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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 07.04.2022
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Capsule di gelatina solida n. 0, con un corpo bianco con inchiostro nero "TMC435 150" e un coperchio bianco. Il contenuto delle capsule è polvere bianca o quasi bianca.
Trattamento dell'epatite cronica C del genotipo 1 in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in pazienti adulti con malattia epatica compensata (compresa la cirrosi) che non avevano precedentemente ricevuto un trattamento o che avevano avuto un precedente trattamento (basato sull'interferone (pigilato o non pigilato) con o senza ribavirina) era inefficace. Il farmaco Sovriad non può essere usato come monoterapia.
Dentro, mentre mangi. La dose raccomandata del farmaco Sovriad è di 1 capsule. (150 mg) 1 volta al giorno. Il tipo di alimento non influenza i parametri farmacocinetici del simprevir. Le capsule devono essere deglutite nella loro interezza.
Il farmaco Sovriad non può essere usato come monoterapia. Sovriad deve essere usato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina.
Le informazioni sul metodo di utilizzo e sulle dosi di peginterferone alfa e ribavirina sono fornite nelle relative istruzioni per l'uso.
Tabella 1
Durata raccomandata della terapia con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina
Gruppo di pazienti | Durata della terapia |
Pazienti con epatite C di genotipo 1 che non hanno precedentemente ricevuto terapia o con ricaduta1 nella storia : | |
- senza infezione da HIV, con cirrosi epatica o senza cirrosi epatica | 12 settimane di terapia con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, quindi altre 12 settimane di terapia con peginterferone alfa e ribavirina (la durata totale del trattamento è di 24 settimane)2 |
- con coinfezione da HIV, senza cirrosi epatica | |
- con coinfezione da HIV e cirrosi epatica | 12 settimane di terapia con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, quindi altre 36 settimane di terapia con peginterferone alfa e ribavirina (la durata totale del trattamento è di 48 settimane)2 |
Pazienti con epatite C di genotipo 1, in cui la terapia precedente era inefficace3 (inclusa nessuna risposta o risposta parziale), con o senza cirrosi, con coinfezione da HIV o senza coinfezione da HIV | 12 settimane di terapia con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, quindi altre 36 settimane di terapia con peginterferone alfa e ribavirina (la durata totale del trattamento è di 48 settimane)2 |
1 Ricaduta dopo precedente terapia con interferone (pagilato o non pegilato) con o senza ribavirina.
2 Durata raccomandata della terapia, a condizione che non sia richiesta l'abolizione della terapia.
3 Terapia precedente con o senza interferone (pagilato o non fegilato) con o senza ribavirina.
Le regole per l'annullamento della terapia nei pazienti in trattamento con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina sono descritte nella tabella 2.
Annullamento della terapia in pazienti con risposta virologica insufficiente durante il trattamento
È improbabile ottenere una risposta virologica sostenibile (UVO) in pazienti con risposta virale inadeguata durante il trattamento. Pertanto, in tali pazienti si raccomanda di annullare il trattamento.
La tabella 2 presenta i valori soglia dei livelli di RNA del virus dell'epatite C, che sono la base per l'abolizione della terapia nei pazienti che assumono il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina.
Tabella 2
Le regole per interrompere la terapia nei pazienti che assumono il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, con una risposta virologica insufficiente al trattamento
Livello RNA del virus dell'epatite C | Azione necessaria |
4a settimana di terapia: almeno 25 ME / ml | Annulla Sovriad, peginterferone alfa e ribavirina |
12 settimane di terapia: almeno 25 ME / ml | Annulla paginterferone alfa e ribavirina |
24 settimane di terapia: almeno 25 ME / ml | Annulla paginterferone alfa e ribavirina |
Se il livello dell'RNA del virus dell'epatite C viene determinato almeno 25 ME / ml dopo il livello non rilevabile precedentemente registrato, si raccomanda di ridefinire il livello di RNA del virus dell'epatite C al fine di confermare i valori ottenuti prima di decidere di annullare la terapia.
In caso di cancellazione del peginterferone alfa o della ribavirina per qualsiasi motivo, anche la terapia con un farmaco di Sovriad deve essere abolita.
Correzione della dose o sospensione della terapia
Al fine di prevenire l'inefficienza della terapia, non è consentito ridurre la dose o sospendere la terapia con il farmaco Sovriad. In caso di annullamento della terapia con un farmaco, Sovriad a causa di reazioni indesiderate o di una risposta virologica inadeguata, la ripresa della terapia con questo farmaco non è consentita.
In caso di sviluppo di reazioni indesiderate potenzialmente associate a peginterferone alfa o ribavirina e che richiedono la correzione della dose o la sospensione della terapia da parte di uno di questi farmaci, è necessario essere guidati dalle istruzioni stabilite nelle istruzioni per l'uso del farmaco appropriato.
Passando la dose
Se il ritardo nell'assunzione del farmaco Sovriad è stato inferiore a 12 ore, la dose dimenticata deve essere assunta con il cibo il più presto possibile e deve essere ripresa la normale modalità di dosaggio.
Se il ritardo nell'assunzione del farmaco Sovriad è stato di oltre 12 ore, la dose dimenticata non deve essere assunta; la dose successiva viene assunta in orari normali.
Gruppi di pazienti speciali
Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni). La sicurezza e l'efficacia del farmaco Sovriad nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.
Pazienti anziani (oltre 65 anni). I dati sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco Sovriad nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati. Non è richiesta la correzione della dose nei pazienti più anziani.
Violazione della funzione dei reni. Correzione della dose del farmaco Sovriad in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è richiesta in misura lieve e moderata. La sicurezza e l'efficacia del farmaco Sovriad in pazienti con funzionalità renale compromessa (creatinina Cl <30 ml / min) o lo stadio terminale dell'insufficienza renale, compresi i pazienti in emodialisi, non sono stati studiati. Simeprevir è caratterizzato da un alto grado di legame delle proteine plasmatiche del sangue. Pertanto, l'emodialisi con un alto grado di probabilità non porterà a un significativo ritiro del simprevir.
Le informazioni sull'uso del peginterferone alfa e della ribavirina in pazienti con compromissione della funzionalità renale sono fornite nelle relative istruzioni per l'uso.
Violazione della funzionalità epatica. Non è possibile fornire raccomandazioni per la correzione della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di gradi moderati e gravi (classe B o C per Child Pew) a causa di concentrazioni più elevate di simprevir nel sangue. Negli studi clinici, un aumento delle concentrazioni di simprevir nel sangue in tali pazienti ha causato un aumento della frequenza degli effetti collaterali, inclusi eruzione cutanea e fotosensibilità. L'efficacia e la sicurezza del farmaco Sovriad non sono state studiate in pazienti con epatite C e compromissione della funzionalità epatica di medio e grave grado (classe B o C di Child Pugh). L'uso della combinazione di peginterferone alfa e ribavirina è controindicato nei pazienti con cirrosi epatica scompensata (compromissione della funzionalità media e grave del fegato). I potenziali benefici e il rischio di usare il farmaco Sovriad devono essere attentamente valutati prima dell'uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di gradi moderati e gravi.
Monefezione da HIV di tipo 1 (HIV-1). Nei pazienti con coinfezione da epatite C e HIV-1, non è richiesta la correzione della dose del farmaco.
Nel caso di utilizzo del farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, i pazienti con coinfezione da epatite C e HIV-1, indipendentemente dal risultato della precedente terapia con epatite C, devono sottoporsi a un trattamento della stessa durata dei pazienti senza coinfezione. Se un paziente con coinfezione ha cirrosi epatica, quindi dopo aver completato 12 settimane di terapia con il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è necessario continuare la terapia con peginterferone alfa e ribavirina per 36 settimane (la durata totale del trattamento è di 48 settimane).
Gara. Nei pazienti di origine dell'Asia orientale, si riscontrano concentrazioni più elevate di simprevir nel plasma sanguigno. Negli studi clinici, concentrazioni più elevate di simprevir nel sangue hanno causato un aumento della frequenza degli effetti collaterali, inclusi eruzione cutanea e fotosensibilità. I dati di sicurezza disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni ai pazienti di origine dell'Asia orientale. I potenziali benefici e il rischio di usare il farmaco Sovriad devono essere attentamente valutati prima di essere utilizzati in pazienti di origine dell'Asia orientale.
ipersensibilità al simprevir o qualsiasi componente ausiliario del farmaco;
carenza di lattasi;
intolleranza al lattosio;
malassorbimento di glucosio-galattosio;
assunzione simultanea di farmaci che sono induttori moderati o potenti o inibitori dell'isopurmento del CYP3A: farmaci anticonvulsivanti (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina), bloccanti dell'H1-istaminici (astemisol, terfenadina), antibiotici (eritromicina, claritromicina, telitromicina), farmaci antifungini per ingestione (etraconazolo, ketokonazolo, periconazolo, voriconazolo), farmaci anti-tubercolosi (rifampicinam (Silybum marianum), vivace perforato (Hypericum perforatum)Farmaci per l'HIV (contenenti cobicistat; inibitori non proleclusidi per trascrizione inversa: epavirazione, delavirdina, etravirina, nevirapina; inibitori della proteasi: combinazione Darunavir / ritonavir, atazanavir, fosamprenavir
gravidanza, incluso.h. partner di un uomo sottoposto a trattamento con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina;
periodo di lattazione;
infanzia fino a 18 anni.
Controindicazioni per la terapia con paginterferone alfa e ribavirina sono applicabili anche alla terapia di associazione con il farmaco Sovriad: compromissione della funzionalità renale (creatinina Cl <50 ml / min), cirrosi scompensata del fegato, compromissione della funzionalità del fegato medio e grave (classe B e C di Child Pew). Un elenco completo delle controindicazioni per la terapia con peginterferone alfa e ribavirina è riportato nelle relative istruzioni per l'uso.
Con cautela : pazienti con funzionalità renale compromessa (Creatinina Cl <30 ml / min) pazienti anziani (età superiore ai 65 anni) assunzione simultanea di droghe, metabolizzato principalmente dall'isoporico del CYP3A4, così come con le droghe, Substrati di glicoproteina P: farmaci antiaritmici (amiodaron, disopiramidi, flecainide, lidocaina (sistemicamente) messicano, propafenon, chinidin) BKK (amlodipin, imbiancato, diltiazem, felodipin, nicardipina, nifedipin, nisoldipin, verapamil) farmaci sedativi / ansiolitici (midazolam, triazolam).
Il farmaco Sovriad deve essere usato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. Le reazioni indesiderate osservate in terapia con peginterferone alfa e ribavirina sono descritte nelle istruzioni per l'uso pertinenti.
Un profilo di sicurezza generale per una combinazione del farmaco Sovriad quando usato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in pazienti con epatite C del genotipo 1, precedentemente non sottoposti a terapia o con l'inefficienza del precedente trattamento basato sull'interferone con o senza ribavirina, basato su dati di sintesi di due studi clinici IIb (ricerca C205 e C206) e 3 studi clinici della fase III (ricerca C208, C216 e HPC3007). I dati di sintesi degli studi di fase IIb e III includevano informazioni su 1.486 pazienti, assunzione di simprevir in associazione con peginterferone alfa e ribavirina (Di questi, 924 pazienti hanno assunto un simeprevir alla dose di 150 mg una volta al giorno per 12 settimane) e 540 pazienti, ricevere placebo con peginterferone alfa e ribavirina.
La tabella 3 elenca le reazioni indesiderate di gravità almeno moderata (ad es. gradi ≥2) registrati nei pazienti durante il trattamento di 12 settimane con il farmaco Sovriad alla dose di 150 mg una volta al giorno o placebo in associazione con peginterferone alfa e ribavirina secondo i dati di sintesi degli studi di fase III (ricerca C208, C216 e HPC3007). Questi effetti collaterali sono elencati in base alle classi e alla frequenza organiche del sistema. Nessun altro effetto collaterale è stato riportato in altri studi clinici.
Nei dati di sicurezza di sintesi degli studi di fase III, la maggior parte delle reazioni indesiderate riportate durante la terapia farmacologica di 12 settimane dal farmaco Sovriad sono state di gravità ai gradi 1 o 2. Effetti collaterali di grado 3 o 4 sono stati registrati nel 2,8% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina e nello 0,5% dei pazienti del gruppo placebo con peginterferone alfa e ribavirina.
Sono stati registrati gravi effetti collaterali nello 0,3% dei pazienti trattati con simeprevir, mentre nel gruppo placebo con peginterferone alfa e ribavirina non si sono verificate tali reazioni. L'abolizione del farmaco Sovriad o placebo a causa di reazioni indesiderate è stata richiesta nello 0,9 e nello 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto un simprevir con peginterferone alfa e ribavirina o placebo con peginterferone alfa e ribavirina, rispettivamente.
Il profilo di sicurezza del farmaco Sovriad è comparabile nei pazienti con epatite C di genotipo 4 (n = 107) e genotipo 1.
Tabella 3
Effetti collaterali, gravità almeno moderata (ad es. gradi 2–41) registrato in pazienti adulti con epatite C del genotipo 1 (secondo i risultati degli studi di fase III C208, C216 e HPC3007; le prime 12 settimane di terapia; analisi secondo il trattamento prescritto)
Sistema di organi | Sovriad + peginterferone alfa + ribavirina N = 781; n (%) | Platsebo + peginterferone alfa + ribavirina N = 397; n (%) |
Violazioni da parte del display LCD | ||
costipazione2 | 2 (0,3%) | 2 (0,5%) |
Disturbi del fegato e del tratto biliare | ||
Aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue3 | 42 (5,4%) | 9 (2,3%) |
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo | ||
Eruzione cutanea4 | 59 (7,6%) | 15 (3,8%) |
Prurito5 | 24 (3,1%) | 3 (0,8%) |
Reazione di fotosensibilità6 | 6 (0,8%) | 0 (0,0%) |
Violazioni da parte del sistema respiratorio, organi toracici e mediastino | ||
Mancanza di respiro7 | 92 (12%) | 30 (8%) |
1 In conformità con la scala di valutazione della tossicità dell'OMS.
2 Il termine di gruppo "costipazione" include il termine preferito "costipazione".
3 Il termine di gruppo "aumento" del livello di bilirubina nel sangue include i seguenti termini preferiti: "aumento della concentrazione di bilirubina coniugata", "aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue", "aumento della concentrazione di bilirubina non coniugata" e " iperbilirubinemia".
4 Il termine di gruppo "bevanda" include i seguenti termini preferiti: "occhiolino", "dermatite medicinale."," Eritoma "," Eritima secolo."," eruzione cutanea esfoliativa."," Edema generalizzato."," spot "," eritema ladon."," Dadula "," lichene rosa."," eruzioni cutanee polimorfiche leggere."," bere "," Eruzione cutanea eritmatica."," Eruzione follicolare."," Eruzione cutanea generalizzata."," Eruzione cutanea di maculosio."," Eruzione maculopapolare."," eruzione cutanea correpossibile."," Eruzione cutanea dolorosa."," un'eruzione cutanea pruriginosa."," Eruzione cutanea pastosa."," Eritoma dello scroto."," pelle sbandata."," Pelle rotta."," reazione cutanea "," eruzioni cutanee tossiche."," eritema cacca "e" eruzione cutanea vasculite.".
5 Il termine di gruppo "dente" comprende i seguenti termini preferiti: "dente del secolo", "prurigo", "dente" e "prurito generalizzato".
6 Il termine di gruppo "risposta alla sensibilità della foto" include i seguenti termini preferiti: "fotodermatosi", "risposta alla fotosensibilità", "dermatite solare" e "scottature solari".
7 Il termine di gruppo "pranzo" include il termine preferito "lun" e "ride allo sforzo fisico".
Eruzione cutanea e prurito
Durante 12 settimane di terapia con il farmaco Sovriad, l'eruzione cutanea e il prurito sono stati registrati nel 21,8 e nel 21,9% dei pazienti che assumevano simeprevir, rispetto al 16,6 e al 14,6% dei pazienti del gruppo placebo con peginterferone alfa e ribavirina, rispettivamente. La maggior parte delle manifestazioni di eruzione cutanea e prurito nei pazienti che assumevano il farmaco Sovriad erano lievi o moderate (gradi 1 o 2). L'eruzione cutanea o il prurito di grado 3 sono stati registrati rispettivamente nello 0,5 e nello 0,1% dei pazienti trattati con simeprevir. Non sono stati registrati rapporti di 4 eruzioni cutanee o prurito.
L'interruzione della terapia con il farmaco Sovriad a causa di eruzione cutanea o prurito è stata richiesta nello 0,8 e nello 0,1% dei pazienti che usano simeprevir, rispetto allo 0,3 e allo 0% dei pazienti del gruppo placebo con peginterferone alfa e ribavirina, rispettivamente.
Mancanza di respiro
Durante 12 settimane di terapia, è stata osservata mancanza di respiro nel 12% dei pazienti del gruppo che riceveva il farmaco Sovriad, rispetto all'8% dei brevetti del gruppo placebo. Tutti i casi di mancanza di respiro nei pazienti che hanno ricevuto il farmaco Sovriad erano lievi o moderati (1 ° e 2 ° grado). Non si è verificata mancanza di respiro del 3 ° o 4 ° grado. Inoltre, nessun singolo paziente ha interrotto il trattamento a causa della mancanza di respiro. Il 61% di tutti i casi di mancanza di respiro è stato notato durante le prime 4 settimane di terapia con il farmaco Sovriad.
Aumento della concentrazione di bilirubina
Oltre 12 settimane di terapia con il farmaco Sovriad, è stato registrato un aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue nel 7,4% dei pazienti trattati con simprevir, rispetto al 2,8% dei pazienti trattati con placebo con peginterferone alfa e ribavirina. Un aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue di grado 3 o 4 è stato registrato rispettivamente nel 2% e nello 0,3% dei pazienti che assumevano il farmaco Sovriad (secondo i risultati degli studi di fase II). Raramente era richiesta l'interruzione della terapia con un simprevir a causa di un aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue (0,1%; n = 1).
L'aumento della bilirubina diretta e indiretta è stato prevalentemente lieve o moderato ed era reversibile. L'aumento della concentrazione di bilirubina di solito non era accompagnato da un aumento del livello di transaminasi del fegato e era dovuto a una diminuzione dell'eliminazione della bilirubina a causa dell'inibizione delle proteine di trasporto di OATP1B1 e MRP2 sotto l'influenza di a simprevir. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Reazioni di fotosensibilità
Durante la terapia farmacologica di 12 settimane, la risposta di Uriad alla fotosensibilità è stata registrata nel 4,7% dei pazienti del gruppo di simprevir rispetto allo 0,8% dei pazienti del gruppo placebo con peginterferone alfa e ribavirina. La maggior parte delle reazioni di fotosensibilità nei pazienti che assumevano il farmaco Sovriad erano lievi o moderate (gradi 1 o 2); nello 0,1% dei pazienti che assumevano simeprevir, sono stati registrati dati di reazione di grado 3. Non sono state osservate reazioni di fotosensibilità di grado 4. Nessuno dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di reazioni di fotosensibilità.
Deviazioni dagli indicatori di laboratorio
Non vengono registrate differenze nel livello di emoglobina o nel numero di neutrofili e piastrine tra i gruppi. Le deviazioni dagli indicatori di laboratorio che sono state registrate con una frequenza più elevata in terapia con il farmaco Sovriad rispetto alla combinazione di placebo con peginterferone alfa e ribavirina sono riportate nella tabella 4.
Tabella 4
Le anomalie verificatesi durante il trattamento da parte degli indicatori di laboratorio (con il più alto grado di tossicità sulla scala dell'OMS da 1 a 4) registrato con una frequenza più elevata nel trattamento del farmaco Sovriad (basato sui risultati degli studi della fase III C208, C216 e HPC3007; i primi 12 non farmaci; analisi secondo il trattamento prescritto)
Indicatori di laboratorio | Gamma per un adeguato grado di tossicità da parte dell'OMS | Sovriad + peginterferone alfa + ribavirina, N = 781; n (%) | Platsebo + peginterferone alfa + ribavirina, N = 397; n (%) |
Esame del sangue biochimico | |||
ЩФ | |||
Grado 1 | da ≥1,25 a ≤2,5 VGN | 26 (3,3%) | 5 (1,3%) |
Grado 2 | da ≥2,5 a ≤5 VGN | 1 (0,1%) | 0 (0%) |
Iperbilirubinemia | |||
Grado 1 | da ≥1,1 a ≤1,5 VGN | 208 (26,7%) | 61 (15,4%) |
Grado 2 | da ≥1,5 a ≤2,5 VGN | 143 (18,3%) | 36 (9,1%) |
Grado 3 | da ≥2,5 a ≤5 VGN | 32 (4,1%) | 6 (1,5%) |
Grado 4 | da ≥5 VGN | 3 (0,4%) | 0 (0%) |
Le deviazioni dal livello di SHF grado 3 o 4 non vengono registrate |
Ulteriori informazioni su gruppi speciali di pazienti
Pazienti con coinfezione da HIV-1. Il profilo di sicurezza del farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina in pazienti con epatite C di genotipo 1 con coinfezione da HIV-1 (N = 106) e senza di esso è comparabile.
Sintomi : le informazioni su un sovradosaggio di simprevir nell'uomo sono limitate. Con una singola ricezione di un simprevir a dosi fino a 600 mg o con dosi multiple fino a 400 mg una volta al giorno per 5 giorni in volontari adulti sani, nonché in una dose di 200 mg una volta al giorno per 4 settimane in pazienti adulti con epatite C questo farmaco, di solito, sopportato bene.
Trattamento: l'antidoto specifico non è noto. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di condurre una terapia di mantenimento e monitorare le condizioni del paziente.
Simeprevir è caratterizzato da un alto grado di legame del plasma sanguigno con le proteine, quindi l'emodialisi con un alto grado di probabilità non porterà a un significativo ritiro del simprevir.
Il meccanismo d'azione. Simeprevir è un inibitore della proteasi del virus dell'epatite C che svolge un ruolo chiave nella replica del virus. Secondo i risultati dell'esame del sangue biochimico, il simprevir ha inibito l'attività proteolitica della protesi ricombinante del virus dell'epatite C 1a e 1b NS3 / 4A con valori mediani Ki 0,5 e 1,4 nmol / l rispettivamente.
Le proprietà farmaceutiche del simprevir sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti adulti infetti da virus dell'epatite C. Valori Cmax nel plasma e nell'AUC, dopo aver ripetuto l'assunzione del farmaco in dosi da 75 a 200 mg 1 volta al giorno, è aumentato più che in proporzione alla dose; dopo ripetute assunzioni del farmaco, è stato osservato il suo accumulo. La parità di condizioni è stata raggiunta dopo 7 giorni di ammissione 1 volta al giorno. La concentrazione di un simprevir nel plasma (AUC) nei pazienti infetti dal virus dell'epatite C era 2-3 volte superiore ai valori corrispondenti per i volontari sani. Valori Cmax e l'AUC del simprevir nel plasma quando usato insieme al peginterferone alfa e alla ribavirina e la moneroterapia del simprevir erano simili.
Aspirazione. Il valore medio della biodisponibilità di un simprevir dopo una singola dose di 150 mg all'interno durante i pasti è del 62%. Cmax nel plasma vengono generalmente raggiunte 4-6 ore dopo l'assunzione del farmaco. Ricerca in vitro sulla coltura cellulare Caco-2 alla gente è stato dimostrato che simprevir è un substrato della glicoproteina P.
L'effetto del mangiare sulla biodisponibilità di un simprevir. Rispetto a prendere una troia, quando si prende un simprevir mentre si mangia da volontari sani, L'AUC è aumentata del 61% dopo una colazione ad alto contenuto calorico con un alto contenuto di grassi (928 kcal) e il 69% dopo colazione con contenuto calorico normale (533 kcal) mentre c'è stato un aumento del tempo di aspirazione di 1 e 1,5 h, rispettivamente.
Distribuzione. Simeprevir è in gran parte associato alle proteine plasmatiche (> 99,9%), principalmente con albumina e, in misura minore, con α1- glicoproteina acida. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, non vengono registrati cambiamenti significativi nel legame con le proteine plasmatiche. Negli animali, il simeprevir entra in gran parte nel tessuto dell'intestino e del fegato (il rapporto tra contenuto nel fegato e sangue nei ratti è 29: 1).
Metabolismo. Simeprevir è metabolizzato nel fegato. Secondo i risultati della ricerca in vitro sui microsomi epatici umani, un simprevir è principalmente esposto al metabolismo ossidativo usando isopurmio epatico CYP3A. È anche impossibile escludere la partecipazione degli isophermi CYP2C8 e 2C19.
Le informazioni sugli effetti degli inibitori o degli induttori del CYP in termini di farmacocinetica di simeprevir, nonché sul potenziale inibitorio del simprevir in relazione agli isofeni del CYP, sono nella sezione Interazione.
Dopo un singolo appuntamento interno 14C-simeprevir alla dose di 200 mg in volontari sani, la maggior parte della sostanza radioattiva nel plasma (fino al 98%) era un farmaco immodificato e solo una piccola parte era metabolita (nessuno dei quali era un metabolita significativo). I metaboliti identificati nelle feci si sono formati a seguito dell'ossidazione del gruppo macrociclico o aromatico o di entrambi i gruppi, nonché dell'o-demetilazione con successiva ossidazione.
La conclusione. La rimozione del simprevir avviene con la bile. I reni svolgono un ruolo minore nell'assunzione del farmaco. Dopo un singolo appuntamento interno 14C-simeprevir alla dose di 200 mg in volontari sani, in media il 91% delle sostanze radioattive si è distinto attraverso l'intestino, <1% della dose accettata - dai reni. Il maimerevir invariato nelle feci era in media il 31% della dose accettata.
T1/2 se assunto alla dose di 200 mg in volontari sani è stato di 10-13 ore e in pazienti con infezione da virus dell'epatite C, 41 ore.
Gruppi di pazienti speciali
Bambini (sotto i 18 anni). Non sono stati condotti studi sullo studio della farmacocinetica di simeprevir nei bambini.
Pazienti anziani. Vi è una quantità limitata di dati sull'uso del farmaco Sovriad in pazienti di età superiore ai 65 anni. Sulla base di un'analisi popolare della farmacocinetica nei pazienti con infezione da virus dell'epatite C trattati con simeprevir, l'età (18-73 anni) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di simeprevir. Nei pazienti più anziani, non è richiesta la correzione della dose.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La rimozione del simprevir da parte dei reni è insignificante. Rispetto ai pazienti senza epatite cronica C e con normale funzionalità renale (classificato usando la formula per la modifica della dieta per le malattie renali (MDRD) per calcolare la velocità del filtro a sfera; velocità stimata di filtrazione del groviglio ≥80 ml / min) valori medi di AUC di un simprevir in equilibrio nei pazienti senza epatite cronica C e con funzionalità renale compromessa (velocità di filtraggio del groviglio <30 ml / min) erano più alti del 62%. Sulla base dei cambiamenti studiati e previsti nella concentrazione di simprevir nel plasma sanguigno, non è richiesta la correzione della dose del farmaco Sovriad in pazienti con funzionalità polmonare compromessa, renale moderata e grave. L'efficacia e la sicurezza del farmaco Sovriad non sono state studiate in pazienti con epatite cronica C e con funzionalità renale compromessa o stadio terminale di insufficienza renale, compresi i pazienti che richiedono emodialisi.
Secondo i risultati di un'analisi popolare della farmacocinetica, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di gradi lievi o medi con farmaci, Sovriad alla dose di 150 mg una volta al giorno La creatinina Cl non ha influenzato i parametri della farmacocinetica di simprevir. Pertanto, non è previsto l'effetto clinicamente significativo della compromissione della funzionalità renale di grado lieve o moderato a livello di simprevir. Poiché il simprevir è in gran parte associato alle proteine plasmatiche, è improbabile la rimozione di una quantità significativa di questo farmaco attraverso l'emodialisi.
Le informazioni sulla terapia con peginterferone alfa e ribavirina in pazienti con compromissione della funzionalità renale sono fornite nelle istruzioni per l'uso pertinenti.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Simeprevir è metabolizzato principalmente nel fegato. La concentrazione di simprevir nel plasma sanguigno nei pazienti con epatite C era 2-3 volte superiore rispetto a quella dei volontari sani. Rispetto a volontari sani con normale funzionalità epatica in pazienti senza epatite C con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (classe B sulla scala Child Pugh) il valore medio dell'AUC del simprevir in equilibrio era 2,4 volte superiore, in pazienti senza epatite C con compromissione della funzionalità epatica, una laurea grave (classe C sulla scala Child Pugh) era 5,2 volte superiore. Correzione della dose del farmaco Sovriad non è richiesta nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di lieve grado (classe A per Child Pugh). Nei pazienti con epatite C con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato o grave (classi C e B su scala Child Pu), la sicurezza e l'efficienza del simprevir non sono state studiate. Negli studi clinici, un aumento della concentrazione di simprevir nel sangue ha causato un aumento della frequenza degli effetti collaterali, inclusi eruzione cutanea e fotosensibilità. Per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato o grave, non vi sono raccomandazioni per la correzione della dose di simprevir. I potenziali benefici e il rischio di usare il farmaco Sovriad devono essere attentamente valutati prima dell'uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato o grave.
Sulla base di un'analisi popolare della farmacocinetica in pazienti con epatite C che hanno ricevuto il farmaco Sovriad, lo stadio della fibrosi epatica non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di simeprevir.
Le informazioni sulla terapia con peginterferone alfa e ribavirina sono fornite nelle relative istruzioni per l'uso.
Altri gruppi di pazienti
Sesso, peso corporeo o indice di massa corporea. Non è richiesta la correzione della dose in base al genere, al peso corporeo o all'indice di massa corporea. Sulla base di un'analisi popolare della farmacocinetica nei pazienti con infezione da virus dell'epatite C che hanno ricevuto il farmaco Sovriad, queste caratteristiche non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di simeprevir.
Pazienti con coinfezione da HIV-1. I parametri della farmacocinetica di simprevir nei pazienti con epatite C di genotipo 1 con o senza coinfezione da HIV erano comparabili.
Gara. Secondo gli studi su pazienti senza epatite C ed epatite C, la concentrazione di simprevir nel plasma sanguigno nei pazienti di razza mongoloide era più elevata rispetto a quella nei pazienti di razza caucasica. Negli studi di fase III, quando si assume il farmaco Sovriad alla dose di 150 mg 1 volta al giorno, la concentrazione media di simeprevir nei pazienti di razza mongoloide era 3,4 volte superiore rispetto a tutti gli altri pazienti. Negli studi clinici, concentrazioni più elevate di simprevir nel sangue hanno causato un aumento della frequenza degli effetti collaterali, inclusi eruzione cutanea e fotosensibilità. I dati di sicurezza disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni ai pazienti di origine dell'Asia orientale.
I potenziali benefici e il rischio di usare il farmaco Sovriad devono essere attentamente valutati prima di prescrivere il farmaco a pazienti di origine dell'Asia orientale.
Una popolare analisi farmacocinetica ha mostrato che le concentrazioni di simprevir nel plasma sanguigno erano comparabili nei pazienti della razza caucasica e nei pazienti della razza Negroid con epatite C
- Antivirus [Visibile (escluso l'HIV) significa]
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Periodo di validità della droga Sovriad®2 anni.Non applicare dopo la data di scadenza indicata sul pacchetto.
Capsule | 1 tappi. |
principio attivo : | |
simeprevir di sodio | 154,4 mg |
(in termini di simprevir - 150 mg) | |
sostanze ausiliarie : sodio laurelsolfato - 1,25 mg; magnesio stearato - 2,5 mg; biossido di silicio colloidale - 0,75 mg; croscarmellosi sodica - 12,5 mg; lattosio monogidrato - 78,4 mg | |
involucro della capsula : biossido di titanio; gelatina | |
inchiostro : gommalacca; l'ossido di ferro è nero; glicole propilenico |
Capsule, 150 mg. 7 tappi ciascuno. in blister di PVC / PE / PVDH / alluminio. 1 o 4 bl. in un pacco di cartone.
Non sono stati condotti studi clinici controllati completi su simeprevir in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato l'effetto di simprevir sulla funzione riproduttiva.
L'uso del farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina è controindicato durante la gravidanza, incluso. durante la gravidanza, il partner dell'uomo che riceveva un trattamento, a causa del fatto che durante l'uso della ribavirina sono stati osservati teratogeni significativi e / o morte di embrioni. È necessario prestare estrema attenzione per prevenire la gravidanza nelle donne sottoposte a trattamento, nonché nei partner di uomini sottoposti a terapia. I pazienti in grado di parto, così come i pazienti con partner in grado di gravidanza, devono iniziare a prendere ribavirina solo se usano una combinazione di due contraccettivi efficaci durante il trattamento, nonché entro 6 mesi dalla sua fine.
Le informazioni sull'uso durante l'allattamento sono fornite nelle istruzioni pertinenti per l'uso di peginterferone alfa e ribavirina.
Non è noto se simeprevir e i suoi metaboliti con latte materno nell'uomo si distinguano. Quando usato nei ratti durante l'allattamento, simeprevir è stato rilevato nel plasma dei ratti allattati al seno, probabilmente a causa dell'escrezione di un simprevir con latte materno. A causa dei possibili effetti avversi del farmaco Sovriad sui neonati, è necessario decidere in merito all'interruzione dell'allattamento o all'abolizione / rifiuto della terapia con il farmaco Sovriad, tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e degli effetti positivi della terapia nella madre.
Dati di ricerca doklinici. Al momento non ci sono dati sugli effetti di simprevir in relazione alla fertilità nell'uomo. Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità negli animali. Negli studi su ratti e topi a dosi, 0,5 volte (nei ratti) e 6 volte (nei topi) che superano il quotidiano medio raccomandato (150 mg), non è stata osservata teratogenicità della timeprevira.
Negli studi embriofetali su topi in dosi fino a 1000 mg / kg, simeprevir ha causato la morte precoce e tardiva di embrioni in uterocosì come la mortalità materna precoce in dosi, circa 6 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata. È stata osservata una significativa riduzione della massa del feto e un aumento del numero di alterazioni ossee durante l'assunzione di dosi circa 4 volte superiori alla dose giornaliera raccomandata.
Negli studi pre e postnatali, i ratti hanno ricevuto un simprevir in dosi fino a 1000 mg / kg / die durante la gestazione e durante l'allattamento. Nei ratti in gravidanza, simeprevir ha causato mortalità precoce se assunto alla dose di 1000 mg / kg / die.
È stata osservata una significativa riduzione della velocità di aumento di peso quando si assumono dosi da 500 mg / kg / die. Con lo sviluppo della prole di ratti che hanno ricevuto dosi di simprevir durante la gravidanza o l'allattamento, approssimativamente uguale alla dose giornaliera raccomandata, c'è stata una diminuzione del peso corporeo e degli effetti negativi sulla crescita (ritardo nello sviluppo fisico e una diminuzione delle dimensioni del corpo) e sviluppo (diminuzione dell'attività motoria). La successiva sopravvivenza, comportamento e capacità di riprodurre la prole non sono cambiati.
Secondo la ricetta.
Non è consentito utilizzare il farmaco Sovriad come mezzo di monoterapia.
Simeprevir deve essere prescritto in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. Pertanto, prima dell'inizio della terapia, è necessario familiarizzare con le istruzioni per l'uso di peginterferone alfa e ribavirina.
Le istruzioni speciali descritte per peginterferone alfa e ribavirina sono rilevanti anche per la terapia di associazione con un simprevir.
Requisiti di gravidanza e contraccettivi
Poiché il farmaco Sovriad è destinato all'uso in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina, le istruzioni relative alla gravidanza e ai requisiti contraccettivi per tutti i farmaci che compongono questa combinazione si applicano alla terapia di associazione.
La ribavirina è in grado di causare malformazioni e / o morte fetale durante lo sviluppo fetale. Pertanto, è necessario prestare estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle donne in trattamento e nei partner degli uomini sottoposti a trattamento.
Le donne e i loro partner in grado di fare la gravidanza, così come gli uomini sottoposti a trattamento con i loro partner durante la terapia e durante il periodo specificato nelle istruzioni per l'uso della ribavirina, dopo il suo completamento devono usare una combinazione di 2 metodi contraccettivi efficaci.
Misurazione degli indicatori di laboratorio durante la terapia con il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina
I livelli di RNA del virus dell'epatite C devono essere valutati alla 4a e 12a settimana secondo le indicazioni cliniche. Per monitorare il livello di RNA del virus dell'epatite C durante la terapia, si raccomanda di utilizzare un'analisi quantitativa sensibile del virus dell'epatite C dell'RNA .
I requisiti per l'iniziale, nonché i risultati dell'esame del sangue clinico generale, dell'esame del sangue biochimico (compresi i test sugli enzimi epatici e la bilirubina) e per i test di gravidanza sono riportati nelle istruzioni per l'uso di peginterferone alfa e ribavirina.
L'uso nei pazienti dopo l'inefficienza della precedente terapia con farmaci antivirali di azione diretta contro l'epatite virale C
La sicurezza e l'efficacia di simprevir nei pazienti dopo l'inefficienza della precedente terapia con un simprevir o altri farmaci antivirali diretti per il trattamento dell'epatite C non sono state studiate.
L'uso del virus dell'epatite C in pazienti con altri genotipi
Attualmente, non ci sono prove cliniche sufficienti per supportare l'uso del farmaco Sovriad in pazienti con epatite C di genotipi 2, 3, 5 o 6, quindi il farmaco Sovriad non deve essere usato in tali pazienti.
Interazione con droghe
L'uso congiunto del farmaco, combinato con farmaci che hanno un effetto inducente o inibitorio forte o moderato rispetto all'isofermento del CYP3A, non è raccomandato, poiché ciò può portare a una riduzione significativa o ad un aumento della concentrazione di simprevir.
Uso congiunto con altri farmaci antivirali diretti per la terapia dell'epatite C
Non sono disponibili dati sull'uso congiunto del farmaco Sovriad con body-previr o bocerevir. Si presume che questi inibitori della proteasi del virus dell'epatite C possano essere cross-resistenti. A questo proposito, la loro applicazione congiunta non è raccomandata.
Applicazione in combinazione con paginterferone alfa-2b
Negli studi clinici condotti su pazienti che assumevano simprevir in associazione con peginterferone alfa-2b e ribavirina, i tassi di UVO12 erano leggermente inferiori, più spesso si è verificato un aumento della carica virale e della ricaduta della viremia rispetto ai pazienti sottoposti a terapia con simprevir in associazione con peginterferone alfa-2a e ribavina.
Monefezione da virus dell'epatite B
La sicurezza e l'efficacia di un simprevir nel trattamento dell'epatite C nei pazienti co-infetti da virus dell'epatite B non sono state studiate.
Trapianto di organi
La sicurezza e l'efficienza del simprevir nei pazienti dopo trapianto di organi non sono state studiate.
L'uso congiunto del farmaco Covriad con ciclosporina non è raccomandato, t.to. allo stesso tempo, la concentrazione di simeprevir può aumentare significativamente.
Fotosensibilità
Reazioni di fotosensibilità (principalmente lievi o moderate) sono state osservate in pazienti in trattamento con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina.
È necessario utilizzare un'adeguata protezione solare durante la terapia con il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. L'uso di miglioramenti dell'abbronzatura, nonché l'esposizione prolungata alla luce solare diretta, è controindicato durante la terapia con Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. In caso di reazioni di fotosensibilità, è necessario considerare l'adeguatezza della terapia di annullamento con il farmaco Sovriad e condurre un monitoraggio approfondito dei pazienti fino alla scomparsa delle reazioni di fotosensibilità.
Eruzione cutanea
L'eruzione cutanea è stata osservata in pazienti sottoposti a terapia con il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. L'eruzione cutanea è apparsa più spesso nelle prime 4 settimane di terapia, ma il suo aspetto è possibile in qualsiasi momento durante il trattamento. È stata anche osservata un'eruzione cutanea grave e un'eruzione cutanea, che richiede l'abolizione della terapia con il farmaco Sovriad. Molto spesso, è stata osservata un'eruzione cutanea di grado lieve o moderato. I pazienti con eruzione cutanea da lieve a moderata devono essere monitorati da un medico per una possibile progressione dell'eruzione cutanea, incluso lo sviluppo di mucose (ad esempio, danni alla mucosa della cavità orale, congiuntivite) o manifestazioni sistemiche. Se l'eruzione cutanea si presenta in una forma grave, la terapia con il farmaco Sovriad deve essere abolita. I pazienti devono essere attentamente monitorati fino alla scomparsa delle manifestazioni dell'eruzione cutanea.
Violazione della funzionalità epatica
La concentrazione di simprevir nel plasma sanguigno è significativamente aumentata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C in Child Pugh). La sicurezza e l'efficienza del simprevir non sono state studiate in pazienti con epatite C con compromissione della funzionalità epatica di medio e grave grado (classi C e B su scala Child-Pew), nonché in pazienti con scompenso. Si deve prestare attenzione quando si prescrive il farmaco a Sovriad a tali pazienti.
L'uso di simeprevir in pazienti con epatite cronica C del genotipo 1a
I tassi di trattamento UV per il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina sono stati ridotti nei pazienti con epatite C di genotipo 1a con polimorfismo NS3 Q80K rispetto ai pazienti senza polimorfismo NS3 Q80K. Se sono disponibili test appropriati, è necessario considerare la possibilità di determinare il polimorfismo del Q80K nei pazienti con epatite genotipo 1a. Nel caso di tale determinazione, i risultati del test devono essere presi in considerazione quando si decide la nomina della terapia con il farmaco Sovriad in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. È necessario considerare la possibilità di utilizzare una terapia alternativa se il paziente ha polimorfismo Q80K, nonché se è impossibile condurre test appropriati.
Impatto sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi. Al momento, nessun effetto del farmaco Sovriad sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi è sconosciuto. Non sono stati condotti studi speciali per valutare l'effetto del farmaco Sovriad sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi.
La terapia combinata con simprevir, peginterferone alfa e ribavirina può influire sulla capacità del paziente di guidare veicoli e meccanismi. Le informazioni sui potenziali effetti del peginterferone alfa e della ribavirina riguardo alle capacità e ai meccanismi di guida sono fornite nelle relative istruzioni per l'uso.
- B18.2 Epatite virale cronica C