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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:14.03.2022
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IS 5モノレシオファームタブレットは、冠動脈疾患による狭心症の予防に使用されます。. 経口イソソルビド一硝酸塩の作用の開始は、この製品が急性狭心症エピソードの中止に役立つほど速くありません。.
IS 5モノレシオファームタブレットの推奨開始用量は、30 mg(単一の30 mgタブレットまたは60 mgタブレットの1/2として与えられる)または60 mg(単一のタブレットとして与えられる)です。. 数日後、1日1回120 mg(120 mgの錠剤または60 mgの錠剤2つとして投与)に増量できます。. まれに、240 mgが必要になることがあります。. IS 5モノレシオファームタブレットの1日量は、発生時に朝に服用する必要があります。. IS 5モノレシオファーム拡張リリースタブレットは、噛んだりつぶしたりしないでください。半ガラス分の液体と一緒に飲み込んでください。. 30 mgの錠剤を壊さないでください。.
IS 5モノレシオファームタブレットは、他の硝酸塩または亜硝酸塩に対して過敏症または特異反応を示した患者には禁 ⁇ です。.
WARNINGS
Amplification of the vasodilatory effects of IS 5 mono-ratiopharm by sildenafil can result in severe hypotension. The time course and dose dependence of this interaction have not been studied. Appropriate supportive care has not been studied, but it seems reasonable to treat this as a nitrate overdose, with elevation of the extremities and with central volume expansion.
The benefits of ISMN in patients with acute myocardial infarction or congestive heart failure have not been established; because the effects of isosorbide mononitrate are difficult to terminate rapidly, this drug is not recommended in these settings.
If isosorbide mononitrate is used in these conditions, careful clinical or hemodynamic monitoring must be used to avoid the hazards of hypotension and tachycardia.
PRECAUTIONS
General
Severe hypotension, particularly with upright posture, may occur with even small doses of isosorbide mononitrate. This drug should, therefore, be used with caution in patients who may be volume depleted or who, for whatever reason, are already hypotensive. Hypotension induced by isosorbide mononitrate may be accompanied by paradoxical bradycardia and increased angina pectoris.
Nitrate therapy may aggravate the angina caused by hypertrophic cardiomyopathy.
In industrial workers who have had long-term exposure to unknown (presumably high) doses of organic nitrates, tolerance clearly occurs. Chest pain, acute myocardial infarction, and even sudden death have occurred during temporary withdrawal of nitrates from these workers, demonstrating the existence of true physical dependence. The importance of these observations to the routine, clinical use of oral isosorbide mononitrate is not known.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No evidence of carcinogenicity was observed in rats exposed to isosorbide mononitrate in their diets at doses of up to 900 mg/kg/day for the first 6 months and 500 mg/kg/day for the remaining duration of a study in which males were dosed for up to 121 weeks and females were dosed for up to 137 weeks. No evidence of carcinogenicity was observed in mice exposed to isosorbide mononitrate in their diets for up to 104 weeks at doses of up to 900 mg/kg/day.
Isosorbide mononitrate did not produce gene mutations (Ames test, mouse lymphoma test) or chromosome aberrations (human lymphocyte and mouse micronucleus tests) at biologically relevant concentrations.
No effects on fertility were observed in a study in which male and female rats were administered doses of up to 750 mg/kg/day beginning, in males, 9 weeks prior to mating, and in females, 2 weeks prior to mating.
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category B
In studies designed to detect effects of isosorbide mononitrate on embryo-fetal development, doses of up to 240 or 248 mg/kg/day, administered to pregnant rats and rabbits, were unassociated with evidence of such effects. These animal doses are about 100 times the maximum recommended human dose (120 mg in a 50 kg woman) when comparison is based on body weight; when comparison is based on body surface area, the rat dose is about 17 times the human dose and the rabbit dose is about 38 times the human dose. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, IS 5 mono-ratiopharm Tablets should be used during pregnancy only if clearly needed.
Nonteratogenic Effects
Neonatal survival and development and incidence of stillbirths were adversely affected when pregnant rats were administered oral doses of 750 (but not 300) mg isosorbide mononitrate/kg/day during late gestation and lactation. This dose (about 312 times the human dose when comparison is based on body weight and 54 times the human dose when comparison is based on body surface area) was associated with decreases in maternal weight gain and motor activity and evidence of impaired lactation.
Nursing Mothers
It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when ISMN is administered to a nursing mother.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of ISMN in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Clinical studies of IS 5 mono-ratiopharm Tablets did not include sufficient information on patients age 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience for IS 5 mono-ratiopharm has not identified differences in response between elderly and younger patients. Clinical experience for organic nitrates reported in the literature identified a potential for severe hypotension and increased sensitivity to nitrates in the elderly. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.
Elderly patients may have reduced baroreceptor function and may develop severe orthostatic hypotension when vasodilators are used. IS 5 mono-ratiopharm should therefore be used with caution in elderly patients who may be volume depleted, on multiple medications or who, for whatever reason, are already hypotensive. Hypotension induced by isosorbide mononitrate may be accompanied by paradoxical bradycardia and increased angina pectoris.
Elderly patients may be more susceptible to hypotension and may be at a greater risk of falling at therapeutic doses of nitroglycerin.
Nitrate therapy may aggravate the angina caused by hypertrophic cardiomyopathy, particularly in the elderly.
以下の表は、アクティブ治療群の患者が30 mgを投与された3つのプラセボ対照北米研究で、被験者の5%以上で発生した有害事象の頻度を示しています。, 60 mg。, 120 mg。, またはIS 5モノレシオファームタブレットとして1日1回240 mgのモノ硝酸イソソルビド。. 括 ⁇ 内の同じ表は、これらの有害事象が治療の中止に関連していた頻度を示しています。. 全体として、3つのプラセボ対照北米研究で30 mg、60 mg、120 mg、または240 mgのモノ硝酸イソソルビドを投与された患者の8%は、有害事象のために治療を中止しました。. これらのほとんどは頭痛のために中止されました。. めまいはこれらの研究からの離脱とめったに関連していませんでした。. 頭痛は用量関連の悪影響であると思われ、継続的な治療で消える傾向があるため、IS 5モノラチオファーム治療を低用量で数日間開始してから、望ましいレベルに増やすことをお勧めします。.
周波数と有害事象(拒否)。*
3つの制御された北米研究。 | |||||
線量。 | プラセボ。 | 30 mg。 | 60 mg。 | 120 mg。† | 240 mg。† |
患者。 | 96 | 60 | 102。 | 65 | 65 |
頭痛。 | 15%(0%)。 | 38%(5%)。 | 51%(8%)。 | 42%(5%)。 | 57%(8%)。 |
めまい。 | 4%(0%)。 | 8%(0%)。 | 11%(1%)。 | 9%(2%)。 | 9%(2%)。 |
*一部の個人は、複数の理由で中止されました。. †患者は60 mgで開始され、最終用量まで滴定されました。. |
さらに、北米の3つの裁判は、ヨーロッパで実施された11の対照試験と統合されました。. 14件の対照試験のうち、合計711人の患者がIS 5モノレシオファームタブレットに無作為化されました。. プールされたデータが見直されたとき、頭痛とめまいが患者の5%以上によって報告された唯一の有害事象でした。. その他の有害事象は、それぞれ暴露患者の5%以下で報告され、多くの場合、薬物治療との関係が不明でした。
自律神経系障害。: 口渇、ほてり。.
全体としての体。: 無力症、腰痛、胸痛、浮腫、疲労、発熱、インフルエンザ様症状、 ⁇ 怠感、厳しさ。.
心血管障害、一般。: 心不全、高血圧、低血圧。.
中央および末 ⁇ 神経系障害。: めまい、頭痛、知覚低下、片頭痛、神経炎、麻痺、感覚異常、眼 ⁇ 下垂、振戦、めまい。.
消化器系障害。: 腹痛、便秘、下 ⁇ 、消化不良、 ⁇ 腸、胃 ⁇ 瘍、胃炎、舌炎、出血性胃 ⁇ 瘍、 ⁇ 、軟便、メレナ、吐き気、 ⁇ 吐。.
聴覚および血管障害。: 耳痛、耳鳴り、 ⁇ 膜 ⁇ 孔。.
心拍数とリズム障害。: 不整脈、不整脈心房、心房細動、徐脈、束枝ブロック、開眼球、動 ⁇ 、頻脈、心室頻脈。.
肝臓および胆道系障害。: SGOTの増加、SGPTの増加。.
代謝および栄養障害。: 高尿酸血症、低カリウム血症。.
筋骨格系障害。: 関節痛、凍った肩、筋力低下、筋骨格痛、筋肉痛、筋炎、 ⁇ 障害、斜 ⁇ 。.
筋、遠心、心膜および弁膜障害。: 狭心症の悪化、心雑音、異常な心臓音、心筋 ⁇ 塞、Q波異常。.
血小板、出血および凝固障害。: 紫斑病、血小板減少症。.
精神障害。: 不安、集中力障害、混乱、性欲減退、うつ病、インポテンス、不眠症、緊張、パロニリア、傾眠。.
赤血球障害。: 低色素性貧血。.
生殖障害、女性。: ⁇ 縮性 ⁇ 炎、乳房の痛み。.
抵抗メカニズム障害。: 細菌感染、一価症、ウイルス感染。.
呼吸器系障害。: 気管支炎、気管支 ⁇ 、咳、呼吸困難、 ⁇ の増加、鼻づまり、 ⁇ 頭炎、肺炎、肺浸潤、ラレス、鼻炎、副鼻腔炎。.
皮膚と付属肢の障害。: にきび、髪の質感異常、発汗の増加、そう ⁇ 、発疹、皮膚の結節。.
尿器系障害。: 多尿症、腎結石、尿路感染症。.
血管(心外)障害。: 紅潮、間欠性 ⁇ 行、脚 ⁇ 瘍、静脈 ⁇ 。.
視力障害。: 結膜炎、恐怖症、視力異常。.
さらに、一硝酸イソソルビドの販売中に、次の自然発生的な有害事象が報告されています:失神。.
血行力学的効果。
イソソルビド一硝酸塩の過剰摂取による悪影響は、一般に、イソソルビド一硝酸塩が血管拡張、静脈プール、心拍出量の減少、および低血圧を誘発する能力の結果です。. これらの血行力学的変化は、プロテア症状を持っている可能性があります。, 頭蓋内圧の上昇を含みます。, 持続的なズキズキする頭痛のいずれかまたはすべて。, 混乱。, 中程度の発熱。; めまい。, 動 ⁇ 。; 視覚障害。; 吐き気と ⁇ 吐。 (おそらく ⁇ 痛と血性下 ⁇ さえあります。) 失神。 (特に直立姿勢で。) 空気空腹と呼吸困難。, その後、換気努力が減少しました。; 発汗。, 肌が紅潮するか、冷たくてぬるぬるします。; 心臓ブロックと徐脈。; 麻痺。; ⁇ 睡。; 発作と死。.
一硝酸イソソルビドとその代謝産物の血清レベルの実験室での測定は広く利用できず、そのような測定は、いずれにしても、一硝酸イソソルビドの過剰摂取の管理において確立された役割を持ちません。.
一硝酸イソソルビドのどの用量がヒトで生命を脅かす可能性が高いかを示唆するデータはありません。. ラットとマウスでは、それぞれ2000 mg / kgと3000 mg / kgの用量で有意な致死率があります。.
一硝酸イソソルビドの除去を加速する可能性のある生理学的操作(たとえば、尿のpHを変更するための操作)を示唆するデータはありません。. 特に、透析は体から一硝酸イソソルビドを除去するのに効果がないことが知られています。.
一硝酸イソソルビドの血管拡張薬効果に対する特定の ⁇ 抗薬は知られておらず、介入もありません一硝酸イソソルビドの血管拡張薬効果に対する特定の ⁇ 抗薬は知られておらず、介入は一硝酸イソソルビドの過剰摂取の治療として制御された研究の対象ではありません。. 一硝酸イソソルビドの過剰摂取に関連する低血圧は静脈拡張と動脈性血液量減少の結果であるため、この状況での慎重な治療は、中枢液量の増加に向けられるべきです。. 患者の足の受動上昇で十分かもしれませんが、通常の生理食塩水または同様の液体の静脈内注入も必要かもしれません。.
この設定でエピネフリンまたは他の動脈血管収縮剤を使用すると、害が大きい可能性があります。.
腎疾患またはうっ血性心不全の患者では、中心容量の拡大をもたらす治療に危険がないわけではありません。. これらの患者におけるイソソルビド一硝酸塩の過剰摂取の治療は、微妙で困難な場合があり、侵襲的なモニタリングが必要になる場合があります。.
メテモグロビン血症。
メテモグロビン血症は他の有機硝酸塩を投与されている患者で報告されており、おそらくイソソルビド一硝酸塩の副作用としても発生する可能性があります。. イソソルビド一硝酸塩の代謝中に解放された硝酸塩イオンは、ヘモグロビンをメトヘモグロビンに酸化する可能性があります。. しかし、完全にチトクロームbレダクターゼ活性のない患者でさえ、一硝酸イソソルビドの硝酸塩部分がヘモグロビンの酸化に定量的に適用されると仮定しても、これらの患者のいずれかが臨床的に重要になる前に、約2 mg / kgのモノ硝酸イソソルビドが必要です。 (≥10%)メトヘモグロビン血症。. レダクターゼ機能が正常な患者では、メトヘモグロビンを大量に生産するには、さらに大量のイソソルビド一硝酸塩が必要です。. 36人の患者が3.1〜4.4 mg / hrで2〜4週間の継続的なニトログリセリン療法を受けた1つの研究。 (同等。, 硝酸塩イオンの総投与量。, 1時間あたり7.8〜11.1 mgのイソソルビド一硝酸塩。) 測定された平均メトヘモグロビンレベルは0.2%でした。; これは、プラセボを投与された並行患者で観察されたものに匹敵しました。.
これらの観察にもかかわらず、有機硝酸塩の適度な過剰摂取に関連する有意なメトヘモグロビン血症の症例報告があります。. 影響を受けた患者の誰も異常に影響を受けやすいと考えられていませんでした。.
メテモグロビンレベルは、ほとんどの臨床検査室から入手できます。. 診断は、十分な心臓出力と適切な動脈POにもかかわらず、酸素供給が損なわれている兆候を示す患者で疑われるべきです。2 古典的には、メトヘモグロビン血は、空気への曝露で色を変えることなくチョコレートブラウンと説明されています。. メテモグロビン血症が診断された場合、選択する治療法はメチレンブルー、1〜2 mg / kg静脈内投与です。.
However, we will provide data for each active ingredient