Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 14.03.2022
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Indicazione
Trayenta Duo è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con linagliptin e metformina è appropriato.
Importanti limitazioni d'uso
Trayenta Duo non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in questi contesti.
Trayenta Duo non è stato studiato in pazienti con anamnesi di pancreatite. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l'uso di Trayenta Duo.
Dosaggio raccomandato
Il dosaggio di Trayenta Duo deve essere personalizzato sulla base sia dell'efficacia che della tollerabilità, senza superare la dose giornaliera totale massima raccomandata di linagliptin 5 mg e metformina cloridrato 2000 mg. Trayenta Duo deve essere somministrato una volta al giorno durante un pasto. Per le forme di dosaggio disponibili e i punti di forza vedere [Moduli e punti di forza del dosaggio].
Dose iniziale consigliata
- Nei pazienti attualmente non trattati con metformina, iniziare il trattamento con Trayenta Duo con 5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina cloridrato a rilascio prolungato una volta al giorno durante un pasto.
- Nei pazienti già trattati con metformina, iniziare Trayenta Duo con 5 mg di linagliptin dose giornaliera totale e una dose giornaliera totale simile di metformina una volta al giorno durante un pasto.
- Nei pazienti già trattati con linagliptin e metformina o JENTADUETO, passare a Trayenta Duo contenente 5 mg di linagliptin dose giornaliera totale e una dose giornaliera totale simile di metformina una volta al giorno durante un pasto.
Trayenta Duo deve essere ingerito intero. Le compresse non devono essere divise, frantumate, sciolte o masticate prima di deglutire. Sono state segnalate l'eliminazione delle compresse disciolte in modo incompleto nelle feci per altre compresse contenenti metformina a rilascio prolungato. Se un paziente riferisce di aver visto compresse nelle feci, l'operatore sanitario dovrebbe valutare l'adeguatezza del controllo glicemico.
Trayenta Duo 5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina cloridrato compresse a rilascio prolungato devono essere assunte come una singola compressa una volta al giorno. I pazienti che usano 2,5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina in compresse a rilascio prolungato devono assumere due compresse una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la sicurezza e l'efficacia di Trayenta Duo in pazienti precedentemente trattati con altri agenti antiiperglicemici orali e passati a Trayenta Duo. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete mellito di tipo 2 deve essere effettuato con cura e un monitoraggio adeguato poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico.
Dosaggio raccomandato in menomazioni renali
Valutare la funzionalità renale prima dell'inizio di JENTADUETO XR e periodicamente in seguito.
Trayenta Duo è controindicato nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
L'avvio di Trayenta Duo in pazienti con un eGFR tra 30-45 ml / min / 1,73 m² non è raccomandato.
Nei pazienti che assumono Trayenta Duo il cui eGFR scende successivamente al di sotto di 45 ml / min / 1,73 m², valutare il rischio di beneficio della terapia continua.
Interrompere Trayenta Duo se l'eGFR del paziente scende successivamente al di sotto di 30 ml / min / 1,73 m².
Sospensione per procedure di imaging a contrasto iodato
Interrompere Trayenta Duo al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR compreso tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato un contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; riavviare JENTADUETO XR se la funzionalità renale è stabile.
Trayenta Duo è controindicato nei pazienti con :
- Grave insufficienza renale (eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina
- Una storia di reazione di ipersensibilità a linagliptin, come anafilassi, angioedema, condizioni esfoliative della pelle, orticaria o iperattività bronchiale
- Ipersensibilità alla metformina
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Metformina
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi hanno avuto un esordio sottile ed erano accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgie, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza; tuttavia, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti si sono verificate con grave acidosi. L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue ( > 5 mmol / litro) acidosi a gap anionica (senza evidenza di ketonuria o ketonemia) e un aumento del rapporto piruvato di lattato; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici di lattato che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
Se si sospetta l'acidosi lattica associata alla metformina, devono essere istituite prontamente misure generali di supporto in ambito ospedaliero, insieme all'interruzione immediata di Trayenta Duo. Nei pazienti trattati con JENTADUETO XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda una pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina cloridrato è dializzabile, con una clearance fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e il recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruire loro a interrompere Trayenta Duo e riferire questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per l'acidosi lattica associata alla metformina, di seguito vengono fornite raccomandazioni per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina :
Insufficienza renale: I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità dell'insufficienza renale poiché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono:
- Prima di iniziare Trayenta Duo, ottenere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
- Trayenta Duo è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
- L'avvio di Trayenta Duo non è raccomandato nei pazienti con eGFR tra 30 e 45 ml / min / 1,73 m².
- Ottenere un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono Trayenta Duo. Nei pazienti ad aumentato rischio di sviluppo di insufficienza renale (ad es., anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
- Nei pazienti che assumono Trayenta Duo il cui eGFR scende successivamente al di sotto di 45 ml / min / 1,73 m², valutare i benefici e il rischio di continuare la terapia.
Interazioni farmacologiche: L'uso concomitante di Trayenta Duo con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale, provocano un significativo cambiamento emodinamico, interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (ad es., farmaci cationici). Pertanto, considerare un monitoraggio più frequente dei pazienti.
Età 65 o maggiore: Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Studi radiologici con contrasto: La somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e al verificarsi di acidosi lattica. Stop Trayenta Duo al momento o prima di una procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con un eGFR compreso tra 30 e 60 ml / min / 1,73 m²; in pazienti con anamnesi di compromissione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare JENTADUETO XR se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure: La sospensione di alimenti e liquidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e insufficienza renale. Trayenta Duo deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di cibo e liquidi.
Stati ipossici: Numerosi casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nell'impostazione dell'insufficienza cardiaca congestizia acuta (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono stati associati all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Quando si verificano tali eventi, interrompere Trayenta Duo.
Assunzione eccessiva di alcol: L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato e questo può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di Trayenta Duo.
Insufficienza epatica: I pazienti con compromissione epatica hanno sviluppato casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla compromissione della clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare l'uso di Trayenta Duo in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.
Pancreatite
Sono stati segnalati casi post-marketing di pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale, in pazienti che assumevano linagliptin. Prendere nota dei potenziali segni e sintomi della pancreatite. Se si sospetta la pancreatite, interrompere prontamente Trayenta Duo e avviare una gestione appropriata. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite siano ad aumentato rischio di sviluppo di pancreatite durante l'uso di Trayenta Duo.
Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia
Linagliptin
I secretagoghi di insulina e l'insulina sono noti per causare ipoglicemia. L'uso di linagliptin in combinazione con un secretagogo dell'insulina (ad es., sulfonilurea) è stato associato a un più alto tasso di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con Trayenta Duo.
Metformina
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti che ricevono metformina da sola nelle normali circostanze d'uso, ma può verificarsi quando l'apporto calorico è carente, quando l'esercizio faticoso non è compensato dall'integrazione calorica o durante l'uso concomitante con altri agenti ipolipemizzanti (come SU e insulina) o etanolo. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci β-adrenergici bloccanti.
Reazioni di ipersensibilità
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di Trayenta Duo). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle. L'inizio di queste reazioni si è verificato entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con linagliptin, con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, interrompere Trayenta Duo, valutare altre potenziali cause dell'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
L'angioedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema a un altro inibitore del DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angioedema con Trayenta Duo.
Vitamina B 12 livelli
Negli studi clinici controllati di 29 settimane sulla metformina è stata osservata una riduzione ai livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B 12 precedentemente normali, senza manifestazioni cliniche, in circa il 7% dei pazienti trattati con metformina. Tale riduzione, probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B 12 dal complesso del fattore intrinseco B 12, è tuttavia molto raramente associata ad anemia o manifestazioni neurologiche a causa della breve durata (<1 anno) degli studi clinici. Questo rischio può essere più rilevante per i pazienti che ricevono un trattamento a lungo termine con metformina e sono state riportate reazioni ematologiche e neurologiche avverse post-marketing. La riduzione dei livelli di vitamina B12 sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B 12. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti trattati con Trayenta Duo e qualsiasi anomalia apparente deve essere adeguatamente studiata e gestita. Alcuni individui (quelli con inadeguata vitamina B 12 o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B 12. In questi pazienti, può essere utile la misurazione sierica di routine della vitamina B12 a intervalli di 2-3 anni.
Artralgia grave e invalidante
Sono stati segnalati casi post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti che assumevano inibitori del DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno all'altro. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha manifestato una ricorrenza di sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o un diverso inibitore del DPP-4. Considerare gli inibitori del DPP-4 come una possibile causa di forti dolori articolari e interrompere il farmaco, se del caso.
Pemphigoid bulloso
Con l'uso di inibitori DPP-4 sono stati segnalati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiede il ricovero in ospedale. Nei casi segnalati, i pazienti in genere si sono ripresi con il trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Informi i pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di Trayenta Duo. Se si sospetta un pemfigoide bolloso, Trayenta Duo deve essere sospeso e il rinvio a un dermatologo deve essere preso in considerazione per la diagnosi e il trattamento appropriato.
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con linagliptin o metformina.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci)
Guida ai farmaci
prima di iniziare la terapia con Trayenta Duo e di rileggere ogni volta che la prescrizione viene rinnovata. Indicare ai pazienti di informare il proprio medico se sviluppano sintomi fastidiosi o insoliti o se un sintomo persiste o peggiora.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di Trayenta Duo e delle modalità alternative di terapia. Informare inoltre i pazienti sull'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche, della regolare attività fisica, del monitoraggio periodico della glicemia e dei test A1C, del riconoscimento e della gestione dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e della valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare tempestivamente un medico durante i periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché i requisiti dei farmaci possono cambiare.
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuti alla componente metformina, ai suoi sintomi e alle condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente Trayenta Duo e di informare tempestivamente il proprio medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, malessere, mialgia, sonnolenza insolita, battito cardiaco lento o irregolare, sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o altri sintomi non specifici. I sintomi gastrointestinali sono comuni durante l'inizio del trattamento con metformina e possono verificarsi durante l'inizio della terapia con Trayenta Duo; tuttavia, consigliare ai pazienti di consultare il proprio medico se sviluppano sintomi inspiegabili. Sebbene sia improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano dopo la stabilizzazione siano correlati al farmaco, è necessario valutare un tale insorgenza di sintomi per determinare se può essere dovuto all'acidosi lattica indotta dalla metformina o ad altre malattie gravi.
Pancreatite
Informare i pazienti che è stata segnalata pancreatite acuta durante l'uso post-marketing di linagliptin. Informare i pazienti che il dolore addominale grave persistente, a volte irradiato alla schiena, che può o meno essere accompagnato da vomito, è il sintomo distintivo della pancreatite acuta. Indicare ai pazienti di interrompere prontamente Trayenta Duo e contattare il proprio medico in caso di dolore addominale grave persistente.
Monitoraggio della funzione renale
Informare i pazienti sull'importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici quando si riceve un trattamento con Trayenta Duo.
Indicare ai pazienti di informare il proprio medico che stanno assumendo Trayenta Duo prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica, poiché potrebbe essere necessaria l'interruzione temporanea di Trayenta Duo fino a quando la funzionalità renale non sarà confermata come normale.
Ipoglicemia
Informare i pazienti che il rischio di ipoglicemia è aumentato quando Trayenta Duo è usato in associazione con un secretago di insulina (ad es., sulfonilurea) e che può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che durante l'uso post-marketing di linagliptin (uno dei componenti di JENTADUETO XR) sono state riportate gravi reazioni allergiche, come anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle. Se si verificano sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, desquamazione o desquamazione della pelle, orticaria, gonfiore della pelle o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola che possono causare difficoltà respiratorie o deglutizione), i pazienti devono interrompere l'assunzione di Trayenta Duo e consultare tempestivamente un medico.
Dose persa
Indicare ai pazienti di assumere Trayenta Duo solo come prescritto. Se si dimentica una dose, consigliare ai pazienti di non raddoppiare la dose successiva.
Assunzione di alcol
Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica, durante il trattamento con Trayenta Duo.
Istruzioni di amministrazione
Informare i pazienti che assumono Trayenta Duo che le compresse devono essere deglutite intere e non devono mai essere divise, frantumate, sciolte o masticate e che le compresse di Trayenta Duo completamente sciolte possono essere eliminate nelle feci. Ai pazienti deve essere detto che, se vedono compresse nelle feci, devono segnalare questo risultato al proprio medico.
Monitoraggio del glucosio nel sangue e dell'A1C
Informare i pazienti che la risposta a tutte le terapie diabetiche deve essere monitorata mediante misurazioni periodiche dei livelli di glucosio nel sangue e A1C, con l'obiettivo di ridurre questi livelli verso l'intervallo normale. Il monitoraggio A1C è particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.
Monitoraggio della funzione renale e di altri parametri ematologici
Informare i pazienti che il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad es., emoglobina / ematocrito e indici dei globuli rossi) e funzionalità renale (ad es., eGFR) dovrebbe essere eseguito, almeno su base annuale.
Artralgia grave e invalidante
Informare i pazienti che con questa classe di farmaci possono verificarsi dolori articolari gravi e invalidanti. Il tempo di insorgenza dei sintomi può variare da un giorno all'altro. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari.
Pemphigoid bulloso
Informare i pazienti che con questa classe di farmaci può verificarsi un pemfigoide bolloso. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di vesciche o erosioni.
Gravidanza
Informare le pazienti che il trattamento con metformina può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Trayenta Duo
Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Trayenta Duo per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. Sono stati condotti studi di tossicità generale su ratti fino a 13 settimane con linagliptin / metformina somministrata in concomitanza.
I seguenti dati si basano sui risultati degli studi con linagliptin e metformina individualmente.
Linagliptin
Linagliptin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg / kg. La dose massima di 60 mg / kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg / die in base all'esposizione all'AUC. Linagliptin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi in uno studio di 2 anni a dosi fino a 80 mg / kg (maschi) e 25 mg / kg (femmine), o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'AUC. Dosi più elevate di linagliptin nei topi femmine (80 mg / kg) hanno aumentato l'incidenza del linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all'esposizione all'AUC.
Linagliptin non è risultato mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames, un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e un in vivo test del micronucleo.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento, sulla fertilità o sul peso vivo dei giovani fino alla dose massima di 240 mg / kg (circa 943 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'AUC).
Metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei ratti Sprague Dawley a dosi di 150, 300 e 450 mg / kg / die nei maschi e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / die nelle femmine. Queste dosi sono sia circa 2, 4 e 8 volte nei maschi, sia 3, 7, 12 e 16 volte nelle femmine della dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 2000 mg / kg / die in base al confronto della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei ratti maschi o femmine. Uno studio di cancerogenicità è stato condotto anche su topi transgenici Tg.AC a dosi fino a 2000 mg / kg / die applicate per via cutanea. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata nei topi maschi o femmine.
Valutazioni di genotossicità nel test di Ames, test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo), test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e in vivo i test del micronucleo di topo erano negativi.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 2 volte la MRHD in base al confronto della superficie corporea.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
I dati limitati con Trayenta Duo e l'uso di linagliptin in donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio associato a Trayenta Duo o associato a linagliptin per i principali difetti alla nascita e aborto spontaneo. Gli studi pubblicati con metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con metformina e grave difetto alla nascita o rischio di aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza.
Negli studi sulla riproduzione animale, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando la combinazione di linagliptin e metformina è stata somministrata a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata, in base all'esposizione.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riportato che raggiunge il 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita, la nascita e la morbilità correlata alla macrosomia.
Dati
Dati umani
I dati pubblicati da studi post-marketing non hanno riportato una chiara associazione con metformina e principali difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti avversi materni o fetali quando la metformina è stata usata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono assolutamente stabilire l'assenza di alcun rischio associato alla metformina a causa di limitazioni metodologiche, tra cui dimensioni ridotte del campione e gruppi di comparatori incoerenti.
Dati sugli animali
Linagliptin e metformina, i componenti di JENTADUETO XR, sono stati somministrati in concomitanza ai ratti Wistar Han in gravidanza durante il periodo di organogenesi. Non sono stati osservati risultati avversi sullo sviluppo a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata, in base all'esposizione. A dosi più elevate associate a tossicità materna, il componente metformina della combinazione è stato associato ad una maggiore incidenza di malformazioni della costola fetale e della scapola a una dose clinica ≥ 9 volte a 2000 mg, in base all'esposizione.
Linagliptin
Non sono stati osservati risultati avversi dello sviluppo quando linagliptin è stato somministrato a ratti Wistar Han in gravidanza e conigli dell'Himalaya durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 240 mg / kg e 150 mg / kg, rispettivamente. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica di 5 mg, in base all'esposizione. Nessun risultato avverso funzionale, comportamentale o riproduttivo è stato osservato nella prole dopo la somministrazione di linagliptin ai ratti Wistar Han dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 21 alla dose 49 volte la dose clinica di 5 mg, in base all'esposizione.
Metformina cloridrato
La metformina cloridrato non ha causato effetti avversi sullo sviluppo quando somministrato a conigli in gravidanza fino a 600 mg / kg / die durante il periodo di organogenesi. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 6 volte una dose clinica di 2000 mg, in base alla superficie corporea.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di Trayenta Duo o linagliptin nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Tuttavia, linagliptin è presente nel latte di ratto. Studi pubblicati limitati riportano che la metformina è presente nel latte materno. Tuttavia, non ci sono informazioni sufficienti per determinare gli effetti della metformina sul bambino allattato al seno e nessuna informazione disponibile sugli effetti della metformina sulla produzione di latte. Pertanto, i benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Trayenta Duo e di eventuali effetti avversi sul bambino allattato al seno di Trayenta Duo o dalle condizioni materne sottostanti.
Dati
Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte materno, il che ha portato a dosi per bambini tra lo 0,11% e l'1% circa del dosaggio aggiustato per il peso materno e un rapporto latte / plasma compreso tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire definitivamente il rischio di utilizzo della metformina durante l'allattamento a causa delle dimensioni ridotte del campione e dei dati limitati sugli eventi avversi raccolti nei neonati.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Discutere il potenziale di gravidanza non intenzionale con donne in premenopausa poiché la terapia con metformina può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Trayenta Duo nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Linagliptin viene minimamente escreto dal rene; tuttavia, la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene.
Linagliptin
C'erano 4040 pazienti diabetici di tipo 2 trattati con linagliptin 5 mg da 15 studi clinici su linagliptin; 1085 (27%) pazienti avevano 65 anni e oltre, mentre 131 (3%) avevano 75 anni e oltre. Di questi pazienti, 2566 sono stati arruolati in 12 studi in doppio cieco controllati con placebo; 591 (23%) avevano 65 anni e oltre, mentre 82 (3%) avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana. Mentre gli studi clinici su linagliptin non hanno identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani, non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Metformina
Gli studi clinici controllati sulla metformina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche riportate non abbiano identificato differenze nelle risposte tra anziani e giovani pazienti. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o altra terapia farmacologica e maggiore rischio di acidosi lattica. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Insufficienza renale
La metformina viene sostanzialmente escreta dal rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di insufficienza renale. Trayenta Duo è controindicato in caso di grave insufficienza renale: pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
Se Trayenta Duo viene sospeso a causa di evidenza di insufficienza renale, linagliptin può essere continuato come una compressa a singola entità alla stessa dose giornaliera totale di 5 mg. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica
L'uso di metformina in pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Trayenta Duo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Linagliptin / Metformin
La sicurezza di linagliptin (dose giornaliera 5 mg) e metformina somministrate in concomitanza (dose media giornaliera di circa 1800 mg) è stata valutata in 2816 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati per ≥ 12 settimane negli studi clinici.
Sono stati condotti tre studi controllati con placebo con linagliptin + metformina: 2 studi avevano una durata di 24 settimane, 1 studio della durata di 12 settimane. Nei 3 studi clinici controllati verso placebo, le reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti trattati con linagliptin + metformina (n = 875) ed erano più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo + metformina (n = 539) includevano rinofaringite (5,7% vs 4,3%).
In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane, le reazioni avverse riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con linagliptin + metformina ed erano più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo sono mostrate nella Tabella 1.
Tabella 1: Reazioni avverse riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con Linagliptin + metformina e superiori rispetto a Placebo in uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane
Placebo n = 72 n (%) | Linagliptin Monoterapia n = 142 n (%) | Metformina Monoterapia n = 291 n (%) | Combinazione di Linagliptin con metformina n = 286 n (%) | |
Nasofaringite | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
Diarrea | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento di linagliptin + metformina sono state ipersensibilità (ad es., orticaria, angioedema o iperattività bronchiale), tosse, diminuzione dell'appetito, nausea, vomito, prurito e pancreatite.
Linagliptin
Le reazioni avverse riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con linagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo includevano: rinofaringite (7,0% vs 6,1%), diarrea (3,3% vs 3,0%) e tosse (2,1% vs 1,4%).
Le percentuali di altre reazioni avverse per linagliptin 5 mg rispetto al placebo quando linagliptin è stato usato in associazione con specifici agenti antidiabetici erano: infezione del tratto urinario (3,1% vs 0%) e ipertrigliceridemia (2,4% vs 0%) quando linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo per la sulfonilurea; iperlipidemia (2,7% vs 0,8%) e il peso è aumentato (2,3% vs 0,8%) quando linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo per pioglitazone; e costipazione (2,1% vs 1%) quando linagliptin è stato usato come componente aggiuntivo della terapia insulinica basale.
Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici con il trattamento della linagliptin in monoterapia sono state ipersensibilità (ad es., orticaria, angioedema, esfoliazione cutanea localizzata o iperattività bronchiale) e mialgia. Nel programma di sperimentazione clinica, la pancreatite è stata segnalata in 15,2 casi per 10.000 di esposizione per anno paziente durante il trattamento con linagliptin rispetto a 3,7 casi per 10.000 di esposizione per anno paziente durante il trattamento con comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Sono stati segnalati altri tre casi di pancreatite dopo l'ultima dose somministrata di linagliptin.
Metformina
Le reazioni avverse più comuni dovute all'inizio della metformina sono diarrea, nausea / vomito, flatulenza, astenia, indigestione, disagio addominale e mal di testa. In uno studio clinico di 24 settimane in cui la metformina a rilascio prolungato o il placebo sono stati aggiunti alla terapia con gliburide, le reazioni avverse più comuni (> 5% e superiori al placebo) nel gruppo di trattamento combinato sono state ipoglicemia (13,7% vs 4,9%), diarrea (12,5% vs 5,6%) e nausea (6,7% vs.
Ipoglicemia
Linagliptin / Metformin
In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane, l'ipoglicemia è stata riportata in 4 (1,4%) su 286 soggetti trattati con linagliptin + metformina, 6 (2,1%) su 291 soggetti trattati con metformina e 1 (1,4%) su 72 soggetti trattati con placebo. Quando linagliptin è stato somministrato in associazione con metformina e una sulfonilurea, 181 (22,9%) su 792 pazienti hanno riportato ipoglicemia rispetto a 39 (14,8%) su 263 pazienti trattati con placebo in associazione con metformina e sulfonilurea. Le reazioni avverse dell'ipoglicemia si basavano su tutti i rapporti di ipoglicemia. Una misurazione concomitante del glucosio non era richiesta o era normale in alcuni pazienti. Pertanto, non è possibile determinare in modo definitivo che tutti questi rapporti riflettano una vera ipoglicemia.
Test di laboratorio
Linagliptin
Aumento dell'acido urico: i cambiamenti nei valori di laboratorio che si sono verificati più frequentemente nel gruppo linagliptin e ≥ 1% in più rispetto al gruppo placebo sono stati aumenti dell'acido urico (1,3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).
Aumento della lipasi: in uno studio clinico controllato con placebo con linagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro o macroalbuminuria, è stato osservato un aumento medio del 30% delle concentrazioni di lipasi dal basale a 24 settimane nel braccio di linagliptin rispetto a una riduzione media del 2% nel braccio placebo. Livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti nei bracci di linagliptin e placebo, rispettivamente.
Metformina
Diminuzione dell'assorbimento di vitamina B 12: il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una riduzione dell'assorbimento di vitamina B 12 che può raramente provocare carenza di vitamina B 12 clinicamente significativa (ad es., anemia megaloblastica).
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Linagliptin
- Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
- Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, angioedema e condizioni esfoliative della pelle
- Artralgia grave e invalidante
- Eruzione cutanea
- Pemphigoid bolloso
- Ulcerazione della bocca, stomatite
Metformina
- Lesione epatica epatocellulare colestatica, epatocellulare e mista
In caso di sovradosaggio con Trayenta Duo, contattare il Centro antiveleni. Impiegare le consuete misure di supporto (ad es., rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, utilizzare il monitoraggio clinico e istituire un trattamento di supporto) come dettato dallo stato clinico del paziente. È improbabile la rimozione di linagliptin mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Tuttavia, la metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche. Pertanto, l'emodialisi può essere utile in parte per la rimozione della metformina accumulata dai pazienti in cui si sospetta il sovradosaggio di Trayenta Duo.
Linagliptin
Durante gli studi clinici controllati su soggetti sani, con dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte la dose giornaliera raccomandata), non sono state osservate reazioni avverse cliniche correlate alla dose. Non c'è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell'uomo.
Metformina
Si è verificato un sovradosaggio di metformina, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina.
Linagliptin
Linagliptin si lega al DPP-4 in modo reversibile e aumenta le concentrazioni di ormoni dell'incretina. Linagliptin aumenta in modo dipendente la secrezione di insulina e abbassa la secrezione di glucagone, con conseguente migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente DPP-4, ma non l'attività DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, comparatore attivo, crossover a 4 vie, a 36 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc con la dose raccomandata di 5 mg o la dose di 100 mg. Alla dose di 100 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di linagliptin erano circa 38 volte superiori alle concentrazioni di picco dopo una dose di 5 mg.
Trayenta Duo
La somministrazione di Trayenta Duo con un pasto ricco di grassi ha comportato una riduzione fino al 7-22% dell'esposizione complessiva (AUC 0-72) di linagliptin; questo effetto non è clinicamente rilevante. Per i pasti a rilascio prolungato di metformina, i pasti ricchi di grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (AUC 0-tz) di circa il 54-71% rispetto al digiuno, mentre C max è aumentata fino all'11%. Pasti prolungati T max di circa 3 ore.
Assorbimento
Linagliptin
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono almeno in modo bifasico con una lunga emivita terminale (> 100 ore), correlata al legame saturabile di linagliptin a DPP-4. Tuttavia, l'eliminazione prolungata non contribuisce all'accumulo del farmaco. L'emivita efficace per l'accumulo di linagliptin, determinata dalla somministrazione orale di dosi multiple di linagliptin 5 mg, è di circa 12 ore. Dopo la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di linagliptin 5 mg allo stato stazionario vengono raggiunte dalla terza dose e C max e AUC aumentano di un fattore 1,3 allo stato stazionario rispetto alla prima dose. L'AUC plasmatica di linagliptin è aumentata in modo meno che proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 1 a 10 mg. La farmacocinetica di linagliptin è simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Metformina
Dopo una singola dose orale di 1000 mg (2 compresse da 500 mg) di metformina a rilascio prolungato dopo un pasto, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di metformina (Tmax) viene raggiunto tra circa 7 e 8 ore. In studi a dose singola e multipla in soggetti sani, una volta al giorno 1000 mg (2 compresse da 500 mg) la dose fornisce un'esposizione sistemica equivalente, misurata dall'AUC, e fino al 35% in più di C max di metformina rispetto all'immediato- rilascio dato come 500 mg due volte al giorno.
Dosi singole orali di metformina a rilascio prolungato da 500 mg a 2500 mg hanno determinato un aumento meno che proporzionale sia dell'AUC che della C max. I pasti a basso contenuto di grassi e grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (misurata dall'AUC) dalle compresse a rilascio prolungato di metformina di circa il 38% e il 73%, rispettivamente, rispetto al digiuno. Entrambi i pasti hanno prolungato la metformina T max di circa 3 ore ma C max non è stata influenzata.
Distribuzione
Linagliptin
Il volume apparente medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di linagliptin 5 mg in soggetti sani è di circa 1110 L, indicando che linagliptin si distribuisce ampiamente ai tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche di linagliptin dipende dalla concentrazione diminuendo da circa il 99% a 1 nmol / L al 75% a 89% a ≥ 30 nmol / L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con una crescente concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, dove DPP-4 è completamente saturo, dal 70% all'80% di linagliptin rimane legato alle proteine plasmatiche e dal 20% al 30% non è legato al plasma. Il legame al plasma non viene alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Metformina
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina a seguito di dosi singole orali di compresse di metformina cloridrato a rilascio immediato 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è legata negligentemente alle proteine plasmatiche, in contrasto con i SU, che sono più del 90% legato alle proteine. Partizioni di metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Alle dosi cliniche abituali e agli schemi posologici delle compresse di metformina, le concentrazioni plasmatiche di metformina allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente <1 mcg / mL. Durante gli studi clinici controllati sulla metformina, i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato i 5 mcg / mL, anche a dosi massime.
Metabolismo
Linagliptin
Dopo somministrazione orale, la maggior parte (circa il 90%) di linagliptin viene escreta invariata, indicando che il metabolismo rappresenta una via di eliminazione minore. Una piccola frazione di linagliptin assorbito viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo, che mostra un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% rispetto a linagliptin.
Metformina
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) né escrezione biliare.
Escrezione
Linagliptin
Dopo la somministrazione di una dose orale di [14C] linagliptin in soggetti sani, circa l'85% della radioattività somministrata è stata eliminata attraverso il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml / min.
Metformina
La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione.