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Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:09.04.2022
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アソレウドックス
フルダラビン
十分な骨髄貯蔵量を有する成人患者におけるB細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療。
Asoleudoxによるファーストライン治療は、進行性疾患、RaiステージIII/IV(BinetステージC)、またはRaiステージI/II(BinetステージA/B)の成人患者にのみ開始する必要があります。
十分な骨髄貯蔵量を有する成人患者におけるB細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療。
フルダラビンによるファーストライン治療は、進行性疾患、RaiステージIII/IV(BinetステージC)、またはRaiステージI/II(BinetステージA/B)を有する成人患者においてのみ開始
ポソロジー
使用量は、経路によって25mgのasoleudoxbine phosphate/mâ2体表面積を5間連続して28個とに備えることである。 各ガラスびんは注入のための2つのml水で構成される引きです。 得られた溶液の各mlは、25mgのアヘレウドキスビンリン酸を含有する。
再構成された溶液の必要な用量(患者の体表面積に基づいて計算される)を注射器に引き上げる。 体内ボーラス注射の場合、この使用量は10ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でさらに増される。 され、注入のために、注射器で作成された必要用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で希釈し、約30分間注入することができる。
治療期間は、治療の成功および薬物の忍容性に依存する。
CLL患者では、Asoleudoxは最良の応答(完全または部分寛解、通常6サイクル)の達成まで投与されるべきであり、その後、薬物は中止されるべきである。
腎機能障害のある患者さん
用量は、腎機能の低下した患者のために調整されるべきである。 クレアチニンの整理が30そして70ml/minの間にあれば、線量は50%まで減り、毒性を査定するのに近いhaematological監視が使用されるべきです。
クレアチニンクリアランスが<30ml/分である場合、Asoleudox菌は菌である。
肝機能障害のある患者さん
機能を有する患者におけるasoleudoxの使用に関するデータは入手可能ではない。 この患者様では、Asoleudoxは介して使用する必要があります。
小児人口
18歳の小男におけるasoleudoxの安全性および有効性は予め知られていない。 したがって、Asoleudoxは小規模での使用には許されません。
高齢者
投与の方法
Asoleudoxは、抗腫瘍療法の使用経験のある有資格の医師の監督下で投与されるべきである。
Asoleudoxは車内のみすべきであることが広くなられる。 Asoleudoxをパラベン投与して重篤な局所有害反応を引き起こした症例は報告されていない。 ただし、図しないparavenous管理はだけでなければなりません。
医薬品を取り扱う前に取られるべき注意
ポソロジー
再構成された溶液の必要な用量(患者の体表面積に基づいて計算される)を注射器に引き上げる。 体内ボーラス注射の場合、この使用量は10ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でさらに増される。 され、注入のために、注射器で作成された必要用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で希釈し、約30分間注入することができる。
治療期間は、治療の成功および薬物の忍容性に依存する。
CLL患者では、フルダラビンは、最良の応答(完全または部分寛解、通常6サイクル)の達成まで投与されるべきであり、その後、薬物を中止すべきである。
特殊集団
腎機能障害のある患者さん
用量は、腎機能の低下した患者のために調整されるべきである。 クレアチニンの整理が30そして70ml/minの間にあれば、線量は50%まで減り、毒性を査定するのに近いhaematological監視が使用されるべきです。
クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、フルダラビン酒は酒である。
肝機能障害のある患者さん
肝機能障害を有する患者におけるフルダラビンの使用に関するデータは入手可能ではない。).
小児人口
18歳未満の小児におけるフルダラビンの安全性および有効性は確立されていない。 したがって、フルダラビンは小児での使用には推奨されません。
高齢者
高齢者(>75歳)におけるフルダラビンの使用に関する限られたデータがあるので、これらの患者におけるフルダラビンの投与には注意が必要である。
投与の方法
フルダラビンは、抗腫瘍療法の使用経験のある有資格の医師の監督下で投与されるべきである。
フルダラビンは静脈内にのみ投与すべきである。 パラベノウスリー管理されたフルダラビンが美味しいローカル不適な反作用をもたらしたケースは報告されませんでした。 ただし、図しないparavenous管理はだけでなければなりません。
医薬品を取り扱う前に取られるべき注意
-クレアチニンクリアランス<30ml/分の箱。
-代償性溶血性貧血。
-授乳
-クレアチニンクリアランス<30ml/分の箱。
-代償性溶血性貧血。
-授乳
骨髄抑制
Asoleudoxで治療された患者では、重度の骨髄抑制、特に貧血、血小板減少症およびneut球減少症が報告されている。 成人固形腫瘍患者における第I相静脈内試験では、天底数までの時間の中央値は、顆粒球では13日(範囲3-25日)、血小板では16日(範囲2-32日)究ほとんどの患者は、疾患の結果として、または以前の骨髄抑制療法の結果として、ベースラインで血液学的障害を有していた。
累積骨髄抑制が見られることがある。 化学療法による骨髄抑制は可逆的であることが多いが,リン酸アソレウドキスビンの投与には注意深い血液学的監視が必要である。
Asoleudoxbineの隣酸塩は可能性としては重要で有毒な副作用の有効な抗腫瘍性の代理店です。 治療を受けている患者は、血液学的毒性および非血液学的毒性の徴候について密接に観察されるべきである。 貧血、neut球減少症および血小板減少症の発症を検出するためには、末梢血数の定期的な評価が推奨される。
成人患者では、汎血球減少症をもたらし、時には死をもたらす三線骨髄形成不全または無形成症のいくつかの症例が報告されている。 報告された症例における臨床的に有意な細胞減少症の期間は、約2ヶ月から約1年の範囲であった。 これらのエピソードがともに前処理または未処理。
他の細胞毒性と同様に,さらなる造血幹細胞サンプリングを考慮する場合は,リン酸アソレウドキスビンで注意を払うべきである。
自己免疫疾患
自己免疫プロセスまたはCoombsテスト状態のあらゆる前の歴史にもかかわらず、生命にかかわる、時々致命的な自己免疫現象はAsoleudoxとの処置の間にまたは後に起こるために報告されました。 溶血性貧血を経験している患者の大半は、Asoleudoxによる再カレンジ後の溶血過程で再発を発症した。 Asoleudoxで治療された患者は、溶血の徴候について注意深く監視する必要があります。
溶融の場合には、Asoleudoxによる溶融中心が決められる。 輸血(照射、下記参照)およびアドレナリンコルチコイド製剤は、自己免疫性溶血性貧血の最も一般的な治療手段である。
神経毒性
アソレウドックスの慢性投与が中枢神経系に及ぼす影響は不明である。 しかしながら、患者は、比較的長い治療時間(最大26回の治療コース)のために、いくつかの研究で推奨用量を許容した。
患者は神経学的効果の徴候について注意深く観察されるべきである。
急性白血病患者の用量範囲の研究で高用量で使用された場合、静脈内のAsoleudoxは失明、昏睡および死亡を含む重度の神経学的効果と関連していた。 症状は、最後の用量から21日から60日に現れた。 この重度の中枢神経系毒性は、推奨用量よりも約四倍(96mg/mÂ2/日の5-7日)の用量で静脈内治療された患者の36%で発生しました。 CLLに推奨される用量の範囲の用量で治療された患者では、重度の中枢神経系毒性はめったに起こらなかった(昏睡、発作および興奮)または稀に(混乱)。
市販後の経験では、神経毒性は臨床試験よりも早くまたは遅く起こることが報告されている。
Asoleudoxの投与は、白質脳症(LE)、急性毒性白質脳症(ATL)または可逆性後部白質脳症症候群(RPLS)と関連し得る。
これらは起こり得る:
-推奨用量で
o ASOLEUDOXがLE、ATLまたはRPLSに関連することが知られている商品と組み合わせて、または以下のものを備えられている場合,
oまたはasoleudoxが頭蓋または全身照射、造血細胞移植、移植片対宿主疾患、腎障害、または肝性脳症などの他の危険因子を有する患者に与えられる場合。
-推奨用量よりも高い用量で
ル、ATLまたはRPLSの症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚障害の変化、および限局的な神経学的欠損が含まれ得る。 付加的な効果は視覚の神経炎および乳頭炎、混乱、傾眠、撹拌、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙性および不節制を含むかもしれません。
LE/ATL/RPLは、不可能、生存を待かす、または現在的である可能性があります。
LE、ATLまたはRPLSが見わるときはいつでも、Asoleudoxbineの処置は見わるべきです。 患者は監視され、できればMRIを利用する頭脳イメージ投射を経るべきです。 診断が確認された場合、Asoleudoxbine療法は永久に中止する必要があります。
腫瘍溶解症候群
溶解度は、大きな幅を有するCLL患者において報告されている。 Asoleudoxは処置の最初の週に早く応答を引き起こすことができるので注意はこの複雑化を開発する危険がある状態にそれらの患者で取られるべきであり入院は処置の最初のコースの間にこれらの患者のために推薦されるかもしれません。
輸血関連移植片対宿主病
輸血関連移植片対宿主病(輸血された免疫担当リンパ球による宿主への反応、Asoleudox治療患者における非照射血の輸血後に観察されている。 この疾患の結果としての致命的な結果は、高い頻度で報告されている。 したがって、輸血関連の移植片対宿主疾患のリスクを最小限に抑えるために、輸血を必要とし、受けている、またはAsoleudoxで治療を受けた患者は、照射血のみを受けるべきである。
皮膚がん
既存の皮膚癌の損害、また皮膚癌の新しい手始めの悪化するか、または燃え上がることはAsoleudox療法の間にまたはの後で何人かの患者で報告されました。
健康の障害状態
健康状態の障害を有する患者では、Asoleudoxは慎重に、そして慎重なリスク/利益を考慮した後に与えられるべきである。 これは骨髄機能(血小板減少症、貧血症、および/またはgranulocytopenia)、免疫不全のまたは日和見感染の歴史の厳しい減損の患者に特に適用します。
腎障害
原理血漿代謝産物2-F-ara-Aの全身クリアランスは、化合物の排除のための腎排excretion経路の重要性を示す、クレアチニンクリアランスとの相関を示し腎機能の低下した患者は、全身曝露の増加を示した(2F-ara-AのAUC)。 機能(クレアチニンクリアランス<70ml/分)の利用者で利用可能な限られたデータがあります。
Asoleudoxは、不全者には重複する必要があります。 中等度の腎機能障害(30-70ml/分の間のクレアチニンクリアランス)を有する患者では、用量を最大50%減少させ、患者を注意深く監視すべきである。 Asoleudoxの処置はクレアチニンの理論が<30ml/minならびとされます。
高齢者
妊娠
Asoleudoxは妊娠の間にはっきり必要がなければ使用されるべきではないです(例えば治療上の利点を妥協しないで利用できる代わりとなるより安全なそれは胎児の害を引き起こす可能性があります。 処置者は、現在的な人が人への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、asoleudoxの使用を促すことができる。
性はアソレウドックス法で治すことを間、避けるべきです。
妊娠可能性のある女性は、胎児への潜在的な危険を知らされなければならない。
避妊
子育ての可能性のある女性または肥沃な男性は、治療中止後少なくとも6ヶ月間、効果的な避妊措置を講じなければなりません。
ワクチン接種
生ワクチンによるAsoleudoxワクチン接種による治療中および治療後は避けるべきである。
最後のアソレドックスの処置の選択
Asoleudoxに対して抵抗力があったほとんどの患者がchlorambucilへの抵抗を示したのでasoleudoxによる最初の処置からのasoleudoxへの非応答者のためのchlorambucilへのクロスオーバーは避けるべきです。
賦形剤
注入/注入の解決のための各ガラスびんAsoleudox50mgの粉は1mmolナトリウム(23mg)、すなわち本質的に"ナトリウムなしの"よりより少しを含んでいます。
骨髄抑制
重度の骨髄抑制、特に貧血、血小板減少症およびneut球減少症は、フルダラビンで治療された患者において報告されている。 成人固形腫瘍患者における第I相静脈内試験では、天底数までの時間の中央値は、顆粒球では13日(範囲3-25日)、血小板では16日(範囲2-32日)究ほとんどの患者は、疾患の結果として、または以前の骨髄抑制療法の結果として、ベースラインで血液学的障害を有していた。
累積骨髄抑制が見られることがある。 化学療法による骨髄抑制はしばしば可逆的であるが、Asoleudoxの投与には注意深い血液学的監視が必要である。
Asoleudoxは可能性としては重要で有益な作用の有効な抗毒性の理論です。 治療を受けている患者は、血液学的毒性および非血液学的毒性の徴候について密接に観察されるべきである。 貧血、neut球減少症および血小板減少症の発症を検出するためには、末梢血数の定期的な評価が推奨される。
成人患者では、汎血球減少症をもたらし、時には死をもたらす三線骨髄形成不全または無形成症のいくつかの症例が報告されている。 報告された症例における臨床的に有意な細胞減少症の期間は、約2ヶ月から約1年の範囲であった。 これらのエピソードがともに前処理または未処理。
他の細胞活性と同様に、さらなる造血細胞サンプリングを行う場合は、asoleudoxに伴う必要があります。
自己免疫疾患
自己免疫プロセスまたはCoombsテスト状態のあらゆる前の歴史にもかかわらず、生命にかかわる、時々致命的な自己免疫現象はfludarabineとの処置の間にまたはの後で起こるために報告されました。 溶血性貧血を経験している患者の大半は、フルダラビンによる再カレンジ後に溶血過程で再発を発症した。 フルダラビンで治療された患者は、溶血の徴候がないかどうかを注意深く監視する必要があります。
溶血の場合には、フルダラビンによる治療の中止が推奨される。 輸血(照射、下記参照)およびアドレナリンコルチコイド製剤は、自己免疫性溶血性貧血の最も一般的な治療手段である。
-肝障害
Asoleudoxは、肝毒性のリスクによる肝機能障害を有する患者には注意して使用する必要があります。 Asoleudoxは、起こされた人が現在的なリスクを上回る場合にのみ起こされる引きである。 これらの患者は密接観測のための増加の兆候を毒を投与することは、処理を中止の場合表示されます。
神経毒性
中枢神経系に対するフルダラビンの慢性投与の効果は不明である。 しかしながら、患者は、比較的長い治療時間(最大26回の治療コース)のために、いくつかの研究で推奨用量を許容した。
患者は神経学的効果の徴候について注意深く観察されるべきである。
急性白血病患者の用量範囲の研究で高用量で使用された場合、静脈内フルダラビンは失明、昏睡および死を含む重度の神経学的効果と関連していた。 症状は、最後の用量から21日から60日に現れた。 この重度中心性は、γ(96mg/m)の使用量で内部被曝された患者の36%で発生しました2/日5-7日)推奨用量よりも。 CLLに推奨される用量の範囲の用量で治療された患者では、重度の中枢神経系毒性はめったに起こらなかった(昏睡、発作および興奮)または稀に(混乱)。
市販後の経験では、神経毒性は臨床試験よりも早くまたは遅く起こることが報告されている。
フルダラビンの投与は、白質脳症(LE)、急性毒性白質脳症(ATL)または可逆性後部白質脳症症候群(RPLS)と関連し得る。
これらは起こり得る:
-推奨用量で
-フルダラビンが、ATLまたはRPLSと関連付けられることが知られている生物に続くか、または組合せて考えられるとき,
-または、頭蓋または全身照射、造血細胞移植、移植片対宿主疾患、腎障害、または肝性脳症などの他の危険因子を有する患者にフルダラビンを投与する
-推奨用量よりも高い用量で
ル、ATLまたはRPLSの症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚障害の変化、および限局的な神経学的欠損が含まれ得る。 付加的な効果は視覚の神経炎および乳頭炎、混乱、傾眠、撹拌、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙性および不節制を含むかもしれません。
LE/ATL/RPLは、不可能、生存を待かす、または現在的である可能性があります。
LE、ATLまたはRPLSが終わるときはいつでも、フルダラビンの処置は終わるべきです。 患者は監視され、できればMRIを利用する頭脳イメージ投射を経るべきです。 診断が確認された場合、フルダラビン療法は永久に中止する必要があります。
腫瘍溶解症候群
溶解度は、大きな幅を有するCLL患者において報告されている。 Fludarabineが処置の最初の週には早くも応答を引き起こすことができるので注意はこの複雑化を開発する危険がある状態にそれらの患者で取られるべきであり入院は処置の最初のコースの間にこれらの患者のために推薦されるかもしれません。
輸血関連移植片対宿主病
輸血関連移植片対宿主病(輸血された免疫担当リンパ球による宿主への反応)は、フルダラビン治療患者における非照射血の輸血後に観察されている。 この疾患の結果としての致命的な結果は、高い頻度で報告されている。 したがって、輸血関連移植片対宿主疾患のリスクを最小限に抑えるために、輸血を必要とし、受けている患者、またはフルダラビンによる治療を受けた患者は、照射された血液のみを受けるべきである。
皮膚がん
既存の皮膚癌の損害の悪化するか、または燃え上がります、また皮膚癌の新しい手始めはfludarabine療法の間にまたはの後で何人かの患者で報告されました。
健康の障害状態
健康状態の障害を有する患者では、フルダラビンは慎重に、そして慎重なリスク/利益を考慮した後に与えられるべきである。 これは骨髄機能(血小板減少症、貧血症、および/またはgranulocytopenia)、免疫不全のまたは日和見感染の歴史の厳しい減損の患者に特に適用します。
腎障害
原理血漿代謝産物2-F-ara-Aの全身クリアランスは、化合物の排除のための腎排excretion経路の重要性を示す、クレアチニンクリアランスとの相関を示し腎機能の低下した患者は、全身曝露の増加を示した(2F-ara-AのAUC)。 機能(クレアチニンクリアランス<70ml/分)の利用者で利用可能な限られたデータがあります。
フルダラビンは、腎不全患者には慎重に投与されなければならない。 中等度の腎機能障害(30-70ml/分の間のクレアチニンクリアランス)を有する患者では、用量を最大50%減少させ、患者を注意深く監視すべきである。 クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、フルダラビン酒は酒である。
高齢者
妊娠
Fludarabineは妊娠の間にはっきり必要使用されるべきではないです(例えば生命にかかわる状態、治療上の利点を妥協しないで利用できる代わりとなるより安全な処置は処置避けることができません)。 それは胎児の害を引き起こす可能性があります。 処方者は、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、フルダラビンの使用を考慮することができる。
活性は間、フルダラビン療法で治すようになることを避けるべきです。
妊娠可能性のある女性は、胎児への潜在的な危険を知らされなければならない。
避妊
子育ての可能性のある女性または肥沃な男性は、治療中止後少なくとも6ヶ月間、効果的な避妊措置を講じなければなりません。
ワクチン接種
生ワクチンによるフルダラビンワクチン接種による治療中および治療後は避けるべきである。
最初のフルダラビン治療後の再治療オプション
Fludarabineに対して抵抗力があったほとんどの患者がchlorambucilへの抵抗を示したのでfludarabineによる最初の処置からのfludarabineへの非応答者のためのchlorambucilへのクロスオーバーは避けるべきです。
賦形剤
注入/注入の解決のためのAsoleudox25mg/mlの濃縮物の各ガラスびんは1mmolナトリウム(23mg)、すなわち本質的に"ナトリウムなし"よりより少しを含んでいます。
Asoleudoxは例えば疲労、弱さ、視覚妨害、混乱、撹拌および握りが観察されたので機械を運転し、使用する機能を減らすかもしれません。
Fludarabineは例えば疲労、弱さ、視覚妨害、混乱、撹拌および握りが観察されたので機械を運転し、使用する機能を減らすかもしれません。
安全プロファイルの概要
Asoleudoxの使用経験に基づいて、最も一般的な有害事象には、骨髄抑制(neut球減少症、血小板減少症および貧血)、肺炎、咳、発熱、疲労、衰弱、吐き気、嘔吐および下痢他の一般的に報告されているイベントには、悪寒、浮腫、倦怠感、末梢神経障害、視覚障害、食欲不振、粘膜炎、口内炎および皮膚発疹が含まれる。 Asoleudoxで満たされた患者ではしい人が起こっている。 重篤な有害事象の結果としての死亡が報告されている。
有害反応の表リスト
以下の表は、Meddraシステム機器クラス(MedDRA Soc)による有用性を報告しています。 度はasoleudoxとの関係にかかわらずデータに基づいています。 まれな副作用は、主に市販後の経験から同定された。
特定の所有者を記述するための最も適切なmeddra利用者がリストされています。 類義語または関連する条件は記載されていませんが、同様に考慮する必要があります。 有名間の代表は、meddraバージョン12.0に基づいています。
各周波数グループ化内では,望ましくない影響が重症度の減少の順に提示される。
不明な周波数での市販後の経験
-神経系疾患
o脳出血
o白質脳症
O急性毒性白質脳症
リバーシブル後部質問(rpls)
-呼吸、胸部および縦隔の無秩序
o肺出血
-腎および尿の無秩序
お出掛け性感
副作用の疑いの報告
医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 医療関係者への報告の疑いがあるの副作用によ黄色のカードシステムで: www.mhra.gov.uk/yellowcard
安全プロファイルの概要
フルダラビンの使用経験に基づいて、最も一般的な有害事象には、骨髄抑制(neut球減少症、血小板減少症および貧血)、肺炎、咳、発熱、疲労、脱力感、吐き気、嘔吐および下痢を含む感染が含まれる。 他の一般的に報告されているイベントには、悪寒、浮腫、倦怠感、末梢神経障害、視覚障害、食欲不振、粘膜炎、口内炎および皮膚発疹が含まれる。 重篤な日和見感染は、フルダラビンで治療された患者において起こっている。 重篤な有害事象の結果としての死亡が報告されている。
有害反応の表リスト
以下の表は、Meddraシステム機器クラス(MedDRA Soc)による有用性を報告しています。 濃度はフルダラビンとの関係にもかかわらずデータに基づいています。 まれな副作用は、主に市販後の経験から同定された。
特定の所有者を記述するための最も適切なmeddra利用者がリストされています。 類義語または関連する条件は記載されていませんが、同様に考慮する必要があります。 有名期間の代表は、meddraバージョン16.1に基づいています
各周波数グループ化内では,望ましくない影響が重症度の減少の順に提示される。
副作用の疑いの報告
医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 医療従事者は、イエローカードスキームを介して有害反応の疑いを報告するよう求められます。www.mhra.gov.uk/yellowcard-----
Asoleudoxの高用量は、白質脳症、急性毒性白質脳症、または可逆性後部白質脳症症候群(RPLS)と関連している). 症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚障害の変化、および限局的な神経学的欠損が含まれる。. 追加の効果には、視神経炎、および乳頭炎、混乱、傾眠、攪拌、麻痺/四肢麻痺、筋肉痙性、失禁、遅延失明、昏睡、および死によって特徴付けられる不可逆的な中枢神経系毒. 高用量はまた骨髄の抑制による厳しい血小板減少症およびneut球減少症と関連付けられます.
Asoleudoxの過量投与のための知られていた特定の解析剤がありません。 治療は、薬物中止および支持療法からなる。
高用量のフルダラビンは、白質脳症、急性毒性白質脳症、または可逆性後部白質脳症症候群(RPLS)と関連している). 症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚障害の変化、および限局的な神経学的欠損が含まれる。. 追加の効果には、視神経炎、および乳頭炎、混乱、傾眠、攪拌、麻痺/四肢麻痺、筋肉痙性、失禁、遅延失明、昏睡、および死によって特徴付けられる不可逆的な中枢神経系毒. 高用量はまた骨髄の抑制による厳しい血小板減少症およびneut球減少症と関連付けられます.
フルダラビンの過剰投与のための既知の特定の解毒剤はない。 治療は、薬物中止および支持療法からなる。
薬物療法グループ:抗腫瘍剤、プリン類似体
ATCコードL01B B05
行動のメカニズム
アソレウドックスには、抗ウイルス剤ビダラビンの水溶性フッ素ヌクレオチド類似体であるアソレウドックスビンリン酸が含まれており、9-ÃƑ-D-アラビノフラノシルアデニン(ara-A)は、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化に対して比較的耐性がある。
アソレドキスビンリン酸は、細胞に取り込まれた2F-ara-Aに急速に脱リン酸化され、次いでデオキシシチジンキナーゼによって活性な三リン酸2F-ara-ATPに細胞内でリン酸化される。 この代謝産物は、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼΓ±/ΓおよびΓμ、DNAプライマーゼおよびDNAリガーゼを阻害し、それによってDNA合成を阻害することが示されている。 さらに、RNAポリメラーゼIIの部分的な類およびタンパク質合成の結果としての減少が起こる。
2F-ara-ATPの作用機序のいくつかの側面はまだ不明であるが、DNA、RNAおよびタンパク質合成に対する影響はすべて、DNA合成の阻害が支配的な因子であるとともに、細胞増殖の阻害に寄与すると考えられている。 千にvitroの調査は2F-ara-AへのCLLのリンパ球の露出がapoptosisの広範なDNAの分裂そして細胞死の特徴を誘発することを示しました。
臨床的有効性および安全性
Asoleudox対chlorambucil(40mg/mÂ2q4週)との処置を比較する前に未処理のb慢性のリンパ球性白血病の患者の第iii相試験195および199患者はそれぞれ次の結果を示しました:1st クロラムブシルと比較したアソレウドックスによるライン治療(61.1%対. 37.6%と14.9%対. 3.それぞれ4%)、統計的に有意な応答期間が長い(19対. 12.2ヶ月)と進行までの時間(17対. 13.2ヶ月)アソレドックスグループの患者さんのために. 二つの患者群の生存中央値は56であった.アソレドックスのための1ヶ月と55.クロラムブシルのための1ヶ月、非有意差はまた、パフォーマンス状態で示されました. 有効性を有すると報告された患者の合計は、Asoleudox患者(89)の間で同等であった。7%)およびクロラムブシル患者(89.9%). 血液学的毒性の全体的な発生率の差は、二つの治療群の間で有意ではなかったが、Asoleudox患者の有意に大きな割合は、白血球を経験した(p=0.0054)およびリンパ球(p=0.0240)クロラムブシル患者よりも毒性が高い. 吐き気、嘔吐、下痢を経験した患者の割合は、Asoleudox患者で有意に低かった(p<0.0001号p<0.0001、およびp=0.0489、それぞれ)クロラムブシル患者より. 肝臓の毒性も有意に報告された(p=0.0487)クロラムブシル群よりもアソレウドックス群の患者の割合が少ない
Asoleudoxに最初に答える患者にAsoleudoxの単独療法に再度答えるチャンスがあります。
CLL BinetステージBまたはCを有する208人の患者におけるAsoleudox対シクロホスファミド、アドリアマイシンおよびプレドニゾン(CAP)のランダム化試験では、103人の以前に治療された患者のサブグループにおける以下の結果が明らかになった:全体的な応答率および完全な応答率は、CAPと比較してAsoleudoxで高かった(それぞれ45%対26%および13%対6%)、応答期間および全生存期間はAsoleudoxおよびCAPと同様であった。 6ヶ月の定められた治療期間内では、死亡者数は9人(アソレドックス)対4人(キャップ)であった。
治療開始後6ヶ月までのデータのみを用いた事後分析は、前処理BinetステージC患者のサブグループにおけるCAPの賛成でasoleudoxとcapの生存曲線の違いを明らかに
-薬物療法グループ:抗腫瘍剤、プリン類似体
ATCコードL01B B05
行動のメカニズム
注入または注入の解決のためのAsoleudox25mg/mlの濃縮物はasoleudox抗ウイルス性の代理店のvidarabine、9-ÃƑ-D-arabinofuranosyladenine(ara-A)の水溶性のfluorinatedヌクレオチドのアナログをアデノシンのdeaminaseによってdeaminaseに対して比較的抵抗力がある含んでいます。.
Asoleudoxは細胞によって取り込まれる2F-ara-Aに急速に脱リン酸化され、次に活動的な三リン酸、2F-ara-ATPにdeoxycytidineのキナーゼによって細胞内でリン酸化されます。 この代謝産物は、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼΓ±/ΓおよびΓμ、DNAプライマーゼおよびDNAリガーゼを阻害し、それによってDNA合成を阻害することが示されている。 さらに、RNAポリメラーゼIIの部分的な類およびタンパク質合成の結果としての減少が起こる。
2F-ara-ATPの作用機序のいくつかの側面はまだ不明であるが、DNA、RNAおよびタンパク質合成に対する影響はすべて、DNA合成の阻害が支配的な因子であるとともに、細胞増殖の阻害に寄与すると考えられている。 千にvitroの調査は2F-ara-AへのCLLのリンパ球の露出がapoptosisの広範なDNAの分裂そして細胞死の特徴を誘発することを示しました。
臨床的有効性および安全性
フルダラビン対クロランブシル(40mg/mÂ2q4週間)との治療を比較した以前に未処理のB慢性リンパ球性白血病の患者における第III相試験は、195および199st クロラムブシルと比較したフルダラビンによるライントリートメント(61.1%対. 37.6%と14.9%対. 3.それぞれ4%)、統計的に有意な応答期間が長い(19対. 12.2ヶ月)と進行までの時間(17対. 13.2ヶ月)フルダラビン群の患者のために. 二つの患者群の生存中央値は56であった.フルダラビンの1ヶ月分と55.クロラムブシルのための1ヶ月、非有意差はまた、パフォーマンス状態で示されました. 毒性を有すると報告された患者の割合は、フルダラビン患者の間で同等であった(89.7%)およびクロラムブシル患者(89.9%). 血液学的毒性の全体的な発生率の差は、二つの治療群の間で有意ではなかったが、フルダラビン患者の有意に大きな割合は、白血球を経験した(p=0.0054)およびリンパ球(p=0.0240)クロラムブシル患者よりも毒性が高い. 吐き気、嘔吐、および下痢を経験した患者の割合は、フルダラビン患者で有意に低かった(p<0.0001号p<0.0001、およびp=0.0489、それぞれ)クロラムブシル患者より. 肝臓の毒性も有意に報告された(p=0.0487)クロラムブシル群よりもフルダラビン群の患者の割合が少ない.
最初にFludarabineに答える患者にFludarabineの単独療法に再度答えるチャンスがあります。
CLL BinetステージBまたはCを有する208人の患者におけるフルダラビン対シクロホスファミド、アドリアマイシンおよびプレドニゾン(CAP)のランダム化試験では、103人の以前に治療された患者のサブグループにおいて、以下の結果が明らかになった:全体的な応答率および完全な応答率は、CAPと比較してフルダラビンで高かった(それぞれ45%対26%および13%対6%)、応答期間および全生存期間はフルダラビンおよびCAPと同様であった。 6ヶ月の規定された治療期間の中で、死亡者数は9(フルダラビン)対4(キャップ)であった。
治療開始後6ヶ月までのデータのみを用いた事後分析は、前処理BinetステージC患者のサブグループにおけるCAPの賛成でフルダラビンとcapの生存曲線の違い
アヤレウドキスビン(2F-ara-A)の類および類中の生物動態学)
アソレウドックスビン(2F-ara-A)の薬物動態は、迅速なボーラス注射および短期注入による静脈内投与後、ならびに連続注入後およびアソレウドックスビンリン酸(Asoleudox、2F-ara-AMP)の経口投与後に研究されている。
被験者における2F-ara-aの生物動態及び効果との間に明らかな相関は抽出されなかった。
千,neut球減少症およびヘマトクリット変化の発生は,りん酸アソレウドキスビンの細胞毒性が用量依存的に造血作用を抑制することを示した。
分布と代謝
2F-ara-AMPは、アソレウドックスビン(2F-ara-A)の水溶性プロドラッグであり、ヒトの生物中でヌクレオシドアソレウドックスビン(2F-ara-A)に迅速かつ定量的に脱リン酸化される。
別の代謝産物である2F-ara-ヒポキサンチンは、イヌの主要代謝産物を表し、ヒトではわずかな程度しか観察されなかった。
単回投与後25mg2F-ara-アンプおmÂ2CLL患者への30分間2F-ara-Aは、血漿中の平均最大濃度に達しました3.5-3.購入の代わりに7月m. 第二後の対応する2F-ARA-aレベルは、4の平均最大レベルを有する適切な蓄積を示した。4 - 4.購入の代わりの8âºm. 5日間の治療スケジュールの間に2F-ara-a血漿トラフレベルは約2倍に増加した. いくつかのホサイクルにわたる2F-ara-aの蓄積を外部することができます。 ポストマキシムレベルは、約5分の初期半減期、1-2時間の中間半減期および約20時間の末端半減期と三つの処置段階で減衰しました
2F-ara-A薬物動態の研究間比較は、79±40ml/分/mÂ2(2.2±1.2ml/分/kg)の平均血漿クリアランス(CL)と83±55l/mÂ2(2.4±1.6l/kg)の分布の平均容積(Vss)をもたらしたデータは高い期間変動を示した。 2F-ara-AのAsoleudoxbineリン酸血漿レベルと血漿レベルの時間曲線の下の領域の静脈内および経口投与後、半減期、血漿クリアランスおよび分布容積は、用量線形挙動を示す用量とは無関係に一定のままであった。
排除
2F-ara-aの音は私の音によって音としてあります。 投与された静脈内投与量の40-60%が尿中に排泄された。 Â3H-2F-ara-AMPを用いた実験動物におけるマスバランス研究は、尿中のラジオ標識された物質の完全な回復を示した。
患者の特徴
腎機能障害を有する個体は全身クリアランスの減少を示し,用量低減の必要性を示した。 ヒトヒタンパク質を用いたvitro調整は、2f-ara-aタンパク質結合の違やかな傾向を明らかにしなかった。
アソレウドキスビン三リン酸の細胞内動態
2F-ara-Aは白血病細胞に積極的に輸送され、その後一リン酸に再リン酸化され、続いて二リン酸および三リン酸に再リン酸化される。. 三リン酸2F-ara-ATPは、主要な細胞内代謝産物であり、細胞毒性活性を有することが知られている唯一の代謝産物である. CLL患者の白血病リンパ球における最大2F-ara-ATPレベルは4時間の中央値で観察され、約20Âμmの中央値ピーク濃度とかなりの変動を示した. Γ細胞における2F-ARA-atpレベルは、ターゲットサイトでの蓄積を示す中の最大2F-ARA-aレベルよりも常にかなり高かった。 白血病リンパ球のin vitroインキュベーションは、細胞外2F-ara-a暴露(2F-ara-a濃度とインキュベーションの期間の産物)と細胞内2F-ara-ATP濃縮との間の線形関係. 標的細胞からの2F-ara-ATPの除去は15および23時間の中央の半減期の価値を示しました
フルダラビン(2F-ara-A)の類および類中の生物動態学)
フルダラビン(2F-ara-A)の薬物動態は、迅速なボーラス注射および短期注入による静脈内投与後、ならびに連続注入後およびAsoleudox(Fludarabine、2F-ara-AMP)の経口投与後に
被験者における2F-ara-aの生物動態及び効果との間に明らかな相関は抽出されなかった。
千,neut球減少症およびヘマトクリット変化の発生は,アソレウドックスの細胞毒性が用量依存的に造血を抑制することを示した。
分布と代謝
2F-ara-AMPは、フルダラビン(2F-ara-A)の水溶性プロドラッグであり、ヒトの生物中でクレオシドフルダラビン(2F-ara-A)に迅速かつ定量的にリン酸化される。
別の代謝産物である2F-ara-ヒポキサンチンは、イヌの主要代謝産物を表し、ヒトではわずかな程度しか観察されなかった。
単回投与後25mg2F-ara-アンプおmÂ2CLL患者への30分間2F-ara-Aは、血漿中の平均最大濃度に達しました3.5-3.購入の代わりに7月m. 第二後の対応する2F-ARA-aレベルは、4の平均最大レベルを有する適切な蓄積を示した。4 - 4.購入の代わりの8âºm. 5日間の治療スケジュールの間に2F-ara-a血漿トラフレベルは約2倍に増加した. いくつかのホサイクルにわたる2F-ara-aの蓄積を外部することができます。 ポストマキシムレベルは、約5分の初期半減期、1-2時間の中間半減期および約20時間の末端半減期と三つの処置段階で減衰しました.
2F-ara-A薬物動態の研究間比較は、79±40ml/分/mÂ2(2.2±1.2ml/分/kg)の平均血漿クリアランス(CL)と83±55l/mÂ2(2.4±1.6l/kg)の分布の平均容積(Vss)をもたらしたデータは高い期間変動を示した。 2F-ara-AのAsoleudox血漿レベルと血漿レベルの時間曲線の下の領域の静脈内および経口投与後、半減期、血漿クリアランスおよび分布容積は、用量線形挙動を示す用量とは無関係に一定のままであったが、用量とともに直線的に増加した。
排除
2F-ara-aの音は私の音によって音としてあります。 投与された静脈内投与量の40-60%が尿中に排泄された。 Â3H-2F-ara-AMPを用いた実験動物におけるマスバランス研究は、尿中のラジオ標識された物質の完全な回復を示した。
患者の特徴
腎機能障害を有する個体は全身クリアランスの減少を示し,用量低減の必要性を示した。 ヒトヒタンパク質を用いたvitro調整は、2f-ara-aタンパク質結合の違やかな傾向を明らかにしなかった。
フルダラビン三リン酸の細胞薬物動態
2F-ara-Aは白血病細胞に積極的に輸送され、その後一リン酸に再リン酸化され、続いて二リン酸および三リン酸に再リン酸化される。. 三リン酸2F-ara-ATPは、主要な細胞内代謝産物であり、細胞毒性活性を有することが知られている唯一の代謝産物である. CLL患者の白血病リンパ球における最大2F-ara-ATPレベルは4時間の中央値で観察され、約20Âμmの中央値ピーク濃度とかなりの変動を示した. Γ細胞における2F-ARA-atpレベルは、ターゲットサイトでの蓄積を示す中の最大2F-ARA-aレベルよりも常にかなり高かった。 白血病リンパ球のin vitroインキュベーションは、細胞外2F-ara-a暴露(2F-ara-a濃度とインキュベーションの期間の産物)と細胞内2F-ara-ATP濃縮との間の線形関係. 標的細胞からの2F-ara-ATPの除去は15および23時間の中央の半減期の価値を示しました.
抗腫瘍剤、プリン類縁体
全身毒性
急性毒性試験では,アソレドキスビンりん酸の単回投与は,治療用量より約二桁高い用量で重度の中毒症状または死亡を生じた。 細胞傷害性化合物について予想されるように、骨髄、リンパ系器官、胃腸粘膜、腎臓および男性の生殖腺が影響を受けた。 患者では、推奨される治療用量(第3因子から第4因子)に近い重度の副作用が観察され、部分的に致命的な結果を伴う重度の神経毒性が含まれていた。
アソレウドキスビンりん酸の反復投与後の全身毒性試験は,しきい値用量を超える急速に増殖する組織に対する期待される効果を示した。 形態学的症状の重症度は用量レベルおよび投与期間とともに増加し,観察された変化は一般的に可逆的であると考えられた。 原則として、Asoleudoxの治療的使用からの利用可能な経験は、ヒトにおける同等の毒性学的プロファイルを指すが、神経毒性のようなさらなる望ましくない効果は患者において観察された。
胚毒性
ラットおよびウサギにおける静脈内動物胚毒性試験の結果は,骨格奇形,胎児の体重減少および移植後の損失に現れるように,アソレウドキスビンりん酸のはい致死性および催奇形性を示した。 動物の催奇形性の線量と人間の治療上の線量との間の小さい安全余裕の点から見て、また微分のプロセスと干渉すると仮定される他の代謝antim抗物質と類推してasoleudoxの治療上の使用は人間の催奇形性の効果の関連した危険と関連付けられます。
遺伝毒性ポテンシャル、腫瘍化性
アソレウドキスビンりん酸は,姉妹染色分体交換試験でDNA損傷を引き起こし,invitro細胞遺伝学的試験で染色体異常を誘発し,invivoマウス小核試験で小核率を増加させることが示されているが,遺伝子変異アッセイおよび雄マウスの優性致死試験で陰性であった。 したがって、変異原性は体細胞で示されたが、生殖細胞では示されなかった。
DNAレベルでのアソレウドキスビンリン酸の既知の活性および変異原性試験の結果は、腫瘍形成可能性の疑いの基礎を形成する。 Asoleudox療法による第二腫瘍のリスク増加の疑いは、疫学データによってのみ検証することができるため、腫瘍形成の問題に直接対処する動物実験は行われていない。
ローカル許容値
りん酸アソレウドキスビンの静脈内投与後の動物実験の結果によれば,注射部位で顕著な局所刺激は期待されない。 置き忘れた注射の場合でさえ、7.5mg Asoleudoxbineリン酸/mlを含む水溶液の傍静脈内、動脈内、および筋肉内投与後に関連する局所刺激は観察されなかった。
動物実験における静脈内または胃内投与後の胃腸管における観察された病変の性質の類似性は、アソレウドキスビンリン酸誘発腸炎が全身作用であるという仮定を支持する。
全身毒性
急性毒性試験では,アソレウドックスの単回投与は治療用量より約二桁高い用量で重度の中毒症状または死亡をもたらした。 細胞傷害性化合物について予想されるように、骨髄、リンパ系器官、胃腸粘膜、腎臓および男性の生殖腺が影響を受けた。 患者では、推奨される治療用量(第3因子から第4因子)に近い重度の副作用が観察され、部分的に致命的な結果を伴う重度の神経毒性が含まれていた。
Asoleudoxの反復投与後の全身毒性試験はまた、しきい値用量を超える急速に増殖する組織に対する期待される効果を示した。 形態学的症状の重症度は用量レベルおよび投与期間とともに増加し,観察された変化は一般的に可逆的であると考えられた。 原則として、フルダラビンの治療的使用からの利用可能な経験は、ヒトにおける同等の毒性学的プロファイルを指すが、神経毒性などの追加の望ましくない効果は患者において観察された。
胚毒性
ラットおよびウサギにおける静脈内動物胚毒性試験の結果は,骨格奇形,胎児の体重減少および移植後の損失に現れるようなAsoleudoxのはい致死性および催奇形性の可能性を示した。 動物の催奇形性の線量と人間の治療上の線量との間の小さい安全余裕の点から見て、また微分のプロセスと干渉すると仮定される他の代謝antim抗物質と類推してfludarabineの治療上の使用は人間の催奇形性の効果の関連した危険と関連付けられます。
遺伝毒性ポテンシャル、腫瘍化性
Asoleudoxは姉妹染色分体交換試験でDNA損傷を引き起こし,invitro細胞遺伝学アッセイで染色体異常を誘発し,invivoでマウス小核試験で小核率を増加させることが示されているが,遺伝子変異アッセイおよび雄マウスで支配的な致死試験で陰性であった。 したがって、変異原性は体細胞で示されたが、生殖細胞では示されなかった。
DNAレベルでのAsoleudoxの既知の活性および変異原性試験結果は、腫瘍形成可能性の疑いの基礎を形成する。 フルダラビン療法による第二腫瘍のリスク増加の疑いは、疫学的データによってのみ検証することができるため、腫瘍形成の問題に直接対処する動物研究は行われていない。
ローカル許容値
Asoleudoxの静脈内投与後の動物実験の結果によれば、注射部位で顕著な局所刺激は期待されない。 置き忘れられた注射の場合でさえ、7.5mg Asoleudox/mlを含む水溶液の傍静脈内、動脈内、および筋肉内投与後に関連する局所刺激は観察されなかった。
動物実験における静脈内または胃内投与後の胃腸管における観察された病変の性質の類似性は、Asoleudox誘発腸炎が全身作用であるという仮定を支持する。
互換性の研究がない場合、この医薬品は他の医薬品と混合してはならない。
再構成
Asoleudoxは非経口使用のために無菌的に注入のための生殖不能の水を加えることによって準備されるべきです。 注入のための生殖不能の水の2つのmlと再構成されたとき、粉は15秒またはより少しに十分に分解するべきです。 得られた溶液の各mlは、25mgのアヘレウドキスビンリン酸、25mgのマンニトール、および水酸化ナトリウム(phを7.7に調整するため)を含む。 最新製品のph範囲は7.2-8.2です。
希釈
必要な用量(患者の体表面に基づいて計算される)を注射器に引き上げる。
体内ボーラス注射の場合、この使用量は10ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でさらに増される。 あるいは、注入のために、必要な使用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で押し、約30分にわたって注入することができる。
では、製品は100mlまたは125mlの5%デキストロース注射または塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で投与されています。
使用前の検査
再構成された解決は明確、無色です。 使用前に目視で検査する必要があります。
粒子のない明確な、無色の解決だけ使用されるべきである。 Asoleudoxは完全な容器の場合には使用される焼きではないです。
取り扱いおよび処分
Asoleudoxな取り扱いによるものです。
適切な取り扱いのための手順は、細胞傷害性薬物の局所要件に従って従うべきである。
Asoleudox溶液の取り扱いおよび調製には必要です。 ガラスびんまたは他の偶然のこぼれの破損の場合には露出を避けるために乳液の手袋および安全ガラスの使用は推薦されます。 溶液が皮膚または粘膜に接触する場合は、石鹸および水で十分に洗浄する必要があります。 目に接触した場合は、多量の水で十分にすすいでください。 吸入による暴露は避けるべきである。
医薬品は単一の使用だけのためです。 未使用の医薬品、流出または廃棄物は、現地の要件に従って処分する必要があります。
-希釈
必要な用量(患者の体表面に基づいて計算される)を注射器に引き上げる。
体内ボーラス注射の場合、この使用量は10ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でさらに増される。 あるいは、注入のために、必要な使用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で押し、約30分にわたって注入することができる。
では、製品は100mlまたは125mlの5%デキストロース注射または塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で投与されています。
-使用前の検査
希釈された溶液は、透明、無色またはわずかに茶色がかった黄色である。 使用前に目視で検査する必要があります。
粒子のない明確で、無色またはわずかに茶色がかった黄色の解決だけ使用されるべきです。 Asoleudoxの注入は完全な容器の場合には使用される引きではないです。
-取り扱いおよび処分
フルダラビンは起こしたスタッフによって引き起こされるべきではないです
適切な取り扱いのための手順は、細胞傷害性薬物の局所要件に従って従うべきである。
Asoleudox溶液の取り扱いおよび調製には必要です。 ガラスびんまたは他の偶然のこぼれの破損の場合には露出を避けるために乳液の手袋および安全ガラスの使用は推薦されます。 溶液が皮膚または粘膜に接触する場合は、石鹸および水で十分に洗浄する必要があります。 目に接触した場合は、多量の水で十分にすすいでください。 吸入による暴露は避けるべきである。
医薬品は単一の使用だけのためです。 未使用の製品、流出または廃棄物は、現地の要件に従って処分する必要があります。