 2 and Figure 7, there was a marked decrease in FEV1 immediately following the first dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 303 mL and 9.1%, respectively). Furthermore, the effect on FEV1 was greater following the second dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 537 mL and 14.7 %, respectively). Respiratory-related adverse reactions (bronchospasm, chest discomfort, cough, dyspnea, throat tightness, and wheezing) occurred in 54% of Losagen(PSYCHOANALEPTICS)-treated patients and 12% of placebo-treated patients. There were no serious adverse events. Nine of 26 (35%) patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group, compared to one of 26 (4%) in the placebo group, did not receive a second dose of study medication, because they had a ≥ 20% decrease in FEV1 or they developed respiratory symptoms after the first dose. Rescue medication (albuterol via metered dose inhaler or nebulizer) was administered to 54% of patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group [7 patients (27%) after the first dose and 7 of the remaining 17 patients (41%) after the second dose] and 12% in the placebo group (1 patient after the first dose and 2 patients after the second dose).
COPD Patients: In the COPD trial, 53 patients with mild to severe COPD (with FEV1 ≥ 40% of predicted) were randomized to treatment with 2 doses of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg or placebo. The second dose was to be administered 10 hours after the first dose. Approximately 57% of these patients had moderate COPD [Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Stage II]; 32% had severe disease (GOLD Stage III); and 11% had mild disease (GOLD Stage I). As illustrated in Table 2 there was a decrease in FEV1 soon after the first dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 96 mL and 3.5%, respectively), and the effect on FEV1 was greater following the second dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 125 mL and 4.5%, respectively). Respiratory adverse reactions occurred more frequently in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group (19%) than in the placebo group (11%). There were no serious adverse events. Seven of 25 (28%) patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group and 1of 27 (4%) in the placebo group did not receive a second dose of study medication because of a ≥ 20% decrease in FEV1 or the development of respiratory symptoms after the first dose. Rescue medication (albuterol via MDI or nebulizer) was administered to 23% of patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group: 8% of patients after the first dose and 21% of patients after the second dose, and to 15% of patients in the placebo group.
Table 2: Maximum Decrease in FEV1 from Baseline in the Healthy Volunteer, Asthma, and COPD Trials
Maximum % FEV↓ | Healthy Volunteer | Asthma | COPD | ||||
Placebo n (%) N=26 | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg n (%) N=26 | Placebo n (%) N=26 | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg n (%) N=26 | Placebo n (%) N=27 | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg n (%) N=25 | ||
After any Dose | ≥ 10 | 7 (27) | 7 (27) | 3 (12) | 22 (85) | 18 (67) | 20 (80) |
≥ 15 | 1 (4) | 5 (19) | 1 (4) | 16 (62) | 9 (33) | 14 (56) | |
≥ 20 | 0 | 1 (4) | 1 (4) | 11 (42) | 3 (11) | 10 (40) | |
After Dose 1 | N=26 | N=26 | N=26 | N=26 | N=27 | N=25 | |
≥ 10 | 4 (15) | 5 (19) | 2 (8) | 16 (62) | 8 (30) | 16 (64) | |
≥ 15 | 1 (4) | 2 (8) | 1 (4) | 8 (31) | 4 (15) | 10 (40) | |
≥ 20 | 0 | 0 | 1 (4) | 6 (23) | 2 (7) | 9 (36) | |
After Dose 2 | N=26 | N=25 | N=25 | N=17 | N=26 | N=19 | |
≥ 10 | 5 (19) | 6 (24) | 3 (12) | 12 (71) | 15 (58) | 12 (63) | |
≥ 15 | 0 | 5 (20) | 1 (4) | 9 (53) | 6 (23) | 10 (53) | |
≥ 20 | 0 | 1 (4) | 1 (4) | 5 (30) | 1 (4) | 5 (26) |
FEV1 categories are cumulative; i.e. a subject with a maximum decrease of 21% is included in all 3 categories. Patients with a ≥ 20% decrease in FEV1 did not receive a second dose of study drug.
Figure 7: LS Mean Change from Baseline in FEV1 in Patients with Asthma
Patients with a ≥ 20% decrease in FEV1 did not receive a second dose of study drug and are not included in the curves beyond hour 10.
Extrapyramidal Symptoms (EPS): Extrapyramidal reactions have occurred during the administration of oral loxapine. In most patients, these reactions involved parkinsonian symptoms such as tremor, rigidity, and masked facies. Akathisia (motor restlessness) has also occurred.
In the 3 short-term (24-hour), placebo-controlled trials of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) in 259 patients with agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder, extrapyramidal reactions occurred. One patient (0.4%) treated with Losagen(PSYCHOANALEPTICS) developed neck dystonia and oculogyration. The incidence of akathisia was 0% and 0.4% in the placebo and Losagen(PSYCHOANALEPTICS) groups, respectively.
Dystonia (Antipsychotic Class Effect): Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during treatment with Losagen(PSYCHOANALEPTICS). Dystonic symptoms include spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, difficulty swallowing or breathing, and/or protrusion of the tongue.
Acute dystonia tends to be dose-related, but can occur at low doses, and occurs more frequently with first generation antipsychotic drugs such as Losagen(PSYCHOANALEPTICS). The risk is greater in males and younger age groups.
Cardiovascular Reactions: Tachycardia, hypotension, hypertension, orthostatic hypotension, lightheadedness, and syncope have been reported with oral administration of loxapine.
Signs And Symptoms Of Overdosage
As would be expected from the pharmacologic actions of loxapine, the clinical findings may include CNS depression, unconsciousness, profound hypotension, respiratory depression, extrapyramidal symptoms, and seizure.
Management Of Overdosage
For the most up to date information on the management of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) overdosage, contact a certified poison control center (1-800-222-1222 or www.poison.org). Provide supportive care including close medical supervision and monitoring. Treatment should consist of general measures employed in the management of overdosage with any drug. Consider the possibility of multiple drug overdosage. Ensure an adequate airway, oxygenation, and ventilation. Monitor cardiac rhythm and vital signs. Use supportive and symptomatic measures.
ロキサピンは、中央セロトニンおよびドーパミン受容体の ⁇ 抗薬として機能し、セロトニン5-HT2AおよびドーパミンD1、D2、D3、およびD4受容体に対して高い親和性を示します(Ki値は2 nM、18 nM、10 nM、21 nM、9 nM、それぞれ)。. ロキサピンの悪影響の一部は、ヒスタミンH1(傾眠)、ムスカリンM1(抗コリン作用)、およびアドレナリン作動性a2(起立性低血圧)受容体の ⁇ 抗作用に関連している可能性があります(それぞれ15 nM、117 nM、250 nMのKi値)。.
徹底的なQTc調査。
Losagen(PSYCHOANALEPTICS)はQTc間隔を延長しませんでした。. QTc延長に対するLosagen(PSYCHOANALEPTICS)の効果は、健康な被験者を対象とした無作為化二重盲検陽性(モキシフロキサシン400 mg)およびプラセボ対照並行試験で評価されました。. 合計48人の健康な被験者にLosagen(PSYCHOANALEPTICS)10 mgを投与しました。. 小さな影響を検出する能力を示したこの研究では、個々の修正方法に基づいて最大のプラセボ調整済みベースライン補正QTcの90%信頼区間(CI)の上限は、規制上の懸念のしきい値である10ミリ秒未満でした。.
Absorption
The single-dose pharmacokinetic parameters of loxapine following administration of single doses of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg in healthy adult subjects are presented in Table 3 and Figure 8.
Administration of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) resulted in rapid absorption of loxapine, with a median time of maximum plasma concentration (Tmax) of 2 minutes. Loxapine exposure in the first 2 hours after administration (AUC0-2h) was 66.7 ng•h/mL for the 10 mg dose. As a consequence of the very rapid absorption of loxapine after oral inhalation, there is substantial variability in the early plasma concentrations of loxapine. The mean plasma loxapine concentrations following administration of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) were linear over the clinical dose range. AUC0-2h, AUCinf, and Cmax increased in a dose-dependent manner.
Table 3: Pharmacokinetics in Healthy Adult Subjects Administered a Single Dose of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg
Parameter | Healthy Subjects |
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg (N=114) | |
AUC0-2h (ng•h/mL), mean ± SD | 66.7 ± 18.2 |
AUCinf (ng•h/mL), mean ± SD | 188 ± 47 |
Cmax (ng/mL), mean ± SD | 9 21 +1 7 5 2 |
Tmax (minutes), median (25%, 75%) | 1.13 (1, 2) |
Half-life(h), mean ± SD | 7.61 ± 1.87 |
Figure 8: Mean Plasma Concentrations of Loxapine following Single-Dose Administration Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg in Healthy Subjects
Distribution
Loxapine is removed rapidly from the plasma and distributed in tissues. Animal studies following oral administration suggest an initial preferential distribution in the lungs, brain, spleen, heart, and kidney. Loxapine is 96.6% bound to human plasma proteins.
Metabolism
Loxapine is metabolized extensively in the liver following oral administration, with multiple metabolites formed. The main metabolic pathways include: 1) hydroxylation to form 8-OH-loxapine by CYP1A2 and 7-OH-loxapine by CYP3A4 and CYP2D6, 2) N-oxidation to form loxapine N-oxide by flavanoid monoamine oxidases (FMOs), and 3) de-methylation to form amoxapine. Because there are multiple metabolic pathways, the risk of metabolic interactions caused by an effect on an individual isoform is minimal. For Losagen(PSYCHOANALEPTICS), the order of metabolites observed in humans (based on systemic exposure) was 8-OH-loxapine > > loxapine N-oxide, 7-OH-loxapine > amoxapine. Plasma levels of 8-OH-loxapine are similar to those of the parent compound.
Excretion
Excretion occurs mainly in the first 24 hours. Metabolites are excreted in the urine in the form of conjugates and in the feces unconjugated. The terminal elimination half-life (T½) ranged from 6 to 8 hours.
Transporter Interaction
In vitro studies indicated that loxapine was not a substrate for p-glycoprotein (P-gp): however, loxapine inhibited P-gp.