Amturnide

アムトゥルニド

Amturnideは高血圧の処置のために示されます, 血圧を下げる。 血圧を下げることは致命的の危険を減らします 致命的ではない心血管イベント、主に脳卒中および心筋梗塞。 これらの利点は抗高血圧薬薬剤の比較された試験で見られました amlodipineを含むいろいろpharmacologicクラスから、 ----------- リスクを実証する比較試験はありません アムツルニドによる還元。

高血圧のコントロールは、以下の一部であるべきである 必要に応じて脂質を含む包括的な心血管リスク管理 コントロール、糖尿病管理、抗血栓療法、禁煙, 練習および限られたナトリウムの取入口。 多くの患者は1以上を要求します 血圧の目標を達成するための薬。 目標に関する具体的なアドバイスと 管理,

数多くの降圧薬、様々なものから 行為の異なったメカニズムとのpharmacologicクラスは、示されてい。 心血管の罹患率および死亡率を減らす無作為化された比較された試験では, そして、それは血圧の低下であり、他のものではないと結論付けることができます 薬剤のpharmacologic特性、それはそれらに主として責任があります メリット. で最大かつ最も一貫した循環器病の成果の利益は 打撃の危険の減少、しかし心筋梗塞の減少であって そして心血管の死亡率はまた規則的に見られました。

収縮期圧または拡張期圧の上昇により増加する 心血管の危険およびmmHgごとの絶対危険の増加はより大きいです より高い血圧、重度の高血圧のささやかな減少ように 相当な利点を提供できます。 血圧からの相対的な危険の減少 削減は、絶対的なリスクが異なる集団間で同様であるため、 絶対利点はより高いリスクの独立者にのある患者でより大きいです 彼らの高血圧（例えば、糖尿病または高脂血症の患者）、およびそのようなもの 患者はより積極的な処置からより低いのに寄与すると期待されます 血圧の目標。

いくつかの降圧薬は、より小さな血圧を持っています 黒人患者および多くの降圧薬における効果（単独療法として） 追加の承認された適応症および効果（例えば、狭心症、心臓に対する）を有する 障害、または糖尿病性腎疾患）。 これらの考慮事項は、選択を導く 治療の。

この固定組合せの薬剤は頭文字のために示されません 高血圧の治療。

一般的な考慮事項

一日一回の用量。 適量は2の後で増加するかもしれません 治療の週。 アムツルニドの最大推奨用量は300/10/25mgです。

アドオン/スイッチ療法

十分にと制御されない患者のためのAmturnideを使用して下さい 以下のいずれかの2：アリスキレン、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬, そしてチアジド利尿薬。

用量制限有害を経験する患者を転換して下さい 個々のコンポーネントに起因する反応—任意の二重の組み合わせで アムツルニドの成分の—その成分のより低い用量でアムツルニドに 同じような血圧の減少を達成するため。

補充療法

Aliskiren、amlodipineおよびHCTZを受け取っている患者のため 別々の錠剤から、同じ成分を含むアムツルニドを代用する -------

食事との関係

患者を設置するべきであるルーチンのパターンを Amturnide、食事の有無にかかわらず。 高脂肪の食事は吸収をの減らします アリスキレン

患者でARBsまたはACEIsとのaliskirenを下記のものの使用しないで下さい 糖尿病です

Amturnideは、無尿症の患者または患者には禁忌である hctzのようなスルホンアミドによって得られる薬剤またはの何れかへの過敏症 コンポーネント 過敏反応は、蕁麻疹からアナフィラキシーまでの範囲があります。

警告

の一部として含まれている 注意事項 セクション。

注意事項

胎児毒性

妊娠カテゴリD

レニン-アンギオテンシン系に作用する薬物の使用 妊娠の第二および第三学期の間に胎児の腎臓を減少させます 機能および増加胎児および新生児の罹患率および死。 結果として 乏水症は、胎児の肺形成不全および骨格と関連する可能性があります デフォーメーション 潜在的な新生児の悪影響は頭骨の形成不全を含んでいます, 無尿症、低血圧、腎不全、および死亡。 妊娠が検出されたとき, アムトゥルニドはできるだけ早く中止してください。

チアジドは胎盤を交差させ、チアジドの使用はその間に行われる。 妊娠は、胎児または新生児黄疸のリスクと関連している, 血小板減少症、および起こった可能性のある他の有害反応 アダルト

腎障害/高カリウム血症/低血圧アムツルニドがあるとき ARBsまたはACEIsと組み合わせて与えられます

アムツルニドは糖尿病患者に禁忌である 腎臓のリスクが高いため、ARBsまたはACEIsを受けている人 障害、高カリウム血症、および低血圧。 一般に、の組み合わせ使用は避けて下さい クレアチニンの患者のエースの抑制剤またはARBsのaliskiren、特に 整理（CrCl）より少しにより60mL/min。

アナフィラキシー反応および頭頸部血管性浮腫

アリスキレン

アナフィラキシー反応などの過敏症反応 そして表面、先端、唇、舌、声門および/または喉頭のangioedema aliskirenと扱われる患者で報告され、必要としました 入院および挿管. これは処置の間にいつでも起こるかもしれません ACEIsのangioedemaの歴史の有無にかかわらず患者にまたは起こりました アンギオテンシン受容体拮抗薬. アナフィラキシー反応が報告されている 知られていない頻度での市販後の経験から. 血管性浮腫が含まれる場合 喉、舌、声門または喉頭、または患者に甲革の歴史があれば 呼吸手術、気道閉塞が起こり、致命的である可能性があります. 患者たち 経験これらの効果はなくても、呼吸困難、長期 抗ヒスタミン薬による治療からの観察と適切なモニタリング対策 そして副腎皮質ホルモンは呼吸の介入を防いで十分ではないかもしれません. 皮下エピネフリン溶液の迅速投与1：1000（0.3ミリリットルに 0.ML）および特許気道を確保するための措置が必要な場合があります。5

開発する患者でAmturnideをすぐに中断して下さい アナフィラキシー反応または血管浮腫、および再投与しないでください。

低血圧

症候性低血圧は、の開始後に起こり得る 著しい体積の枯渇を有する患者におけるアムツルニドによる治療、患者 塩の枯渇、またはアリスキレンおよび他の作用物質の併用 RAASで。 容積または塩の枯渇は前に訂正されるべきです Amturnideの管理、か処置は近い医学の下で始まるべきです 監督。

一時的な低血圧の応答はaではないです さらなる治療への禁忌、これは通常なしで継続することができます 血圧が安定したら難しさ。

ベシル酸アムロジピン

症候性低血圧が可能であり、特に 重度の大動脈狭窄を有する患者。 アクションの段階的な発症のために, 急性低血圧は起こりそうもない。

心筋梗塞または狭心症の増加のリスク

狭心症および急性心筋梗塞を悪化させることができる アムロジピンの用量を開始または増加させた後、特に以下の用量で開発する 重度の閉塞性冠動脈疾患。

腎機能障害

治療された患者における腎機能を定期的に監視する アムトゥルニドを使って. 急性腎不全を含む腎機能の変化は、次のことができます RAASに影響を与える薬剤とdiureticsによって引き起こされて下さい. 腎臓がある患者 機能は、RAAS（e）の活動に部分的に依存する可能性があります.g.、患者との 腎動脈の狭窄症、厳しい心不全、後心筋梗塞または 容積の枯渇）またはARB、ACEI、またはnonsteroidalを受け取っている患者 選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤を含む抗炎症薬（NSAID） （COX-2抑制剤）、療法は激しい腎臓を開発する特定の危険にあるかもしれません アムトゥルナイドの故障 . 考えてみる 臨床的に発症する患者における源泉徴収または治療の中止 アムツルニドにおける腎機能の有意な低下

過敏症反応

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

HCTZに対する過敏反応は、患者において起こり得る アレルギーまたは気管支喘息の病歴の有無にかかわらず、しかしより可能性が高い そのような病歴を有する患者では。

全身性エリテマトーデス

Thiazideのdiureticsは原因に報告されました 全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化または活性化。

血清電解質異常

アムトゥルニド

短期比較試験での発生率 arbまたはACEIで同時に治療されていない高血圧の患者 開発された低カリウム血症（血清カリウム未満3.5mEq/L）の11.0％であった アムロジピン/HCTZ患者の19.0％と比較したアムツルニド治療患者、4.4% aliskiren/HCTZの患者の、およびaliskiren/amlodipineの患者の2.1%、 高カリウム血症（血清カリウムが5.5meq/Lより大きい）の発生率は3.0であった% アムロジピン/HCTZ患者の2.0％と比較して、アリスキレン/HCTZ患者の0.7％, およびアリスキレン/アムロジピン患者の0.7％。 アムツルニド治療を受けた患者はいない 血清カリウムの増加または減少のために中止された。

アリスキレン

患者の血清カリウムを定期的に監視する アリスキレンを受け取る。 RAASに影響を与える薬物は、高カリウム血症を引き起こす可能性がある。 リスク 高カリウム血症の発症の要因には、腎不全が含まれる, arbsとの糖尿病、組合せの使用またはACEIs、NSAIDs、またはカリウムの補足 またはカリウム温存性利尿薬。

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

HCTZは低カリウム血症および低ナトリウム血症を引き起こす可能性がある。 Hypomagnesemiaは扱いにくいようである低カリウム血症で起因できます カリウム不足にもかかわらず。

低カリウム血症に臨床的徴候が伴う場合（例えば, 筋力低下、麻痺、またはECGの変化）、Amturnideはあるべきです 廃止されました。 低カリウム血症および共存する低マグネシウム血症の訂正はあります チアジドの開始前に推奨される。

シクロスポリンまたはイトラコナゾール

Aliskirenがシクロスポリンと与えられたときまたは イトラコナゾールは、アリスキレンの血中濃度が有意であった 増加した。 シクロスポリンまたはイトラコナゾールとアムツルニドの併用を避ける .

急性近視および二次閉塞隅角緑内障

HCTZ、スルホンアミドは、特異な反応を引き起こす可能性があります, 一時的な近視および激しい角閉鎖の緑内障に終って。 症状 減らされた視力または目の苦痛の激しい手始めを含み、普通 薬剤の開始の週への時間の内に起こります。 未処理の鋭角閉鎖 緑内障で永す。 第一次処置はにあります できるだけ早くHCTZを中止してください。 迅速な医療または外科的治療 眼内圧が制御されていないままであれば考慮する必要があるかもしれない。 急性閉塞隅角緑内障を発症する危険因子には、病歴が含まれることがある スルホンアミドまたはペニシリンアレルギーの。

メタボリック障害

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

ヒドロクロロチアジドは、耐糖能を変化させ、上昇させ コレステロールとトリグリセリドの血清レベル。

HCTZのための血清尿酸値低下による 尿酸の整理はおよび高尿酸血症を引き起こすか、または悪化させるかもしれません 感受性のある患者の痛風を沈殿させる。

HCTZは尿中カルシウム排泄を減少させ、 血清カルシウムの上昇。 患者のモニターカルシウムレベル アムツルニドを受ける高カルシウム血症。

患者カウンセリング情報

FDA承認患者を読むように患者に助言してください ラベリング（患者情報）。

妊娠

についての出産年齢の女性患者に助言して下さい 妊娠中のアムトゥルニドへの曝露の結果。 治療を議論する 妊娠を計画している女性とのオプション。 患者に報告するように助言する できるだけ早く彼らの医師に妊娠。

症状性低血圧

注意アムツルニドを受けている患者その立ちくらみ は、特に治療の最初の日の間に、発生する可能性があり、それがあるべきであること 処方する医師に報告する。 失神が発生した場合、患者に伝える, 医師が相談されるまでAmturnideを中止してください。

水分摂inadequateが不十分なすべての患者に注意する, 過度の発汗、下痢、または嘔吐は、過度の秋につながる可能性があります 血圧、立ちくらみの同じ結果と可能 失神

アナフィラキシー反応および血管性浮腫

すぐに徴候を報告するように患者に助言するか、 重度のアレルギー反応を示唆する症状（呼吸困難または 嚥下,胸の圧迫感,じんましん,一般的な発疹,腫れ,かゆみ, めまい、嘔吐、または腹痛）または血管浮腫（顔の腫れ, 飲み込むか、または呼吸の先端、目、唇、舌、難しさ）およびに 処方する医師と相談するまで、これ以上の薬を服用しないでください。 喉頭浮腫を含む血管浮腫は、治療中いつでも発生する可能性があります アムトゥルニドを使って。

カリウムサプリ

いを受ける患者Amturnideを使用しないカリウム 相談せずにカリウムを含むサプリメントや塩代替物 医師を処方する。

食事との関係

お患者をルーチンのパターンを 食事の有無にかかわらずAmturnide。 高脂肪の食事は吸収を減らします 実質的に。

非臨床毒性学

発癌、突然変異誘発、生殖能力の障害

ヘミフマル酸アリスキレン、ベシル酸アムロジピンによる研究 そしてHCTZ

発癌性、変異原性または不妊治療の研究はありません アリスキレンヘミフマル酸、アムロジピンの組み合わせで実施されています ベシル酸塩およびHCTZ。 しかし、これらの研究はaliskirenに対して行われている ヘミフマル酸、ベシル酸アムロジピンおよびHCTZ単独で。

ヘミフマル酸アリスキレンによる研究

発癌性の潜在性は2年のラットの調査で査定されました そしてアリスキレンヘミフマル酸を用いた6ヶ月のトランスジェニック（rasH2）マウス研究 1500mgまでのaliskiren/kg/日の口頭線量. そこにはなかったが ばく露に関連する腫瘍発生率の統計的に有意な増加 アリスキレンには、粘膜上皮過形成（の有無にかかわらず びらん/潰瘍）は、用量で下部消化管で観察されました 両方の種において750mg/kg/日以上のものであり、結腸腺腫が同定されている。 あるラットと盲腸腺癌は、別の、まれな腫瘍で同定されました 研究されたラットの株. 全身暴露（AUC0-24h）ベースでは、1500mg/kg/日 ラットでは約4回、マウスでは約1回でした.MRHDの5倍（300mg アリスキレン/日). ラットの盲腸または結腸における粘膜過形成もまたであった 250mg/kg/日（最も低い試験用量）の用量で観察されるだけでなく、次の用量で観察される 4週間および13週間の研究における高用量

アリスキレンヘミフマル酸は遺伝毒性の可能性を欠いていた S.のtyphimuriumおよびエシェリヒア属大腸菌とのエイムズの逆の突然変異の試金では、 ビトロのチャイニーズハムスターの卵巣の細胞の染色体異常の試金、 インビトロ チャイニーズハムスターv79細胞遺伝子変異試験および in vivo ラット骨髄 小核アッセイ。

雄および雌ラットの繁殖力は用量で影響を受けなかった アリスキレンまでの250mg/kg/日（アリスキレンのMRHDの8倍300mg/60kg mg/m2ベース）。

ベシル酸アムロジピンによる研究

食事中のマレイン酸アムロジピンで処理されたラットおよびマウス 毎日の適量のレベルを提供するために計算される集中の2年までの間、 0.5、1.25、および2.5mgのamlodipine/kg/dayの、aの証拠を示さなかった 薬物の発癌性効果。 マウスの場合、最高用量はmg/m2ベースであった, 10mgのアムロジピン/日のMRHDに似ています。 ラットのために、最高用量はありました, mg/m2ベースでは、約二倍MRHD。

マレイン酸アムロジピンによる変異原性研究 遺伝子レベルまたは染色体レベルでは薬物関連効果は認められなかった。

治療されたラットの繁殖力に影響はなかった マレイン酸アムロジピン（64日間男性および14日間女性）と経口的に 10mgのアムロジピン/kg/日までの用量で（MRHDの約8倍）交配することができる。 Mg/m2ベースで10mg/日）。

HCTZを用いた研究

下で行われたマウスおよびラットにおける二年間の供給研究 国家毒性プログラム（NTP）の後援は、の証拠を明らかにしませんでした 雌マウスにおけるHCTZの発癌性の可能性（最大の用量で およそ600mg/kg/日）または男性および女性のラットで（までの線量で およそ100mg/kg/日）。 マウスおよびラットのこれらの線量は約117および39です 時間、それぞれ、25mg/日のMRHD、mg/m2basisに基づくとき60 kg個人。 NTPは、しかし、以下のためのあいまいな証拠を発見しました 雄マウスにおける肝発癌性。

HCTZは遺伝毒性ではなかった インビトロ エイムズの変異原性において S.typhimurium株TA98、TA100、TA1535、TA1537、およびTA1538のアッセイ そして染色体異常のためのチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)テストで、または マウス胚細胞染色体、チャイニーズハムスター骨を用いた生体アッセイ 骨髄染色体、およびショウジョウバエ性リンク劣性致死形質遺伝子。 肯定的な試験結果はでだけ得られました インビトロ チョ姉妹染色分体 交換（clastogenicity）およびマウスのリンパ腫のセル（mutagenicity）試金の, 43から1300mcg/mLまでのHCTZの濃度を使用して、およびアスペルギルスにおいて 不特定の濃度でのNidulans非分離アッセイ。

HCTZは催奇形性ではなく、副作用はなかった これらの種の研究におけるいずれかの性別のマウスおよびラットの繁殖力 彼らの食事を介して、それぞれ100mg/kgおよび4mg/kgまでの用量に曝された, 交配前および妊娠中。 マウスおよびラットのHCTZのこれらの線量 MG/m2ベースでMRHDをそれぞれ19倍および1.5倍に表す。 （計算では、25mg/日の経口投与量と60kgの患者を想定しています。)

特定の集団での使用

妊娠

妊娠カテゴリD

レニン-アンギオテンシン系に作用する薬物の使用 妊娠の第二および第三学期の間に胎児の腎臓を減少させます 機能および増加胎児および新生児の罹患率および死. 結果として 乏水症は、胎児の肺形成不全および骨格と関連する可能性があります 変形. 潜在的な新生児の悪影響は頭骨の形成不全を含んでいます, 無尿症、低血圧、腎不全、および死亡. 妊娠が検出されたとき, できるだけ早くアムツルニドを中止してください. これらの不利な結果は通常あります 妊娠の第二および第三学期における薬物の使用に関連しています. 露出の後で胎児の異常をへの検査するほとんどの疫学調査 最初の妊娠での降圧薬の使用は、薬を区別していません 他の降圧剤からのレニン-アンギオテンシン系に影響を与える. 妊娠中の母親の高血圧の適切な管理が重要です 母親と胎児の両方の結果を最適化するには

適切なものがないという珍しいケースでは aのためのレニンアンジオテンシンシステムに影響を与える薬剤との療法への代わり 特定の患者は、胎児に潜在的な危険の母をapprise. 羊膜内を評価するために連続超音波検査を行う 環境. オリゴヒドラムニオスが観察される場合は、アムツルニドを中止し、それがない限り 母親の命を救うと考えられています. 胎児のテストは適切かもしれない, 妊娠の週に基づいて. 患者および医者は知っているべきです, しかし、その乏水症は、胎児が持っている後まで表示されないことがあります 持続的な不可逆的損傷. 密接にの歴史の幼児を観察して下さい 低血圧、乏尿、および高カリウム血症のためのアムツルニドへの子宮曝露

動物データ

生殖毒性の調査はと行なわれませんでした アリスキレン、アムロジピンベシル酸塩およびHCTZの組み合わせ。 しかし、これらの アリスキレン、ベシル酸アムロジピン、およびHCTZのみについて研究が行われている。

アリスキレン

発達毒性試験では、妊娠中のラットおよび ウサギは、用量アップで器官形成中に経口アリスキレンhemifumarateを受けました ボディに基づく最高の推薦された人間の線量（MRHD）の20そして7倍に ラットおよびウサギにおけるそれぞれ表面積（mg/m2）。 （実際の動物の線量はありました ラットでは最大600mg/kg/日、ウサギでは最大100mg/kg/日。）いいえ 催奇形性が観察されたが、胎児出生体重は減少した ウサギは、体表面積（mg/m2）に基づいてMRHDの3.2倍の用量で投与する。 Aliskirenは妊娠したの胎盤、羊水および胎児にありました うさぎさん

アムロジピン

催奇形性または胚/胎児毒性の証拠はない 妊娠したラットおよびウサギがamlodipineと口頭で扱われたときに見つけられまし それぞれの期間の間の10mg amlodipine/kg/dayまでの線量のマレイン酸塩 主要な器官形成の。 しかし、ごみのサイズは有意に減少した（によって 約50％）および子宮内死亡の数が有意に増加した （約5倍）。 Amlodipineは両方の妊娠期間を延長するために示されていました そして、この用量でのラットの労働の持続時間。

HCTZ

妊娠したマウスおよびラットが線量でHCTZを与えられたとき それぞれ3000mg/kg/日および1000mg/kg/日（MRHDの約600および400倍), 主要な器官形成のそれぞれの期間の間に、証拠はなかった 胎児の害の。

チアジドは、胎盤を通過することができ、濃度 臍帯静脈に到達すると、母体血漿中のものに近づく. HCTZのような 他の利尿薬は、胎盤低灌流を引き起こす可能性があります. それはで集まります より高い19倍まで報告された集中の羊水、 臍静脈血漿. 妊娠中のチアジドの使用は、 胎児または新生児黄疸または血小板減少症のリスク. 彼らはしないので EPH（浮腫、タンパク尿、高血圧）の妊娠の経過を予防または変更する （子癇前症）、これらの薬剤が高血圧を扱うのに使用されるべきではないです 妊婦. その他の適応症に対するHCTZの使用（e.g.、心臓病）で 妊娠は避けるべきです

授乳中の母親

それはaliskirenかamlodipineがあるかどうか知られていません ヒト乳中に排泄されるが、チアジドはヒト乳中に排泄される。 どちらも アリスキレンおよびアムロジピンは、授乳中のラットの乳汁中に分泌される。 のために 人間のミルク与えられた幼児の深刻な不利な反作用のための潜在性からの Amturnide、決定は看護を中断するかどうかなされるべきですまたは に薬剤の重要性を考慮に入れて、Amturnideを中断して下さい お母さん

小児用

小児におけるアムツルニドの安全性と有効性 患者は確立されていない。

アムツルニドへの子宮内曝露歴のある新生児

乏尿または低血圧が起こる場合は、直接注意してください 血圧および腎臓の散水のサポートの方に。 交換輸血または 透析は低血圧を逆転させるおよび/または代用する手段として必要とされるかもしれません 腎機能障害のために。

老人の使用

個々のコンポーネントとして、aliskirenへの暴露, 従ってamlodipineおよびHCTZは年配の患者で高められましたり、より低い考慮します アムツルニドの初期投与量。

アムツルニドの短期コントロール臨床試験において, アムツルニドで治療された患者の19％は65歳以上であった。 全体的ないいえ これらの被験者と被験者の間で安全性または有効性の違いが観察された より若い主題。 その他の報告の臨床経験を特定しな 高齢者と若年患者の反応の違いはあるが、より大きい 何人かのより古い個人の感受性は除外することができません。

肝障害

アムロジピンへの曝露は、以下の患者において増加する 従って肝不全は、Amturnideのより低い線量を使用することを考慮します。

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

液体および電解物のバランスのマイナーな変化は 肝機能障害を有する患者の肝性昏睡を沈殿させるか、または 進行性肝疾患。

腎障害

腎を有する患者におけるHCTZの増加への曝露 不十分、従ってAmturnideのより低い線量の使用を考慮して下さい。

以下の患者におけるアムツルニドの安全性および有効性 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス（CrCl）未満30mL/分）がある これらの患者が臨床試験で除外されたため、確立されていない。

薬物相互作用の調査は間行なわれませんでした Amturnideおよび他の薬剤。 フェーズIIIサブ研究では、臨床的にはありませんでした 観察されたaliskiren、amlodipineおよびHCTZの露出の関連した変更 aliskirenおよびamlodipineの二重組合せと比較されるAmturnideを使って, アムロジピンおよびＨＣＴＺ、およびアリスキレンおよびＨＣＴＺ。 個人との研究 アリスキレン、アムロジピン、およびHCTZ成分は以下に記載されている。

アリスキレン

シクロスポリン: の共同管理を避ける アリスキレンとシクロスポリン。

イトラコナゾール: の共同管理を避ける アリスキレンとイトラコナゾール。

Nsaid（ステロイド性抗体）) 選択的シクロオキシゲナー類-2剤（cox-2剤）を含む): で 高齢者、ボリューム枯渇している患者（利尿剤のものを含む 治療）、または腎機能の低下を伴う、Nsaidの同時投与, RAASに影響を与える薬剤を含む選択的COX-2阻害剤を含む, aliskirenを含んで、下記のものを含んでいる腎機能の悪化で起因するかもしれません 急性腎不全の可能性があります。 これらの効果は通常可逆的です。 モニター腎臓 aliskirenおよびNSAID療法を受けている患者において定期的に機能する。

アリスキレンの降圧効果は次のとおりです Nsaidによって弱毒化される。

レニン-アンギオテンシン-アルドステロンの二重遮断 システム(RAAS): に作用する他の薬剤とのアリスキレンの併用 ACEIsまたはARBsのようなRAASは高められた危険との関連付けられます 低血圧、高カリウム血症、および腎機能の変化（急性腎臓を含む 単独療法と比較される失敗）。 組合せをの受け取るほとんどの患者 レニン-アンギオテンシン系を阻害する二つの薬物は、いずれかを取得しません 単独療法と比較される付加的な利点。 一般に、の組み合わせ使用は避けて下さい ACE阻害剤またはARBsを有するアリスキレン、特にCrClを有する患者においては少ない 60mL/分より。

血圧、腎機能、および電解質を監視する RAASに影響を与えるaliskirenおよび他の薬剤の患者では。

アリスキレンとARBまたはACEIとの併用 糖尿病患者では禁忌であるr.

フロセミド: アリスキレンの経口共投与および フロセミドはフロセミドへの曝露を減少させた。 ときに利尿効果を監視する フロセミドはアリスキレンと共投与される。

アムロジピン

シンバスタチン: シンバスタチンとの同時投与 アムロジピンは、シンバスタチンの全身曝露を増加させる。 線量をの限って下さい アムロジピンの患者におけるシンバスタチンは、毎日20mgである。

CYP3A4薬剤: CYP3Aとの共同管理 抑制剤（中等度および強い）は、全身暴露の増加をもたらす アムロジピン（アムロジピン、amlodipine 低血圧の症状のモニターおよび 決定するためにアムロジピンがCYP3A4阻害剤と同時投与されたときの浮腫 線量の調節のための必要性。

CYP3A4インデューサ: 情報は提供されていません アムロジピンに対するCYP3A4誘導物質の定量的効果。 血圧 アムロジピンがCYP3A4誘導物質と共投与されるときに監視されるべきである。

HCTZ

同時に投与される場合、以下の薬物は、 チアジド系利尿薬と相互作用する。

抗糖尿病薬（経口剤およびインスリン): 適量 抗糖尿病薬の調整が必要な場合があります。

リチウム: 利尿剤は、以下のリスクを高める リチウム毒性。 血清リチウム濃度およびリチウムの増加 毒性はリチウムの付随の管理の間にとの報告されました アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト。 血清リチウム濃度のモニタリングは 同時使用の間に推薦される。

ステロイド性抗体（nsaid）および COX-2: アムツルニドおよびNsaidが同時に使用される場合, 利尿剤の所望の効果があるかどうかを判断するために患者を観察する 得られる。

イオン交換樹脂: HCTZの投与量を驚異的にする そして、HCTZが投与されるような樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポール）。 樹脂の投与の少なくとも4時間前または4-6時間後 潜在的に相互作用を最小限に抑えます。

治験経験

以下の重篤な有害反応については、以下で説明します ラベルの他のセクションの詳細:

• 胎児毒性
• アナフィラキシー反応および頭頸部血管性浮腫
• 低血圧

臨床試験は広く行われているので さまざまな条件、aの臨床試験で観察される不利な反作用レート 薬物は、他の薬物の臨床試験における割合と直接比較することはできません と実際に観察された速度を反映していない可能性があります。

アムトゥルニド

Amturnideは1155人の患者の安全のために評価されました 182人の患者を含むアムツルニドで治療され、1年以上にわたって治療された。

短期比較試験では、60.5％の男性がいました, 白人84.1%、黒人10%、ヒスパニック6.4%、および19.1%が65歳であった。 年齢およびより古い。 この研究では、有害事象の全体的な発生率 アムツルニドによる治療は、個人で観察されたものと同様であった コンポーネント 有害事象の全体的な頻度は、男性と男性の間で同様であった 女性および黒人および白人の患者。 Aのための療法の中断 この研究における臨床的有害事象は、以下で治療された患者の3.6％で発生した アムツルニド対アリスキレン/アムロジピンで2.4％、アリスキレン/HCTZで0.7％、および2.7％% アムロジピン/HCTZで。

表1：短期コントロールにおける有害事象 アムツルニドで治療された患者の少なくとも2％で起こった試験

長期安全試験では、安全プロファイルは次のとおりでした 短期比較試験で見られるものと同様です。

アリスキレン

Aliskirenは6460人の患者の安全のために評価されました, 1740を含んで6か月より長くのために扱われて、1250のためにより長くのために1 年。 プラセボ対照臨床試験では、治療の中止は、以下の理由によるものである 制御されていない高血圧を含む臨床的有害事象の、で起こりました アリスキレンで治療された患者の2.2％、プラセボ投与された患者の3.5％。 これらのデータには、評価した高度調査の情報は含まれていません ARBsまたはACEIsと組み合わせたaliskirenの使用。

呼吸器症状を伴う血管浮腫の二つの症例があった 臨床調査のaliskirenの使用と報告される。 眼窩周囲の他の二つのケース 呼吸器症状のない浮腫は、可能な血管浮腫として報告され、 中止になりました。 これらの血管浮腫症例の割合は、 完成した研究は0.06％であった。

さらに、顔を含む浮腫の26の他の症例, 手、か全身はに導く4を含むaliskirenの使用と、報告されました 中止。

しかし、プラセボ対照研究では、発生率 顔、手、または全身を含む浮腫のうち、アリスキレンで0.4％であった 偽薬との0.5%と比較される。 長期アクティブコントロール研究では、 aliskirenおよびHCTZの腕、表面、手を含む浮腫の発生、または 全身は両治療群で0.4％であった。

アリスキレンは、用量関連胃腸（GI）を生成します) 副作用. 下痢が2件報告されました.3mgで患者の300％, と比較して1.プラセボ患者で2％. 女性および高齢者（65歳）では 以上）の用量から下痢率の上昇が明らかになった。150 毎日mg、150mgで見られるものと同じような300mgでこれらのサブグループのための率と mgの男性またはそれ以下の患者（すべての料金は約2%). 他のGIの徴候は含んでいた 増加したものの、腹痛、消化不良、および胃食道逆流 腹部の苦痛および消化不良のためのレートは偽薬からだけで区別されました 毎日600mg. 下痢症およびその他のGI症状は軽度なled 中止するには

Aliskirenは咳のわずかな増加と関連していた プラセボ対照研究では（任意のアリスキレン使用の場合は1.1％対0.6％ プラセボ）。 ACE阻害剤（ラミプリル、リシノプリル）を用いた能動比較試験において) 腕、aliskirenの腕のための咳の割合は約三分の一であった ACE阻害薬の腕の半分の率。

増加した率の他の不利な反作用のための 偽薬と比較されるaliskirenは発疹（1%対0.3%）、および腎臓結石を含んでいました （0.2％対0％）。

の損失を伴う強直間代発作の単一のエピソード 意識はのaliskirenと扱われる2人の患者で報告されました 臨床試験。 ある患者は、発作の原因を素因としていたと持っていました 否定的な脳波(EEG)および続く大脳イメージ投射 発作は、他の患者については、脳波および画像結果は報告されなかった。 アリスキレンは中止され、いずれのケースでも再挑戦はなかった。

バイタルサインまたはECGに臨床的に意味のある変化はない （QTc間隔を含む）は、アリスキレンで治療された患者で観察された。

アムロジピン

Amlodipine（Norvasc®）は安全のために評価されました 米国および外国の臨床試験の11,000人以上の患者。 その他の有害 1％未満で報告されているが、0.1％を超えるイベントのイベント 管理された臨床試験のまたは開いた試験の条件の下の患者または 因果関係が不明なマーケティングの経験は、次のとおりでした:

心臓血管系: 不整脈（心室を含む 頻脈および心房細動）、徐脈、胸痛、周辺 虚血、失神、頻脈、血管炎

中枢および末梢神経系: ニューロパシー 末梢、知覚異常、振戦、めまい

胃腸科: 食欲不振、便秘、嚥下障害, 下痢、鼓腸、膵炎、嘔吐、歯肉過形成

一般: アレルギー反応、無力症、**背中の痛み, ホットフラッシュ、倦怠感、痛み、厳しさ、体重増加、体重減少

筋骨格系: 関節痛、関節症, 筋肉のけいれん、**筋肉痛

精神科: 性機能障害（男性**および 女性）、不眠症、緊張、うつ病、異常な夢、不安, 非人格化

呼吸器系: 呼吸困難、鼻出血

皮膚および付属物: 血管性浮腫、紅斑 多形性,かゆみ,**発疹,**発疹紅斑性,発疹maculopapular

**これらのイベントは、1％未満で発生しました 偽薬比較された試験、しかしこれらの副作用の発生はその間ありました すべての複数用量試験において1％および2％。

スペシャル感覚: 視力異常、結膜炎, 複視、目の痛み、耳鳴り

尿器: 排尿頻度、排尿頻度 障害、夜間頻尿

自律神経系: 口渇、発汗 増加した

メタボリックと栄養: 高血糖、喉の渇き

造血幹細胞: 白血球減少、紫斑病、血小板減少

頻度のamlodipineと報告される他のでき事 患者の0.1%以下は下記のものを含んでいます:心不全、脈拍 不規則性、期外収縮、皮膚の変色、じんましん、皮膚の乾燥, 脱毛症、皮膚炎、筋肉弱さ、けいれん、運動失調、hypertonia、片頭痛, 寒さとclammy皮膚,無関心,攪拌,健忘症,胃炎,増加しました 食欲、緩い腰掛け、鼻炎、排尿障害、多尿、parosmia、好み 倒錯、異常な視覚調節およびxerophthalmia。 その他の反応 散発的に起こり、薬物またはから区別することができません 心筋梗塞およびアンギナのような同時病気の状態。

HCTZ

された上でリストされていない他の不利な反作用 因果関係に関係なく、HCTZで報告されたものは以下のとおりです:

全体としての体: 弱さ

消化器: 膵炎、黄疸（肝内 胆汁うっ滞性黄疸）、唾液腺炎、けいれん、胃の炎症

ヘマトロジック: 再生不良性貧血、無顆粒球症, 溶血性貧血

過敏症: 光増感、じんましん、壊死 血管炎（血管炎および皮膚血管炎）、発熱、呼吸困難 肺炎および肺水腫を含んで、anaphylactic反作用

筋骨格系: 筋肉のけいれん

神経系/精神科: 落ち着きのなさ

腎: 腎不全、腎機能障害, 間質性腎炎

スキン: 多形性紅斑を含む スティーブンス-ジョンソン症候群、有毒な表皮を含む剥脱性皮膚炎 ネクロリシス

スペシャル感覚: 一時的なぼやけた視力, キサントプシア

臨床検査異常

患者におけるアムツルニドの臨床検査所見 arbまたはACEIで同時に治療されていない高血圧が得られた 最高の線量での管理されるAmturnideの比較された試験では 二重療法の最高の線量と比較される300/10/25mgすなわち, アリスキレン/アムロジピン300/10mg、アリスキレン/HCTZ300/25mgおよびアムロジピン/HCTZ 10月25日（日）

RBC数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット

ベースラインからの小さな平均変化は、RBC数で見られた, アムツルニドで治療された患者のヘモグロビンおよびヘマトクリット。 この効果は また、レニンアンジオテンシン系に作用する他の薬剤と共に見られる。 で aliskiren単独療法の試験は、これらの減少は率のわずかな増加をもたらしました 偽薬と比較される貧血症の（あらゆるaliskirenの使用のための0.1%、aliskirenのための0.3% 毎日600mg、偽薬のための0%対）。 アムツルニドを中止した患者はいない 貧血のために。

血液尿素窒素（BUN）/クレアチニン

同時に治療されていない高血圧の患者はいない アムツルニドで処理されたARBまたはACEIでは、BUNより大きい40で標高がありました mg/dLまたはクレアチニンより大きい2.0mg/dL。

肝機能検査

時折の標高（ベースラインから150％を超える) ALT（SGPT）では、アムツルニドで治療された患者の2.7％で観察された, 二重組合せと扱われる患者の1.7%から2.7%と比較される。 いいえ。 患者は異常な肝機能検査のために中止された。

マーケティング後の経験

以下の有害反応が同定されている aliskiren、amlodipineまたはHCTZの後承認の使用の間。 なぜならこれら 反応は、不確実なサイズの集団から自発的に報告され、それは次のとおりです その頻度を推定したり、因果関係を確立することは常に可能ではありません 薬物曝露との関係:

アリスキレン

過敏症: アナフィラキシー反応および 気道管理および入院を必要とする血管浮腫。

末梢浮腫、重度の皮膚有害反応, スティーブンス-ジョンソン症候群および有毒な表皮壊死、蕁麻疹を含む, 肝機能障害の臨床症状に伴う肝酵素の増加, 掻痒、紅斑、吐き気、嘔吐。

アムロジピン

以下の市販後のイベントが報告されています まれに因果関係が不確実であるところ：女性化乳房。 で 市販後の経験、黄疸および肝臓の酵素の上昇（主に 胆汁うっ滞または肝炎と一致している）、場合によっては十分に厳しいに 入院を要求して下さい、の使用と連合して報告されました アムロジピン

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

急性腎不全、腎障害、再生不良性貧血, 多形性紅斑、発熱、筋肉痙攣、無力症、鋭角閉鎖 緑内障、骨髄不全、糖尿病コントロールの悪化、低カリウム血症, 血中脂質の増加、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、高カルシウム血症, 高塩素血性アルカローシス、インポテンス、視覚障害。

患者の副甲状腺の病理学的変化 hypercalcemiaによっておよびhypophosphatemiaは少数の患者で観察されました 延長されたチアジド療法。 高カルシウム血症が発生した場合、さらに診断 評価が必要です。

アリスキレン

限られたデータはoverdosageに関連して利用できます 人間だ 過剰投与の最も可能性の高い症状は低血圧であろう。 もし 症候性低血圧が起こり、支持療法を提供する。

アリスキレンは透析が不十分です。 したがって、血液透析は アリスキレンの露出オーバーを治療するのに十分ではありません。

アムロジピン

過剰投与は過剰を引き起こすと予想されるかもしれない 著しい低血圧およびおそらく反射を伴う末梢血管拡張 "頻脈" 著しく、可能性としては延長された全身の低血圧までおよび 致命的な結果を伴う衝撃を含むことが報告されている。 人間では、経験 意図的な過剰投与では、アムロジピンは限られている。

マレイン酸アムロジピンの単回経口用量は40に相当します マウスおよびラットのmg amlodipine/kgおよび100mg amlodipine/kg、それぞれ, 死を引き起こした。 4mgまたは多くと同等の単一の口頭アムロジピンのマレイン酸塩の線量 犬におけるアムロジピン/kg以上（mg/m2ベースでMRHDの11倍以上) 著しい末梢血管拡張および低血圧を引き起こした。

大規模な過剰摂取が発生した場合は、アクティブな心臓を開始し、 呼吸モニタリング. 頻繁な血圧測定が不可欠です. もし 低血圧は、提供しますの高度を含む心血管サポートを起こります そして、その後は、これまでになかった". 低血圧が残っている場合 これらの保守的な措置に応答しない、の管理を検討してください 循環の容積への注意の昇圧剤（フェニレフリンのような）、 尿の出力. アムロジピンはタンパク質が非常に結合しているため、血液透析は起こりそうではありません 利益になるために. 健康なボランティアへの活性炭の投与 すぐにまたはアムロジピンの摂取の後の2時間までに示されていました アムロジピンの吸収を有意に減少させる

HCTZ

観察された過剰摂取の最も一般的な徴候および症状 人によって起こる電解質の枯渇(伝, 低塩素血症、低ナトリウム血症）および過度の利尿に起因する脱水。 ジギタリスがまた管理されたら、低カリウム血症は心臓を強調するかもしれません 不整脈 血液透析によってHCTZが除去される程度はされていない 設立されました。 HCTZの経口LD50は、両方のマウスにおいて10g/kgよりも大きく、 ネズミだ これらの用量は、それぞれ1946回および3892回であり、25mg/日のMRHDである, mg/m2の基礎に基づいていたとき60kgの個人の。

行為のメカニズム

アムトゥルニド

アリスキレンの併用治療の効果, アムロジピンおよびHCTZは別のこれらの3つのエージェントの行為から起こりますが 血圧を調節する補完的なメカニズム。 一緒に、阻害の RAAS、カルシウムチャネル仲介された血管収縮の阻止、および増加 塩化ナトリウムの排泄物のより大きい程度に血圧を下げます 個々のコンポーネント

アリスキレン

レニンは減少に応答して腎臓によって分泌されます 血液量および腎灌流において. レニンはアンジオテンシノーゲンを切断して 不活性デカペプチドアンジオテンシンI(Ang I). Ang Iはアクティブに変換されます ACEおよび非ACE経路によるオクタペプチドアンジオテンシンII（Ang II）. Ang IIはaです 強力な血管収縮剤はからのカテコールアミンの解放をもたらし、 副腎髄質および前機能神経終末. を推進することもこのアルドステロン 分泌およびナトリウムの再吸収. 一緒に、これらの効果は血液を増加させる 圧力. 従ってAng IIはまたrenin解放を禁じま、陰性を提供します システムへのフィードバ. このサイクルは、レニンからアンジオテンシンを介して アルドステロンおよび準の負帰還のループはとして、知られてい レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系(). Aliskirenは直接reninです 抑制剤、減少した血しょうレニンの活動(PRA)および転換を禁じること アンジオテンシノーゲンのAng Iへの. Aliskirenが他のRAASコンポーネントに影響するかどうか, e.g.、ACEまたは非ACE経路は知られていない

レニンを含むRAASを阻害するすべての薬剤 抑制剤は、代償的な上昇をもたらす負帰還のループを抑制します 血漿中のレニン濃度。 この上昇が治療中に起こるとき ACEIsおよびARBsは、結果PRAの増加されたレベルです。 との処置の間に しかしaliskirenは増加されたレニンのレベルの効果、ように妨げられます アリスキレンが単独療法として使用されるかどうかにかかわらず、PRA、Ang IおよびAng IIはすべて減少する または他の降圧剤と組み合わせて。

アムロジピン

Amlodipineはdihydropyridineカルシウムチャネルのブロッカーです それは管の滑らかにカルシウムイオンの膜貫通流入を禁じます 筋肉および心筋. 実験データはamlodipineがに結合することを提案します ジヒドロピリジンおよびノンジヒドロピリジン結合部位の両方. 収縮型 心筋および管の平滑筋のプロセスはに依存しています 動きの細胞外カルシウムイオンがこれらの細胞を特定のイオン チャンネル. アムロジピンは細胞膜を渡るカルシウムイオン流入を禁じます 選択式に、より管の平滑筋細胞に対するより大きい効果と 心筋細胞. 負の変力効果を検出することができます インビトロ しかし このような効果は、治療用量で無傷の動物では見られなかった。 セラム カルシウム濃度はアムロジピンの影響を受けない。 生理学的pHの中で 範囲、アムロジピンはイオン化化合物（pKa=8.6）であり、その速度論的相互作用 カルシウムチャネルの受容器によって漸進的な率によっての特徴付けら aに終って受容器の結合部位との連合そして分離、 効果の漸進的な手始め。

アムロジピンは、末梢動脈血管拡張薬であり、作用する 末梢血管の減少を引き起こすために血管平滑筋に直接 血圧の抵抗そして減少。

HCTZ

の降圧効果の作用機序 チアジドは不明である。

HCTZはチアジド利尿剤である。 チアジドは腎臓に影響を与えます 電解質再吸収の管状メカニズム、直接排excretionを増加させる ほぼ同等の量のナトリウムそして塩化物の。 間接的に、 HCTZの利尿作用は、血漿量を減少させ、その結果として 血漿レニン活性、アルドステロン分泌の増加、尿中の増加 カリウムの損失、および血清カリウムの減少。 レニン-アルドステロンリンクは アンジオテンシンIIによって媒介されるので、ブロックする薬剤の共投与 アンギオテンシンIIの生産か機能はカリウムの損失を逆転させがちです これらの利尿薬に関連しています。

薬力学

アムトゥルニド

アクティブコントロールされた試験では、 高血圧患者におけるアムツルニドの臨床的有効性、アムツルニドは との34%の減少と比較されるPRAの63%の減少と関連付けられる aliskiren/amlodipine、aliskiren/HCTZの64%の減少および170%の高度 アムロジピン/HCTZと。

アリスキレン

臨床試験のPRAの減少はから及びました およそ50%から80%は、用量関連しなかったし、と相関しませんでした 血圧の低下。 の違いの臨床的意味 ＰＲＡに対する影響は不明である。

アムロジピン

患者への治療用量の投与後 高血圧によって、amlodipineは減少に終ってvasodilationをの作り出します 仰臥位および立位血圧. 血圧のこれらの減少はありません 心拍数または血漿カテコールアミンの有意な変化を伴う 慢性投薬によるレベル. 激しい静脈内の管理がの amlodipineは動脈血圧を減らし、心拍数を高めます 慢性安定狭心症、慢性経口患者の血行動態の研究 臨床試験におけるアムロジピンの投与は、臨床的には導かなかった 正常血圧の患者における心拍数または血圧の有意な変化 狭心症を伴う

慢性一回毎日の投与では、降圧薬 有効性は少なくとも24時間維持される。 血漿濃度 若年患者および高齢患者の両方における効果と相関する。 の大きさ アムロジピンによる血圧の低下はまた、高さと相関している このように、中等度の高血圧を有する個人の前処置の上昇の （拡張期圧105mmHgから114mmHg）よりも約50％大きな応答を持っていました 軽度の高血圧（拡張期圧90mmHg-104mmHg）を有する患者。 正常血圧の被験者は、血液の臨床的に有意な変化を経験しなかった 圧力（1/-2mmHg）。

正常な腎機能を有する高血圧患者において, アムロジピンの治療用量は、腎血管抵抗の減少をもたらした そして糸球体濾過率および有効な腎臓の血しょう流れの増加 ろ過分画またはタンパク尿の変化なし。

他のカルシウムチャネル遮断薬と同様に、血行動態 安静時および運動中（またはペーシング中）の心機能の測定 アムロジピンで治療された正常な心室機能を有する患者は、 一般に重要ななしで心臓指標のわずかな増加を示しました dP/dtまたは左心室拡張末期圧または容積への影響. で 血行動態の調査、amlodipineは陰性と関連付けられませんでした 無傷の動物に治療用量範囲で投与した場合の変力作用 そして、人間は、人間にベータ遮断薬と共に投与された場合であっても. 同様の調査結果, しかし、心臓を有する正常または十分に補償された患者において観察されている 有意な負の変力作用を有する薬剤による障害

アムロジピンはsinoatrial節機能をまたは変えません 無傷の動物またはヒトにおける房室伝導. 慢性の患者では 安定狭心症、10mgの静脈内投与は有意に変化しなかった ペーシング後のA-HおよびH-V伝導および洞結節回復時間. 似たような 結果はamlodipineおよび付随を受け取っている患者で得られました ベータブロッカー. アムロジピンが投与された臨床試験では 高血圧または狭心症の患者へのβ遮断薬との組み合わせ, 心電図パラメータの悪影響は観察されなかった. で 単独で狭心症の患者を用いる臨床試験、amlodipine療法は変わりませんでした 心電図間隔またはavブロックのより高い程度を生成します

アムロジピンには高血圧以外の適応症があります。 Norvasc®のパッケージ挿入物で見つけることができる。

HCTZ

HCTZの経口投与の後で、diuresisは内始まります 2時間、約4時間でピークに達し、約6-12時間持続する。

薬物相互作用

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

アルコール、バルビツール酸塩、または麻薬: ポテンシャル 起立性低血圧の発生することがあります。

骨格筋弛緩剤: 可能な増加 curareの派生物のような筋弛緩剤への敏感さ。

ジギタリス配糖体: チアジド誘発性低カリウム血症 または低マグネシウム血症はジゴキシン毒性に患者をし向けるかもしれません。

薬物動態

吸収および分布

アムトゥルニド

の固定組み合わせの経口投与に続いて aliskiren、amlodipineおよびHCTZのピーク集中は1の内でに達成されました Aliskiren、amlodipineおよびHCTZのための2時間、6から12時間および1から4時間, それぞれ。 Aliskiren、amlodipineの吸収の率そして範囲、および 固定組合せの管理に続くHCTZは時に類似しています 個々の剤形として投与される。

アムツルニドを食物とともに摂取すると、AUCおよびCmaxの平均AUCおよびCmax アリスキレンはそれぞれ78％と89％減少しています。 の影響はありません アムロジピンおよびHCTZの曝露に関する食品。

アリスキレン

アリスキレンは吸収されにくい（バイオアベイラビリティについて 2.5%). 経口投与の後で、aliskirenのピーク血しょう集中 1から3時間以内に達されます。 高脂肪食と一緒に摂取すると、AUCおよび アリスキレンのCmaxは、それぞれ71％および85％減少する。 臨床では aliskirenの試験は、それがの固定関係を要求しないで管理されました 食事への投与。

アムロジピン

Amlodipineのピーク血しょう集中は6に達されます アムロジピンの経口投与の12時間後。 絶対バイオアベイラビリティ 64%から90%の間にあると推定されています。 アムロジピンのバイオアベイラビリティ 食べ物の存在によって変化しません。

アムロジピンの見かけの分布量は次のとおりです 約21リットル/kg。 循環するアムロジピンの約93％が血漿に結合している 高血圧患者のタンパク質。

HCTZ

経口後のHCTZの推定絶対バイオアベイラビリティ 投与は約70％である。 ピーク血しょうHCTZの集中(Cmax)は達されます 経口投与の後の2から5時間以内に。 臨床的にはありません HCTZのバイオアベイラビリティに対する食品の有意な影響。

HCTZはアルブミン（40%から70%）に結合し、に配ります 赤血球細胞。 経口投与の後で、血しょうhydrochlorothiazide 濃度は二指数関数的に低下し、平均分布半減期は次のとおりです 約2時間および約10時間の除去の半減期。

新陳代謝および除去

アリスキレン

Aliskirenの有効半減期は24時間です。 ステディ 州の血レベルは約7から8日に達されます。 の四分の一について 吸収された線量は親薬物として尿で現われます。 どのくらいの吸収された 代謝される用量は不明である。 に基づく インビトロ 研究、主要な酵素 アリスキレン代謝の原因はCYP3A4であると考えられている。 Aliskirenはしません CYP450アイソザイム(CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、および3A)を阻害するか、または CYP3A4を誘導する。

トランスポータ: Pgp(MDR1/Mdr1a/1b)は次のとおりであることが判明しました aliskirenの吸収そして傾向にかかわる主要な流出システム 前臨床試験。 Pgp部位における薬物相互作用の可能性は、次のようになります おそらく、このトランスポーターの阻害の程度に依存する。

アムロジピン

アムロジピンは広範囲に（約90%）に変えられます 肝臓の新陳代謝による不活性代謝物、親混compoundの10%が付いている そして尿中に排泄される代謝産物の60％。

血漿からのアムロジピンの排除は二相性である, 約30から50時間の末端の除去の半減期を使って。 定常状態 血しょうレベルは7から8日間一度毎日の投薬の後で達されます。

HCTZ

Hctzの経口投与された線量の約70%はあります 未変化の薬物として尿中に排除される。

薬物相互作用

アリスキレン

に対する共同管理された薬剤の効果 aliskirenの薬物動態、およびその逆は、いくつかの単一のもので研究された そして多数の線量の調査。 の大きさを示す薬物動態学的尺度 これらの相互作用は、図1に示されています（同時投与された薬物の影響 アリスキレン）および図2（アリスキレンが同時投与された薬物に与える影響）。

図1：同時投与された薬物の影響 アリスキレンの薬物動態

*Ketoconazole:一度毎日の線量は400mg調査されませんでした, しかしaliskirenの血レベルを更に増加すると期待されます。

**ラミプリル、バルサルタン、イルベサルタン：一般的に、避ける 特に患者におけるACE阻害剤またはARBsとのアリスキレンの併用 CrClを使って60mL/minよりより少し。

ワルファリン：aの臨床的に有意な効果はなかった aliskirenの薬物動態に関するワルファリン25mgの単回投与。

図2：アリスキレンの影響 共投与された薬物の薬物動態

*フロセミド:フロセミドを受け取っている患者は見つけるかもしれません 効果はaliskirenを開始した後に減少しました。 心不全の患者では, アリスキレン（300mg/日）の同時投与は、血漿AUCおよび経口Cmaxを減少させた フロセミド（60mg/日）はそれぞれ17％および27％、および24時間減少した 尿中のフロセミド排泄は29％である。 露出のこの変更はで起因しませんでした 総尿量および尿中ナトリウムにおける統計的に有意な差 24時間にわたる排泄。 しかし、尿中ナトリウムの一時的な減少 フロセミドの場合、12時間までの排泄および尿量効果が観察された アリスキレン300mg/日と共投与された。

**Ramipril、valsartan:一般に、結合された使用をの避けて下さい ACE阻害剤またはARBsを有するアリスキレン、特にCrClを有する患者においては少ない 60mL/分より。

アムロジピン

インビトロ ヒト血漿中のデータは、アムロジピンが ジゴキシン、フェニトイン、ワルファリンの蛋白質の結合に対する効果を、もたらしません インドメタシン

シメチジン: アムロジピンとの同時投与 シメチジンはアムロジピンの薬物動態を変化させなかった。

グレープフルーツジュー: の240ミリリットルの同時投与 アムロジピンの単回経口用量とグレープフルーツジュース10健康で20mg ボランティアはアムロジピンの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。

マーロックス®（制酸剤): 制酸剤の併用 Amlodipineの単一の線量とのMaaloxはに対する重要な効果をもたらしませんでした アムロジピンの薬物動態。

シルデナフィル: シルデナフィルの単一の100mgの線量 本態性高血圧を有する被験者は、薬物動態に影響を及ぼさなかった アムロジピンのパラメータ。 アムロジピンおよびsildenafilが使用されたとき 組合せは、各エージェント独自に自身の血圧の低下を出しました 効果。

アトルバスタチン: 複数の10mgの同時投与 アトルバスタチンの80mgとアムロジピンの用量は有意なものではなかった アトルバスタチンの定常状態の薬物動態パラメータの変化。

ジゴキシン: アムロジピンとの同時投与 ジゴキシンは血清のジゴキシンのレベルかジゴキシンの腎臓の整理を変えませんでした 通常のボランティア。

エタノール(): 単一および多数の10mgの線量 アムロジピンのエタノールの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。

ワルファリン: アムロジピンとの同時投与 ワルファリンはワルファリンプロトロンビン応答時間を変化させなかった。

シンバスタチン: 多数の線量のCoadministrationの 10mgのアムロジピンと80mgのシンバスタチンは、77％の増加をもたらした 単独でsimvastatinと比較されるsimvastatinへの露出。

CYP3A: 180mgの同時投与 高齢の高血圧患者における5mgのアムロジピンによるジルチアゼムの毎日の用量 アムロジピン全身曝露の60％の増加をもたらした。 エリスロマイシン 健康なボランティアにおける同時投与は、アムロジピンを有意に変化させなかった 全身暴露。 しかし、CYP3A4の強力な阻害剤（例えば、ケトコナゾール, イトラコナゾール、リトナビル）は、アムロジピンの血漿濃度を増加させることができる より大きな程度に。

ハイドロクロロチアジド(HCTZ)

胃腸運動を変える薬: この チアジド型利尿薬のバイオアベイラビリティは、抗コリン作動性薬によって増加する可能性がある エージェント（例えばアトロピン、biperiden）、明らかに減少による 胃腸運動および胃空ける率。 逆に言えば, 運動促進薬は、チアジド系利尿薬のバイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。

コレスチラミン: 専用の薬物相互作用で 調査、hctzの2時間前の胆汁チラミンの管理は70で起因しました% HCTZへの曝露の減少。 さらに、HCTZの投与は2時間前に行われる。 コレスチラミンは、ヒドロクロロチアジドへの暴露の35％の減少をもたらした。

抗腫瘍剤（例えば、シクロホスファミド, メトトレキサート): チアジド系利尿薬の併用は、腎臓を減少させる可能性があります 細胞傷害性薬剤の排泄およびそれらの骨髄抑制効果を増強する。

スペシャル集団

小児科の患者さん

Amturnideのpharmacokineticsはありませんでした 18歳未満の患者において調査された。

老人患者

Aliskirenのpharmacokineticsの老化の影響はありました 評価された。 若年成人（18-40歳）と比較すると、aliskirenはAUCを意味します また、高齢者（65歳以上）のCmaxは57％増加し、28％増加しています%, それぞれ。 高齢者では、アムロジピンのクリアランスは以下のとおり減少する ピーク血しょうレベルの生じる増加、除去の半減期および エリア-アンダー-プラズマ-濃度曲線。 限られたデータは提案します HCTZの全身クリアランスは、健康および高血圧高齢者の両方で減少する 若い健康なボランティアと比較される主題。

レース

アムツルニドでは、人種による薬物動態の違い 研究されていない。 黒人の薬物動態の違い, 白人と日本人はアリスキレン療法では最小限である。

肝障害

アリスキレンの薬物動態は有意ではない 軽度から重度の肝疾患を有する患者に影響を受ける。 肝臓の患者 不十分は生じる増加を用いるamlodipineの整理を減らしました およそ40%から60%のAUC。

腎障害

アリスキレンの薬物動態は、次のように評価された。 さまざまな程度の腎障害を有する患者。 露出の率そして範囲 腎障害を有する被験者におけるアリスキレンの（AUCおよびCmax）は、aを示さなかった 腎障害の重症度と一貫した相関。

以下のアリスキレンの薬物動態 300mgの単回経口用量の投与は、以下の患者において評価された 末期腎疾患（ESRD）血液透析を受けています。 と比較すると 一致した健常者、アリスキレン曝露の割合および程度の変化 血液透析を受けているESRD患者における（CmaxおよびAUC）は臨床的にはなかった 重要だ 血液透析のタイミングは薬物動態を有意に変化させなかった ESRD患者におけるアリスキレンの。

アムロジピンの薬物動態は有意ではない 腎障害の影響を受ける。

腎機能障害を有する個体を対象とした研究では, HCTZの平均の除去の半減期は個人でとの倍増しました 軽度/中等度の腎障害（30<CrCl<90mL/分）および と比較して重度の腎障害（CrClが30mL/分以下） 正常な腎機能を有する個体（CrClが90mL/分より大きい）。

動物毒性および/または薬理学

生殖毒性学の研究

臨床研究

アムトゥルニド

Amturnideは二重盲検で調査されました, 1181人の治療された高血圧患者におけるアクティブ対照研究,そのうちの773人がありました 中等度高血圧（SBP160-180mmHg）および重度として408に分類される ベースライン時の高血圧（SBP180-200mmHg）。 平均ベースライン すべての無作為化された患者の収縮期/拡張期血圧はおよそであった 173/105mmHg。 患者の61％の合計は男性であり、19％は65歳以上であった, 84%は白人で、10%は黒人であった。

研究開始時に、二重に割り当てられた患者 組み合わせ治療は、その治療の組み合わせ（aliskiren）の低用量を受けました 150mgプラスアムロジピン5mg、アリスキレン150mgプラスHCTZ12.5mg、またはアムロジピン 5mgプラスHCTZ12.5mg）、Amturnideの腕に割り当てられた患者は受け取ったが アリスキレン/150/12.5ミリグラム. 3日後に、Amturnideの患者はに滴定されました アリスキレン/アムロジピン/150/5/12.5mg、他のすべての患者が続いている間 彼らの最初の線量を受け取る. 4週間後、すべての患者はに滴定されました アリスキレン/アムロジピン/HCTZ300/10/25mgの彼らの完全なターゲット用量, アリスキレン/アムロジピン300/10、アリスキレン/HCTZ300/25mg、またはアムロジピン/HCTZ10/25 mg

Amturnideは血圧のより大きい減少を作り出しました 3つのデュアル組み合わせ処理のいずれかを行ったよりも（p値が0.001未満の場合 拡張期および収縮期血圧の両方の低下）。 の削減 アムツルニドによる収縮期/拡張期血圧は9.9/6.3mmHgよりも大きかった アリスキレン/HCTZでは、アムロジピン/HCTZよりも7.2/3.6mmHg大きく、 アリスキレン/アムロジピンよりも6.6/2.6mmHg大きい。

厳しい高血圧患者では、Amturnideは作り出しました 3つの二重組合せのそれぞれより血圧のより大きい減少 処置（diastolicおよびシストリック血のためのpの価値より少しにより0.001 圧力減少）。 シストリック/diastolic血圧の減少との アムツルニドは、アリスキレン/HCTZよりも16.3/8.2mmHg大きく、9.6/4.8mmHgであった アムロジピン/HCTZよりも大きく、11.4/4.9mmHgよりも大きい アリスキレン/アムロジピン

それぞれの血圧の低下の分布 拡張期血圧に対する治療を図3および図4に示します 収縮期血圧のため. たとえば、図3は、患者の50％が Amturnideには20以上のものがありました.拡張期血圧の2mmHg低下 と比較した18.アリスキレン/アムロジピンの組み合わせで7mmHg、12.MmHg上で7 アリスキレン/HCTZの組み合わせ、および15.アムロジピン/HCTZの組合せの3つのmmHg. 同様に、図4は、アムトゥルニド患者の50％が36以上であったことを示しています.3 mmHgの収縮期血圧の低下と比較して30.8mmHgオン アリスキレン/アムロジピン配合、28.Aliskiren/HCTZの組合せの3つのmmHg、および 31.アムロジピン/HCTZの組合せの0のmmHg. どの血液を超える時間コース 図5および図6に、開発された圧力効果を示します. 裁判

剤形および強み

錠剤は、面取りされた縁を有する凸楕円体である, 以下の強みで、フィルムコーティング、および無香料:

保管および取り扱い

錠剤は、面取りされた縁を有する凸楕円体である, 次の強さおよびパッケージでフィルム上塗を施してある、およびunscored:

ストレージ

25°C（77°F）の店、15°Cに許可される脱線への 30°c（オリジナルの容器の59°Fへの86°F）。

熱や湿気から保護します。

オリジナルの容器で分配して下さい。

発売元：ノバルティス-ファーマシューティカルズ株式会社 ニュージャージー州ハノーバー07936 改訂:月2015