Componenti:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 27.03.2022
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Forme e punti di forza farmaceutici
ZEPATIER è impresso come una compressa di colore beige, ovale, rivestita con film con "770" su un lato e livello sull'altro. Ogni compressa contiene 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir.
Conservazione e gestione
Ogni compressa di zepatier contiene 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir, è beige, ovale, rivestita con film, con impresso "770" su un lato e livello sull'altro. Le compresse sono in una scatola (NDC 0002-3074-02), che contiene due (2) confezioni di dose a prova di bambino di 14 volte per un totale di 28 compresse.
Conservare ZEPATIER nella blister originale fino all'uso per proteggere dall'umidità.
Acquista ZEPATIER a 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (tra 59 ° F e 86 ° F).
Realizzato da: MSD International GmbH, Ballydine, Clonmel, Irlanda. Revisionato: novembre 2017
ZEPATIER® è indicato per il trattamento dell'infezione da genotipo 1 o 4 del virus dell'epatite C cronica (HCV) negli adulti.
ZEPATIER è indicato per l'uso con ribavirina in alcune popolazioni di pazienti.
Esame prima di iniziare la terapia
Test per infezione da HBV
Testare tutti i pazienti per segni di infezione da HBV attuale o precedente misurando l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e l'anticorpo di epatite B (anti-HBc) prima di iniziare il trattamento con HCV con ZEPATIER
test di resistenza ns5a in pazienti con infezione da genotipo 1a HCV
Si raccomanda di testare i pazienti con infezione da genotipo 1a HCV per la presenza di un virus con polimorfismi associati alla resistenza NS5A prima di iniziare il trattamento con ZEPATIER per determinare il programma di dosaggio e la durata, Tabella 1. Nei soggetti che hanno ricevuto ZEPATIER per 12 settimane, i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR12) nei pazienti con infezione da genotipo 1a con uno O più polimorfismi associati alla resistenza ns5a erano all'inizio di posizioni di aminoacidi basse 28, 30, 31 o 93, Tabella 11.
Test di laboratorio epatico
Supera i test epatici di laboratorio prima e durante il trattamento con ZEPATIER
Dosaggio raccomandato negli adulti
ZEPATIER è un prodotto combinato a due farmaci con una dose fissa che contiene 50 mg di elbasvir e 100 mg di grazoprevir in una singola compressa. La dose raccomandata di ZEPATIER viene assunta per via orale una volta al giorno con o senza cibo. ZEPATIER è usato in associazione con ribavirina in alcune popolazioni di pazienti (vedere Tabella 1). Quando somministrato con ZEPATIER, la dose raccomandata di ribavirina nei pazienti senza insufficienza renale viene somministrata correlata al peso in due dosi divise con il cibo. Per ulteriori informazioni sul dosaggio e sul dosaggio di ribavirina, consultare le informazioni sulla prescrizione di ribavirina.
Regime terapeutico e durata della terapia
I tassi di ricaduta sono influenzati dai fattori iniziali dell'ospite e virale e differiscono tra gli schemi di trattamento e la durata di alcuni sottogruppi.
La tabella 1 mostra il regime di trattamento con zepatier raccomandato e la durata raccomandata del trattamento in base alla popolazione di pazienti e al genotipo in pazienti con infezione da HCV e coinfettati con HCV / HIV-1 con o senza cirrosi e con o senza insufficienza renale, compresi i pazienti sottoposti a emodialisi. max .
& pugnale;polimorfismi associati alla resistenza ns5a in posizioni di aminoacidi 28, 30, 31 o 93. Vedi sezione 2.1 Esame
all'inizio della sottosezione terapeutica test di resistenza NS5A in pazienti con infezione da genotipo 1a HCV.
& Pugnale;nei pazienti con CrCl superiore a 50 ml al minuto, la dose raccomandata di ribavirina è dipendente dal peso (meno
di 66 kg = 800 mg al giorno, da 66 a 80 kg = 1000 mg al giorno, da 81 a 105 kg = 1200 mg al giorno, superiore a 105 kg =
1400 mg al giorno) in due dosi divise con il cibo. Per pazienti con CrCl inferiore o uguale a 50 ml per
I pazienti, compresi i pazienti sottoposti a emodialisi, si riferiscono alla compressa di ribavirina, che fornisce informazioni sulla prescrizione corretta
dosaggio di ribavirina.
§il regime di trattamento ottimale basato su zepatier e la durata della terapia per il genotipo con esperienza PegIFN / RBV / PI
Pazienti con infezione da 1a con uno O più polimorfismi associati alla resistenza ns5a in posizioni 28, 30, 31,
e 93 non sono stati trovati.
& para;Pazienti che hanno fallito il trattamento con pegifn + RBV + HCV NS3 / 4A inibitore della proteasi (PI): boceprevir ,
simeprevir o telaprevir.
Insufficienza renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con insufficienza renale, compresi i pazienti in emodialisi. Somministrare ZEPATIER con o senza ribavirina come raccomandato nella Tabella 1. Informazioni sulla corretta dose di ribavirina per pazienti con CrCl al di sotto o pari a 50 ml al minuto sono disponibili nella compressa di ribavirina.
Compromissione epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C).
- ZEPATIER è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C) a causa dell'aumento significativo previsto della concentrazione plasmatica di grazoprevir e dell'aumento del rischio di alanina aminotransferasi (ALT).
- zepatier è controindicato con inibitori dei polipeptidi organici che trasportano anioni 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3), che sono noti o si prevede aumentino significativamente le concentrazioni plasmatiche di grazoprevir, forti induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) ed efavirenz.
- Quando zePATIER viene somministrato con ribavirina, le controindicazioni per ribavirina si applicano anche a questo schema di combinazione. Un elenco di controindicazioni alla ribavirina è disponibile nelle informazioni sulla prescrizione della ribavirina.
La tabella 2 elenca i farmaci controindicati con ZEPATIER
Tabella 2: medicinali controindicati con ZEPATIER
Classe di droga | Medicinali all'interno della classe controindicati | Commento clinico * |
Anticonvulsivante | Fenitoina Carbamazepina |
Può portare a una perdita della risposta virologica a ZEPATIER a causa di una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir a causa della forte induzione del CYP3A. |
Antimicobatteri | Rifampin | Può portare a una perdita della risposta virologica a ZEPATIER a causa di una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir a causa della forte induzione del CYP3A. |
Prodotti vegetali | St. Iperico (Hypericum perforatum) | Può portare a una perdita della risposta virologica a ZEPATIER a causa di una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir a causa della forte induzione del CYP3A. |
Farmaci per l'HIV | Efavirenz† | Può portare a una perdita della risposta virologica a ZEPATIER a causa di una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir a causa dell'induzione del CYP3A. |
Farmaci per l'HIV | Atazanavir Darunavir Lopinavir Saquinavir Tipranavir ingrediente attivo |
può aumentare il rischio di aumenti di ALT a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir a causa dell'inibizione di OATP1B1 / 3. |
Immunosoppressori | Ciclosporina | può aumentare il rischio di aumenti di ALT a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir a causa dell'inibizione di OATP1B1 / 3. |
* Questa tabella non è un elenco completo di tutti i farmaci che inducono fortemente il CYP3A. Questa tabella potrebbe non contenere tutti gli inibitori OATP1B1 / 3 che aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di grazoprevir. †Efavirenz è incluso in questa tabella come potente induttore del CYP3A perché la somministrazione concomitante ha ridotto l'esposizione al grazoprevir di ≥80%. |
AVVERTENZE
Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti che sono co-infettati da HCV e HBV
La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) è stata segnalata in pazienti con coinfezione da HCV / HBV che sono stati sottoposti o hanno completato il trattamento con antivirali ad azione diretta HCV e che non li hanno ricevuti Terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno portato a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Sono stati riportati casi in pazienti con HBsAg positivo-HBsAg e anche in pazienti con rilevazione sierologica dell'infezione da HBV (i)., HBsAg negativo e anti-HBc positivo). La riattivazione dell'HBV è stata segnalata anche in pazienti in trattamento con alcuni immunosoppressori o farmaci chemioterapici; il rischio di riattivazione dell'HBV associato al trattamento con antivirali ad azione diretta HCV può essere aumentato in questi pazienti.
La riattivazione dell'HBV è caratterizzata da un brusco aumento della replicazione dell'HBV, che si manifesta in un rapido aumento del livello di DNA dell'HBV nel siero. HBsAg può ripresentarsi in pazienti con infezione da HBV. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere associata all'epatite, D.H. con un aumento dei livelli di aminotransferasi e, nei casi più gravi, con un aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica e morte.
Testare tutti i pazienti per segni di infezione da HBV attuale o precedente misurando HBsAg e anti-HBc prima di iniziare il trattamento con HCV con ZEPATIER. Monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell'epatite B o HBV durante il trattamento con HCV con ZEPATIER e durante il trattamento di follow-up in pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV. Avviare un'adeguata gestione del paziente per le infezioni da HBV, come clinicamente indicato.
Aumento del rischio di ALT aumenta
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, l'1% dei soggetti ha manifestato un aumento ALT da livelli normali a più di cinque volte il limite superiore del valore normale (ULN), generalmente nella settimana o dopo il trattamento 8. Gli aumenti di ALT erano generalmente asintomatici e la maggior parte si risolveva con la fine o la terapia. Tassi più elevati di aumenti tardivi di ALT si sono verificati nelle seguenti sottopopolazioni: genere femminile (2% [10/608]), razza asiatica (2% [4/164]) e età 65 anni o più (2% [3/177]).
I test di laboratorio epatici devono essere eseguiti nella settimana 8 del trattamento e clinicamente indicati prima della terapia. Nei pazienti che ricevono 16 settimane di terapia, nella settimana di trattamento devono essere eseguiti 12 ulteriori test di laboratorio epatico.
- I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il proprio medico se manifestano affaticamento, debolezza, perdita di appetito, nausea e vomito, ittero o feci scolorite.
- Prendi in considerazione l'arresto di ZEPATIER se i valori ALT rimangono permanentemente superiori a 10 volte l'ULN
- Interrompere ZEPATIER se l'aumento di ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione del fegato o da un aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR)).
Rischi associati al trattamento di associazione con ribavirina
Quando ZEPATIER viene somministrato con ribavirina, le avvertenze e le precauzioni per la ribavirina, inclusa l'avvertenza per evitare la gravidanza, si applicano anche a questo schema di combinazione. Un elenco completo di avvertenze e precauzioni per la ribavirina è disponibile nelle informazioni sulla prescrizione della ribavirina.
Rischio di effetti collaterali o riduzione degli effetti terapeutici dovuti alle interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di ZEPATIER e alcuni medicinali può portare a interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, alcune delle quali possono provocare:
- Possibili effetti collaterali clinicamente significativi derivanti da una maggiore esposizione a farmaci o componenti di accompagnamento di ZEPATIER .
- Riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, che può portare a un ridotto effetto terapeutico di ZEPATIER e un possibile sviluppo di resistenza.
Le tabelle 2 e 6 mostrano i passaggi per prevenire o gestire queste interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, comprese le raccomandazioni sul dosaggio.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI ).
Nei pazienti che assumono ZEPATIER con ribavirina, raccomandare ai pazienti di leggere il marker del paziente approvato dalla FDA (istruzioni per i farmaci) per la ribavirina.
Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti che sono co-infettati da HCV e HBV
Informi i pazienti che può verificarsi una riattivazione dell'HBV in pazienti infetti da HBV durante o dopo un'infezione da HBV Trattamento delle infezioni da HCV. Consigliare ai pazienti di informare il medico se ha una storia di infezione da virus dell'epatite B.
Il rischio di ALT aumenta
Informi i pazienti di vedere i primi segnali di infiammazione del fegato come stanchezza, debolezza, perdita di appetito, nausea e vomito e segni successivi come ittero e feci scolorite e consultare immediatamente il medico se compaiono tali sintomi.
Gravidanza
Consigliare ai pazienti che assumono ZEPATIER con ribavirina di evitare la gravidanza durante il trattamento e entro 6 mesi dall'interruzione della ribavirina e informare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Interazione con droghe
Informi i pazienti che ZEPATIER può interagire con alcuni farmaci; pertanto, i pazienti consigliano di riferire al proprio medico l'uso di farmaci soggetti a prescrizione medica, non soggetti a prescrizione medica o prodotti a base di erbe.
Conservazione
Consigliare al paziente di conservare ZEPATIER nella confezione originale fino all'uso per proteggere dall'umidità.
Amministrazione
Consigliare ai pazienti di assumere ZEPATIER con o senza cibo ogni giorno all'ora regolarmente programmata. Informi i pazienti che è importante non perdere o saltare le dosi e assumere ZEPATIER per la durata raccomandata dal medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi e mutagenesi
Elbasvir e grazoprevir erano in un certo numero di in vitro - o in vivo - saggi, tra cui mutagenesi microbica, aberrazione cromosomica nelle cellule uovo di criceto cinese e in in vivo Saggi di micronucleo di ratto, non genotossici.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con elbasvir o grazoprevir.
Quando ZEPATIER viene somministrato in un regime contenente ribavirina, le informazioni sulla ribavirina sulla carcinogenesi e la mutagenesi si applicano anche a questo schema di combinazione. Informazioni sulla carcinogenesi e la mutagenesi sono disponibili nelle informazioni sulla prescrizione della ribavirina.
Riduzione di valore della fertilità
Non sono stati osservati effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità femminile o maschile o sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti fino alla dose massima testata. Esposizione sistemica (AUC) a elbasvir e grazoprevir fraudolenti circa l'8 o. 114 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata nell'uomo.
Quando zePATIER viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla ribavirina per compromettere la fertilità si applicano anche a questo schema di combinazione. Informazioni sulla compromissione della fertilità sono disponibili nelle informazioni sulla prescrizione della ribavirina.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Non ci sono dati sufficienti sull'uomo per determinare se ZEPATIER rappresenta un rischio per i risultati della gravidanza o meno. Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata osservata alcuna evidenza di risultati avversi dello sviluppo con i componenti di ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) ad esposizioni superiori a quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD). Durante l'organogenesi nei ratti e nei conigli, l'esposizione sistemica (AUC) è stata di circa 10 e 18 volte (per elbasvir) o. il 117 o. 41 volte (per grazoprevir) esposizione umana alla RHD. Negli studi sullo sviluppo pre / postnatale nei ratti, l'esposizione sistemica delle madri (AUC) a elbasvir e grazoprevir è stata di circa 10 o. 78 volte l'esposizione umana alla RHD .
Il rischio di fondo per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.
Quando zEPATIER viene somministrato con ribavirina, lo schema di combinazione è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini i cui partner sono in gravidanza. Per ulteriori informazioni sull'uso in gravidanza, consultare le informazioni sulla prescrizione di ribavirina.
Dati
Dati sugli animali
Elbasvir: Elbasvir è stato somministrato per via orale con un massimo di 1000 mg / kg / die in ratti e conigli in gravidanza nei giorni di gravidanza da 6 a 20 anni o.. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre / postnatale (ratti) alla massima dose testata. Esposizione sistemica (AUC) la frode di elbasvir è circa 10 volte (ratti) e 18 volte (conigli) di esposizione umana a RHD. In entrambe le specie, elbasvir ha dimostrato di attraversare la placenta con concentrazioni plasmatiche fetali fino allo 0,8% (coniglio) e 2,2% (ratto) delle concentrazioni osservate in gravidanza.
Grazoprevir: grazoprevir è stato usato in ratti in gravidanza (dosi orali fino a 400 mg / kg / die) e conigli (dosi endovenose fino a 100 mg / kg / die) nei giorni di gravidanza da 6 a 20 e.. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre / postnatale (ratti) alla massima dose testata. Esposizione sistemica (AUC) per grazoprevir era e 78 (ratti) e 41 (coniglio) volte l'esposizione umana alla RHD. In entrambe le specie, è stato dimostrato che il grazoprevir attraversa la placenta con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 7% (coniglio) e l'89% (ratti) delle madri osservate il giorno della gravidanza 0.
Allattamento al seno
Panoramica dei rischi
Non è noto se ZEPATIER sia presente nel latte materno umano, che influenza la produzione di latte materno o abbia un impatto sul bambino allattato al seno. Quando somministrati ai ratti in allattamento, i componenti di ZEPATIER (elbasvir e grazoprevir) erano presenti nel latte, senza effetti sulla crescita e sullo sviluppo, che sono stati osservati nei cuccioli in allattamento.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati con la madre se la necessità clinica di ZEPATIER e possibili effetti avversi sul bambino allattato al seno di ZEPATIER o dalla condizione materna sottostante.
Quando zePATIER viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla ribavirina relative alle madri che allattano si applicano anche a questo schema di combinazione. Per informazioni sull'uso durante l'allattamento, consultare le informazioni sulla prescrizione di ribavirina.
Dati
Elbasvir:
Non sono stati osservati effetti di elbasvir sulla crescita e sullo sviluppo postnatale nei cuccioli che allattano alla massima dose testata. L'esposizione sistemica materna (auc) a elbasvir è stata circa dieci volte quella nell'uomo alla RHD. Dopo somministrazione orale (1000 mg / kg / die), Elbasvir è stato somministrato dal sesto giorno di gravidanza al 14 °. giorno di allattamento escreto nel latte dei ratti in allattamento, le concentrazioni di latte raggiungono circa quattro volte le concentrazioni plasmatiche materne che 2 ore dopo la dose del 14. sono stati osservati il giorno dell'allattamento.
Grazoprevir:
Non sono stati osservati effetti di grazoprevir sulla crescita e sullo sviluppo postnatale nei cuccioli in allattamento alla massima dose testata. Esposizione sistemica materna (AUC) grazoprevir è stato circa 78 volte l'esposizione umana nella RHD. Grazoprevir è stato somministrato dopo somministrazione orale (fino a 400 mg / kg / giorno) escreto nel latte dei ratti in allattamento dal giorno 6 della gravidanza al giorno 14 dell'allattamento, sono state osservate concentrazioni di latte del 54 e 87% delle concentrazioni plasmatiche materne 2 e.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Quando zEPATIER viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla ribavirina relative ai test di gravidanza, contraccezione e infertilità si applicano anche a questo schema di combinazione. Per ulteriori informazioni, consultare le informazioni sulla prescrizione della ribavirina.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.
Applicazione geriatrica
Gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina hanno incluso 187 soggetti di età pari o superiore a 65 anni. Concentrazioni plasmatiche più elevate di elbasvir e grazoprevir sono state osservate in soggetti di età pari o superiore a 65 anni. È stato osservato un tasso più elevato di aumenti tardivi di ALT in soggetti di età pari o superiore a 65 anni negli studi clinici. Tuttavia, l'aggiustamento della dose di ZEPATIER non è raccomandato nei pazienti geriatrici.
Genere
Sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di elbasvir e grazoprevir nelle donne rispetto agli uomini. Le donne hanno sperimentato un tasso più elevato di aumenti tardivi di ALT negli studi clinici. Tuttavia, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER a seconda del genere.
Gara
In Asia sono state osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di elbasvir e grazoprevir rispetto ai caucasici. Gli asiatici hanno sperimentato un tasso più elevato di aumenti tardivi di ALT negli studi clinici. Tuttavia, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER basato su razza / etnia.
Insufficienza renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con insufficienza renale, compresi i pazienti sottoposti a emodialisi. Somministrare ZEPATIER con o senza ribavirina come raccomandato nella Tabella 1. Vedere le informazioni di prescrizione per le compresse di ribavirina per regolare la dose renale di ribavirina in pazienti con CrCl inferiore o uguale a 50 ml al minuto.
Compromissione epatica
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di ZEPATIER nei pazienti con disfunzione epatica lieve (Child-Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B) perché non ci sono esperienze di sicurezza clinica ed efficacia nei pazienti con infezione da HCV Child-Pugh B. Pazienti con grave disfunzione epatica (Child-Pugh C) a causa di un aumento di 12 volte dell'esposizione a grazoprevir in soggetti Child-Pugh C non infetti da HCV.
La sicurezza e l'efficacia di ZEPATIER non sono state dimostrate nei pazienti in attesa di un trapianto di fegato o nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
Effetti collaterali
Il seguente effetto collaterale è descritto di seguito e altrove nell'etichetta :
- Aumento del rischio di ALT aumenta.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Se ZEPATIER viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla prescrizione per ribavirina forniscono una descrizione degli effetti collaterali associati alla ribavirina.
La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 2 studi controllati con placebo e 7 studi clinici incontrollati di fase 2 e 3 su circa 1700 pazienti con infezione da virus dell'epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi).
Effetti collaterali con ZEPATIER in soggetti ingenui di trattamento
C-EDGE TN è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 3 con 421 soggetti ingenui (TN) con infezione da HCV che hanno ricevuto una compressa ZEPATIER o placebo una volta al giorno per 12 settimane. Gli effetti collaterali (tutta l'intensità) che si verificano in C-EDGE TN in almeno il 5% dei pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane sono elencati nella Tabella 3. Nei soggetti trattati con ZEPATIER e che hanno riportato un effetto collaterale, il 73% ha avuto lievi effetti collaterali di gravità. Il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti con cirrosi compensata erano paragonabili a quelli nei pazienti senza cirrosi. Nessun soggetto trattato con ZEPATIER o placebo ha avuto gravi effetti collaterali. La percentuale di soggetti trattati con ZEPATIER o placebo che ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti collaterali è stata una frode dell'1% in ciascun gruppo .
Tabella 3: Effetti collaterali (tutta l'intensità) riportati in ≥5% dei soggetti ingenui del trattamento con HCV trattati con ZEPATIER per 12 settimane in C-EDGE TN
La COINFEZIONE C-EDGE è stata uno studio aperto di fase 3 con 218 soggetti trattati con infezione da HCV / HIV che hanno ricevuto UNA compressa una volta al giorno per 12 settimane. Gli effetti collaterali (tutta l'intensità) riportati in una COINFEZIONE C-EDGE in almeno il 5% dei soggetti trattati con ZEPATIER per 12 settimane sono stati affaticamento (7%), mal di testa (7%), nausea (5%), insonnia (5% ) e diarrea (5%). Nessun soggetto ha riportato gravi effetti collaterali o l'interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali. Nessun soggetto ha cambiato il proprio regime antiretrovirale a causa della perdita di soppressione dell'RNA dell'HIV-1 nel plasma. L'aumento mediano della conta delle cellule T CD4 + di 31 cellule per mm3 è stato osservato alla fine del trattamento di 12 settimane.
Effetti collaterali con ZEPATIER Con o senza ribavirina nei soggetti trattati
C-EDGE TE è stato uno studio randomizzato e aperto di fase 3 con pazienti con esperienza di trattamento (TE) . Sono elencati gli effetti collaterali di intensità moderata o grave, riportati in C-EDGE TE in almeno il 2% dei pazienti trattati con ZEPATIER 1 compressa una volta al giorno per 12 settimane o ZEPATIER 1 compressa una volta al giorno con ribavirina per 16 settimane in Tabella 4. Nessun soggetto trattato con ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane ha riportato gravi effetti collaterali o il trattamento è stato sospeso a causa di effetti collaterali. La percentuale di soggetti trattati con zePATIER con ribavirina per 16 settimane con gravi frodi sugli effetti collaterali dell'1%. La percentuale di soggetti trattati con ribavirina con ZEPATIER per 16 settimane e che avevano interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti collaterali era del 3%. Il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti cirrotici erano paragonabili a quelli nei pazienti senza cirrosi.max
La natura e la gravità degli effetti collaterali con ZEPATIER con o senza ribavirina in 10 soggetti trattati con coinfezione da HCV / HIV erano paragonabili a quelle riportate in soggetti senza coinfezione da HIV. L'aumento mediano della conta delle cellule T CD4 + di 32 cellule / mm3 è stato osservato da solo alla fine di 12 settimane di trattamento con ZEPATIER. Nei soggetti trattati con zePATIER con ribavirina per 16 settimane, il numero di cellule CD4 + T è diminuito di una mediana di 135 cellule per mm3 alla fine del trattamento. Nessun soggetto ha cambiato il proprio regime antiretrovirale a causa della perdita di soppressione dell'RNA dell'HIV-1 nel plasma. Nessun soggetto ha avuto un'infezione opportunistica correlata all'AIDS.
C-SALVAGE è stato uno studio in aperto di fase 2 su 79 soggetti con esperienza PegIFN / RBV / PI. Gli effetti collaterali di media o grave intensità riportati in C-SALVAGE in almeno il 2% dei soggetti trattati con ribavirina con ZEPATIER una volta al giorno per 12 settimane sono stati affaticamento (3%) e insonnia (3%). Nessun soggetto ha riportato gravi effetti collaterali o l'interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali.
Effetti collaterali con ZEPATIER in pazienti con grave insufficienza renale, compresi i pazienti con emodialisi
La sicurezza di elbasvir e grazoprevir rispetto al placebo nei pazienti con grave insufficienza renale (malattia renale cronica nello stadio 4 o 5, inclusa emodialisi) e infezione da virus dell'epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) è stata dimostrata in 235 soggetti (C -SURFER). Gli effetti indesiderati (tutta l'intensità) che si verificano in almeno il 5% dei pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane sono elencati nella Tabella 5. Il 76% ha avuto lievi effetti collaterali nei pazienti trattati con ZEPATIER e ha riportato effetti collaterali. La percentuale di soggetti trattati con ZEPATIER o placebo con effetti collaterali gravi Frode inferiore all'1% in ciascun trattamento basso e inferiore all'1% in ciascun trattamento a basso trattamento o..max
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, l'1% (12/1599) dei soggetti ha manifestato un aumento dell'ALT da livelli normali a più di 5 volte l'ULN, di solito durante o dopo la settimana di trattamento 8 (ora media di inizio 10 settimane, intervallo 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi di ALT erano in genere asintomatici. La maggior parte degli aumenti di ALT in ritardo sono stati risolti con la terapia ZEPATIER in corso o dopo il completamento della terapia. La frequenza degli aumenti tardivi di ALT era più elevata nei soggetti con concentrazioni plasmatiche più elevate di grazoprevir. L'incidenza di aumenti tardivi di ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non era un fattore di rischio per gli aumenti tardivi di ALT.
Aumenti sierici della bilirubina
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, il 6% dei pazienti che hanno ricevuto ZEPATIER con ribavirina ha osservato un aumento della bilirubina di 2,5 volte ULN inferiore all'1% nei pazienti che hanno ricevuto ZEPATIER da solo. Questi aumenti della bilirubina erano prevalentemente indiretti e sono stati generalmente osservati in relazione alla somministrazione simultanea di ribavirina. Gli aumenti della bilirubina non erano in genere associati agli aumenti sierici di ALT.
Diminuzione dell'emoglobina
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, il cambiamento medio nei livelli di emoglobina nei soggetti è stato, che sono stati trattati con ZEPATIER per 12 settimane, rispetto al valore iniziale –0,3 g per dL e con ZEPATIER con ribavirina per 16 settimane era di circa 2,2 g per dL. L'emoglobina è diminuita durante le prime 8 settimane di trattamento, è rimasto basso durante il resto del trattamento e normalizzato al livello iniziale durante l'assistenza post-terapia. Meno dell'1% dei soggetti trattati con zepatier con ribavirina ha avuto una riduzione dei livelli di emoglobina a meno di 8,5 g per dL durante il trattamento. Nessun soggetto trattato con ZEPATIER da solo aveva un livello di emoglobina inferiore a 8,5 g per dL .
Interazioni con MEDICINALI
Potenziale interazione farmacologica
Grazoprevir è un substrato dei trasportatori OATP1B1 / 3. La co-somministrazione di ZEPATIER con inibitori OATP1B1 / 3 noti o che dovrebbero aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di grazoprevir è controindicata e la Tabella 2.
Elbasvir e grazoprevir sono substrati del CYP3A e della P-gp, ma il ruolo della P-gp intestinale nell'assorbimento di elbasvir e grazoprevir sembra essere minimo. La co-somministrazione di induttori di cyp3a moderati o forti con ZEPATIER può ridurre le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, il che porta a un ridotto effetto terapeutico di ZEPATIER. La co-somministrazione di ZEPATIER con forti induttori del CYP3A o efavirenz è controindicata e la Tabella 2. L'uso concomitante di ZEPATIER con induttori moderati del CYP3A non è raccomandato e la Tabella 6. La co-somministrazione di ZEPATIER con forti inibitori del CYP3A può aumentare le concentrazioni di elbasvir e grazoprevir. La somministrazione concomitante di ZEPATIER con alcuni potenti inibitori del CYP3A non è raccomandata e la Tabella 6.
Fluttuazioni nei livelli di INR possono verificarsi in pazienti in trattamento con warfarin contemporaneamente al trattamento con HCV, incluso il trattamento con ZEPATIER. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di INR durante il trattamento e dopo il trattamento.
Interazioni farmacologiche stabilite e altre potenzialmente significative
Se vengono apportati aggiustamenti della dose ai medicinali di accompagnamento a causa del trattamento con ZEPATIER, le dosi devono essere aggiustate dopo la somministrazione di ZEPATIER.
La tabella 6 elenca le interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente significative. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con ZEPATIER, i componenti di ZEPATIER (elbasvir [EBR] e grazoprevir [GZR]) come singole sostanze o sulle interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con ZEPATIER .
Tabella 6: Interazioni potenzialmente significative con i medicinali: un cambiamento di dose Può essere raccomandato sulla base dei risultati di studi sull'interazione con i medicinali o le interazioni previste *
C-RAND TN | ||
ZEPATIER N = 316 % 12 settimane |
Placebo N = 105 % 12 settimane |
|
Affaticamento | 11% | 10% |
Mal di testa | 10% | 9% |
Medicinali Senza interazioni cliniche significative con ZEPATIER
L'interazione tra i componenti di ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o ZEPATIER e i seguenti medicinali sono stati studiati in studi clinici, e non sono richiesti aggiustamenti della dose, se ZEPATIER viene usato individualmente con i seguenti medicinali: agenti riducenti acidi (Inibitore della pompa protonica, Blocco H2, Antazida) Buprenorfina / naloxone, digossina, dolutegravir, Metadone, micofenolato mofetile, contraccettivi orali, legante fosfato, pitavastatina, pravastatina, Prednisone, raltegravir, Ribavirina, rilpivirin, TENOFOVIR disoproxil fumarato e sofosbuvir.
Quando ZEPATIER viene usato in concomitanza con abacavir, emtricitabina, entecavir e lamivudina, non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante tra il farmaco e il farmaco.
Classe di droga concomitante: nome della droga | Effetti sulla concentrazione† | Commento clinico |
Antibiotici : nafcillin |
↓ CAE ↓ GZR |
La co-somministrazione di ZEPATIER con nafcillina può portare a un ridotto effetto terapeutico di ZEPATIER. La co-somministrazione non è raccomandata. |
Antifungini: ketoconazolo orale & Pugnale; |
↑ CAE ↑ GZR |
la somministrazione simultanea di ketoconazolo orale non è raccomandata. |
Antagonisti dell'endotelina : bosentan |
↓ CAE ↓ GZR |
La co-somministrazione di ZEPATIER con bosentan può portare a un ridotto effetto terapeutico di ZEPATIER. La co-somministrazione non è raccomandata. |
Immunosoppressione : tacrolimus‡ |
↑ tacrolimus | Si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, cambiamenti nella funzionalità renale ed eventi avversi associati al tacrolimus all'inizio della somministrazione simultanea. |
Farmaci per l'HIV : | ||
etravirina | ↓ CAE ↓ GZR |
L'uso concomitante di ZEPATIER con etravirina può portare a un ridotto effetto terapeutico di ZEPATIER. La co-somministrazione non è raccomandata. |
elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir (disoproxil fumarato & Pugnale; o alafenamide) | ↑ CAE ↑ GZR |
L'uso concomitante di terapie contenenti cobicistat non è raccomandato. |
Inibitori della HMG-CoA reduttasi§: | ||
atorvastatina & Pugnale; | ↑ atorvastatina | la dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg se usata con ZEPATIER§ |
rosuvastatina & Pugnale; | ↑ rosuvastatina | la dose di rosuvastatina non deve superare una dose giornaliera di 10 mg se usata con ZEPATIER§ |
fluvastatina lovastatina simvastatina | ↑ fluvastatina ↑ lovastatina ↑ simvastatina |
Gli eventi avversi associati alla statina come la miopatia devono essere attentamente monitorati. La dose più bassa richiesta deve essere usata quando usata con ZEPATIER§ |
Mezzi di vigilanza : modafinil |
↓ CAE ↓ GZR |
l'uso simultaneo di ZEPATIER con modafinil può portare a un ridotto effetto terapeutico di ZEPATIER. La co-somministrazione non è raccomandata. |
* Questa tabella non è tutto compreso. & pugnale;↓ = diminuzione, ↑ = aumento ‡queste interazioni sono state studiate in adulti sani. §vedere Medicinali Senza interazioni cliniche significative con ZEPATIER per un elenco di inibitori della co-a reduttasi dell'HMG senza interazioni clinicamente rilevanti con ZEPATIER . |
Panoramica dei rischi
Non ci sono dati sufficienti sull'uomo per determinare se ZEPATIER rappresenta un rischio per i risultati della gravidanza o meno. Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata osservata alcuna evidenza di risultati avversi dello sviluppo con i componenti di ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) ad esposizioni superiori a quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD). Durante l'organogenesi nei ratti e nei conigli, l'esposizione sistemica (AUC) è stata di circa 10 e 18 volte (per elbasvir) o. il 117 o. 41 volte (per grazoprevir) esposizione umana alla RHD. Negli studi sullo sviluppo pre / postnatale nei ratti, l'esposizione sistemica delle madri (AUC) a elbasvir e grazoprevir è stata di circa 10 o. 78 volte l'esposizione umana alla RHD .
Il rischio di fondo per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.
Quando zEPATIER viene somministrato con ribavirina, lo schema di combinazione è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini i cui partner sono in gravidanza. Per ulteriori informazioni sull'uso in gravidanza, consultare le informazioni sulla prescrizione di ribavirina.
Dati
Dati sugli animali
Elbasvir: Elbasvir è stato somministrato per via orale con un massimo di 1000 mg / kg / die in ratti e conigli in gravidanza nei giorni di gravidanza da 6 a 20 anni o.. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre / postnatale (ratti) alla massima dose testata. Esposizione sistemica (AUC) la frode di elbasvir è circa 10 volte (ratti) e 18 volte (conigli) di esposizione umana a RHD. In entrambe le specie, elbasvir ha dimostrato di attraversare la placenta con concentrazioni plasmatiche fetali fino allo 0,8% (coniglio) e 2,2% (ratto) delle concentrazioni osservate in gravidanza.
Grazoprevir: grazoprevir è stato usato in ratti in gravidanza (dosi orali fino a 400 mg / kg / die) e conigli (dosi endovenose fino a 100 mg / kg / die) nei giorni di gravidanza da 6 a 20 e.. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre / postnatale (ratti) alla massima dose testata. Esposizione sistemica (AUC) per grazoprevir era e 78 (ratti) e 41 (coniglio) volte l'esposizione umana alla RHD. In entrambe le specie, è stato dimostrato che il grazoprevir attraversa la placenta con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 7% (coniglio) e l'89% (ratti) delle madri osservate il giorno della gravidanza 0.
Il seguente effetto collaterale è descritto di seguito e altrove nell'etichetta :
- Aumento del rischio di ALT aumenta.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Se ZEPATIER viene somministrato con ribavirina, le informazioni sulla prescrizione per ribavirina forniscono una descrizione degli effetti collaterali associati alla ribavirina.
La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 2 studi controllati con placebo e 7 studi clinici incontrollati di fase 2 e 3 su circa 1700 pazienti con infezione da virus dell'epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi).
Effetti collaterali con ZEPATIER in soggetti ingenui di trattamento
C-EDGE TN è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 3 con 421 soggetti ingenui (TN) con infezione da HCV che hanno ricevuto una compressa ZEPATIER o placebo una volta al giorno per 12 settimane. Gli effetti collaterali (tutta l'intensità) che si verificano in C-EDGE TN in almeno il 5% dei pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane sono elencati nella Tabella 3. Nei soggetti trattati con ZEPATIER e che hanno riportato un effetto collaterale, il 73% ha avuto lievi effetti collaterali di gravità. Il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti con cirrosi compensata erano paragonabili a quelli nei pazienti senza cirrosi. Nessun soggetto trattato con ZEPATIER o placebo ha avuto gravi effetti collaterali. La percentuale di soggetti trattati con ZEPATIER o placebo che ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti collaterali è stata una frode dell'1% in ciascun gruppo .
Tabella 3: Effetti collaterali (tutta l'intensità) riportati in ≥5% dei soggetti ingenui del trattamento con HCV trattati con ZEPATIER per 12 settimane in C-EDGE TN
La COINFEZIONE C-EDGE è stata uno studio aperto di fase 3 con 218 soggetti trattati con infezione da HCV / HIV che hanno ricevuto UNA compressa una volta al giorno per 12 settimane. Gli effetti collaterali (tutta l'intensità) riportati in una COINFEZIONE C-EDGE in almeno il 5% dei soggetti trattati con ZEPATIER per 12 settimane sono stati affaticamento (7%), mal di testa (7%), nausea (5%), insonnia (5% ) e diarrea (5%). Nessun soggetto ha riportato gravi effetti collaterali o l'interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali. Nessun soggetto ha cambiato il proprio regime antiretrovirale a causa della perdita di soppressione dell'RNA dell'HIV-1 nel plasma. L'aumento mediano della conta delle cellule T CD4 + di 31 cellule per mm3 è stato osservato alla fine del trattamento di 12 settimane.
Effetti collaterali con ZEPATIER Con o senza ribavirina nei soggetti trattati
C-EDGE TE è stato uno studio randomizzato e aperto di fase 3 con pazienti con esperienza di trattamento (TE) . Sono elencati gli effetti collaterali di intensità moderata o grave, riportati in C-EDGE TE in almeno il 2% dei pazienti trattati con ZEPATIER 1 compressa una volta al giorno per 12 settimane o ZEPATIER 1 compressa una volta al giorno con ribavirina per 16 settimane in Tabella 4. Nessun soggetto trattato con ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane ha riportato gravi effetti collaterali o il trattamento è stato sospeso a causa di effetti collaterali. La percentuale di soggetti trattati con zePATIER con ribavirina per 16 settimane con gravi frodi sugli effetti collaterali dell'1%. La percentuale di soggetti trattati con ribavirina con ZEPATIER per 16 settimane e che avevano interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti collaterali era del 3%. Il tipo e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti cirrotici erano paragonabili a quelli nei pazienti senza cirrosi.max
La natura e la gravità degli effetti collaterali con ZEPATIER con o senza ribavirina in 10 soggetti trattati con coinfezione da HCV / HIV erano paragonabili a quelle riportate in soggetti senza coinfezione da HIV. L'aumento mediano della conta delle cellule T CD4 + di 32 cellule / mm3 è stato osservato da solo alla fine di 12 settimane di trattamento con ZEPATIER. Nei soggetti trattati con zePATIER con ribavirina per 16 settimane, il numero di cellule CD4 + T è diminuito di una mediana di 135 cellule per mm3 alla fine del trattamento. Nessun soggetto ha cambiato il proprio regime antiretrovirale a causa della perdita di soppressione dell'RNA dell'HIV-1 nel plasma. Nessun soggetto ha avuto un'infezione opportunistica correlata all'AIDS.
C-SALVAGE è stato uno studio in aperto di fase 2 su 79 soggetti con esperienza PegIFN / RBV / PI. Gli effetti collaterali di media o grave intensità riportati in C-SALVAGE in almeno il 2% dei soggetti trattati con ribavirina con ZEPATIER una volta al giorno per 12 settimane sono stati affaticamento (3%) e insonnia (3%). Nessun soggetto ha riportato gravi effetti collaterali o l'interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali.
Effetti collaterali con ZEPATIER in pazienti con grave insufficienza renale, compresi i pazienti con emodialisi
La sicurezza di elbasvir e grazoprevir rispetto al placebo nei pazienti con grave insufficienza renale (malattia renale cronica nello stadio 4 o 5, inclusa emodialisi) e infezione da virus dell'epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) è stata dimostrata in 235 soggetti (C -SURFER). Gli effetti indesiderati (tutta l'intensità) che si verificano in almeno il 5% dei pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane sono elencati nella Tabella 5. Il 76% ha avuto lievi effetti collaterali nei pazienti trattati con ZEPATIER e ha riportato effetti collaterali. La percentuale di soggetti trattati con ZEPATIER o placebo con effetti collaterali gravi Frode inferiore all'1% in ciascun trattamento basso e inferiore all'1% in ciascun trattamento a basso trattamento o..max
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, l'1% (12/1599) dei soggetti ha manifestato un aumento dell'ALT da livelli normali a più di 5 volte l'ULN, di solito durante o dopo la settimana di trattamento 8 (ora media di inizio 10 settimane, intervallo 6-12 settimane). Questi aumenti tardivi di ALT erano in genere asintomatici. La maggior parte degli aumenti di ALT in ritardo sono stati risolti con la terapia ZEPATIER in corso o dopo il completamento della terapia. La frequenza degli aumenti tardivi di ALT era più elevata nei soggetti con concentrazioni plasmatiche più elevate di grazoprevir. L'incidenza di aumenti tardivi di ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non era un fattore di rischio per gli aumenti tardivi di ALT.
Aumenti sierici della bilirubina
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, il 6% dei pazienti che hanno ricevuto ZEPATIER con ribavirina ha osservato un aumento della bilirubina di 2,5 volte ULN inferiore all'1% nei pazienti che hanno ricevuto ZEPATIER da solo. Questi aumenti della bilirubina erano prevalentemente indiretti e sono stati generalmente osservati in relazione alla somministrazione simultanea di ribavirina. Gli aumenti della bilirubina non erano in genere associati agli aumenti sierici di ALT.
Diminuzione dell'emoglobina
Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, il cambiamento medio nei livelli di emoglobina nei soggetti è stato, che sono stati trattati con ZEPATIER per 12 settimane, rispetto al valore basale -0,3 g per dL e con ZEPATIER con ribavirina per 16 settimane era di circa 2,2 g per dL. L'emoglobina è diminuita durante le prime 8 settimane di trattamento, è rimasto basso durante il resto del trattamento e normalizzato al livello iniziale durante l'assistenza post-terapia. In meno dell'1% dei soggetti trattati con ribavirina con ZEPATIER, il livello di emoglobina era sceso a meno di 8,5 g per dL durante il trattamento. Nessun soggetto trattato con ZEPATIER da solo aveva un livello di emoglobina inferiore a 8,5 g per dL .
C-RAND TN | ||
ZEPATIER N = 316 % 12 settimane |
Placebo N = 105 % 12 settimane |
|
Affaticamento | 11% | 10% |
Mal di testa | 10% | 9% |
L'esperienza umana con il sovradosaggio di ZEPATIER è limitata. Non è disponibile un antidoto specifico per un sovradosaggio con ZEPATIER. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare i pazienti per segni o sintomi di effetti collaterali e un adeguato trattamento sintomatico.
l'emodialisi non rimuove elbasvir o grazoprevir perché elbasvir e grazoprevir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche.
Elettrofisiologia cardiaca
Sono stati condotti studi approfonditi sulla QT per elbasvir e grazoprevir.
L'effetto di elbasvir 700 mg sull'intervallo QTc è stato studiato in uno studio randomizzato, a dose singola, placebo e Qt a 3 periodi a controllo attivo (moxifloxacina 400 mg) in 42 volontari sani. A una concentrazione da 3 a 4 volte della concentrazione terapeutica, elbasvir non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.
L'effetto di grazoprevir 1600 mg (16 volte la dose approvata) sull'intervallo QTc è stato esaminato in uno studio randomizzato, a dose singola, placebo e Qt a 3 periodi attivamente controllato (moxifloxacina 400 mg) in 41 volontari sani. A una concentrazione della concentrazione terapeutica 40 volte, il grazoprevir non prolunga l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.
Le proprietà farmacocinetiche di elbasvir e grazoprevir sono state studiate in soggetti adulti che non sono infetti da HCV e in soggetti infetti da HCV. La farmacocinetica di Elbasvir era simile nei volontari sani e nei soggetti con infezione da HCV ed era approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo 5-100 mg una volta al giorno. Le esposizioni orali di Grazoprevir sono circa 2 volte superiori nei soggetti con infezione da HCV rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di grazoprevir è aumentata più della dose proporzionalmente nei soggetti con infezione da HCV nell'intervallo 10-800 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di ribavirina con ZEPATIER non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'AUC plasmatica e sulla Cmax di elbasvir e grazoprevir rispetto alla sola somministrazione di ZEPATIER. Vengono forniti i valori geometrici medi dei parametri farmacocinetici allo stato stazionario per elbasvir e grazoprevir in soggetti non zirrotici infetti da HCV. Dopo una singola somministrazione giornaliera di ZEPATIER a soggetti con infezione da HCV, elbasvir e grazoprevir hanno raggiunto uno stato stabile entro circa 6 giorni.
Tabella 7: media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) per lo stato stazionario di elbasvir e Grazoprevir
Valori dei parametri farmacocinetici in soggetti infetti da HCV non cirrotici Stimato in base
Modellazione farmacocinetica di popolazione
Assorbimento
Dopo la somministrazione di ZEPATIER in soggetti con infezione da HCV, le concentrazioni di picco di elbasvir si verificano a una Tmax media di 3 ore (intervallo da 3 a 6 ore); le concentrazioni di picco di grazoprevir si verificano a una Tmax media di 2 ore (intervallo da 30 minuti a 3 ore). La biodisponibilità assoluta di elbasvir è stimata al 32% e grazoprevir al 27%.
Effetto del cibo
Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di una singola dose di ZEPATIER con un pasto ricco di grassi (900 kcal, 500 kcal di grassi) a volontari sani ha portato a una riduzione dell'AUC0-inf elbasvir e della Cmax di circa l'11% o. Queste differenze nell'esposizione a elbasvir e grazoprevir non sono clinicamente rilevanti; pertanto ZEPATIER può essere assunto indipendentemente dal cibo.
Distribuzione
Elbasvir e grazoprevir sono in gran parte legati alle proteine plasmatiche umane (maggiori del 99,9% e. Sia elbasvir che grazoprevir si legano all'albumina sierica umana e all'alfa; Glicoproteina acida. Il volume apparente stimato di distribuzione di elbasvir e grazoprevir è di circa 680 L o. 1250 L, basato sulla modellazione della popolazione farmacocinetica.
Negli studi preclinici di distribuzione, elbasvir è distribuito nella maggior parte dei tessuti incluso il fegato; mentre il grazoprevir è distribuito prevalentemente al fegato, facilitato dal trasporto attivo da parte del trasportatore di fegato DEN oatp1b1 / 3.
Eliminazione
L'emivita terminale apparente media geometrica per elbasvir (50 mg) e grazoprevir (100 mg) è di circa 24 o in soggetti con infezione da HCV.
Metabolismo
Elbasvir e grazoprevir sono parzialmente eliminati dal metabolismo ossidativo, principalmente dal CYP3A. nessun metabolita circolante di elbasvir o grazoprevir è stato rilevato nel plasma umano.
Eliminazione
Il modo principale per eliminare elbasvir e grazoprevir è dalle feci con quasi tutto (oltre il 90%) della dose radiomarcata nelle feci rispetto a meno dell'1% nelle urine.
Media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) | |||
AUC0-24 (ng & Tier; hr / mL) | Cmax (ng / mL) | C24 (ng / mL) | |
Elbasvir | 1920 (1880, 1960) | 121 (118, 123) | 48,4 (47,3, 49,6) |
Grazoprevir | 1420 (1400, 1530) | 165 (161, 176) | 18,0 (17,8, 19,9) |