Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 24.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
JENTADUETO XR è una combinazione di linagliptin e metformina cloridrato a rilascio prolungato. Sono disponibili compresse JENTADUETO XR nelle seguenti forme di dosaggio e dosaggi :
- 5 mg / 1000 mg sono compresse rivestite di forma ovale bianche con un lato stampato con inchiostro nero con il logo Boehringer Ingelheim e "D5" su la linea superiore e "1000M" sulla linea di fondo.
- 2,5 mg / 1000 mg sono compresse rivestite di forma ovale gialle con un lato stampato in inchiostro nero con il logo Boehringer Ingelheim e "D2" sulla linea superiore e "1000M" sulla linea di fondo.
Conservazione e gestione
JENTADUETO XR (linagliptin e metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato 5 mg / 1000 mg, compresse rivestite di forma ovale bianche con un lato stampato con inchiostro nero con il logo Boehringer Ingelheim e "D5" su la linea superiore e "1000M" sulla linea di fondo sono fornite come segue :
Bottiglie di 30 (NDC 0597-0275-33)
Bottiglie di 90 (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR (linagliptin e metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato 2,5 mg / 1000 mg, compresse rivestite di forma ovale gialle con un lato stampato in inchiostro nero con il logo Boehringer Ingelheim e "D2" sulla linea superiore e "1000M" sulla linea di fondo, sono forniti come segue :
Bottiglie di 60 (NDC 0597-0270-73)
Bottiglie di 180 (NDC 0597-0270-94)
Conservazione
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) Proteggere da. esposizione ad alta umidità. Conservare in un luogo sicuro fuori dalla portata dei bambini.
Distribuito da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals , Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Commercializzato da: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA ed Eli Lilly and Company. Indianapolis, IN 46285 USA. Concesso in licenza da: Boehringer Ingelheim International GmbH , Ingelheim, Germania. Revisionato: marzo 2017
Indicazione
JENTADUETO XR è indicato in aggiunta alla dieta e esercizio per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con linagliptin e metformina è appropriato.
Importanti limitazioni d'uso
JENTADUETO XR non deve essere usato in pazienti con tipo 1 diabete o per il trattamento della chetoacidosi diabetica, come non sarebbe efficace in queste impostazioni.
JENTADUETO XR non è stato studiato in pazienti con a storia di pancreatite. Non è noto se i pazienti con una storia di la pancreatite ha un rischio maggiore per lo sviluppo della pancreatite mentre usando JENTADUETO XR .
Dosaggio raccomandato
Il dosaggio di JENTADUETO XR deve essere personalizzato la base di efficacia e tollerabilità, pur non superando la dose giornaliera totale massima raccomandata di linagliptin 5 mg e metformina cloridrato 2000 mg. JENTADUETO XR deve essere somministrato una volta al giorno durante un pasto. Per disponibile forme di dosaggio e punti di forza vedono [Moduli e punti di forza del dosaggio].
Dose iniziale consigliata
- Nei pazienti attualmente non trattati con metformina, iniziare Trattamento JENTADUETO XR con 5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina cloridrato rilascio prolungato una volta al giorno con un pasto.
- Nei pazienti già trattati con metformina, iniziare JENTADUETO XR con 5 mg di linagliptin dose giornaliera totale e un quotidiano totale simile dose di metformina una volta al giorno durante un pasto.
- In pazienti già trattati con linagliptin e metformina o JENTADUETO, passare a JENTADUETO XR contenente 5 mg di linagliptin dose giornaliera totale e una dose giornaliera totale simile di metformina una volta al giorno durante un pasto.
JENTADUETO XR deve essere ingerito intero. Le compresse devono non essere diviso, schiacciato, sciolto o masticato prima della deglutizione. Ci sono stati segnalazioni di compresse disciolte in modo incompleto eliminate nelle feci per altre compresse contenenti metformina a rilascio prolungato. Se un paziente riferisce vedendo compresse nelle feci, l'operatore sanitario dovrebbe valutare l'adeguatezza di controllo glicemico.
JENTADUETO XR 5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina una volta la compressa a rilascio prolungato di cloridrato deve essere assunta come una singola compressa quotidiano. Pazienti che usano 2,5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina a rilascio prolungato le compresse devono assumere due compresse una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare il sicurezza ed efficacia di JENTADUETO XR in pazienti precedentemente trattati con altri agenti antiiperglicemici orali e passati a JENTADUETO XR. Qualsiasi cambiamento in la terapia del diabete mellito di tipo 2 deve essere intrapresa con cura e monitoraggio appropriato poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico.
Dosaggio raccomandato in menomazioni renali
Valutare la funzionalità renale prima dell'inizio di JENTADUETO XR e periodicamente in seguito.
JENTADUETO XR è controindicato nei pazienti con an velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL / min / 1,73 m².
Avvio di JENTADUETO XR in pazienti con eGFR tra 30-45 ml / min / 1,73 m² non è raccomandato.
Nei pazienti che assumono JENTADUETO XR il cui eGFR successivamente cade inferiore a 45 ml / min / 1,73 m², valutare il rischio di beneficio della terapia continua.
Interrompere JENTADUETO XR se l'eGFR del paziente in un secondo momento scende al di sotto di 30 ml / min / 1,73 m².
Sospensione per procedure di imaging a contrasto iodato
Interrompere JENTADUETO XR al momento o prima di un procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR tra 30 e 60 mL / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato iodato per via intra-arteriosa contrasto. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; riavviare JENTADUETO XR se la funzionalità renale è stabile.
JENTADUETO XR è controindicato in pazienti con :
- Grave compromissione della funzionalità renale (eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosi metabolica acuta o cronica, incluso diabetico chetoacidosi. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina
- Una storia di reazione di ipersensibilità a linagliptin, tale come anafilassi, angioedema, condizioni esfoliative della pelle, orticaria o iperattività bronchiale
- Ipersensibilità alla metformina
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Metformina
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi avevano un insorgenza sottile e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come il malessere mialgie, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza ; tuttavia, si sono verificate ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti con grave acidosi. L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol / litro), acidosi del gap anionico (senza evidenza di ketonuria o ketonemia) e un aumento del piruvato di lattato rapporto; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. La metformina diminuisce assorbimento di fegato del lattato che aumenta i livelli ematici di lattato che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
Se si sospetta acidosi lattica associata alla metformina, misure generali di supporto dovrebbero essere istituite prontamente in un ospedale impostazione, insieme all'interruzione immediata di JENTADUETO XR. In JENTADUETO Pazienti trattati con XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica si raccomanda una pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuoverla metformina accumulata (la metformina cloridrato è dializzabile, con gioco di fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso ha comportato l'inversione dei sintomi e il recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi di l'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi, istruire loro a interrompere JENTADUETO XR e riporta questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per acidosi lattica associata alla metformina, raccomandazioni per ridurre il rischio di e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina è fornito di seguito :
Insufficienza renale: Il postmarketing casi di acidosi lattica associati alla metformina si sono verificati principalmente in pazienti con significativa insufficienza renale. Il rischio di accumulo di metformina e l'acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità renale compromissione perché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Clinica le raccomandazioni basate sulla funzione renale del paziente includono:
- Prima di iniziare JENTADUETO XR, ottenere una stima velocità di filtrazione glomerulare (eGFR).
- JENTADUETO XR è controindicato nei pazienti con un eGFR meno di 30 ml / min / 1,73 m².
- L'avvio di JENTADUETO XR non è raccomandato in pazienti con eGFR tra 30 e 45 ml / min / 1,73 m².
- Ottenere un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono JENTADUETO XR. In pazienti ad aumentato rischio di sviluppo renale riduzione di valore (ad es., gli anziani), la funzionalità renale deve essere valutata di più frequentemente.
- Nei pazienti che assumono JENTADUETO XR il cui eGFR successivamente cade inferiore a 45 ml / min / 1,73 m², valutare i benefici e il rischio di continuare la terapia.
Interazioni farmacologiche: L'uso concomitante di JENTADUETO XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di associazione con metformina acidosi lattica: quelli che compromettono la funzionalità renale, risultano significativi cambiamento emodinamico, interferire con l'equilibrio acido-base o aumentare la metformina accumulo (ad es., farmaci cationici). Perciò, considerare un monitoraggio più frequente dei pazienti.
Età 65 o maggiore: Il rischio di l'acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere epatici, renali o cardiaci compromissione rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente in pazienti anziani.
Studi radiologici con contrasto: Amministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e alla comparsa di lattica acidosi. Arrestare JENTADUETO XR al momento o prima di un contrasto iodato procedura di imaging in pazienti con un eGFR compreso tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di compromissione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o nei pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare JENTADUETO XR se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure: Ritiro del cibo e i fluidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo possono aumentare il rischio di volume esaurimento, ipotensione e insufficienza renale. JENTADUETO XR dovrebbe essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di cibo e liquidi.
Stati ipossici: Molti dei casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si è verificata nell'impostazione acuta insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Crollo cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate con acidosi lattica e può anche causare azotemia prenale. Quando tali eventi si verificano, interrompere JENTADUETO XR .
Assunzione eccessiva di alcol: L'alcol potenzia il effetto della metformina sul metabolismo del lattato e questo può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti contro l'alcol eccessivo assunzione durante la ricezione di JENTADUETO XR .
Insufficienza epatica: Pazienti con fegato la compromissione ha sviluppato casi di acidosi lattica associata alla metformina. Questo può essere dovuto alla compromissione della clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare l'uso di JENTADUETO XR in pazienti con clinica o laboratorio evidenza di malattia epatica.
Pancreatite
Ci sono stati rapporti post-marketing di acuto pancreatite, inclusa pancreatite fatale, in pazienti che assumono linagliptin. Prendere nota dei potenziali segni e sintomi della pancreatite. Se si sospetta la pancreatite, interrompere prontamente JENTADUETO XR e iniziare gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con una storia di la pancreatite è ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite mentre usando JENTADUETO XR .
Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia
Linagliptin
È noto che causano secretagoghi di insulina e insulina ipoglicemia. L'uso di linagliptin in associazione con un'insulina secretagogo (ad es., sulfonilurea) è stato associato a un tasso più elevato di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico. Pertanto, una dose più bassa di secretagogo o insulina insulina potrebbe essere necessario per ridurre il rischio di ipoglicemia se usato in combinazione con JENTADUETO XR .
Metformina
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti in trattamento metformina da sola nelle normali circostanze d'uso, ma potrebbe verificarsi quando l'apporto calorico è carente, quando l'esercizio intenso non è compensato dal calorico integrazione o durante l'uso concomitante con altri agenti ipolipemizzanti (come SU e insulina) o etanolo. Anziani, debilitati o malnutriti pazienti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o alcool l'intossicazione è particolarmente suscettibile agli effetti ipoglicemizzanti. Ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che stanno prendendo Farmaci bloccanti β-adrenergici.
Reazioni di ipersensibilità
Ci sono state segnalazioni post-marketing di seri reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di JENTADUETO XR). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato all'interno del primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con linagliptin, con alcuni segnalazioni che si verificano dopo la prima dose. Se una grave reazione di ipersensibilità si sospetta, interrompere JENTADUETO XR, valutare altre potenziali cause l'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
L'angioedema è stato anche riportato con altri dipeptidili inibitori della peptidasi-4 (DPP-4). Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema ad un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tale i pazienti saranno predisposti all'angioedema con JENTADUETO XR .
Vitamina B 12 livelli
In studi clinici controllati di 29 settimane sulla metformina a diminuire a livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B 12 precedentemente normali senza manifestazioni cliniche, è stato osservato in circa il 7% di pazienti trattati con metformina. Tale riduzione, probabilmente a causa di interferenze con B 12 assorbimento dal complesso del fattore intrinseco B 12, tuttavia, è molto raramente associato ad anemia o manifestazioni neurologiche a causa della breve durata (<1 anno) degli studi clinici. Questo rischio può essere più rilevante per i pazienti ricevere un trattamento a lungo termine con metformina e ematologico avverso e sono state riportate reazioni neurologiche post-marketing. La diminuzione della vitamina I livelli di B12 sembrano essere rapidamente reversibili con l'interruzione della metformina o integrazione di vitamina B 12. Misurazione di parametri ematologici su un base annuale è consigliata nei pazienti con JENTADUETO XR e qualsiasi apparente le anomalie devono essere adeguatamente investigate e gestite. Certo individui (quelli con inadeguata vitamina B 12 o assunzione di calcio o assorbimento) sembra essere predisposto allo sviluppo della vitamina B subnormale 12 livelli. In questi pazienti, misurazione sierica di routine della vitamina B12 da 2 a 3 anni gli intervalli possono essere utili.
Artralgia grave e invalidante
Ci sono state segnalazioni post-marketing di severi e disabilitazione dell'artralgia in pazienti che assumono inibitori del DPP-4. Il tempo di inizio i sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variavano da un giorno all'altro. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha manifestato una ricorrenza di sintomi durante il riavvio stesso farmaco o un diverso inibitore del DPP-4. Considera gli inibitori del DPP-4 come a possibile causa di forte dolori articolari e interruzione del farmaco, se del caso.
Pemphigoid bulloso
Casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiedono il ricovero è stato segnalato con l'uso di inibitori DPP-4. In casi segnalati , i pazienti in genere si sono ripresi con immunosoppressione topica o sistemica trattamento e interruzione dell'inibitore DPP-4. Di 'ai pazienti di riferire sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di JENTADUETO XR. Se toro si sospetta pemfigoide, JENTADUETO XR deve essere sospeso e rinviato a a il dermatologo deve essere preso in considerazione per la diagnosi e il trattamento appropriato.
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici evidenza conclusiva di riduzione del rischio macrovascolare con linagliptin o metformina.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere il paziente approvato dalla FDA etichettatura (Guida ai farmaci)
Guida ai farmaci
prima di iniziare la terapia con JENTADUETO XR e rileggere ciascuno tempo di rinnovo della prescrizione. Indicare ai pazienti di informare il proprio medico se sviluppano sintomi fastidiosi o insoliti o se qualche sintomo persiste o peggiora.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di JENTADUETO XR e di modalità alternative di terapia. Informa anche i pazienti su l'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche, regolare attività fisica monitoraggio periodico della glicemia e test, riconoscimento e gestione dell'A1C di ipoglicemia e iperglicemia e valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare tempestivamente un medico durante i periodi di stress come febbre, trauma, infezione o chirurgia, poiché i requisiti dei farmaci possono cambiare.
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuti a il componente metformina, i suoi sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente JENTADUETO XR e informare tempestivamente il proprio medico se iperventilazione inspiegabile, malessere, mialgia, sonnolenza insolita, lenta o battito cardiaco irregolare, sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o si verificano altri sintomi non specifici. I sintomi gastrointestinali sono comuni durante l'inizio di trattamento con metformina e può verificarsi durante l'inizio di JENTADUETO XR terapia; tuttavia, consigliare ai pazienti di consultare il proprio medico se si sviluppano sintomi inspiegabili. Sebbene i sintomi gastrointestinali che si verificano dopo la stabilizzazione siano è improbabile che sia correlato al farmaco, è necessario valutare un tale verificarsi di sintomi per determinare se può essere dovuto all'acidosi lattica indotta dalla metformina o altro malattia grave.
Pancreatite
Informare i pazienti che è stata segnalata pancreatite acuta durante l'uso post-marketing di linagliptin. Informare i pazienti che persistono gravi dolore addominale, a volte irradiato alla schiena, che può o meno essere accompagnato da vomito, è il segno distintivo del pancreatite acuta. Indicare ai pazienti di interrompere prontamente JENTADUETO XR e di contattare il proprio medico se si verifica un forte dolore addominale persistente.
Monitoraggio della funzione renale
Informare i pazienti sull'importanza di test regolari di funzionalità renale e parametri ematologici durante il trattamento con JENTADUETO XR .
Indicare ai pazienti di informare il proprio medico che lo sono prendere JENTADUETO XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica, come può essere richiesta l'interruzione temporanea di JENTADUETO XR fino alla funzionalità renale è stato confermato normale.
Ipoglicemia
Informare i pazienti che il rischio di ipoglicemia è aumentato quando JENTADUETO XR viene usato in associazione con un'insulina secretagogo (ad es., sulfonilurea) e che una dose più bassa di insulina secretagogo può essere necessario per ridurre il rischio di ipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che gravi reazioni allergiche, come ad esempio sono stati segnalati anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle durante l'uso post-marketing di linagliptin (uno dei componenti di JENTADUETO XR). Se sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, desquamazione della pelle o desquamazione, orticaria, gonfiore della pelle o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e si verificano gola che può causare difficoltà respiratorie o deglutizione), pazienti deve interrompere l'assunzione di JENTADUETO XR e consultare tempestivamente un medico.
Dose persa
Indicare ai pazienti di assumere JENTADUETO XR solo come prescritto. Se si dimentica una dose, consigliare ai pazienti di non raddoppiare la dose successiva.
Assunzione di alcol
Avvertire i pazienti con un'eccessiva assunzione di alcol acuto o cronico, durante la ricezione di JENTADUETO XR .
Istruzioni di amministrazione
Informare i pazienti che assumono JENTADUETO XR che le compresse deve essere ingerito intero e mai diviso, schiacciato, sciolto o masticato e quello le compresse JENTADUETO XR completamente sciolte possono essere eliminate nelle feci. Ai pazienti deve essere detto che, se vedono compresse nelle feci, devono riferire questa scoperta al loro medico.
Monitoraggio del glucosio nel sangue e dell'A1C
Informare i pazienti che rispondono a tutte le terapie diabetiche deve essere monitorato mediante misurazioni periodiche dei livelli di glucosio nel sangue e A1C con l'obiettivo di ridurre questi livelli verso l'intervallo normale. Monitoraggio A1C è particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.
Monitoraggio della funzione renale e di altri parametri ematologici
Informare i pazienti del monitoraggio iniziale e periodico di parametri ematologici (ad es., emoglobina / ematocrito e indici dei globuli rossi) e funzionalità renale (ad es., eGFR) dovrebbe essere eseguito, almeno su base annuale base.
Artralgia grave e invalidante
Informare i pazienti che possono soffrire gravemente e invalidando la articolazione si verificano con questa classe di droghe. Il tempo di insorgenza dei sintomi può variare da un giorno per anni. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari si verifica.
Pemphigoid bulloso
Informare i pazienti con cui può verificarsi pemfigoide bolloso questa classe di droghe. Indicare ai pazienti di consultare un medico se si verificano vesciche o si verificano erosioni.
Gravidanza
Informare le pazienti che il trattamento con metformina può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie in premenopausa dovute al suo effetto sull'ovulazione.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
JENTADUETO XR
Non sono stati condotti studi sugli animali con il combinato prodotti in JENTADUETO XR per valutare carcinogenesi, mutagenesi o compromissione della fertilità. Sono stati condotti studi di tossicità generale su ratti fino a 13 settimane eseguito con linagliptin / metformina in associazione.
I seguenti dati si basano sui risultati degli studi con linagliptin e metformina individualmente.
Linagliptin
Linagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg / kg. Il la dose massima di 60 mg / kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg / die in base all'esposizione all'AUC. Linagliptin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei topi in uno studio di 2 anni a dosi fino a 80 mg / kg (maschi) e 25 mg / kg (femmine), o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'AUC esposizione. Dosi più elevate di linagliptin nei topi femmine (80 mg / kg) hanno aumentato il incidenza di linfoma a circa 215 volte la dose clinica basata sull'AUC esposizione.
Linagliptin non era mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames, a test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e un in vivo micronucleo dosaggio.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi effetti sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento, sulla fertilità o sul vivere giovane fino alla dose massima di 240 mg / kg (circa 943 volte la clinica dose basata sull'esposizione all'AUC).
Metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine Ratti di Sprague Dawley a dosi di 150, 300 e 450 mg / kg / die nei maschi e 150 , 450, 900 e 1200 mg / kg / die nelle femmine. Queste dosi sono entrambe di circa 2 4 e 8 volte nei maschi e 3, 7, 12 e 16 volte nelle femmine del massimo dose giornaliera raccomandata nell'uomo di 2000 mg / kg / die in base alla superficie corporea confronti. Nessuna prova di cancerogenicità con metformina è stata trovata in nessuno dei due ratti maschi o femmine. Uno studio di cancerogenicità è stato condotto anche in Tg.AC topi transgenici a dosi fino a 2000 mg / kg / die applicati per via cutanea. Nessuna prova di cancerogenicità è stata osservata nei topi maschi o femmine.
Valutazioni di genotossicità nel test di Ames, mutazione genetica test (cellule del linfoma del topo), test delle aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e in vivo i test del micronucleo di topo erano negativi.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata metformina quando somministrato a dosi fino a 600 mg / kg / die, ovvero circa 2 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
I dati limitati con JENTADUETO XR e linagliptin usano in donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un associato JENTADUETO XR o rischio associato a linagliptin per gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo. Pubblicato gli studi con metformina durante la gravidanza non hanno riportato un chiaro associazione con metformina e grave difetto alla nascita o rischio di aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a scarsamente controllati diabete in gravidanza.
Negli studi sulla riproduzione animale, nessuno sviluppo avverso sono stati osservati effetti quando si è verificata la combinazione di linagliptin e metformina somministrato a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi simile alla dose clinica massima raccomandata, in base all'esposizione.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riferito di essere pari al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Lo sfondo stimato il rischio di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Negli Stati Uniti popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e l'aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è dal 2 al 4% e dal 15 al 20% rispettivamente.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia e parto complicazioni. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i maggiori difetti alla nascita, ancora nascita e morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati umani
I dati pubblicati da studi post-marketing non lo hanno fatto segnalato una chiara associazione con metformina e principali difetti alla nascita aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali quando è stata utilizzata metformina durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono assolutamente stabilire il assenza di qualsiasi rischio associato alla metformina a causa di limitazioni metodologiche comprese le dimensioni ridotte del campione e i gruppi di confronto incoerenti.
Dati sugli animali
Linagliptin e metformina, i componenti di JENTADUETO XR, sono stati somministrati in concomitanza a ratti Wistar Han in gravidanza durante il periodo di organogenesi. Nessun risultato avverso dello sviluppo è stato osservato a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata, in base all'esposizione. A dosi più elevate associato a tossicità materna, il componente metformina della combinazione è stato associato ad una maggiore incidenza di costole fetali e scapola malformazioni a ≥ 9 volte una dose clinica di 2000 mg, in base all'esposizione.
Linagliptin
Non sono stati osservati risultati avversi sullo sviluppo quando linagliptin è stato somministrato a ratti Wistar Han in gravidanza e conigli dell'Himalaya durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg / kg e 150 mg / kg, rispettivamente. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica di 5 mg, in base all'esposizione. Nessun avverso nella prole sono stati osservati risultati funzionali, comportamentali o riproduttivi dopo somministrazione di linagliptin ai ratti Wistar Han dal giorno della gestazione 6 al giorno di lattazione 21 alla dose 49 volte la dose clinica di 5 mg, in base a esposizione.
Metformina cloridrato
La metformina cloridrato non ha causato effetti avversi effetti sullo sviluppo quando somministrato a conigli in gravidanza fino a 600 mg / kg / die durante il periodo di organogenesi. Questo rappresenta un'esposizione di circa 6 volte una dose clinica di 2000 mg, in base alla superficie corporea.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di JENTADUETO XR o linagliptin nel latte materno, gli effetti sull'allattamento al seno bambino o gli effetti sulla produzione di latte. Tuttavia, linagliptin è presente in latte di ratto. Studi pubblicati limitati riportano che la metformina è presente nell'uomo latte. Tuttavia, non ci sono informazioni sufficienti per determinare gli effetti della metformina sul bambino allattato al seno e nessuna informazione disponibile sugli effetti della metformina sulla produzione di latte. Pertanto, lo sviluppo e i benefici per la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme al necessità clinica della madre di JENTADUETO XR e di eventuali effetti avversi il bambino allattato al seno di JENTADUETO XR o della madre sottostante condizione.
Dati
Gli studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte materno che ha provocato dosi approssimative per i bambini Dallo 0,11% all'1% del dosaggio materno aggiustato per il peso e un rapporto latte / plasma compreso tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire definitivamente il rischio di utilizzo della metformina durante l'allattamento a causa di dimensioni ridotte del campione e dati limitati sugli eventi avversi raccolti nei neonati.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Discutere il potenziale di gravidanza non intenzionale con le donne in premenopausa come terapia con metformina possono provocare in alcune l'ovulazione donne anovulatorie.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di JENTADUETO XR in pediatrico i pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono stati stabiliti.
Uso geriatrico
Linagliptin viene minimamente escreto dal rene; tuttavia, la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene.
Linagliptin
Sono stati trattati 4040 pazienti con diabete di tipo 2 linagliptin 5 mg da 15 studi clinici su linagliptin; 1085 (27%) pazienti erano 65 anni e oltre, mentre 131 (3%) erano 75 anni e oltre. Di questi pazienti, 2566 sono stati arruolati in 12 studi in doppio cieco controllati verso placebo; 591 (23%) avevano 65 anni e oltre, mentre 82 (3%) avevano 75 anni e oltre. Nessun totale sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti di 65 anni e oltre e pazienti più giovani. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose la popolazione anziana. Mentre gli studi clinici su linagliptin non lo hanno fatto identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.
Metformina
Gli studi clinici controllati sulla metformina non hanno incluso numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono diversamente dai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra anziani e giovani pazienti. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta di solito a partire dall'estremità bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo il maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e concomitante malattia o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di acidosi lattica. Valutare funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
La metformina viene sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di insufficienza renale. JENTADUETO XR è controindicato in caso di grave renale compromissione: pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di seguito 30 ml / min / 1,73 m².
Se JENTADUETO XR viene sospeso a causa di evidenza di renale menomazione, linagliptin può essere continuato come una compressa a entità singola allo stesso tempo dose giornaliera totale di 5 mg. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica
L'uso di metformina in pazienti con compromissione epatica ha è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. JENTADUETO XR non lo è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
Studi di interazione farmacologica con JENTADUETO XR non sono stati eseguiti; tuttavia, tali studi sono stati condotti con il singoli componenti di JENTADUETO XR (linagliptin e metformina cloridrato).
Linagliptin
Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
Linagliptin è un inibitore da debole a moderato dell'isozima CYP CYP3A4, ma non inibisce altri isozimi del CYP e non è un induttore del CYP isozimi, inclusi CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A11.
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e inibisce il trasporto mediato dalla P-gp di digossina ad alte concentrazioni. Basato su questi risultati e in vivo studi di interazione farmacologica, si considera linagliptin è improbabile che causi interazioni con altri substrati P-gp a livello terapeutico concentrazioni.
Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche
Forti induttori di CYP3A4 o P-gp (ad es., rifampicina) ridurre l'esposizione a linagliptin a subterapeutico e probabilmente inefficace concentrazioni. Per i pazienti che richiedono l'uso di tali farmaci, un'alternativa a linagliptin è fortemente raccomandato. In vivo gli studi hanno indicato la prova di a bassa propensione a causare interazioni farmacologiche con substrati di CYP3A4, CYP2C9 , CYP2C8, P-gp e OCT. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin sui risultati degli studi di farmacocinetica descritti.
Tabella 2: Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza su sistemico
Esposizione di Linagliptin
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanza * | Dosaggio di Linagliptin * | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco somministrato in concomitanza) Nessun effetto = 1.0 | |
AUC † | Cmax | |||
Non sono richiesti aggiustamenti posologici per linagliptin quando somministrato con i seguenti farmaci somministrati in concomitanza: | ||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1,75 mg # | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | BID 200 mg | 5 mg # | 2.01 | 2.96 |
L'efficacia di JENTADUETO XR può essere ridotta quando somministrato in associazione con forti induttori di CYP3A4 o P-gp (ad es., rifampicina). L'uso di trattamenti alternativi è fortemente raccomandato. | ||||
Rifampin | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0,56 |
* Dose multipla (stato stazionario) se non diversamente indicato # Dose singola † AUC = AUC (da 0 a 24 ore) per trattamenti monodose e AUC = AUC (TAU) per trattamenti a dosi multiple QD = una volta al giorno BID = due volte al giorno TID = tre volte al giorno |
Tabella 3: Effetto di Linagliptin sull'esposizione sistemica
di farmaci somministrati in concomitanza
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanza * | Dosaggio di Linagliptin * | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco somministrato in concomitanza) Nessun effetto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Non sono richiesti aggiustamenti posologici per i seguenti farmaci somministrati in concomitanza: | |||||
Metformina | 850 mg TID | 10 mg QD | metformina | 1.01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 mg # | 5 mg QD | gliburide | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazone | 0,94 | 0,86 |
metabolita M-III | 0,98 | 0,96 | |||
metabolita M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxin | 0,25 mg QD | 5 mg QD | digossina | 1.02 | 0,94 |
Simvastatina | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatina | 1.34 | 1.10 |
acido di simvastatina | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarin | 10 mg # | 5 mg QD | R-warfarin | 0,99 | 1.00 |
S-warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93 ** | 1.04 ** | |||
PT | 1.03 ** | 1.15 ** | |||
Etinilestradiolo e levonorgestrel | etinilestradiolo 0,03 mg e levonorgestrel 0,150 mg QD | 5 mg QD | etinilestradiolo | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |||
* Dose multipla (stato stazionario) se non diversamente indicato # Dose singola † AUC = AUC (INF) per trattamenti monodose e AUC = AUC (TAU) per dosi multiple trattamenti ** AUC = AUC (0-168) e C max = Emax per endpoint farmacodinamici INR = Rapporto internazionale normalizzato PT = Tempo di protrombina QD = una volta al giorno TID = tre volte al giorno |
Metformina cloridrato
Tabella 4: Effetto del farmaco somministrato in concomitanza sul plasma
Metformina Esposizione sistemica
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanza * | Dosaggio di metformina * | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco somministrato in concomitanza) Nessun effetto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Non sono richiesti aggiustamenti posologici per i seguenti farmaci somministrati in concomitanza: | |||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg ≠ | metformina | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosemide | 40 mg | 850 mg | metformina | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | metformina | 1.16 | 1.21 |
Propranololo | 40 mg | 850 mg | metformina | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofene | 400 mg | 850 mg | metformina | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
I farmaci eliminati dalla secrezione tubulare renale possono ridurre l'eliminazione della metformina :. | |||||
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | metformina | 1.40 | 1.61 |
Gli inibitori dell'anidrasi carbonica possono causare acidosi metabolica :. | |||||
Topiramato ** | 100 mg | 500 mg | metformina | 1.25 | 1.17 |
* Tutte le metformina e i farmaci somministrati in concomitanza sono stati somministrati come
dosi singole † AUC = AUC (INF) ≠ metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato 500 mg ‡ Rapporto tra mezzi aritmetici ** Allo stato stazionario con topiramato 100 mg ogni 12 ore e metformina 500 mg ogni 12 ore; AUC = AUC0-12h |
Tabella 5: Effetto della metformina sul farmaco somministrato in concomitanza
Esposizione sistemica
Droga somministrata in concomitanza | Dosaggio di farmaci somministrati in concomitanza * | Dosaggio di metformina * | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza metformina) Nessun effetto = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Non sono richiesti aggiustamenti posologici per i seguenti farmaci somministrati in concomitanza: | |||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | gliburide | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosemide | 40 mg | 850 mg | furosemide | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipina | 10 mg | 850 mg | nifedipina | 1.10§ | 1.08 |
Propranololo | 40 mg | 850 mg | propranololo | 1.01§ | 0,94 |
Ibuprofene | 400 mg | 850 mg | ibuprofene | 0,97¶ | 1.01¶ |
Cimetidina | 400 mg | 850 mg | cimetidina | 095§ | 1.01 |
* Tutte le metformina e i farmaci somministrati in concomitanza sono stati somministrati come
dosi singole † AUC = AUC (INF) se non diversamente indicato ‡ Rapporto tra mezzi aritmetici, valore p della differenza <0,05 § AUC (0-24 ore) riportato ¶ Rapporto tra mezzi aritmetici |
Riepilogo dei rischi
I dati limitati con JENTADUETO XR e linagliptin usano in donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un associato JENTADUETO XR o rischio associato a linagliptin per gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo. Pubblicato gli studi con metformina durante la gravidanza non hanno riportato un chiaro associazione con metformina e grave difetto alla nascita o rischio di aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a scarsamente controllati diabete in gravidanza.
Negli studi sulla riproduzione animale, nessuno sviluppo avverso sono stati osservati effetti quando si è verificata la combinazione di linagliptin e metformina somministrato a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi simile alla dose clinica massima raccomandata, in base all'esposizione.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riferito di essere pari al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Lo sfondo stimato il rischio di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Negli Stati Uniti popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e l'aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è dal 2 al 4% e dal 15 al 20% rispettivamente.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia e parto complicazioni. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i maggiori difetti alla nascita, ancora nascita e morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati umani
I dati pubblicati da studi post-marketing non lo hanno fatto segnalato una chiara associazione con metformina e principali difetti alla nascita aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali quando è stata utilizzata metformina durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono assolutamente stabilire il assenza di qualsiasi rischio associato alla metformina a causa di limitazioni metodologiche comprese le dimensioni ridotte del campione e i gruppi di confronto incoerenti.
Dati sugli animali
Linagliptin e metformina, i componenti di JENTADUETO XR, sono stati somministrati in concomitanza a ratti Wistar Han in gravidanza durante il periodo di organogenesi. Nessun risultato avverso dello sviluppo è stato osservato a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata, in base all'esposizione. A dosi più elevate associato a tossicità materna, il componente metformina della combinazione è stato associato ad una maggiore incidenza di costole fetali e scapola malformazioni a ≥ 9 volte una dose clinica di 2000 mg, in base all'esposizione.
Linagliptin
Non sono stati osservati risultati avversi sullo sviluppo quando linagliptin è stato somministrato a ratti Wistar Han in gravidanza e conigli dell'Himalaya durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg / kg e 150 mg / kg, rispettivamente. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica di 5 mg, in base all'esposizione. Nessun avverso nella prole sono stati osservati risultati funzionali, comportamentali o riproduttivi dopo somministrazione di linagliptin ai ratti Wistar Han dal giorno della gestazione 6 al giorno di lattazione 21 alla dose 49 volte la dose clinica di 5 mg, in base a esposizione.
Metformina cloridrato
La metformina cloridrato non ha causato effetti avversi effetti sullo sviluppo quando somministrato a conigli in gravidanza fino a 600 mg / kg / die durante il periodo di organogenesi. Questo rappresenta un'esposizione di circa 6 volte una dose clinica di 2000 mg, in base alla superficie corporea.
Esperienza di studi clinici
Perché lo sono gli studi clinici condotto in condizioni molto variabili, si osservavano tassi di reazione avversa in gli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi nel studi clinici su un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.
Linagliptin / Metformin
La sicurezza di linagliptin somministrato in concomitanza (dose giornaliera 5 mg) e metformina (dose media giornaliera di circa 1800 mg) ha è stato valutato in 2816 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati per ≥ 12 settimane in studi clinici.
Tre studi controllati verso placebo con linagliptin + sono state condotte metformina: 2 studi hanno una durata di 24 settimane, 1 studio era 12 settimane di durata. Nei 3 studi clinici controllati verso placebo, avversi reazioni verificatesi in ≥ 5% dei pazienti trattati con linagliptin + metformina (n = 875) ed erano più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo + la metformina (n = 539) includeva la rinofaringite (5,7% vs 4,3%).
In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane, reazioni avverse riportato in ≥ 5% dei pazienti trattati con linagliptin + metformina e lo erano più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo sono mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1: reazioni avverse riportate in ≥ 5% di
Pazienti trattati con Linagliptin + Metformin e maggiore rispetto a Placebo in
uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane
Placebo n = 72 n (%) |
Linagliptin Monoterapia n = 142 n (%) |
Metformina Monoterapia n = 291 n (%) |
Combinazione di Linagliptin con metformina n = 286 n (%) |
|
Nasofaringite | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
Diarrea | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento di linagliptin + metformina era ipersensibilità (ad es., orticaria, angioedema o iperattività bronchiale), tosse, diminuzione dell'appetito, nausea , vomito, prurito e pancreatite.
Linagliptin
Reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti trattato con linagliptin 5 mg e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo incluso: rinofaringite (7,0% vs 6,1%), diarrea (3,3% vs 3,0%) e tosse (2,1% vs 1,4%).
Tariffe per altre reazioni avverse per linagliptin 5 mg vs placebo quando linagliptin è stato usato in associazione con specifici antidiabetici gli agenti erano: infezione del tratto urinario (3,1% vs 0%) e ipertrigliceridemia (2,4% vs 0%) quando linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo per sulfonilurea ; iperlipidemia (2,7% vs 0,8%) e peso aumentato (2,3% vs 0,8%) quando linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo per pioglitazone; e costipazione (2,1% vs 1%) quando linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo della terapia insulinica basale.
Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento della monoterapia con linagliptin era ipersensibilità (ad es., orticaria, angioedema, esfoliazione cutanea localizzata o iperattività bronchiale) e mialgia. Nel programma di sperimentazione clinica, la pancreatite è stata segnalata in 15,2 casi per 10.000 anni di esposizione al paziente durante il trattamento con linagliptin rispetto con 3,7 casi per 10.000 pazienti durante l'esposizione durante il trattamento comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Tre in più sono stati riportati casi di pancreatite dopo l'ultima dose somministrata di linagliptin.
Metformina
Le reazioni avverse più comuni dovute all'inizio di la metformina è diarrea, nausea / vomito, flatulenza, astenia, indigestione, addominale disagio e mal di testa. In uno studio clinico di 24 settimane in cui rilascio prolungato metformina o placebo sono stati aggiunti alla terapia con gliburide, la più comune (> 5% e reazioni avverse maggiori del placebo) nel gruppo di trattamento combinato erano ipoglicemia (13,7% vs 4,9%), diarrea (12,5% vs 5,6%) e nausea (6,7% vs 4,2%).
Ipoglicemia
Linagliptin / Metformin
In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane, l'ipoglicemia è stata riportato in 4 (1,4%) su 286 soggetti trattati con linagliptin + metformina, 6 (2,1%) su 291 soggetti trattati con metformina e 1 (1,4%) su 72 soggetti trattato con placebo. Quando linagliptin è stato somministrato in associazione con metformina e una sulfonilurea, 181 (22,9%) su 792 pazienti hanno riportato ipoglicemia rispetto a 39 (14,8%) di 263 pazienti trattati con placebo in associazione con metformina e sulfonilurea. Si basavano reazioni avverse di ipoglicemia su tutte le segnalazioni di ipoglicemia. Una misurazione concomitante del glucosio non lo era richiesto o era normale in alcuni pazienti. Pertanto, non è possibile determinare in modo definitivo che tutti questi rapporti riflettono la vera ipoglicemia.
Test di laboratorio
Linagliptin
Aumento dell'acido urico: cambiamenti nei valori di laboratorio che si è verificato più frequentemente nel gruppo linagliptin e ≥ 1% in più rispetto a il gruppo placebo era un aumento dell'acido urico (1,3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).
Aumento della lipasi: in un clinico controllato con placebo studio con linagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro o macroalbuminuria, un aumento medio del 30% delle concentrazioni di lipasi rispetto al basale sono state osservate 24 settimane nel braccio di linagliptin rispetto a una riduzione media di 2% nel braccio placebo. Livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma erano osservato nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti nei bracci di linagliptin e placebo rispettivamente.
Metformina
Diminuzione della vitamina B 12 Assorbimento: trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione dell'assorbimento di vitamina B 12 che molto raramente può provocare una carenza clinicamente significativa di vitamina B 12 (per esempio., anemia megaloblastica).
Esperienza post-marketing
Sono state identificate le seguenti reazioni avverse durante l'uso post-approvazione. Perché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile attendibilmente stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Linagliptin
- Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
- Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi angioedema e condizioni esfoliative della pelle
- Artralgia grave e invalidante
- Eruzione cutanea
- Pemphigoid bolloso
- Ulcerazione della bocca, stomatite
Metformina
- Colestatico, epatocellulare e misto epatocellulare danno al fegato
In caso di sovradosaggio con JENTADUETO XR, contattare il Poison Control Center. Impiegare le consuete misure di supporto (ad es., rimuovere materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, impiegare clinicamente monitoraggio e istituire un trattamento di supporto) come dettato dal paziente stato clinico. Rimozione di linagliptin mediante emodialisi o dialisi peritoneale è improbabile. Tuttavia, la metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 mL / min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile in parte per la rimozione della metformina accumulata dai pazienti in cui JENTADUETO XR si sospetta un sovradosaggio.
Linagliptin
Durante studi clinici controllati su soggetti sani, con dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte il dose giornaliera raccomandata), non vi erano farmaci avversi clinici correlati alla dose reazioni. Non c'è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell'uomo.
Metformina
Si è verificato un sovradosaggio di metformina, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% del sovradosaggio di metformina casi.
Linagliptin
Linagliptin si lega a DPP-4 in modo reversibile e aumenta le concentrazioni di ormoni dell'incretina. Linagliptin aumenta in modo dipendente dalla secrezione di insulina e riduce la secrezione di glucagone con conseguente migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente DPP-4, ma non DPP-8 o Attività DPP-9 in vitro a concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.
Elettrofisiologia cardiaca
In un comparatore attivo randomizzato, controllato con placebo, Studio crossover a 4 vie, a 36 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata) moxifloxacina e placebo. Nessun aumento del QTc è stato osservato con nessuno dei due dose raccomandata di 5 mg o dose di 100 mg. Alla dose di 100 mg, picco le concentrazioni plasmatiche di linagliptin erano circa 38 volte superiori a quelle concentrazioni di picco dopo una dose di 5 mg.
JENTADUETO XR
Somministrazione di JENTADUETO XR con un pasto ricco di grassi ha comportato una riduzione fino al 7-22% dell'esposizione complessiva (AUC 0-72) di linagliptin; questo effetto non è clinicamente rilevante. Per metformina i pasti a rilascio prolungato e ad alto contenuto di grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (AUC 0-tz) di circa 54-71% rispetto al digiuno, mentre C max è aumentato fino all'11%. Pasti prolungati T max di circa 3 ore.
Assorbimento
Linagliptin
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è circa il 30%. Dopo somministrazione orale, concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuisce almeno in modo bifasico con un lungo terminale emivita (> 100 ore), correlata al legame saturabile di linagliptin a DPP-4. Tuttavia, l'eliminazione prolungata non contribuisce all'accumulo della droga. L'emivita efficace per l'accumulo di linagliptin, come determinato dalla somministrazione orale di dosi multiple di linagliptin 5 mg, è circa 12 ore. Dopo somministrazione una volta al giorno, plasma allo stato stazionario le concentrazioni di linagliptin 5 mg sono raggiunte dalla terza dose, e C max e L'AUC è aumentata di un fattore 1,3 allo stato stazionario rispetto alla prima dose. L'AUC plasmatica di linagliptin è aumentata in modo meno che proporzionale alla dose l'intervallo di dosi da 1 a 10 mg. La farmacocinetica di linagliptin è simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.
Metformina
Dopo una singola dose orale di 1000 mg (2 x 500 mg compresse) metformina a rilascio prolungato dopo un pasto, il tempo per raggiungere il massimo la concentrazione plasmatica di metformina (Tmax) viene raggiunta tra circa 7 e 8 ore. In studi a dose singola e multipla in soggetti sani, una volta la dose giornaliera di 1000 mg (2 compresse da 500 mg) fornisce un sistema sistemico equivalente esposizione, misurata dall'AUC, e fino al 35% in più di C max di metformina relativa al rilascio immediato somministrato come 500 mg due volte al giorno.
Dosi singole orali di metformina a rilascio prolungato da 500 da mg a 2500 mg ha determinato un aumento non proporzionale sia dell'AUC che della C max I pasti a basso contenuto di grassi e ricchi di grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (misurata da.AUC) da compresse a rilascio prolungato di metformina di circa il 38% e il 73% rispettivamente, rispetto al digiuno. Entrambi i pasti hanno prolungato la metformina T max di circa 3 ore ma C max non è stato interessato.
Distribuzione
Linagliptin
Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di linagliptin 5 mg in soggetti sani è circa 1110 L, indicando che linagliptin si distribuisce ampiamente i tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche di linagliptin dipende dalla concentrazione decrescente da circa il 99% a 1 nmol / L al 75% all'89% a ≥ 30 nmol / L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con una crescente concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, dove DPP-4 è completamente saturo, dal 70% all'80% di linagliptin rimane legato alle proteine plasmatiche e dal 20% al 30% non è associato plasma. Il legame al plasma non viene alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica menomazione.
Metformina
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina dopo singole dosi orali di metformina cloridrato a rilascio immediato compresse 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è legata negligentemente al plasma proteine, a differenza dei SU, che sono legate per oltre il 90% alle proteine. Metformina partizioni in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Al solito dosi cliniche e programmi di dosaggio delle compresse di metformina, plasma allo stato stazionario le concentrazioni di metformina vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente <1 mcg / mL. Durante gli studi clinici controllati sulla metformina, la massima metformina i livelli plasmatici non superavano i 5 mcg / mL, anche a dosi massime.
Metabolismo
Linagliptin
Dopo somministrazione orale, la maggioranza (circa il 90%) di linagliptin viene escreto immodificato, indicando che il metabolismo rappresenta a via di eliminazione minore. Una piccola frazione di linagliptin assorbito è metabolizzato in un metabolita farmacologicamente inattivo, che mostra a esposizione allo stato stazionario del 13,3% rispetto a linagliptin.
Metformina
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali dimostrare che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non lo fa subire il metabolismo epatico (nessun metabolita è stato identificato nell'uomo) né escrezione biliare.
Escrezione
Linagliptin
Dopo somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] per soggetti sani, circa l'85% della radioattività somministrata era eliminato attraverso il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%) entro 4 giorni da dosaggio. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml / min.
Metformina
La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore di clearance della creatinina, che indica che la secrezione tubolare è la via principale di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% di il farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, il l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che il la massa di eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.