コンポーネント:
作用機序:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:16.03.2022
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フルダラビン-アクタヴィス
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フルダラビン
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十分な骨髄予備量を有する成人患者におけるb細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療。
フルダラビンActavisによるファーストライン治療は、進行性疾患、RaiステージIII/IV(BinetステージC)、またはRaiステージI/II(BinetステージA/B)を有する成人患者においてのみ開始されるべきであり、患者は疾患関連症状または進行性の疾患の証拠を有する。
十分な骨髄予備量を有する成人患者におけるb細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療。
フルダラビンによるファーストライン治療は、進行性疾患、RaiステージIII/IV(BinetステージC)、またはRaiステージI/II(BinetステージA/B)の成人患者においてのみ開始されるべきであり、患者は疾患関連症状または進行性の疾患の証拠を有する。
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ポソロジー
推奨用量は、25mgのFludarabin Actavisbineリン酸/mÂ2体表面積であり、静脈内経路によって5日ごとに28日連続して毎日与えられる。 各ガラスびんは注入のための2つのml水で構成される焼きです。 得られた溶液の各mlには、25mgのフルダラビンアクタビスビンリン酸が含まれる。
再構成された溶液の必要な用量(患者の体表面積に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。 酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 千注入のために、シリンジで引き出される必須の線量は100つのml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で薄くなり、およそ30分に注ぎこまれるかもしれません。
治療期間は、治療の成功および薬物の忍容性に依存する。
CLL患者では、フルダラビンアクタビスは、最良の応答(完全または部分寛解、通常6サイクル)の達成まで投与されるべきであり、その後、薬物を中止すべき
腎障害を有する患者
腎機能が低下した患者のために用量を調整する必要があります。 クレアチニンクリアランスが30ml/分から70ml/分の間にある場合、用量を最大50%減らし、密接な血液学的監視を使用して毒性を評価する必要があり
クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、Fludarabin Actavis株は株である。
肝機能障害のある患者さん
フルダラビンアクタビスの使用に関するデータは入手できない。 この患者では、Fludarabin Actavisを重要に使用する必要があります。
小児人口
18日の小鼻におけるfludarabin actavisの安全性および有効性は予め知られていない。 したがって、Fludarabin Actavisは小粒での使用は止めません。
高齢者
管理の方法
Fludarabin Actavisは、抗腫瘍療法の使用を経験した有資格の医師の監督下で投与されるべきである。
Fludarabin Actavisは内のみをほくほくしませます。 フルダラビン-アクタビスは副作用が少ないとされている。 しかし,意図しない副静脈投与は避けなければならない。
医薬品を取り扱う前に注意すべきこと
ポソロジー
再構成された溶液の必要な用量(患者の体表面積に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。 酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 千注入のために、シリンジで引き出される必須の線量は100つのml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で薄くなり、およそ30分に注ぎこまれるかもしれません。
治療期間は、治療の成功および薬物の忍容性に依存する。
CLL患者では、フルダラビンは、最良の応答(完全または部分寛解、通常6サイクル)の達成まで投与されるべきであり、その後、薬物を中止すべきである。
スペシャル集団
腎障害を有する患者
腎機能が低下した患者のために用量を調整する必要があります。 クレアチニンクリアランスが30ml/分から70ml/分の間にある場合、用量を最大50%減らし、密接な血液学的監視を使用して毒性を評価する必要があり
クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、フルダラビン類は食である。
肝機能障害のある患者さん
肝障害を有する患者におけるフルダラビンの使用に関するデータは入手できない。).
小児人口
18歳未満の小児におけるフルダラビンの安全性および有効性は確立されていない。 したがって、フルダラビンは小児での使用には推奨されません。
高齢者
高齢者(>75歳)におけるフルダラビンの使用に関するデータは限られているので、これらの患者におけるフルダラビンの投与には注意が必要である。
管理の方法
フルダラビンは、抗腫瘍療法の使用を経験した有資格の医師の監督下で投与されるべきである。
フルダラビンは体内で育てられる育毛剤です。 準静脈投与フルダラビンが重度の局所有害反応を引き起こした症例は報告されていない。 しかし,意図しない副静脈投与は避けなければならない。
医薬品を取り扱う前に注意すべきこと
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-クレアチニンクリアランス<30ml/分の幅。
-代償不全の溶血性貧血。
-授乳
-クレアチニンクリアランス<30ml/分の幅。
-代償不全の溶血性貧血。
-授乳
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骨髄抑制
重度の骨髄抑制、特に貧血、血小板減少症およびneut球減少症は、フルダラビンアクタビスで治療された患者において報告されている。 成人固形腫瘍患者を対象とした第I相静脈内試験では、ナディール数までの中央値は、顆粒球で13日(範囲3-25日)、血小板で16日(範囲2-32日)究ほとんどの患者は、疾患の結果として、または以前の骨髄抑制療法の結果として、ベースラインで血液学的障害を有していた。
累積骨髄抑制が見られることがある。 化学療法誘発性骨髄抑制はしばしば可逆的であるが、フルダラビンアクタビスビンリン酸の投与は慎重な血液学的監視を必要とする。
FludarabinのActavisbineの隣酸塩は可能性としては重要で有毒な副作用の有効な抗腫瘍性の代理店です。 治療を受けている患者は、血液学的毒性および非血液学的毒性の徴候について密接に観察されるべきである。 貧血、neut球減少症および血小板減少症の発症を検出するために、末梢血数の定期的な評価が推奨される。
汎血球減少症に終ってtrilineageの骨髄のhypoplasiaまたは異形成の複数の例は、時々死に終って、成人患者で報告されました。 報告された症例における臨床的に有意な細胞減少症の期間は、約2ヶ月から約1年の範囲であった。 これらのエピソ
他の細胞毒性と同様に、さらなる造血幹細胞サンプリングを考慮する場合は、フルダラビンアクタビスビンリン酸で注意を払う必要があります。
自己免疫疾患
自己免疫プロセスまたはCoombsテスト状態のあらゆる前の歴史に関係なく、生命にかかわるおよび時々致命的な自己免疫現象はFludarabin Actavisの処置の間にまたは後に起こるために報告されました。 溶血性貧血を経験している患者の大半は、フルダラビンアクタビスで再チャレンジした後、溶血過程で再発を発症した。 Fludarabin Actavisで治療された患者は、溶血の徴候について注意深く監視されるべきである。
溶存の場合には、Fludarabin Actavisによる肺の中心が認められる。 輸血(照射、下記参照)および副腎皮質ホルモン製剤は、自己免疫性溶血性貧血の最も一般的な治療手段である。
神経毒性
中国に対するfludarabin actavisの活性薬の株は不明である。 しかし、患者は、比較的長い治療時間(最大26コースの治療)のためにいくつかの研究では、推奨用量を許容した。
患者は神経学的効果の徴候について注意深く観察されるべきである。
急性白血病患者の用量範囲の研究で高用量で使用された場合、静脈内Fludarabin Actavisは失明、昏睡および死亡を含む重度の神経学的効果と関連していた。 症状は、最後の用量から21日から60日に現れた。 この重度の中枢神経系の毒性は、推奨用量よりも約四倍大きい用量で静脈内に治療された患者の36%(96mg/mÂ2/日5-7日)で発生した。 CLLに推奨される用量の範囲の用量で治療された患者では、重度の中枢神経系毒性はまれに(昏睡、発作および激越)またはまれに(混乱)起こった。
市販後の経験では、神経毒性は臨床試験よりも早くまたは遅く起こることが報告されている。
フルダラビンアクタビスの投与は、白血球脳症(LE)、急性毒性白血球脳症(ATL)または可逆性後部白血球脳症症候群(RPLS)と関連することができる。
これらは発生する可能性が:
-推奨用量で
o Fludarabin ActavisがLe、ATLまたはRPLSに関連することが知られている物質に続いて、または組み合わせて考えられる場合,
oまたはfludarabin Actavisが頭蓋または全身照射、造血細胞移植、移植片対宿主病、腎障害、または肝性脳症などの他の危険因子を有する患者に与えられた場合。
-推奨用量よりも高い用量で
ル、ATLまたはRPLSの症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および局所神経学的欠損が含まれ得る。 その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮および失禁が含まれ得る。
LE/ATL/RPLは、不可逆的、生活をほかす、または現在である可能性があります。
LE、ATLまたはRPLSが代わるときはいつでも、フルダラビンアクタビスビン株を中心に必要があります。 患者は監視され、できればMRIを利用する頭脳イメージ投射を、経るべきです。 診断が確認された場合、フルダラビンアクタビスビン療法は永久に中止されるべきである。
腫瘍溶解症候群
これにより、大きな被害を受けたクライアントに対しては対応できなくなっている。 フルダラビンActavisが処置の最初の週には早くも応答を引き起こすことができるので注意はこの複雑化を開発する危険がある状態にそれらの患者で取られるべきであり入院は最初の治療過程の間にこれらの患者のために推薦されるかもしれません。
輸血関連移植片対宿主病
輸血関連移植片対宿主病(輸血免疫担当リンパ球による宿主への反応)は,フルダラビンアクタビス治療患者における非照射血液輸血後に観察されている。 この病気の結果としての致命的な結果は、高い頻度で報告されている。 したがって、輸血関連移植片対宿主病のリスクを最小限に抑えるために、輸血を必要とし、受けている患者、またはFludarabin Actavisで治療を受けた患者は、照射血液のみを受けるべきである。
皮膚がん
既存の皮膚癌の損害、また皮膚癌の新しい手始めの悪化はまたはfludarabin Actavis療法の最中または後で何人かの患者で報告されました燃え上がります。
健康の損なわれた状態
健康の損なわれた状態の患者では、Fludarabin Actavisは注意深くそして注意深い危険/利点の考察の後で与えられるべきです。 これは、特に、骨髄機能の重度の障害(血小板減少症、貧血、および/または顆粒球減少症)、免疫不全または日和見感染の病歴を有する患者に適用される。
腎障害
原理物2-f-ara-aの完全クリアランスは、クレアチニンクリアランスとの相関を示し、化合物のための抽出経路の重要性を示す。 機能の低下した患者は、全身の添加を示した(2f-ARA-aのauc)。 (クレアチニンクリアランス<70ml/分)。
フルダラビンアクタビスは、腎不全患者には慎重に投与しなければならない。 中moderateの腎機能障害(クレアチニンクリアランス30-70ml/分)を有する患者では、用量を最大50%減少させ、患者を注意深く監視する必要があります。 Fludarabin Actavisの処置はクレアチニンの薬が<30ml/minならばとされます。
高齢者
妊娠
Fludarabin Actavisは妊娠の間にはっきり必要な使用されるべきではないです(例えば生命にかかわる状態、治療上の利点を妥協しないで利用できる代わりとなるより安全な処置、処置は避けることができません)。 それは胎児の害を引き起こす可能性があります。 処方者は、現在的な人が人への現在的なリスクを修正する場合にのみ、fludarabin Actavisの使用を検査することができる。
活性はfludarabin Actavis療法で間、飲するようになることを避けるべきです。
妊娠可能な可能性のある女性は、胎児への潜在的な危険を知らされなければならない。
避妊
子育ての可能性のある男性または肥沃な男性の女性は、治療の中止後6ヶ月間、少なくとも効果的な避妊措置を講じなければならない。
ワクチン接種
生ワクチンによるFludarabin Actavisワクチン接種による治療中および治療後は避けるべきである。
最後のfludarabin Actavisの処置の後の選択
Fludarabin Actavisに対して抵抗力があったほとんどの患者がchlorambucilへの抵抗を示したのでfludarabin Actavisへの非応答者のためのfludarabin Actavisの最初の処置からのchlorambucilへのクロスオーバーは避けるべきです。
賦形剤
注入/注入の解決のための各ガラスびんFludarabin Actavis50mgの粉はより少しにより1mmolナトリウム(23mg)、すなわち本質的に"ナトリウムなし"を含んでいます。
骨髄抑制
重度の骨髄抑制、特に貧血、血小板減少症およびneut球減少症が、フルダラビンで治療された患者において報告されている。 成人固形腫瘍患者を対象とした第I相静脈内試験では、ナディール数までの中央値は、顆粒球で13日(範囲3-25日)、血小板で16日(範囲2-32日)究ほとんどの患者は、疾患の結果として、または以前の骨髄抑制療法の結果として、ベースラインで血液学的障害を有していた。
累積骨髄抑制が見られることがある。 化学療法誘発性骨髄抑制は可逆的であることが多いが,フルダラビンアクタビスの投与には慎重な血液学的監視が必要である。
Fludarabin Actavisは可能性としては重要で有益な作用の有効な抗抗性の理論です。 治療を受けている患者は、血液学的毒性および非血液学的毒性の徴候について密接に観察されるべきである。 貧血、neut球減少症および血小板減少症の発症を検出するために、末梢血数の定期的な評価が推奨される。
汎血球減少症に終ってtrilineageの骨髄のhypoplasiaまたは異形成の複数の例は、時々死に終って、成人患者で報告されました。 報告された症例における臨床的に有意な細胞減少症の期間は、約2ヶ月から約1年の範囲であった。 これらのエピソ
他の細胞毒性と同様に、さらなる造血幹細胞サンプリングを考慮する場合は、Fludarabin Actavisに注意を払う必要があります。
自己免疫疾患
自己免疫プロセスまたはCoombsテスト状態のあらゆる前の歴史に関係なく、生命にかかわる、時々致命的な自己免疫現象はfludarabineとの処置の間または後で起こるために報告されました。 溶血性貧血を経験している患者の大半は、フルダラビンによる再チャレンジ後の溶血過程で再発を発症した。 Fludarabineと扱われる患者はhaemolysisの印のために密接に監視されるべきです。
溶血の場合には、フルダラビンによる治療の中止が推奨される。 輸血(照射、下記参照)および副腎皮質ホルモン製剤は、自己免疫性溶血性貧血の最も一般的な治療手段である。
-肝障害
Fludarabin Actavisは、毒性のリスクのために有する患者には介して使用する必要があります。 Fludarabin Actavisは、与えられる株が現在的なリスクを上回る場合にのみ与えられる株である。 これらの患者は密接観測のための増加の兆候を毒を投与することは、処理を中止の場合表示されます。
神経毒性
中枢神経系に対するフルダラビンの慢性投与の影響は不明である。 しかし、患者は、比較的長い治療時間(最大26コースの治療)のためにいくつかの研究では、推奨用量を許容した。
患者は神経学的効果の徴候について注意深く観察されるべきである。
急性白血病患者の用量範囲の研究で高用量で使用された場合、静脈内フルダラビンは失明、昏睡および死亡を含む重度の神経学的効果と関連してい 症状は、最後の用量から21日から60日に現れた。 この重度の中枢神経系の毒性は、静脈内投与された患者の36%において、約四倍(96mg/m)の用量で発生した。2/日5-7日)推奨用量よりも。 CLLに推奨される用量の範囲の用量で治療された患者では、重度の中枢神経系毒性はまれに(昏睡、発作および激越)またはまれに(混乱)起こった。
市販後の経験では、神経毒性は臨床試験よりも早くまたは遅く起こることが報告されている。
フルダラビンの投与は、白血球脳症(LE)、急性毒性白血球脳症(ATL)または可逆性後部白血球脳症症候群(RPLS)と関連することができる。
これらは発生する可能性が:
-推奨用量で
-フルダラビンがLE、ATLまたはRPLSと関連することが知られている物質と組み合わせて、または次に与えられるとき,
-または、頭蓋または全身照射、造血細胞移植、移植片対宿主病、腎障害、または肝性脳症などの他の危険因子を有する患者にフルダラビンを投与する場合。
-推奨用量よりも高い用量で
ル、ATLまたはRPLSの症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および局所神経学的欠損が含まれ得る。 その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮および失禁が含まれ得る。
LE/ATL/RPLは、不可逆的、生活をほかす、または現在である可能性があります。
LE、ATLまたはRPLSが代わるときはいつでも、フルダラビン酸を中心に必要があります。 患者は監視され、できればMRIを利用する頭脳イメージ投射を、経るべきです。 診断が確認された場合、フルダラビン療法は永久に中止されるべきである。
腫瘍溶解症候群
これにより、大きな被害を受けたクライアントに対しては対応できなくなっている。 Fludarabineが処置の最初の週には早くも応答を引き起こすことができるので注意はこの複雑化を開発する危険がある状態にそれらの患者で取られるべきであり入院は最初の治療過程の間にこれらの患者のために推薦されるかもしれません。
輸血関連移植片対宿主病
輸血関連移植片対宿主病(輸血免疫担当リンパ球による宿主への反応)は、フルダラビン治療患者における非照射血液の輸血後に観察されている。 この病気の結果としての致命的な結果は、高い頻度で報告されている。 したがって、輸血関連移植片対宿主病のリスクを最小限に抑えるために、輸血を必要とし、受けている、またはフルダラビンで治療を受けた患者は、照
皮膚がん
既存の皮膚癌の損害、また皮膚癌の新しい手始めの悪化することはfludarabine療法の最中または後で何人かの患者で報告されましたまたは燃え上がります。
健康の損なわれた状態
健康の損なわれた状態の患者では、fludarabineは注意してそして注意深い危険/利点の考察の後で与えられるべきです。 これは、特に、骨髄機能の重度の障害(血小板減少症、貧血、および/または顆粒球減少症)、免疫不全または日和見感染の病歴を有する患者に適用される。
腎障害
原理物2-f-ara-aの完全クリアランスは、クレアチニンクリアランスとの相関を示し、化合物のための抽出経路の重要性を示す。 機能の低下した患者は、全身の添加を示した(2f-ARA-aのauc)。 (クレアチニンクリアランス<70ml/分)。
フルダラビンは腎不全患者には慎重に投与しなければならない。 中moderateの腎機能障害(クレアチニンクリアランス30-70ml/分)を有する患者では、用量を最大50%減少させ、患者を注意深く監視する必要があります。 クレアチニンクリアランスが<30ml/分の場合、フルダラビン類は食である。
高齢者
妊娠
Fludarabineは妊娠の間にはっきり必要使用されるべきではないです(例えば生命にかかわる状態、治療上の利点を妥協しないで利用できる代わりとなるより安全な処置、処置は避けることができない)。 それは胎児の害を引き起こす可能性があります。 処方者は、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、フルダラビンの使用を検討することができる。
活性は間、Fludarabine療法で治療するようになることを避けるべきです。
妊娠可能な可能性のある女性は、胎児への潜在的な危険を知らされなければならない。
避妊
子育ての可能性のある男性または肥沃な男性の女性は、治療の中止後6ヶ月間、少なくとも効果的な避妊措置を講じなければならない。
ワクチン接種
生ワクチンによるフルダラビンワクチン接種による治療中および治療後は避けるべきである。
最後のフルダラビンの処置の後の治療の選択
Fludarabineに対して抵抗力があったほとんどの患者がchlorambucilへの抵抗を示したのでfludarabineへの非応答者のためのfludarabineとの最初の処置からのchlorambucilへのクロスオーバーは避け
賦形剤
注入/注入の解決のためのFludarabin Actavis25mg/ml濃縮物の各ガラスびんはより少しにより1mmolナトリウム(23mg)、すなわち本質的に"ナトリウムなし"を含んでいます。
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Fludarabin Actavisは例えば疲労、弱さ、視覚妨害、混乱、撹拌および捕捉が観察されたので機械を運転し、使用する機能を減らすかもしれません。
例えば疲労、弱さ、視覚妨害、混乱、撹拌および捕捉が観察されたのでFludarabineは機械を運転し、使用する機能を減らすかもしれません。
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安全プロファイルの概要
フルダラビンActavisの使用経験に基づいて、最も一般的な有害事象には、骨髄抑制(neut球減少症、血小板減少症および貧血)、肺炎、咳、発熱、疲労、衰弱、吐き気、嘔吐および下痢他の一般に報告されたでき事は悪寒、浮腫、倦怠感、周辺ニューロパシー、視覚妨害、無食欲症、粘膜炎、口内炎および皮膚発疹を含んでいます。 なんなら、fludarabin actavisと言われる人物で起こりました。 重篤な有害事象の結果としての死亡が報告されている。
有害反応の表形式のリスト
以下の表は、Meddraシステム機器クラスMeddra Socによる保有を報告している。 濃度は、Fludarabin Actavisとの関係にかかわらず、データに基づいています。 まれな有害反応は、主に市販後の経験から同定された。
特定の用語を記述するための最も適切なmeddra用途が記載されている。 類義語または関連する条件は記載されていませんが、同様に考慮する必要があります。 有名用途の代表は、meddraバージョン12.0に基づいている。
各周波数グループ内では、望ましくない影響が重症度の低下の順に提示される。
頻度不明の市販後の経験
-神経系障害
o脳出血
o白質脳症
o急性毒性白質脳症
オイルマッサージ-整体-カイロプラクティック-鍼灸-指圧)
-呼吸器、胸部および縦隔の障害
o肺出血
-腎臓および尿の無秩序
<膀胱炎>
有害反応の疑いのある報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 ヘルスケアの専門家は黄色いカードの機構によって疑われた不利な反作用をで報告するよう: www.mhra.gov.uk/yellowcard
安全プロファイルの概要
フルダラビンの使用経験に基づいて、最も一般的な有害事象には、骨髄抑制(neut球減少症、血小板減少症および貧血)、肺炎、咳、発熱、疲労、衰弱、吐き気、嘔吐および下痢を含む感染が含まれる。 他の一般に報告されたでき事は悪寒、浮腫、倦怠感、周辺ニューロパシー、視覚妨害、無食欲症、粘膜炎、口内炎および皮膚発疹を含んでいます。 深刻な日和見感染症は、フルダラビンで治療された患者で発生しています。 重篤な有害事象の結果としての死亡が報告されている。
有害反応の表リスト
以下の表は、Meddraシステム機器クラスMeddra Socによる保有を報告している。 頻度は、フルダラビンとの因果関係にかかわらず、臨床試験データに基づいています。 まれな有害反応は、主に市販後の経験から同定された。
特定の用語を記述するための最も適切なmeddra用途が記載されている。 類義語または関連する条件は記載されていませんが、同様に考慮する必要があります。 有名用途の代表は、meddraバージョン16.1に基づいています
各周波数グループ内では、望ましくない影響が重症度の低下の順に提示される。
有害反応の疑いのある報告
医薬品の承認の後で疑われた不利な反作用を報告することは重要です。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 ヘルスケアの専門家は黄色いカードの機構によって疑われた不利な反作用をで報告するように頼まwww.mhra.gov.uk/yellowcard-----
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Fludarabin Actavisの大量服用は白血球脳症、激しく有毒な白血球脳症、またはリバーシブルの後部の白血球脳症シンドローム(RPLS)と関連付けられました). 症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および焦点神経学的欠損が含まれ得る. その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮、失禁、遅延失明、昏睡、および死によって特徴付けられる不可逆的な中枢神経系の毒性. 高用量はまた骨髄抑制による厳しい血小板減少症およびneut球減少症と関連付けられます.
Fludarabin Actavis過剰のための薬の特定の解毒剤はありません。 治療は、薬物中止および支持療法からなる。
高用量のフルダラビンは、白血球脳症、急性毒性白血球脳症、または可逆性後部白血球脳症症候群(RPLS)と関連している). 症状には、頭痛、吐き気および嘔吐、発作、視力喪失などの視覚障害、感覚の変化、および焦点神経学的欠損が含まれ得る. その他の効果には、視神経炎、および乳頭炎混乱、傾眠、興奮、paraparesis/quadriparesis、筋肉痙縮、失禁、遅延失明、昏睡、および死によって特徴付けられる不可逆的な中枢神経系の毒性. 高用量はまた骨髄抑制による厳しい血小板減少症およびneut球減少症と関連付けられます.
フルダラビンの過剰投与に対する既知の特定の解毒剤はない。 治療は、薬物中止および支持療法からなる。
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薬物療法グループ:抗腫瘍剤、プリン類似体
ATCコードL01B B05
行為のメカニズム
フルダラビンアクタビスフルダラビンActavisineの隣酸塩、抗ウイルス性の代理店vidarabineの水溶性のfluorinatedヌクレオチドのアナログ、アデノシンのdeaminaseによって脱アミノ化に対して比較的抵抗力がある9-ÃƑ-D-arabinofuranosyladenine(ara-A)を含んでいます。
フルダラビンアクタビスビンリン酸は急速に2F-ara-aに脱リン酸化され、細胞に取り込まれ、デオキシシチジンキナーゼによって細胞内で活性三リン酸2F-ara-ATPにリン酸化される。 この代謝産物は、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼΓ±/ΓおよびΓμ、DNAプライマーゼおよびDNAリガーゼを阻害することにより、DNA合成を阻害することが示されている。 さらに、RNAポリメラーゼIIの部分的群およびその結果としてタンパク質合成の減少が起こる。
2F-ara-ATPの作用機序のいくつかの側面はまだ不明であるが、DNA、RNAおよびタンパク質合成に対する影響はすべて、DNA合成の阻害が支配的な要因である細胞増殖の阻害に寄与すると考えられている。 千にvitro研究では、2F-ara-AへのCLLリンパ球の暴露は、アポトーシスの広範なDNA断片化および細胞死の特徴を引き起こすことが示されている。
臨床的有効性および安全性
以前に未治療のB慢性リンパ球性白血病の患者における第III相試験は、フルダラビンActavis対クロランブシル(40mg/mÂ2q4週)195および199患者におけるそれぞれ以下の結果を示した:統計的に有意なより高い全体的な応答率および1後の完全な応答率を示した。st クロランブシルと比較してフルダラビンアクタビスによるライン治療(61.対1%. 37.6%と14.対9%. 3.4%、それぞれ)、統計的に有意な応答のより長い持続時間(19対. 12.2ヶ月)と進行までの時間(17対. 13.フルダラビンアクタビスグループの患者のための2ヶ月). 二つの患者群の生存期間の中央値は56であった.フルダラビンアクタビスのための1ヶ月と55.クロランブシルの1ヶ月は、パフォーマンスステータスと有意でない差も示されました. 活性を有すると報告された患者の混合は、Fludarabin Actavis患者(89)の間で同等であった。7%)およびクロランブシル患者(89.9%). 血液学的毒性の全体的な発生率の差は、二つの治療群の間で有意ではなかったが、Fludarabin Actavis患者の有意に大きな割合は、白血球を経験した(p=0.0054)およびリンパ球(p=0.0240)クロランブシルよりも毒性が強い. 吐き気、嘔吐、および下痢を経験した患者の割合は、Fludarabin Actavis患者で有意に低かった(p<0.0001,p<0.0001、およびp=0になります。それぞれ0489)よりもクロランブシル. レバーの毒性はまたかなりのために報告されました(p=0.0487)クロランブシル群よりもフルダラビンアクタビス群の患者の割合が少ない
最初にFludarabin Actavisに答える患者にFludarabin Actavisの単独療法に再度答えるチャンスがあります。
Cll BinetステージBまたはCを有する208人の患者におけるフルダラビンアクタビス対シクロホスファミド、アドリアマイシンおよびプレドニゾン(CAP)の無作為化試験では、以前に治療された103人の患者のサブグループにおいて以下の結果が明らかになった:CAP(それぞれ45%対26%および13%対6%)と比較してフルダラビンアクタビスで全体的な応答率および完全な応答率が高かった、応答期間および全生存率はフルダラビンアクタビスおよびCAPと同様であった。 6月の予定された期間内に患者数は9(fludarabin Actavis)対4(cap)であった。
治療開始後6ヶ月までのデータのみを用いた事後分析は、前処理BinetステージC患者のサブグループにおけるCAPの賛成でfludarabin ActavisとCAPの生存曲線の違いを明らか
-薬物療法グループ:抗腫瘍剤、プリン類似体
ATCコードL01B B05
行為のメカニズム
注射または注射の解決のためのfludarabin Actavis25mg/mlの物質はfludarabin Actavis抗ウイルス性の代理店vidarabineの水溶性のfluorinatedヌクレオチドのアナログ、アデノシンのdeaminaseによってdeaminaseに対して比較的抵抗力がある9-ÃƑ-D-arabinofuranosyladenine(ara-A)を含んでいます。.
フルダラビン-アクタビスは急速に2F-ara-Aに脱リン酸化され、細胞に取り込まれ、デオキシシチジンキナーゼによって細胞内で活性三リン酸2F-ara-ATPにリン酸化される。 この代謝産物は、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼΓ±/ΓおよびΓμ、DNAプライマーゼおよびDNAリガーゼを阻害することにより、DNA合成を阻害することが示されている。 さらに、RNAポリメラーゼIIの部分的群およびその結果としてタンパク質合成の減少が起こる。
2F-ara-ATPの作用機序のいくつかの側面はまだ不明であるが、DNA、RNAおよびタンパク質合成に対する影響はすべて、DNA合成の阻害が支配的な要因である細胞増殖の阻害に寄与すると考えられている。 千にvitro研究では、2F-ara-AへのCLLリンパ球の暴露は、アポトーシスの広範なDNA断片化および細胞死の特徴を引き起こすことが示されている。
臨床的有効性および安全性
以前に未処理のB慢性リンパ球性白血病を有する患者における第III相試験は、フルダラビン対クロランブシル(40mg/mÂ2q4週間)との治療を195および199st クロランブシルと比較してフルダラビンによるライン治療(61.対1%. 37.6%と14.対9%. 3.4%、それぞれ)、統計的に有意な応答のより長い持続時間(19対. 12.2ヶ月)と進行までの時間(17対. 13.フルダラビン群の患者のための2ヶ月). 二つの患者群の生存期間の中央値は56であった.フルダラビンのための1ヶ月および55.クロランブシルの1ヶ月は、パフォーマンスステータスと有意でない差も示されました. 毒性を有すると報告された患者の割合は、フルダラビン患者(89)の間で同等であった.7%)およびクロランブシル患者(89.9%). 血液学的毒性の全体的な発生率の差は、二つの治療群の間で有意ではなかったが、フルダラビン患者の有意に大きな割合は、白血球を経験した(p=0.0054)およびリンパ球(p=0.0240)クロランブシルよりも毒性が強い. 吐き気、嘔吐、下痢を経験した患者の割合は、フルダラビン患者で有意に低かった(p<0.0001,p<0.0001、およびp=0になります。それぞれ0489)よりもクロランブシル. レバーの毒性はまたかなりのために報告されました(p=0.0487)クロランブシル群よりもフルダラビン群の患者の割合が少ない.
最初にFludarabineに答える患者にFludarabineの単独療法に再度答えるチャンスがあります。
CLL BinetステージBまたはCを有する208人の患者におけるフルダラビン対シクロホスファミド、アドリアマイシンおよびプレドニゾン(CAP)の無作為化試験では、以前に治療された103人の患者のサブグループにおいて以下の結果が明らかになった:全体的な応答率および完全な応答率は、CAPと比較してフルダラビンで高かった(それぞれ45%対26%および13%対6%)、応答期間および全生存率は、フルダラビンおよびCAPと同様であった。 確定された期間6年以降の患者数は9(フルダラビン)対4(cap)であった。
治療開始後6ヶ月までのデータのみを用いた事後分析は、前処理されたBinetステージC患者のサブグループにおけるCAPに有利なフルダラビンとcapの生存曲線
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フルダラビンアクタビスビンの群および中間物動態態様(2f-ara-A)
フルダラビンアクタビスビン(2F-ara-A)の薬物動態は、急速なボーラス注射および短期注入による静脈内投与後、ならびに連続注入後およびフルダラビンアクタビスビンリン酸(Fludarabin Actavisは、2F-ara-アンプ)の経口投与後に研究されている。
2F-ara-A動物動態及び患者における効果との間に明らかな相関は認められなかった。
千,neut球減少症およびヘマトクリット変化の発生は,りん酸フルダラビンアクタビスビンの細胞毒性が用量依存的に造血を抑制することを示した。
分布と代謝
2F-ara-AmpはホクレオシドFludarabin Actavisbine(2F-ara-A)に人間の有機体で速度そして定量的にホリン酸化されるfludarabin Actavisbine(2F-ara-A)の水溶性のプロドラッグです。
犬の主要な代謝産物を表す別の代謝産物、2F-ara-ヒポキサンチンは、マイナーな程度まで人間でしか観察されなかった。
25mg2F-araプ/MÂ2をCLL患者に30分間単回投入した後、2F-ara-Aは血漿中の平均最大濃度に達し、3.5 3のとおりとする。7日に入ってからは、第二後の対応する2F-ARA-aレベルは、4の平均最大レベルで中等度の蓄積を示した。4 - 4.入りの代わりに8âm。 5日間の処置のスケジュールの間に2F-ara-a血しょうたらいのレベルは約2の要因によって増加しました. 複数の処置サイクルにわたる2F-ara-Aの見積は早くことができます。 初期半減期は約5分、中間半減期は1-2時間、終末半減期は約20時間である。
2F-ara-a薬物動態の研究間比較は、79±40ml/分/mÂ2(2.2±1.2ml/分/kg)のの平均総血漿クリアランス(CL)と83±55l/mÂ2(2.4±1.6l/kg)のの分布(Vss)の平均容積をもデータは高い個人間変動を示した。 2F-ara-AのフルダラビンActavisbineリン酸塩血漿レベルと血漿レベルの時間曲線の下の領域の静脈内および経口投与後、半減期、血漿クリアランスおよび分布量は、用量の線形挙動を示す用量とは無関係に一定のままであったのに対し、用量とともに直線的に増加した。
除去法
2F-ara-Aの花は花の植物によって花としてあります。 投与された静脈内用量の40-60%が尿中に排泄された。 Â3H-2F-ara-AMPの実験動物のマスバランスの調査は尿のラジオ分類された物質の完全な回復を示しました。
患者の特徴
腎機能障害を有する個体は、全身クリアランスの減少を示し、用量の減少の必要性を示した。 ヒトヒタンパク質を用いたin vitro調整では、2f-ara-aタンパク質結合の影響な傾向は明らかになかった。
フルダラビンアクタビスビン三リン酸の細胞薬物動態
2F-ara-Aは白血病細胞に積極的に輸送され、その後一リン酸に再リン酸化され、続いて二リン酸および三リン酸に再リン酸化される。. 三リン酸2F-ara-ATPは、主要な細胞内代謝産物であり、細胞毒性活性を有することが知られている唯一の代謝産物である. CLL患者の白血病リンパ球における最大2F-ara-ATPレベルは、4時間の中央値で観察され、約20μmの中央値ピーク濃度とかなりの変化を示した. 細胞における2F-ARA-atpレベルは、標的部位での蓄積を示す群中の最大2F-ARA-aレベルよりも非常にかなり高かった。 白血病リンパ球のin vitroインキュベーションは、細胞外2F-ara-a暴露(2F-ara-a濃度とインキュベーションの期間の製品)と細胞内2F-ara-ATP濃縮との間に線形. 標的細胞からの2F-ara-ATPの値は15および23時間の中間の減少の値を示しました
フルダラビンの群および中間物動態学(2f-ara-A)
フルダラビン(2F-ara-A)の薬物動態は、急速なボーラス注射および短期注入による静脈内投与後、ならびに連続注入後およびFludarabin Actavisは、(Fludarabine、2F-ara-アンプ)の経口投与後に調
2F-ara-A動物動態及び患者における効果との間に明らかな相関は認められなかった。
千,neut球減少症およびヘマトクリット変化の発生は,フルダラビンアクタビスの細胞毒性が用量依存的に造血作用を抑制することを示した。
分布と代謝
2F ara Ampはクレオシドのフルダラビン(2F ara-A)に中間の有機体で速そして一定量デフォルト化フルダラビン(2F ara-A)の水溶性プロドラッグです。
犬の主要な代謝産物を表す別の代謝産物、2F-ara-ヒポキサンチンは、マイナーな程度まで人間でしか観察されなかった。
25mg2F-araプ/MÂ2をCLL患者に30分間単回投入した後、2F-ara-Aは血漿中の平均最大濃度に達し、3.5 3のとおりとする。7日に入ってからは、第二後の対応する2F-ARA-aレベルは、4の平均最大レベルで中等度の蓄積を示した。4 - 4.入りの代わりに8âm。 5日間の処置のスケジュールの間に2F-ara-a血しょうたらいのレベルは約2の要因によって増加しました. 複数の処置サイクルにわたる2F-ara-Aの見積は早くことができます。 初期半減期は約5分、中間半減期は1-2時間、終末半減期は約20時間である。.
2F-ara-a薬物動態の研究間比較は、79±40ml/分/mÂ2(2.2±1.2ml/分/kg)のの平均総血漿クリアランス(CL)と83±55l/mÂ2(2.4±1.6l/kg)のの分布(Vss)の平均容積をもデータは高い個人間変動を示した。 2F-ara-AのFludarabin Actavis血漿レベルおよび血漿レベルの時間曲線の下の領域の静脈内および経口投与後、半減期、血漿クリアランスおよび分布のボリュームは、
除去法
2F-ara-Aの花は花の植物によって花としてあります。 投与された静脈内用量の40-60%が尿中に排泄された。 Â3H-2F-ara-AMPの実験動物のマスバランスの調査は尿のラジオ分類された物質の完全な回復を示しました。
患者の特徴
腎機能障害を有する個体は、全身クリアランスの減少を示し、用量の減少の必要性を示した。 ヒトヒタンパク質を用いたin vitro調整では、2f-ara-aタンパク質結合の影響な傾向は明らかになかった。
フルダラビン三リン酸の細胞内動態
2F-ara-Aは白血病細胞に積極的に輸送され、その後一リン酸に再リン酸化され、続いて二リン酸および三リン酸に再リン酸化される。. 三リン酸2F-ara-ATPは、主要な細胞内代謝産物であり、細胞毒性活性を有することが知られている唯一の代謝産物である. CLL患者の白血病リンパ球における最大2F-ara-ATPレベルは、4時間の中央値で観察され、約20μmの中央値ピーク濃度とかなりの変化を示した. 細胞における2F-ARA-atpレベルは、標的部位での蓄積を示す群中の最大2F-ARA-aレベルよりも非常にかなり高かった。 白血病リンパ球のin vitroインキュベーションは、細胞外2F-ara-a暴露(2F-ara-a濃度とインキュベーションの期間の製品)と細胞内2F-ara-ATP濃縮との間に線形. 標的細胞からの2F-ara-ATPの値は15および23時間の中間の減少の値を示しました。
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抗腫瘍剤、プリン類縁体
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全身毒性
急性毒性試験では、フルダラビンアクタビスビンリン酸の単回投与は、治療用量を上回る二桁aboutの用量で重度の中毒症状または死亡を生じた。 細胞傷害性化合物について予想されるように、骨髄、リンパ器官、胃腸粘膜、腎臓および男性の生殖腺が影響を受けた。 患者では、推奨される治療用量(因子3-4)に近い重度の副作用が観察され、致命的な結果を伴う重度の神経毒性が部分的に含まれていた。
フルダラビンアクタビスビンリン酸の反復投与後の全身毒性試験はまた、しきい値用量以上の急速に増殖する組織に期待される効果を示した。 形態学的症状の重症度は用量レベルおよび投与期間とともに増加し,観察された変化は一般に可逆的であると考えられた。 原則として、Fludarabin Actavisの治療的使用からの利用可能な経験は、患者において神経毒性などの追加の望ましくない影響が観察されたが、ヒトにおける同等の毒
胚毒性
ラットおよびウサギにおける静脈内動物はい毒性研究からの結果は、骨格奇形、胎児の体重減少および移植後の損失に現れるように、りん酸フルダラビンアクタビスビンのはい致死性および催奇性の可能性を示した。 動物の催奇形性の線量と人間の治療上の線量間の小さい安全余裕の点から見て、また微分のプロセスと干渉すると仮定される他の代謝antim抗物質への類推でfludarabin Actavisの治療上の使用は人間の催奇形性の効果の関連した危険と関連付けられます。
遺伝毒性、腫瘍形成性
りん酸フルダラビンアクタビスビンは姉妹染色分体交換試験でDNA損傷を引き起こし,invitro細胞遺伝学アッセイで染色体異常を誘発し,invivoでマウス小核試験で小核速度を増加させることが示されているが,遺伝子変異アッセイおよび雄マウスの優性致死試験では陰性であった。 したがって,変異原性は体細胞では示されたが,生殖細胞では示されなかった。
DNAレベルでのフルダラビンアクタビスビンリン酸の既知の活性および変異原性試験結果は、腫瘍形成可能性の疑いの基礎を形成する。 Fludarabin Actavis療法による第二腫瘍のリスク増加の疑いは、疫学データによってのみ検証できるため、腫瘍形成性の問題に直接対処する動物実験は行われてい
ローカル許容
フルダラビンアクタビスビンリン酸塩の静脈内投与後の動物実験の結果によると、注射部位で顕著な局所刺激は期待されなければならない。 見当違いの注射の場合でさえ、7.5mg Fludarabin Actavisbineリン酸/mlを含む水溶液の伏在、動脈内、および筋肉内投与後に関連する局所刺激は観察されなかった。
動物実験における静脈内または胃内投与後の胃腸管における観察された病変の性質の類似性は、Fludarabin Actavisbine phosphate誘発腸炎が全身作用であるという仮定を支持
全身毒性
急性毒性試験では、Fludarabin Actavisの単回投与は、治療用量を上回る二桁aboutの用量で重度の中毒症状または死亡を生じた。 細胞傷害性化合物について予想されるように、骨髄、リンパ器官、胃腸粘膜、腎臓および男性の生殖腺が影響を受けた。 患者では、推奨される治療用量(因子3-4)に近い重度の副作用が観察され、致命的な結果を伴う重度の神経毒性が部分的に含まれていた。
Fludarabin Actavisの反復投与後の全身毒性試験は、閾値を超える急速に増殖する組織に対する期待される効果も示した。 形態学的症状の重症度は用量レベルおよび投与期間とともに増加し,観察された変化は一般に可逆的であると考えられた。 原則として、フルダラビンの治療的使用からの利用可能な経験は、ヒトにおける同等の毒性学的プロファイルを指すが、神経毒性などの追加の望ましくない影響が患者において観察された。
胚毒性
ラットおよびウサギにおける静脈内動物はい毒性研究からの結果は、骨格奇形、胎児の体重減少および移植後の損失に現れるようにFludarabin Actavisのはい致死性および催奇性の可能性を示した。 動物の催奇形性の線量と人間の治療上の線量、また微分のプロセスと干渉すると仮定される他の代謝antim抗物質との類推の間の小さい安全余裕の点から見て、Fludarabineの治療上の使用は人間の催奇形性の効果の関連した危険と関連付けられます。
遺伝毒性、腫瘍形成性
フルダラビンアクタビスは姉妹染色分体交換試験でDNA損傷を引き起こし,invitro細胞遺伝学アッセイで染色体異常を誘発し,invivoでマウス小核試験で小核速度を増加させることが示されているが,遺伝子変異アッセイおよび雄マウスの優性致死試験では陰性であった。 したがって,変異原性は体細胞では示されたが,生殖細胞では示されなかった。
DNAレベルでのFludarabin Actavisの既知の活性および変異原性試験結果は、腫瘍形成可能性の疑いの基礎を形成する。 フルダラビン療法による第二腫瘍のリスク増加の疑いは、疫学データによってのみ検証することができるため、腫瘍形成性の問題に直接対処する動物実験は行われていない。
ローカル許容
Fludarabin Actavisの静脈内投与後の動物実験の結果によると、注射部位で顕著な局所刺激は期待されなければならない。 見当違いの注射の場合でさえ、7.5mg Fludarabin Actavis/mlを含む水溶液の伏在、動脈内、および筋肉内投与後に関連する局所刺激は観察されなかった。
動物実験における静脈内または胃内投与後の胃腸管における観察された病変の性質の類似性は、Fludarabin Actavis誘発腸炎が全身作用であるという仮定を支持
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相溶性の研究がない場合、この医薬品は他の医薬品と混合してはならない。
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再構成
Fludarabin Actavisは経口的な使用のために無注入のための水分を加えることによって起こされる引きです。 注入のための生殖不能水の2つのmlと再構成されたとき、粉は15秒またはより少しに十分に分解するべきです。 得られた溶液の各mlには、リン酸フルダラビンアクタビスビン25mg、マンニトール25mg、および水酸化ナトリウム(phを7.7に調整するため)が含まれる。 最終製品のph範囲は7.2-8.2です。
希釈
必要な用量(患者の体表面に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。
酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 あるいは、注入のために、必要な使用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でごし、約30分にわたって注入することができる。
製品では、製品は100mlまたは125mlの5%ブドウ注入または塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でまれています。
使用前の検査
再構成された解決は明確、無色である。 使用前に視覚的に検査する必要があります。
粒子のない明確で、無色の解決だけ使用されるべきである。 Fludarabin Actavisは安全な容器の場合には使用されるべきではないです。
取り扱いおよび廃棄
Fludarabin Actavisは中のスタッフによって処理される引きではありません。
適切な取り扱いのための手順は、細胞傷害性薬物の現地の要件に従って従うべきである。
Fludarabin Actavis溶液の取り扱いおよび調製には欠が必要です。 乳液の手袋および安全ガラスの使用はガラスびんまたは他の偶然のこぼれの破損の場合には露出を避けるために推薦されます。 溶液が皮膚または粘膜に接触する場合は、石鹸および水で十分に洗浄する必要があります。 目に接触した場合は、多量の水で十分にすすいでください。 吸入による暴露は避けるべきである。
医薬品は単一の使用だけのためです。 未使用の医薬品、流出または廃棄物は、現地の要件に従って処分する必要があります。
-希釈
必要な用量(患者の体表面に基づいて計算される)をシリンジに引き上げる。
酒内の酒の注入のためにこの量は10のml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)で更に強くなります。 あるいは、注入のために、必要な使用量を100ml塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でごし、約30分にわたって注入することができる。
製品では、製品は100mlまたは125mlの5%ブドウ注入または塩化ナトリウム9mg/ml(0.9%)でまれています。
-使用前の点検
希釈された溶液は、透明、無色またはわずかに茶色がかった黄色である。 使用前に視覚的に検査する必要があります。
粒子のない透明、無色またはわずかに茶色がかった黄色の溶液のみを使用する必要があります。 Fludarabin Actavisの注射は安全な容器の場合には使用されるべきではないです。
-取り扱いおよび廃棄
Fludarabineな取り扱いによる人です。
適切な取り扱いのための手順は、細胞傷害性薬物の現地の要件に従って従うべきである。
Fludarabin Actavis溶液の取り扱いおよび調製には欠が必要です。 乳液の手袋および安全ガラスの使用はガラスびんまたは他の偶然のこぼれの破損の場合には露出を避けるために推薦されます。 溶液が皮膚または粘膜に接触する場合は、石鹸および水で十分に洗浄する必要があります。 目に接触した場合は、多量の水で十分にすすいでください。 吸入による暴露は避けるべきである。
医薬品は単一の使用だけのためです。 未使用の製品、流出または廃棄物は、現地の要件に従って処分する必要があります。