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Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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Флударабин-ТЛ
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フルダラビン
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十分な骨髄予備量を有する成人患者におけるb細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療。
Γ-Γ-Γによるファーストライン治療は、進行性疾患、raiステージIII/iv(binetステージc)、またはraiステージi/II(binetステージa/b)を有する成人患者においてのみ開始すべきであり、患者は疾患関連症状または進行性の疾患の証拠を有する。
十分な骨髄予備量を有する成人患者におけるb細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療。
フルダラビンによるファーストライン治療は、進行性疾患、RaiステージIII/IV(BinetステージC)、またはRaiステージI/II(BinetステージA/B)の成人患者においてのみ開始されるべきであり、患者は疾患関連症状または進行性の疾患の証拠を有する。
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ポソロジー
推薦された線量は静脈内のルートによって25mgのΓ-Γ-Γbineの隣酸塩/Mâ2ボディ表面積5連続した日毎に28日間毎日与えられるです。 各ガラスびんは注入のための2つのml水で構成される焼きです。 得られた溶液の各mlは、25mgのγ-Γ-ヒビンリン酸塩を含有する。
再構成された溶液の必要な用量(患者の体表面積に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。 酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 千注入のために、シリンジで引き出される必須の線量は100つのml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で薄くなり、およそ30分に注ぎこまれるかもしれません。
治療期間は、治療の成功および薬物の忍容性に依存する。
CLL患者では、Γ-Γ-Γを最良の反応(完全寛解または部分寛解、通常6サイクル)の達成まで投与し、その後薬物を中止する必要があります。
腎障害を有する患者
腎機能が低下した患者のために用量を調整する必要があります。 クレアチニンクリアランスが30ml/分から70ml/分の間にある場合、用量を最大50%減らし、密接な血液学的監視を使用して毒性を評価する必要があり
クレアチニンクリアランスが<30ml/分であれば、γ-γ-γはγである。
肝機能障害のある患者さん
肝機能障害を有する患者におけるΓ-Γ-Γの使用に関するデータは入手できない。 この患者グループでは、Γ-Γ-Γは注意して使用する必要があります。
小児人口
18歳未満の小児におけるΓ-Γ-Γの安全性および有効性は確立されていない。 したがって、Флударабин-Тлбин-Тлは子供の使用にはお勧めしません。
高齢者
管理の方法
Флударабин-тлбин-тлは、抗腫瘍療法の使用を経験した有資格の医師の監督の下で投与されるべきである。
Γ-Γ-Γは静脈内にのみ投与すべきであることが強く推奨される。 準静脈投与されたΓ-Γ-Γが重度の局所有害反応を引き起こした症例は報告されていない。 しかし,意図しない副静脈投与は避けなければならない。
医薬品を取り扱う前に注意すべきこと
ポソロジー
再構成された溶液の必要な用量(患者の体表面積に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。 酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 千注入のために、シリンジで引き出される必須の線量は100つのml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で薄くなり、およそ30分に注ぎこまれるかもしれません。
治療期間は、治療の成功および薬物の忍容性に依存する。
CLL患者では、フルダラビンは、最良の応答(完全または部分寛解、通常6サイクル)の達成まで投与されるべきであり、その後、薬物を中止すべきである。
スペシャル集団
腎障害を有する患者
腎機能が低下した患者のために用量を調整する必要があります。 クレアチニンクリアランスが30ml/分から70ml/分の間にある場合、用量を最大50%減らし、密接な血液学的監視を使用して毒性を評価する必要があり
クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、フルダラビン類は食である。
肝機能障害のある患者さん
肝障害を有する患者におけるフルダラビンの使用に関するデータは入手できない。).
小児人口
18歳未満の小児におけるフルダラビンの安全性および有効性は確立されていない。 したがって、フルダラビンは小児での使用には推奨されません。
高齢者
高齢者(>75歳)におけるフルダラビンの使用に関するデータは限られているので、これらの患者におけるフルダラビンの投与には注意が必要である。
管理の方法
フルダラビンは、抗腫瘍療法の使用を経験した有資格の医師の監督下で投与されるべきである。
フルダラビンは体内で育てられる育毛剤です。 準静脈投与フルダラビンが重度の局所有害反応を引き起こした症例は報告されていない。 しかし,意図しない副静脈投与は避けなければならない。
医薬品を取り扱う前に注意すべきこと
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-クレアチニンクリアランス<30ml/分の幅。
-代償不全の溶血性貧血。
-授乳
-クレアチニンクリアランス<30ml/分の幅。
-代償不全の溶血性貧血。
-授乳
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骨髄抑制
重度の骨髄抑制、特に貧血、血小板減少症およびneut球減少症が、Γ-Γ-Γで治療された患者において報告されている。 成人固形腫瘍患者を対象とした第I相静脈内試験では、ナディール数までの中央値は、顆粒球で13日(範囲3-25日)、血小板で16日(範囲2-32日)究ほとんどの患者は、疾患の結果として、または以前の骨髄抑制療法の結果として、ベースラインで血液学的障害を有していた。
累積骨髄抑制が見られることがある。 化学療法誘発性骨髄抑制はしばしば可逆的であるが,Γ-Γ-Γビンリン酸の投与は慎重な血液学的監視を必要とする。
Γ-γ-γビンリン酸は、潜在的に重要な有毒な副作用を有する強力な抗腫瘍剤である。 治療を受けている患者は、血液学的毒性および非血液学的毒性の徴候について密接に観察されるべきである。 貧血、neut球減少症および血小板減少症の発症を検出するために、末梢血数の定期的な評価が推奨される。
汎血球減少症に終ってtrilineageの骨髄のhypoplasiaまたは異形成の複数の例は、時々死に終って、成人患者で報告されました。 報告された症例における臨床的に有意な細胞減少症の期間は、約2ヶ月から約1年の範囲であった。 これらのエピソ
他の細胞毒性と同様に,さらなる造血幹細胞サンプリングを考慮する場合は,Γ-Γ-Γビンリン酸塩に注意を払うべきである。
自己免疫疾患
自己免疫プロセスまたはCoombsテスト状態の前のあらゆる歴史に関係なく、生命にかかわる、時々致命的な自己免疫現象はΓ-Γ-Γの処置の間または後で起こるために報告されました。 溶血性貧血を経験している患者の大半は、Γ-Γ-Γで再チャレンジした後、溶血過程で再発を発症した。 Γ-Γ-Γで治療された患者は、溶血の徴候について注意深く監視されるべきである。
溶血の場合には、Γ-Γ-Γによる治療の中止が推奨される。 輸血(照射、下記参照)および副腎皮質ホルモン製剤は、自己免疫性溶血性貧血の最も一般的な治療手段である。
神経毒性
中枢神経系に対するΓ-Γ-Γの慢性投与の影響は不明である。 しかし、患者は、比較的長い治療時間(最大26コースの治療)のためにいくつかの研究では、推奨用量を許容した。
患者は神経学的効果の徴候について注意深く観察されるべきである。
急性白血病患者の用量範囲の研究で高用量で使用された場合、静脈内Γ-Γ-Γは失明、昏睡および死亡を含む重度の神経学的効果と関連していた。 症状は、最後の用量から21日から60日に現れた。 この重度の中枢神経系の毒性は、推奨用量よりも約四倍大きい用量で静脈内に治療された患者の36%(96mg/mÂ2/日5-7日)で発生した。 CLLに推奨される用量の範囲の用量で治療された患者では、重度の中枢神経系毒性はまれに(昏睡、発作および激越)またはまれに(混乱)起こった。
市販後の経験では、神経毒性は臨床試験よりも早くまたは遅く起こることが報告されている。
Γ-Γ-Γの投与は、白血球脳症(Le)、急性毒性白血球脳症(atl)または可逆性後部白血球脳症症候群(rpls)と関連することができる。
これらは発生する可能性が:
-推奨用量で
O Γ-Γ-Γが、ル、atlまたはrplsに関連することが知られている薬物に続いて、またはそれと組み合わせて与えられる場合,
Oまたは頭蓋または全身照射、造血細胞移植、移植片対宿主病、腎障害、または肝性脳症などの他の危険因子を有する患者にΓ-Γ-Γが投与された場合。
-推奨用量よりも高い用量で
ル、ATLまたはRPLSの症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および局所神経学的欠損が含まれ得る。 その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮および失禁が含まれ得る。
LE/ATL/RPLは、不可逆的、生活をほかす、または現在である可能性があります。
ル、ATLまたはRPLSが疑われるときはいつでも、Γ-Γ-Γbine治療を中止する必要があります。 患者は監視され、できればMRIを利用する頭脳イメージ投射を、経るべきです。 診断が確認された場合、Γ-Γ-Γビン療法は永久に中止されるべきである。
腫瘍溶解症候群
これにより、大きな被害を受けたクライアントに対しては対応できなくなっている。 Γ-Γ-Γは治療の最初の週には早くも反応を引き起こす可能性があるため、この合併症を発症するリスクのある患者には予防措置を講じるべきであり、最初の治療期間中にこれらの患者に入院を勧めることができる。
輸血関連移植片対宿主病
輸血関連移植片対宿主病(輸血された免疫担当リンパ球による宿主への反応)は、Γ-Γ-Γ治療患者における非照射血液の輸血後に観察されている。 この病気の結果としての致命的な結果は、高い頻度で報告されている。 したがって、輸血関連移植片対宿主病のリスクを最小限に抑えるために、輸血を必要とし、受けている、またはΓ-Γ-Γで治療を受けている患者は、照射血
皮膚がん
既存の皮膚癌病変の悪化またはフレアアップ、ならびに皮膚癌の新しい発症は、Γ-Γ-Γ療法中または後の一部の患者において報告されている。
健康の損なわれた状態
健康の損なわれた状態の患者では、Γ-Γ-Γは注意深くそして注意深い危険/利点の考察の後で与えられるべきです。 これは、特に、骨髄機能の重度の障害(血小板減少症、貧血、および/または顆粒球減少症)、免疫不全または日和見感染の病歴を有する患者に適用される。
腎障害
原理物2-f-ara-aの完全クリアランスは、クレアチニンクリアランスとの相関を示し、化合物のための抽出経路の重要性を示す。 機能の低下した患者は、全身の添加を示した(2f-ARA-aのauc)。 (クレアチニンクリアランス<70ml/分)。
腎不全患者では注意深く投与する必要があります。 中moderateの腎機能障害(クレアチニンクリアランス30-70ml/分)を有する患者では、用量を最大50%減少させ、患者を注意深く監視する必要があります。 クレアチニンクリアランスが<30ml/MINの場合、γ-γ-γはγである。
高齢者
妊娠
妊娠中は、明らかに必要でない限り使用しないでください(例えば、生命を脅かす状況、治療上の利益を損なうことなく利用可能な代替のより安全な治療、治療を避けることはできません)。 それは胎児の害を引き起こす可能性があります。 処方者は、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、Γ-Γ-Γの使用を検討することができる。
女性は妊娠することを間、妊娠するようになることを避けるべきです。
妊娠可能な可能性のある女性は、胎児への潜在的な危険を知らされなければならない。
避妊
子育ての可能性のある男性または肥沃な男性の女性は、治療の中止後6ヶ月間、少なくとも効果的な避妊措置を講じなければならない。
ワクチン接種
生ワクチンによるΓ-Γ-Γワクチン接種による治療中および治療後は避けるべきである。
最初のΓ-Γ-Γ治療後の再治療オプション
クロスオーバーからの初期治療とФлударабин-ТЛбин-ТЛにchlorambucilのための非反応者にФлударабин-ТЛбин-ТЛは避けることで患者に対して耐性をФлударабин-ТЛбин-ТЛを示してい耐chlorambucil.
賦形剤
注入/注入の解決のための各ガラスびんのΓ-Γ-Γ50Mgの粉はより少しにより1MMOLナトリウム(23mg)、すなわち本質的に"ナトリウムなし"を含んでいます。
骨髄抑制
重度の骨髄抑制、特に貧血、血小板減少症およびneut球減少症が、フルダラビンで治療された患者において報告されている。 成人固形腫瘍患者を対象とした第I相静脈内試験では、ナディール数までの中央値は、顆粒球で13日(範囲3-25日)、血小板で16日(範囲2-32日)究ほとんどの患者は、疾患の結果として、または以前の骨髄抑制療法の結果として、ベースラインで血液学的障害を有していた。
累積骨髄抑制が見られることがある。 化学療法誘発性骨髄抑制はしばしば可逆的であるが,Γ-Γの投与は慎重な血液学的モニタリングを必要とする。
Γ-γは可能性としては重要で有毒な副作用の有効な抗腫瘍性の代理店です。 治療を受けている患者は、血液学的毒性および非血液学的毒性の徴候について密接に観察されるべきである。 貧血、neut球減少症および血小板減少症の発症を検出するために、末梢血数の定期的な評価が推奨される。
汎血球減少症に終ってtrilineageの骨髄のhypoplasiaまたは異形成の複数の例は、時々死に終って、成人患者で報告されました。 報告された症例における臨床的に有意な細胞減少症の期間は、約2ヶ月から約1年の範囲であった。 これらのエピソ
他の細胞毒性と同様に,さらなる造血幹細胞サンプリングを考慮する場合は,Γ-Γに注意を払うべきである。
自己免疫疾患
自己免疫プロセスまたはCoombsテスト状態のあらゆる前の歴史に関係なく、生命にかかわるおよび時々致命的な自己免疫現象はfludarabineとの処置の間にまたは後に起こるために報告されました。 溶血性貧血を経験している患者の大半は、フルダラビンによる再チャレンジ後に溶血過程で再発を発症した。 Fludarabineと扱われる患者はhaemolysisの印のために密接に監視されるべきです。
溶血の場合には、フルダラビンによる治療の中止が推奨される。 輸血(照射、下記参照)および副腎皮質ホルモン製剤は、自己免疫性溶血性貧血の最も一般的な治療手段である。
-肝障害
レバー毒性の危険による肝臓の減損の患者でγ-のγは注意して使用されるべきです。 Γ-γは、知覚される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ投与されるべきである。 これらの患者は密接観測のための増加の兆候を毒を投与することは、処理を中止の場合表示されます。
神経毒性
中枢神経系に対するフルダラビンの慢性投与の影響は不明である。 しかし、患者は、比較的長い治療時間(最大26コースの治療)のためにいくつかの研究では、推奨用量を許容した。
患者は神経学的効果の徴候について注意深く観察されるべきである。
急性白血病患者の用量範囲の研究で高用量で使用された場合、静脈内フルダラビンは失明、昏睡および死亡を含む重度の神経学的効果と関連してい 症状は、最後の用量から21日から60日に現れた。 この重度の中枢神経系の毒性は、静脈内投与された患者の36%において、約四倍(96mg/m)の用量で発生した。2/日5-7日)推奨用量よりも。 CLLに推奨される用量の範囲の用量で治療された患者では、重度の中枢神経系毒性はまれに(昏睡、発作および激越)またはまれに(混乱)起こった。
市販後の経験では、神経毒性は臨床試験よりも早くまたは遅く起こることが報告されている。
フルダラビンの投与は、白血球脳症(LE)、急性毒性白血球脳症(ATL)または可逆性後部白血球脳症症候群(RPLS)と関連することができる。
これらは発生する可能性が:
-推奨用量で
-フルダラビンがLE、ATLまたはRPLSと関連することが知られている物質と組み合わせて、または次に与えられるとき,
-または、頭蓋または全身照射、造血細胞移植、移植片対宿主病、腎障害、または肝性脳症などの他の危険因子を有する患者にフルダラビンを投与する場合。
-推奨用量よりも高い用量で
ル、ATLまたはRPLSの症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および局所神経学的欠損が含まれ得る。 その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮および失禁が含まれ得る。
LE/ATL/RPLは、不可逆的、生活をほかす、または現在である可能性があります。
LE、ATLまたはRPLSが代わるときはいつでも、フルダラビン酸を中心に必要があります。 患者は監視され、できればMRIを利用する頭脳イメージ投射を、経るべきです。 診断が確認された場合、フルダラビン療法は永久に中止されるべきである。
腫瘍溶解症候群
これにより、大きな被害を受けたクライアントに対しては対応できなくなっている。 Fludarabineが処置の最初の週には早くも応答を引き起こすことができるので注意はこの複雑化を開発する危険がある状態にそれらの患者で取られるべきであり入院は最初の治療過程の間にこれらの患者のために推薦されるかもしれません。
輸血関連移植片対宿主病
輸血関連移植片対宿主病(輸血免疫担当リンパ球による宿主への反応)は、フルダラビン治療患者における非照射血液の輸血後に観察されている。 この病気の結果としての致命的な結果は、高い頻度で報告されている。 したがって、輸血関連移植片対宿主病のリスクを最小限に抑えるために、輸血を必要とし、受けている、またはフルダラビンで治療を受けた患者は、照
皮膚がん
既存の皮膚癌の損害、また皮膚癌の新しい手始めの悪化することはfludarabine療法の最中または後で何人かの患者で報告されましたまたは燃え上がります。
健康の損なわれた状態
健康の損なわれた状態の患者では、fludarabineは注意してそして注意深い危険/利点の考察の後で与えられるべきです。 これは、特に、骨髄機能の重度の障害(血小板減少症、貧血、および/または顆粒球減少症)、免疫不全または日和見感染の病歴を有する患者に適用される。
腎障害
原理物2-f-ara-aの完全クリアランスは、クレアチニンクリアランスとの相関を示し、化合物のための抽出経路の重要性を示す。 機能の低下した患者は、全身の添加を示した(2f-ARA-aのauc)。 (クレアチニンクリアランス<70ml/分)。
フルダラビンは腎不全患者には慎重に投与しなければならない。 中moderateの腎機能障害(クレアチニンクリアランス30-70ml/分)を有する患者では、用量を最大50%減少させ、患者を注意深く監視する必要があります。 クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、フルダラビン類は食である。
高齢者
妊娠
Fludarabineは妊娠の間にはっきり必要使用されるべきではないです(例えば生命にかかわる状態、治療上の利点を妥協しないで利用できる代わりとなるよりそれは胎児の害を引き起こす可能性があります。 処方者は、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、フルダラビンの使用を検討することができる。
活性は間、Fludarabine療法で治療するようになることを避けるべきです。
妊娠可能な可能性のある女性は、胎児への潜在的な危険を知らされなければならない。
避妊
子育ての可能性のある男性または肥沃な男性の女性は、治療の中止後6ヶ月間、少なくとも効果的な避妊措置を講じなければならない。
ワクチン接種
生ワクチンによるフルダラビンワクチン接種による治療中および治療後は避けるべきである。
最後のフルダラビンの処置の後の治療の選択
Fludarabineに対して抵抗力があったほとんどの患者がchlorambucilへの抵抗を示したのでfludarabineへの非応答者のためのfludarabineとの最初の処置からのchlorambucilへのクロスオーバーは避け
賦形剤
注入/注入の解決のためのΓ-≥25Mg/Ml濃縮物の各ガラスびんは1mmolナトリウム(23mg)、すなわち本質的に"ナトリウムなし"よりより少しを含んでいます。
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例えば、疲労、衰弱、視覚障害、混乱、興奮および発作が観察されているので、γ-γ-γは、機械を運転および使用する能力を低下させる可能性がある。
例えば疲労、弱さ、視覚妨害、混乱、撹拌および捕捉が観察されたのでFludarabineは機械を運転し、使用する機能を減らすかもしれません。
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安全プロファイルの概要
Γ-Γ-Γの使用経験に基づいて、最も一般的な有害事象には、骨髄抑制(NEUT球減少症、血小板減少症および貧血)、肺炎、咳、発熱、疲労、衰弱、吐き気、嘔吐および下痢他の一般に報告されたでき事は悪寒、浮腫、倦怠感、周辺ニューロパシー、視覚妨害、無食欲症、粘膜炎、口内炎および皮膚発疹を含んでいます。 重篤な日和見感染は、Γ-Γ-Γで治療された患者に発生している。 重篤な有害事象の結果としての死亡が報告されている。
有害反応の表形式のリスト
以下の表は、Meddraシステム機器クラスMeddra Socによる保有を報告している。 頻度は、Γ-Γ-Γとの因果関係にかかわらず、臨床試験データに基づいています。 まれな有害反応は、主に市販後の経験から同定された。
特定の用語を記述するための最も適切なmeddra用途が記載されている。 類義語または関連する条件は記載されていませんが、同様に考慮する必要があります。 有名用途の代表は、meddraバージョン12.0に基づいている。
各周波数グループ内では、望ましくない影響が重症度の低下の順に提示される。
頻度不明の市販後の経験
-神経系障害
o脳出血
o白質脳症
o急性毒性白質脳症
オイルマッサージ-整体-カイロプラクティック-鍼灸-指圧)
-呼吸器、胸部および縦隔の障害
o肺出血
-腎臓および尿の無秩序
<膀胱炎>
有害反応の疑いのある報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 ヘルスケアの専門家は黄色いカードの機構によって疑われた不利な反作用をで報告するよう: www.mhra.gov.uk/yellowcard
安全プロファイルの概要
フルダラビンの使用経験に基づいて、最も一般的な有害事象には、骨髄抑制(neut球減少症、血小板減少症および貧血)、肺炎、咳、発熱、疲労、衰弱、吐き気、嘔吐および下痢を含む感染が含まれる。 他の一般に報告されたでき事は悪寒、浮腫、倦怠感、周辺ニューロパシー、視覚妨害、無食欲症、粘膜炎、口内炎および皮膚発疹を含んでいます。 深刻な日和見感染症は、フルダラビンで治療された患者で発生しています。 重篤な有害事象の結果としての死亡が報告されている。
有害反応の表リスト
以下の表は、Meddraシステム機器クラスMeddra Socによる保有を報告している。 頻度は、フルダラビンとの因果関係にかかわらず、臨床試験データに基づいています。 まれな有害反応は、主に市販後の経験から同定された。
特定の用語を記述するための最も適切なmeddra用途が記載されている。 類義語または関連する条件は記載されていませんが、同様に考慮する必要があります。 有名用途の代表は、meddraバージョン16.1に基づいています
各周波数グループ内では、望ましくない影響が重症度の低下の順に提示される。
有害反応の疑いのある報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 ヘルスケアの専門家は黄色いカードの機構によって疑われた不利な反作用をで報告するように頼まwww.mhra.gov.uk/yellowcard-----
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高用量のΓ-Γ-二酸化炭素、白血球脳症、急性毒性白血球脳症、または可逆性後部白血球脳症症候群(rpls)と関連している). 症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および焦点神経学的欠損が含まれ得る. その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮、失禁、遅延失明、昏睡、および死によって特徴付けられる不可逆的な中枢神経系の毒性. 高用量はまた骨髄抑制による厳しい血小板減少症およびneut球減少症と関連付けられます.
Γ-Γ-Γ過剰投与に対する既知の特定の解毒剤はない。 治療は、薬物中止および支持療法からなる。
高用量のフルダラビンは、白血球脳症、急性毒性白血球脳症、または可逆性後部白血球脳症症候群(RPLS)と関連している). 症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および焦点神経学的欠損が含まれ得る. その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮、失禁、遅延失明、昏睡、および死によって特徴付けられる不可逆的な中枢神経系の毒性. 高用量はまた骨髄抑制による厳しい血小板減少症およびneut球減少症と関連付けられます.
フルダラビン過剰投与のための既知の特定の解毒剤はありません。 治療は、薬物中止および支持療法からなる。
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薬物療法グループ:抗腫瘍剤、プリン類似体
ATCコードL01B B05
行為のメカニズム
Флударабин-ТЛбин-ТЛ含Флударабин-ТЛбин-ТЛbineリン酸塩水溶性フッ素塩基配列の類似抗ウイルス剤vidarabine,9-ß-D-arabinofuranosyladenine(ara-A)では比較的耐脱によるアデノシン脱アミノ化酵.
Γ-γ-γビンリン酸は急速に2f-Ara-aに脱リン酸化され、細胞に取り込まれ、デオキシシチジンキナーゼによって細胞内で活性三リン酸2f-ara-atpにリン酸化される。 この代謝産物は、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼΓ±/ΓおよびΓμ、DNAプライマーゼおよびDNAリガーゼを阻害することにより、DNA合成を阻害することが示されている。 さらに、RNAポリメラーゼIIの部分的群およびその結果としてタンパク質合成の減少が起こる。
2F-ara-ATPの作用機序のいくつかの側面はまだ不明であるが、DNA、RNAおよびタンパク質合成に対する影響はすべて、DNA合成の阻害が支配的な要因である細胞増殖の阻害に寄与すると考えられている。 千にvitro研究では、2F-ara-AへのCLLリンパ球の暴露は、アポトーシスの広範なDNA断片化および細胞死の特徴を引き起こすことが示されている。
臨床的有効性および安全性
以前に未治療のB慢性リンパ球性白血病を有する患者における第III相試験は、Γ-Γ-Γ対クロランブシル(40mg/Mâ2Q4週間)195および199患者におけるそれぞれ以下の結果を示した:統計的に有意なより高い全体的な応答率および1後の完全な応答率を示した。st クロランブシルと比較してΓ-Γ-Γによるライン治療(61.対1%. 37.6%と14.対9%. 3.4%、それぞれ)、統計的に有意な応答のより長い持続時間(19対. 12.2ヶ月)と進行までの時間(17対. 13.2ヶ月)Γ-Γ-Γグループの患者のために. 二つの患者群の生存期間の中央値は56であった.1ヶ月のために。-゚-。と55.クロランブシルの1ヶ月は、パフォーマンスステータスと有意でない差も示されました. 毒性を有すると報告された患者の割合は、Γ-Γ-Γ患者の間で同等であった(89.7%)およびクロランブシル患者(89.9%). 血液学的毒性の全体的な発生率の差は、二つの治療群の間で有意ではなかったが、Γ-Γ-Γ患者の有意に大きな割合は、白血球を経験した(P=0.0054)およびリンパ球(p=0.0240)クロランブシルよりも毒性が強い. 吐き気、嘔吐、および下痢を経験した患者の割合は、Γ-Γ-Γ患者で有意に低かった(P<0.0001,p<0.0001、およびp=0になります。それぞれ0489)よりもクロランブシル. レバーの毒性はまたかなりのために報告されました(p=0.0487)クロランブシル群よりもΓ-Γ-Γ群の患者の割合が少ない
患者さんは、当初の対応Флударабин-ТЛбин-ТЛ方々の対応のために再度Флударабин-ТЛбин-ТЛ単独療法.
る国際的な注目は喜ば試Флударабин-ТЛбин-ТЛ対ォ,アドリアマイシンおよびprednisone(キャップ)208患者CLL BinetステージBまたはCた結果、以下のことが明らかとな結果を部分群103た患者の全体に対し、回答率の高かったとФлударабин-ТЛбин-ТЛに比べてキャップ(45%増の26%から13%増の6%、それぞれ)、応答時間および全生存期間と同様とФлударабин-ТЛбин-ТЛびます。 規定された治療期間6ヶ月以内に死亡者数は9(Π-Π-Π)対4(キャップ)であった。
治療開始後6ヶ月までのデータのみを用いた事後分析は、前処理されたBINETステージc患者のサブグループにおけるCapに有利なγ-Γ-ΓとCapの生存曲線の違い
-薬物療法グループ:抗腫瘍剤、プリン類似体
ATCコードL01B B05
行為のメカニズム
注入または注入の解決のための≤-≤25mg/ml濃縮物は抗ウイルス性の代理店Vidarabineの水溶性のfluorinatedヌクレオチドのアナログ、アデノシンのdeaminaseによってdeaminaseに対して比較的抵抗力がある9-ÃƑ-d-arabinofuranosyladenine(ara-a)を含んでいます。.
Γ-γは急速に2F-ara-aに脱リン酸化され、細胞に取り込まれ、デオキシシチジンキナーゼによって細胞内で活性三リン酸2f-ara-atpにリン酸化される。 この代謝産物は、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼΓ±/ΓおよびΓμ、DNAプライマーゼおよびDNAリガーゼを阻害することにより、DNA合成を阻害することが示されている。 さらに、RNAポリメラーゼIIの部分的群およびその結果としてタンパク質合成の減少が起こる。
2F-ara-ATPの作用機序のいくつかの側面はまだ不明であるが、DNA、RNAおよびタンパク質合成に対する影響はすべて、DNA合成の阻害が支配的な要因である細胞増殖の阻害に寄与すると考えられている。 千にvitro研究では、2F-ara-AへのCLLリンパ球の暴露は、アポトーシスの広範なDNA断片化および細胞死の特徴を引き起こすことが示されている。
臨床的有効性および安全性
以前に未処理のB慢性リンパ球性白血病を有する患者における第III相試験は、フルダラビン対クロランブシル(40mg/mÂ2q4週間)との治療を195および199st クロランブシルと比較してフルダラビンによるライン治療(61.対1%. 37.6%と14.対9%. 3.4%、それぞれ)、統計的に有意な応答のより長い持続時間(19対. 12.2ヶ月)と進行までの時間(17対. 13.フルダラビン群の患者のための2ヶ月). 二つの患者群の生存期間の中央値は56であった.フルダラビンのための1ヶ月および55.クロランブシルの1ヶ月は、パフォーマンスステータスと有意でない差も示されました. 毒性を有すると報告された患者の割合は、フルダラビン患者(89)の間で同等であった.7%)およびクロランブシル患者(89.9%). 血液学的毒性の全体的な発生率の差は、二つの治療群の間で有意ではなかったが、フルダラビン患者の有意に大きな割合は、白血球を経験した(p=0.0054)およびリンパ球(p=0.0240)クロランブシルよりも毒性が強い. 吐き気、嘔吐、下痢を経験した患者の割合は、フルダラビン患者で有意に低かった(p<0.0001,p<0.0001、およびp=0になります。それぞれ0489)よりもクロランブシル. レバーの毒性はまたかなりのために報告されました(p=0.0487)クロランブシル群よりもフルダラビン群の患者の割合が少ない.
最初にFludarabineに答える患者にFludarabineの単独療法に再度答えるチャンスがあります。
CLL BinetステージBまたはCを有する208人の患者におけるフルダラビン対シクロホスファミド、アドリアマイシンおよびプレドニゾン(CAP)の無作為化試験では、以前に治療された103人の患者のサブグループにおいて以下の結果が明らかになった:全体的な応答率および完全な応答率は、CAPと比較してフルダラビンで高かった(それぞれ45%対26%および13%対6%)、応答期間および全生存率は、フルダラビンおよびCAPと同様であった。 確定された期間6年以降の患者数は9(フルダラビン)対4(cap)であった。
治療開始後6ヶ月までのデータのみを用いた事後分析は、前処理されたBinetステージC患者のサブグループにおけるCAPに有利なフルダラビンとcapの生存曲線
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Γ-Γ-Γビン(2f-Ara-A)の血漿および尿中薬物動態)
薬物のФлударабин-ТЛбин-ТЛbine(2F-ara-Aに比べて高いことが知られており後の静脈内投与による急速な投与の注射および短期投入だけでは十分ではなく継続的な投入後peroral薬флударабин-ТЛбин-ТЛbineリン酸(Флударабин-ТЛбин-ТЛ2F-ara-アンプ)を使用しています。
2F-ara-A動物動態及び患者における効果との間に明らかな相関は認められなかった。
千,neut球減少症およびヘマトクリット変化の発生は,Γ-Γ-Γビンりん酸の細胞毒性が用量依存的に造血作用を抑制することを示した。
分布と代謝
2F-ara-アンプは、水溶性プロドラッグФлударабин-ТЛбин-ТЛbine(2F-ara-A)は、急速かつ定量的に脱リン酸化され、人生のヌクレオシドФлударабин-ТЛбин-ТЛbine(2F-ara-A).
犬の主要な代謝産物を表す別の代謝産物、2F-ara-ヒポキサンチンは、マイナーな程度まで人間でしか観察されなかった。
25mg2F-araプ/MÂ2をCLL患者に30分間単回投入した後、2F-ara-Aは血漿中の平均最大濃度に達し、3.5 3のとおりとする。7月に入ってからは、第二後の対応する2F-ARA-aレベルは、4の平均最大レベルで中等度の蓄積を示した。4 - 4.入りの代わりに8âm。 5日間の処置のスケジュールの間に2F-ara-a血しょうたらいのレベルは約2の要因によって増加しました. 複数の処置サイクルにわたる2F-ara-Aの見積は早くことができます。 初期半減期は約5分、中間半減期は1-2時間、終末半減期は約20時間である。
2F-ara-a薬物動態の研究間比較は、79±40ml/分/mÂ2(2.2±1.2ml/分/kg)のの平均総血漿クリアランス(CL)と83±55l/mÂ2(2.4±1.6l/kg)のの分布(Vss)の平均容積をもデータは高い個人間変動を示した。 2f-Ara-AのΓ-Γ-Γbineリン酸塩血漿レベルおよび血漿レベル時間曲線の下の領域の静脈内および経口投与後、半減期、血漿クリアランスおよび分布のボリュームは、用量の線形挙動を示す用量とは無関係に一定のままであった。
除去法
2F-ara-Aの花は花の植物によって花としてあります。 投与された静脈内用量の40-60%が尿中に排泄された。 Â3H-2F-ara-AMPの実験動物のマスバランスの調査は尿のラジオ分類された物質の完全な回復を示しました。
患者の特徴
腎機能障害を有する個体は、全身クリアランスの減少を示し、用量の減少の必要性を示した。 ヒトヒタンパク質を用いたin vitro調整では、2f-ara-aタンパク質結合の影響な傾向は明らかになかった。
Γ-Γ-Γビン三リン酸の細胞内動態
2F-ara-Aは白血病細胞に積極的に輸送され、その後一リン酸に再リン酸化され、続いて二リン酸および三リン酸に再リン酸化される。. 三リン酸2F-ara-ATPは、主要な細胞内代謝産物であり、細胞毒性活性を有することが知られている唯一の代謝産物である. CLL患者の白血病リンパ球における最大2F-ara-ATPレベルは、4時間の中央値で観察され、約20μmの中央値ピーク濃度とかなりの変化を示した. 細胞における2F-ARA-atpレベルは、標的部位での蓄積を示す群中の最大2F-ARA-aレベルよりも非常にかなり高かった。 白血病リンパ球のin vitroインキュベーションは、細胞外2F-ara-a暴露(2F-ara-a濃度とインキュベーションの期間の製品)と細胞内2F-ara-ATP濃縮との間に線形. 標的細胞からの2F-ara-ATPの値は15および23時間の中間の減少の値を示しました
フルダラビンの群および中間物動態学(2f-ara-A)
フルダラビン(2F-ara-A)の薬物動態は、急速なボーラス注射および短期注入による静脈内投与後、ならびに連続注入後およびΓ-Γ(Fludarabine、2f-ARA-アンプ)の経口投与後に
2F-ara-A動物動態及び患者における効果との間に明らかな相関は認められなかった。
千,neut球減少症およびヘマトクリット変化の発生は,Γ-Γの細胞毒性が用量依存的に造血作用を抑制することを示した。
分布と代謝
2F ara Ampはクレオシドのフルダラビン(2F ara-A)に中間の有機体で速そして一定量デフォルト化フルダラビン(2F ara-A)の水溶性プロドラッグです。
犬の主要な代謝産物を表す別の代謝産物、2F-ara-ヒポキサンチンは、マイナーな程度まで人間でしか観察されなかった。
25mg2F-araプ/MÂ2をCLL患者に30分間単回投入した後、2F-ara-Aは血漿中の平均最大濃度に達し、3.5 3のとおりとする。7日に入ってからは、第二後の対応する2F-ARA-aレベルは、4の平均最大レベルで中等度の蓄積を示した。4 - 4.入りの代わりに8âm。 5日間の処置のスケジュール2F-ara-a血しょうたらいのレベルの間に約2の要因によって増加しました. 複数の処置サイクルにわたる2F-ara-Aの見積は早くことができます。 初期半減期は約5分、中間半減期は1-2時間、終末半減期は約20時間である。.
2F-ara-a薬物動態の研究間比較は、79±40ml/分/mÂ2(2.2±1.2ml/分/kg)のの平均総血漿クリアランス(CL)と83±55l/mÂ2(2.4±1.6l/kg)のの分布(Vss)の平均容積をもデータは高い個人間変動を示した。 2f-Ara-AのΓ-Γ血漿レベルおよび血漿レベルの時間曲線の下の領域の静脈内および経口投与後、半減期、血漿クリアランスおよび分布のボリュームは、
除去法
2F-ara-Aの花は花の植物によって花としてあります。 投与された静脈内用量の40-60%が尿中に排泄された。 Â3H-2F-ara-AMPの実験動物のマスバランスの調査は尿のラジオ分類された物質の完全な回復を示しました。
患者の特徴
腎機能障害を有する個体は、全身クリアランスの減少を示し、用量の減少の必要性を示した。 ヒトヒタンパク質を用いたin vitro調整では、2f-ara-aタンパク質結合の影響な傾向は明らかになかった。
フルダラビン三リン酸の細胞内動態
2F-ara-Aは白血病細胞に積極的に輸送され、その後一リン酸に再リン酸化され、続いて二リン酸および三リン酸に再リン酸化される。. 三リン酸2F-ara-ATPは、主要な細胞内代謝産物であり、細胞毒性活性を有することが知られている唯一の代謝産物である. CLL患者の白血病リンパ球における最大2F-ara-ATPレベルは、4時間の中央値で観察され、約20μmの中央値ピーク濃度とかなりの変化を示した. 細胞における2F-ARA-atpレベルは、標的部位での蓄積を示す群中の最大2F-ARA-aレベルよりも非常にかなり高かった。 白血病リンパ球のin vitroインキュベーションは、細胞外2F-ara-a暴露(2F-ara-a濃度とインキュベーションの期間の製品)と細胞内2F-ara-ATP濃縮との間に線形. 標的細胞からの2F-ara-ATPの値は15および23時間の中間の減少の値を示しました。
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抗腫瘍剤、プリン類縁体
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全身毒性
急性毒性試験では、Γ-Γ-Γビンリン酸の単回投与は、治療用量よりも約二桁の用量で重度の中毒症状または死亡をもたらした。 細胞傷害性化合物について予想されるように、骨髄、リンパ器官、胃腸粘膜、腎臓および男性の生殖腺が影響を受けた。 患者では、推奨される治療用量(因子3-4)に近い重度の副作用が観察され、致命的な結果を伴う重度の神経毒性が部分的に含まれていた。
Γ-Γ-Γビンりん酸の反復投与後の全身毒性試験は、しきい値用量以上の急速に増殖する組織に対する期待される効果を示した。 形態学的症状の重症度は用量レベルおよび投与期間とともに増加し,観察された変化は一般に可逆的であると考えられた。 原則として、Γ-Γ-Γの治療的使用から得られる経験は、ヒトにおける同等の毒性学的プロファイルを指すが、神経毒性などの追加の望ましくない効果が患者において観察された。
胚毒性
ラットおよびウサギにおける静脈内動物はい毒性研究の結果から,骨格奇形,胎児の体重減少および移植後の損失に現れるΓ-Γ-Γビンりん酸のはい致死性および催奇性ポテンシャルを示した。 動物における催奇形性用量とヒトの治療用量との間の小さな安全マージン、ならびに分化のプロセスを妨害すると仮定される他の代謝きっ抗物質との類推を考慮して、Γ-Γ-Γの治療的使用は、ヒトにおける催奇形性効果の関連リスクと関連している。
遺伝毒性、腫瘍形成性
Γ-γ-γビンりん酸は姉妹染色分体交換試験でDna損傷を引き起こし,invitro細胞遺伝学アッセイで染色体異常を誘発し,invivoでマウス小核試験で小核速度を増加させることが示されているが,遺伝子変異アッセイおよび雄マウスの優性致死試験では陰性であった。 したがって,変異原性は体細胞では示されたが,生殖細胞では示されなかった。
DnaレベルでのΓ-Γ-Γビンりん酸の既知の活性と変異原性試験の結果が腫よう形成能の疑いの基礎となった。 Γ-Γ-Γ療法による第二腫瘍のリスク増加の疑いは、疫学データによってのみ検証できるため、腫瘍形成性の問題に直接対処する動物試験は実施されて
ローカル許容
Γ-Γ-Γビンリン酸塩の静脈内投与後の動物実験の結果によれば、注射部位で顕著な局所刺激を期待する必要はない。 見当違いの注射の場合でさえ、7.5mg Γ-Γ-Γビンリン酸/Mlを含む水溶液の伏在、動脈内、および筋肉内投与後に関連する局所刺激は観察されなかった。
動物実験における静脈内投与後または胃内投与後の胃腸管における観察された病変の性質の類似性は、Γ-Γ-Γビンリン酸誘発腸炎が全身作用であるという仮定を支持する。
全身毒性
急性毒性試験では、Γ-Γの単回投与は、治療用量より約二桁上の用量で重度の中毒症状または死亡をもたらした。 細胞傷害性化合物について予想されるように、骨髄、リンパ器官、胃腸粘膜、腎臓および男性の生殖腺が影響を受けた。 患者では、推奨される治療用量(因子3-4)に近い重度の副作用が観察され、致命的な結果を伴う重度の神経毒性が部分的に含まれていた。
Γ-Γの反復投与後の全身毒性試験は、しきい値用量を超える急速に増殖する組織に対する期待される効果も示した。 形態学的症状の重症度は用量レベルおよび投与期間とともに増加し,観察された変化は一般に可逆的であると考えられた。 原則として、フルダラビンの治療的使用からの利用可能な経験は、ヒトにおける同等の毒性学的プロファイルを指すが、神経毒性などの追加の望ましくない影響が患者において観察された。
胚毒性
ラットおよびウサギにおける静脈内動物はい毒性の研究から,骨格奇形,胎児の体重減少および移植後の損失に現れるΓ-Γのはい致死性および催奇性ポテンシャルを示した。 動物の催奇形性の線量と人間の治療上の線量、また微分のプロセスと干渉すると仮定される他の代謝antim抗物質との類推の間の小さい安全余裕の点から見て、Fludarabineの治療上の使用は人間の催奇形性の効果の関連した危険と関連付けられます。
遺伝毒性、腫瘍形成性
Γ-γは姉妹染色分体交換試験でdna損傷を引き起こし,invitro細胞遺伝学アッセイで染色体異常を誘発し,invivoでのマウス小核試験で小核速度を増加させることが示されているが,遺伝子変異アッセイおよび雄マウスの優性致死試験では陰性であった。 したがって,変異原性は体細胞では示されたが,生殖細胞では示されなかった。
DnaレベルでのΓ-Γの既知の活性および変異原性試験結果は,腫よう形成能の疑いの基礎を形成する。 フルダラビン療法による第二腫瘍のリスク増加の疑いは、疫学データによってのみ検証することができるため、腫瘍形成性の問題に直接対処する動物実験は行われていない。
ローカル許容
Γ-Γの静脈内投与後の動物実験からの結果によれば、注射部位で顕著な局所刺激は期待されなくてはならない。 見当違いの注射の場合でさえ、7.5mg Γ-Γ/Mlを含む水溶液の伏在、動脈内、および筋肉内投与後に関連する局所刺激は観察されなかった。
動物実験における静脈内投与または胃内投与後の胃腸管における観察された病変の性質の類似性は、Γ-Γ誘発性腸炎が全身作用であるという仮定
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相溶性の研究がない場合、この医薬品は他の医薬品と混合してはならない。
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再構成
Γ-γ-γは非経口的な使用のために無菌的に注入のための生殖不能水を加えることによって準備されるべきです。 注入のための生殖不能水の2つのmlと再構成されたとき、粉は15秒またはより少しに十分に分解するべきです。 得られた溶液の各mlには、25mgのγ-Γ-ヒビンリン酸、25mgのマンニトール、および水酸化ナトリウム(phを7.7に調整するため)が含まれる。 最終製品のph範囲は7.2-8.2です。
希釈
必要な用量(患者の体表面に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。
酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 あるいは、注入のために、必要な使用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でごし、約30分にわたって注入することができる。
製品では、製品は100mlまたは125mlの5%ブドウ注入または塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でまれています。
使用前の検査
再構成された解決は明確、無色である。 使用前に視覚的に検査する必要があります。
粒子のない明確で、無色の解決だけ使用されるべきである。 √-√-√は不完全な容器の場合には使用されるべきではないです。
取り扱いおよび廃棄
Флударабин-тлбин-тл-妊娠-妊娠-тл-тл-тл-тл-тл-тл-тл-тл-тл-тл
適切な取り扱いのための手順は、細胞傷害性薬物の現地の要件に従って従うべきである。
Γ-Γ-Γ溶液の取り扱いおよび調製には注意が必要である。 乳液の手袋および安全ガラスの使用はガラスびんまたは他の偶然のこぼれの破損の場合には露出を避けるために推薦されます。 溶液が皮膚または粘膜に接触する場合は、石鹸および水で十分に洗浄する必要があります。 目に接触した場合は、多量の水で十分にすすいでください。 吸入による暴露は避けるべきである。
医薬品は単一の使用だけのためです。 未使用の医薬品、流出または廃棄物は、現地の要件に従って処分する必要があります。
-希釈
必要な用量(患者の体表面に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。
酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 あるいは、注入のために、必要な使用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でごし、約30分にわたって注入することができる。
製品では、製品は100mlまたは125mlの5%ブドウ注入または塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でまれています。
-使用前の点検
希釈された溶液は、透明、無色またはわずかに茶色がかった黄色である。 使用前に視覚的に検査する必要があります。
粒子のない透明、無色またはわずかに茶色がかった黄色の溶液のみを使用する必要があります。 ①-②の注入は不完全な容器の場合には使用されるべきではないです。
-取り扱いおよび廃棄
Fludarabineな取り扱いによる人です。
適切な取り扱いのための手順は、細胞傷害性薬物の現地の要件に従って従うべきである。
Γ-Γ溶液の取り扱いおよび調製には注意が必要である。 乳液の手袋および安全ガラスの使用はガラスびんまたは他の偶然のこぼれの破損の場合には露出を避けるために推薦されます。 溶液が皮膚または粘膜に接触する場合は、石鹸および水で十分に洗浄する必要があります。 目に接触した場合は、多量の水で十分にすすいでください。 吸入による暴露は避けるべきである。
医薬品は単一の使用だけのためです。 未使用の製品、流出または廃棄物は、現地の要件に従って処分する必要があります。
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