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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
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Trajenta Duo è indicato come integratore per la dieta e l'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con linagliptin e metformina è appropriato.
Importanti restrizioni d'uso
Trajenta Duo non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per trattare la chetoacidosi diabetica in quanto non sarebbe efficace in questi ambienti.
Trajenta Duo non è stato studiato in pazienti con anamnesi di pancreatite. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite abbiano un aumentato rischio di sviluppare pancreatite durante l'uso di Trajenta Duo.
Dosaggio raccomandato
Il dosaggio di Trajenta Duo deve essere personalizzato sulla base sia dell'efficacia che della tollerabilità, per cui non viene superata la dose giornaliera totale massima raccomandata di linagliptin 5 mg e metformina cloridrato 2000 mg. Trajenta Duo deve essere somministrato una volta al giorno per un pasto. Forme di dosaggio disponibili e rinforza vedi [Disposizioni e punti di forza].
Dose iniziale raccomandata
- nei pazienti che non sono attualmente trattati con metformina, iniziare il trattamento con Trajenta Duo con 5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina cloridrato con rilascio prolungato una volta al giorno durante un pasto.
- nei pazienti che sono già stati trattati con metformina, iniziare Trajenta Duo una volta al giorno con una dose totale di 5 mg di linagliptin e una dose giornaliera totale simile di metformina.
- nei pazienti già trattati con linagliptin e metformina o JENTADUETO, passare a Trajenta Duo, che contiene un totale di 5 mg di linagliptin e una dose giornaliera simile di metformina una volta al giorno durante un pasto.
Trajenta Duo deve essere ingerito intero. Le compresse non devono essere divise, frantumate, sciolte o masticate prima di deglutire. Sono state segnalate compresse disciolte in modo incompleto che sono state eliminate nelle feci per altre compresse contenenti metformina a rilascio prolungato. Se un paziente riferisce di aver visto compresse nelle feci, il medico deve valutare l'adeguatezza del controllo della glicemia.
Trajenta Duo 5 mg di linagliptin / 1000 mg di metformina cloridrato ritardare la compressa deve essere assunta come una singola compressa una volta al giorno. I pazienti che assumono 2,5 mg di linagliptin / 1000 mg di compresse ritardate di metformina devono assumere due compresse una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi specifici per studiare la sicurezza e l'efficacia di Trajenta Duo in pazienti precedentemente trattati con altri agenti antiiperglicemici orali e passati a Trajenta Duo. Qualsiasi cambiamento nella terapia con diabete mellito di tipo 2 deve essere effettuato con cura e un monitoraggio adeguato poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo della glicemia.
Dosaggio raccomandato per disfunzione renale
Valutare la funzione renale prima e periodicamente dopo l'inizio di JENTADUETO XR .
Trajenta Duo è controindicato nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
L'introduzione di Trajenta Duo in pazienti con un eGFR tra 30 e 45 ml / min / 1,73 m² non è raccomandata.
Nei pazienti che assumono Trajenta Duo il cui eGFR scende successivamente al di sotto di 45 ml / min / 1, 73 m², si valuta il rischio di continuare la terapia.
Uscita Trajenta Duo se l'eGFR del paziente scende successivamente al di sotto di 30 ml / min / 1,73 m².
Interrompere l'imaging a contrasto iodato
Uscita Trajenta Duo al momento o prima di una procedura di contrasto iodata in pazienti con un eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1, 73 m²; in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti con contrasto iodato intraarteriale. Valuta nuovamente l'eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging. riavviare JENTADUETO XR se la funzione renale è stabile.
Trajenta Duo è controindicato nei pazienti con :
- Grave disfunzione renale (eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m²)
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina
- una storia di reazione di ipersensibilità a linagliptin come anafilassi, angioedema, malattie esfoliative della pelle, orticaria o iperattività bronchiale
- Ipersensibilità alla metformina
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Metformina
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi sono iniziati sottilmente e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgia, dolore addominale, mancanza di respiro o aumento della sonnolenza; Tuttavia, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti si sono verificate con grave acidosi. L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da un aumento delle concentrazioni di lattato nel sangue ( > 5 mmol / litro) Azidosi anionica (senza segni di ketonuria o ketonemia) e un aumento del rapporto piruvato di lattato; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando il livello ematico del lattato, che può aumentare il rischio di acidosi lattica, soprattutto per i pazienti ad alto rischio.
Se si sospetta l'acidosi lattica associata alla metformina, le misure di supporto generali e l'interruzione immediata di Trajenta Duo devono essere avviate immediatamente in ospedale. Nei pazienti trattati con JENTADUETO XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda l'emodialisi immediata per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina cloridrato è dializzabile, con una clearance fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso invertito i sintomi e il recupero.
Informi i pazienti e le famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e, se compaiono questi sintomi, informi loro di interrompere l'uso di Trajenta Duo e riferire questi sintomi al medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per l'acidosi lattica associata alla metformina, di seguito vengono fornite raccomandazioni per ridurre il rischio di acidosi lattica associata alla metformina e come affrontarla :
Insufficienza renale: casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la grave insufficienza renale, poiché la metformina viene essenzialmente escreta attraverso il rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono:
- Prima di iniziare Trajenta Duo, riceverai una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
- Trajenta Duo è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
- l'inizio di Trajenta Duo non è raccomandato nei pazienti con eGFR tra 30 e 45 ml / min / 1,73 m².
- Ricevi un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono Trajenta Duo. Nei pazienti ad aumentato rischio di sviluppare insufficienza renale (ad es., anziani), la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente.
- nei pazienti che assumono Trajenta Duo il cui eGFR scende successivamente al di sotto di 45 ml / min / 1,73 m e sup2; utilizzare e valutare il rischio di terapia continua.
Interazioni farmacologiche: L'uso concomitante di Trajenta Duo con alcuni medicinali può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale portano a un significativo cambiamento emodinamico, disturbano l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (ad es. medicinali cationici). Pertanto, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del paziente.
Età 65 O superiore: il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente, poiché i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più spesso negli anziani.
Studi radiologici con agenti di contrasto: la somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e al verificarsi di acidosi lattica. Arrestare Trajenta Duo al momento o prima di una procedura di contrasto iodata in pazienti con un eGFR tra 30 e 60 ml / min / 1, 73 m²; in pazienti con anamnesi di compromissione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti con contrasto iodato intraarteriale. Valuta nuovamente l'eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavvia JENTADUETO XR se la funzione renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure: la riluttanza di alimenti e liquidi durante l'intervento chirurgico o altre procedure può aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e insufficienza renale. Trajenta Duo deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno un apporto alimentare limitato e un apporto di liquidi.
Condizioni ipossiche: Molti dei casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati in insufficienza cardiaca acuta (in particolare ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono stati associati all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Se si verificano tali eventi, fermare Trajenta Duo.
Consumo eccessivo di alcol: L'alcol potenzia gli effetti della metformina sul metabolismo del lattato e questo può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti con consumo eccessivo di alcol durante l'assunzione di Trajenta Duo.
Compromissione epatica: I pazienti con disfunzione epatica hanno sviluppato casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere attribuito alla clearance del lattato disturbata, che porta a livelli ematici più elevati del lattato. Pertanto, evitare l'uso di Trajenta Duo in pazienti con test clinici o di laboratorio per malattie del fegato.
Pancreatite
Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta, inclusa la pancreatite fatale, in pazienti in trattamento con linagliptin. Prestare attenzione ai possibili segni e sintomi della pancreatite. Se si sospetta la pancreatite, interrompere immediatamente l'assunzione del Trajenta Duo e iniziare un trattamento adeguato. Non è noto se i pazienti con anamnesi di pancreatite abbiano un aumentato rischio di sviluppare pancreatite durante l'uso di Trajenta Duo.
Uso Con farmaci noti per causare ipoglicemia
Linagliptin
I secretagoghi di insulina e l'insulina sono noti per causare ipoglicemia. L'uso di linagliptin in combinazione con un secretagog di insulina (ad es. sulfonilurea) è stato associato a un più alto tasso di ipoglicemia rispetto al placebo in uno studio clinico. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di secretagogo di insulina o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia in associazione con Trajenta Duo.
Metformina
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti che ricevono la sola metformina in normali condizioni d'uso, ma può verificarsi se l'apporto calorico è scarso, se l'allenamento faticoso non è compensato dall'integrazione calorica, o se usato contemporaneamente ad altri agenti ipolipemizzanti (come SU e insulina) o etanolo . I pazienti anziani, indeboliti o malnutriti, nonché i pazienti con ghiandola surrenale - o insufficienza ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da rilevare negli anziani e nelle persone che assumono farmaci β-adrenergici bloccanti.
reazioni di ipersensibilità
Sono stati segnalati post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con linagliptin (uno dei componenti di Trajenta Duo). Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e malattie esfoliative della pelle. Queste reazioni sono iniziate entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con linagliptin, con alcuni rapporti dopo la prima dose. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità, interrompere Trajenta Duo, cercare altre possibili cause dell'evento e introdurre un trattamento alternativo per il diabete.
L'angioedema è stato anche riportato con altri inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4). Si deve usare cautela in un paziente con una storia di angioedema contro un altro inibitore del DPP-4, poiché non è noto se tali pazienti siano predisposti all'angioedema con un duo trajenta.
Livelli di vitamina B 12
Negli studi clinici controllati di 29 settimane con metformina, è stata osservata una riduzione dei livelli di vitamina B 12 precedentemente normali nel siero in circa il 7% dei pazienti trattati con metformina senza manifestazioni cliniche a livelli subnormali. Tale riduzione, probabilmente dovuta a un disturbo L'assorbimento di B 12 dal complesso del fattore intrinseco B 12, è molto raramente associato ad anemia o manifestazioni neurologiche (<1 anno) degli studi clinici a causa della breve durata. Questo rischio può essere più rilevante per i pazienti che ricevono un trattamento a lungo termine con metformina e dopo la commercializzazione sono state riportate reazioni ematologiche e neurologiche avverse. La riduzione dei livelli di vitamina B12 sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B-12. Si raccomanda la misurazione annuale dei parametri ematologici nei pazienti con Trajenta Duo e tutte le anomalie evidenti devono essere adeguatamente studiate e trattate. Alcune persone (persone con insufficiente vitamina B 12 o assorbimento o assorbimento del calcio) sembrano essere predisposte allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B 12. In questi pazienti possono essere utili misurazioni della vitamina B12 sierica di routine ad intervalli da 2 a 3 anni.
Artralgia grave e invalidante
Sono stati segnalati casi post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti in trattamento con inibitori del DPP-4. Il tempo necessario per i sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno all'anno. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del farmaco. I sintomi si ripresentavano in un sottogruppo di pazienti quando veniva riavviato lo stesso farmaco o altro inibitore del DPP-4. Considerare gli inibitori del DPP-4 come una possibile causa di forte dolori articolari e interrompere l'assunzione del medicinale, se necessario.
Pemphigoid bolloso
Postmarketing Con inibitore DPP-4 sono stati segnalati casi di pemfigoide bolloso che richiedono il ricovero in ospedale. Nei casi segnalati, i pazienti in genere si sono ripresi con il trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Indicare ai pazienti di segnalare lo sviluppo della vescica o dell'erosione durante la ricezione di Trajenta Duo. Se sospetti un pemfigoide nullo, Trajenta Duo deve essere sospeso e indirizzato a un dermatologo per la diagnosi e il trattamento appropriato.
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che forniscano prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con linagliptin o metformina.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci )
Guida ai farmaci
prima di iniziare la terapia con Trajenta Duo e rileggere ogni volta che la prescrizione viene rinnovata. Indicare ai pazienti di informare il medico se si sviluppano sintomi inquietanti o insoliti o se un sintomo persiste o peggiora.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di Trajenta Duo e opzioni di terapia alternativa. Informare inoltre i pazienti sull'importanza di aderire alle istruzioni nutrizionali, regolare attività fisica, monitoraggio regolare della glicemia e test A1C, rilevazione e trattamento dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico in situazioni stressanti come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché la necessità di farmaci può cambiare.
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuti alla componente metformina, ai sintomi e alle condizioni che predispongono al proprio sviluppo. Raccomandare al paziente di interrompere immediatamente l'assunzione di Trajenta Duo e di informare immediatamente il medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, malessere, mialgia, sonnolenza insolita, battito cardiaco lento o irregolare, sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o altri sintomi non specifici. I sintomi gastrointestinali si verificano spesso all'inizio del trattamento con metformina e possono verificarsi all'inizio della terapia con Trajenta Duo; tuttavia, consigliare ai pazienti di consultare il medico se si sviluppano sintomi inspiegabili. Sebbene sia improbabile che i sintomi gastrointestinali che si verificano dopo la stabilizzazione siano correlati al farmaco, i sintomi devono essere esaminati per determinare se può essere dovuto all'acidosi lattica indotta dalla metformina o ad altre condizioni gravi.
Pancreatite
Informi i pazienti che è stata segnalata pancreatite acuta durante l'uso post-marketing di linagliptin. Informi i pazienti che il dolore addominale grave persistente, che a volte può irradiarsi nella parte posteriore ed essere accompagnato da vomito o meno, è il sintomo caratteristico della pancreatite acuta. Indicare ai pazienti di interrompere immediatamente l'assunzione di Trajenta Duo e contattare il medico in caso di dolore addominale grave persistente.
Monitoraggio della funzione renale
Informare i pazienti sull'importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici quando trattati con Trajenta Duo.
Indicare ai pazienti di informare il medico prima di qualsiasi intervento chirurgico o procedura radiologica che sta assumendo Trajenta Duo, poiché potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea di Trajenta Duo fino a quando la funzionalità renale non sarà confermata come normale.
Ipoglicemia
Informi i pazienti che il rischio di ipoglicemia è aumentato quando Trajenta Duo è usato in associazione con un secretagog di insulina (ad es. sulfonilurea) e che può essere necessaria una dose più bassa di insulina secretagogum per ridurre il rischio di ipoglicemia .
reazioni di ipersensibilità
Informi i pazienti che durante l'uso post-marketing di linagliptin (uno dei componenti di JENTADUETO XR) sono state riportate gravi reazioni allergiche come anafilassi, angioedema e malattie esfoliative della pelle. Se si verificano sintomi di reazioni allergiche (come eruzione cutanea, forfora o peeling, orticaria, gonfiore della pelle o gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola, che possono causare difficoltà respiratorie o deglutizione), i pazienti devono interrompere l'assunzione di Trajenta Duo e immediatamente vedere un medico.
Dose persa
Indicare ai pazienti di assumere Trajenta Duo solo come prescritto. Se si dimentica una dose, consigliare al paziente di non raddoppiare la dose successiva.
Consumo di alcol
Avvertire i pazienti con consumo eccessivo di alcol, acuto o cronico, durante la ricezione di Trajenta Duo.
Istruzioni per la somministrazione
Informi i pazienti che assumono Trajenta Duo che le compresse devono essere deglutite intere e non devono mai essere divise, frantumate, sciolte o masticate e che le compresse di Trajenta Duo completamente sciolte possono essere escrete nelle feci. Ai pazienti deve essere detto che se si vedono compresse nelle feci, è necessario segnalare questo risultato al proprio medico.
Zucchero nel sangue e monitoraggio A1C
Indicare ai pazienti che la risposta a tutte le terapie diabetiche deve essere monitorata mediante misurazioni regolari della glicemia e del livello A1C per ridurre questi livelli alla normalità. Il monitoraggio A1C è particolarmente utile per valutare il controllo glicemico a lungo termine.
Funzione renale e monitoraggio di altri parametri ematologici
Informare i pazienti che almeno una volta all'anno un monitoraggio iniziale e regolare dei parametri ematologici (ad es. emoglobina / ematocrito e globuli rossi) e funzionalità renale (ad es. eGFR) dovrebbe essere eseguito.
Artralgia grave e invalidante
Informi i pazienti che in questa classe di farmaci possono verificarsi dolori articolari gravi e invalidanti. Il tempo ai sintomi può variare da un giorno all'altro. Indicare ai pazienti di consultare un medico in caso di forte dolori articolari.
Pemphigoid bolloso
Informi i pazienti che questa classe di farmaci può causare brutti pemfigoidi. Indicare ai pazienti di consultare un medico se manifestano vesciche o erosioni.
Gravidanza
Informare le pazienti che il trattamento con metformina può portare a una gravidanza involontaria in alcune donne anovulatorie in premenopausa a causa del loro effetto sull'ovulazione.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Trajenta Duo
Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati di Trajenta Duo per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. Sono stati condotti studi di tossicità generale su ratti fino a 13 settimane con linagliptin / metformina.
I seguenti dati si basano sui risultati degli studi con linagliptin e metformina individualmente.
Linagliptin
Linagliptin non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti maschi e femmine in uno studio di 2 anni a dosi di 6, 18 e 60 mg / kg. La dose massima di 60 mg / kg è circa 418 volte la dose clinica di 5 mg / die in base all'esposizione all'auc. Linagliptin ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi in uno studio di 2 anni non a dosi fino a 80 mg / kg (uomini) e 25 mg / kg (donne) o circa 35 e 270 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'auc. Dosi più elevate di linagliptin nei topi femmine (80 mg / kg) hanno aumentato l'incidenza del linfoma a circa 215 volte la dose clinica in base all'esposizione all'AUC.
Linagliptin era nel test di mutagenicità batterica di Ames, un test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani e uno in vivo - Saggio del micronucleo non mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica.
Negli studi sulla fertilità nei ratti, linagliptin non ha avuto effetti avversi sullo sviluppo embrionale precoce, sull'accoppiamento, sulla fertilità o sull'uso di giovani vivi fino alla dose massima di 240 mg / kg (circa 943 volte la dose clinica basata sull'esposizione all'auc).
metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su ratti Sprague Dawley a dosi di 150, 300 e 450 mg / kg / die negli uomini e 150, 450, 900 e 1200 mg / kg / die nelle donne. Queste dosi sono sia circa 2, 4 e 8 volte negli uomini e 3, 7, 12 e 16 volte nelle donne della dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 2000 mg / kg / giorno, in base alla superficie corporea.. Non è stata trovata alcuna evidenza di cancerogenicità con metformina nei ratti maschi o femmine. Uno studio di cancerogenicità è stato condotto anche in Tg. Sono stati usati topi transgenici CA in dosi fino a 2000 mg / kg / die di derma. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata nei topi maschi o femmine.
Valutazioni di genotossicità nel test di Ames, test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo), test di aberrazione cromosomica (linfociti umani) e in vivo i test del micronucleo di topo erano negativi.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata in dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 2 volte la MRHD, in base ai confronti della superficie corporea.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
I dati limitati sull'uso del duo trajenta e del linagliptin nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al duo trajenta o associato al linagliptin per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei. Studi pubblicati con metformina durante la gravidanza non hanno mostrato una chiara connessione con metformina e un grave difetto alla nascita o rischio di aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato durante la gravidanza.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo negli studi sulla riproduzione animale quando la combinazione di ratti in gravidanza con linagliptin e metformina è stata somministrata durante l'organogenesi in dosi simili alla dose clinica massima raccomandata in base all'esposizione.
Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete gestazionale con HbA1c> 7 ed è stato riportato fino al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è compreso tra il 2 e il 4% o.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale correlato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia e complicanze non vincolanti. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, morbilità legata al parto morto e alla macrosomia.
Dati
Dati umani
I dati pubblicati da studi post-marketing non hanno riportato un chiaro legame con metformina e gravi difetti alla nascita, aborti spontanei o risultati avversi in madri o feti quando la metformina è stata usata durante la gravidanza. Tuttavia, a causa di limitazioni metodologiche, tra cui piccole dimensioni di campioni e gruppi di confronto incoerenti, questi studi non possono dimostrare definitivamente che esiste un rischio associato alla metformina.
Dati sugli animali
Linagliptin e metformina, che sono componenti di JENTADUETO XR, sono stati somministrati in concomitanza su ratti Wistar Han in gravidanza durante l'organogenesi. Non è stato osservato alcun risultato di sviluppo avverso a dosi simili alla dose clinica massima raccomandata in base all'esposizione. A dosi più elevate associate a tossicità materna, il componente metformina della combinazione è stato associato ad una maggiore incidenza di malformazioni della costola fetale e della scapola a una dose clinica di 2000 mg ≥ 9 volte in base all'esposizione.
Linagliptin
Non sono stati osservati risultati di sviluppo avversi quando i ratti Wistar Han in gravidanza con linagliptin e i conigli dell'Himalaya sono stati somministrati a dosi fino a 240 mg / kg o. Queste dosi rappresentano circa 943 volte (ratti) e 1943 volte (conigli) la dose clinica di 5 mg in base all'esposizione. Dopo la somministrazione di linagliptin nei ratti Wistar Han dal giorno di gravidanza 6 al giorno di allattamento 21 in una dose 49 volte la frode clinica della dose da 5 mg, non sono stati osservati risultati avversi funzionali, comportamentali o riproduttivi nella prole in base all'esposizione.
metformina cloridrato
La metformina cloridrato non ha causato effetti avversi sullo sviluppo quando somministrata a conigli in gravidanza fino a 600 mg / kg / die durante l'organogenesi. Ciò corrisponde a un'esposizione di circa 6 volte la dose clinica di 2000 mg in base alla superficie corporea.
Allattamento
Panoramica dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di trajenta duo o linagliptin nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Tuttavia, linagliptin è presente nel latte di ratto. Studi pubblicati limitati riportano che la metformina è presente nel latte materno. Tuttavia, non ci sono informazioni sufficienti per determinare gli effetti della metformina sul bambino allattato al seno e non ci sono informazioni disponibili sugli effetti della metformina sulla produzione di latte. Pertanto, i benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Trajenta Duo e ai possibili effetti avversi sul bambino allattato al seno di Trajenta Duo o sulla condizione materna sottostante.
Dati
Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte materno, portando a dosi acide comprese tra circa lo 0,11% e l'1% del dosaggio materno aggiustato per il peso e un rapporto latte / plasma tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per determinare definitivamente il rischio di usare metformina durante l'allattamento a causa delle dimensioni ridotte del campione e dei dati limitati sugli eventi avversi raccolti nei neonati.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Discutere il potenziale della gravidanza involontaria con le donne in premenopausa, poiché la terapia con metformina può causare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Trajenta Duo nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Applicazione geriatrica
Linagliptin viene escreto minimamente nel rene; tuttavia, la metformina viene essenzialmente escreta nel rene.
Linagliptin
C'erano 4040 pazienti diabetici di tipo 2 trattati con linagliptin 5 mg da 15 studi clinici con linagliptin; 1085 (27%) pazienti avevano 65 anni e più, mentre 131 (3%) avevano 75 anni e più. Di questi pazienti, 2566 sono stati arruolati in 12 studi in doppio cieco controllati con placebo; 591 (23%) avevano 65 anni e più, mentre 82 (3%) avevano 75 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani. Pertanto, l'aggiustamento della dose non è raccomandato negli anziani. Mentre gli studi clinici con linagliptin non hanno riscontrato differenze nella risposta tra pazienti anziani e giovani, non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcune persone anziane.
Metformina
Gli studi clinici controllati con metformina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se stava rispondendo in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche riportate non abbiano riscontrato differenze nelle reazioni tra anziani e giovani pazienti. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve fare attenzione, di solito a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo l'aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché la concomitante malattia o altra terapia farmacologica, riflettendo il più alto rischio di acidosi lattica. Valutare la funzione renale più spesso negli anziani.
Insufficienza renale
La metformina viene essenzialmente escreta nel rene e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale. Trajenta Duo è controindicato in caso di grave insufficienza renale: pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml / min / 1,73 m².
Se Trajenta Duo viene sospeso a causa di segni di insufficienza renale, linagliptin può essere continuato come una singola compressa alla stessa dose giornaliera totale di 5 mg. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con insufficienza renale.
Compromissione epatica
L'uso della metformina in pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Trajenta Duo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Linagliptin / metformina
La sicurezza della concomitante linagliptin (dose giornaliera 5 mg) e metformina (dose media giornaliera di circa 1800 mg) è stata studiata in 2816 pazienti con diabete mellito di tipo 2 che sono stati trattati in studi clinici per 12 settimane.
Sono stati condotti tre studi controllati con placebo con linagliptin + metformina: 2 studi sono durati 24 settimane, 1 studio 12 settimane. Reazioni avverse si sono verificate nei 3 studi clinici controllati con placebo, verificatisi in ≥ 5% dei pazienti che hanno ricevuto linagliptin + metformina (n = 875) e più frequentemente rispetto ai pazienti a cui è stato somministrato placebo + metformina (n = 539) rinofaringite (5,7% vs 4,3%).
In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane, gli effetti collaterali riportati in ≥ 5% dei pazienti trattati con linagliptin + metformina e che si verificano più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo sono elencati nella Tabella 1.
Tabella 1: effetti collaterali in ≥ 5% dei pazienti trattati con linagliptin + metformina E più che con placebo in uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane
Placebo n = 72 n (%) | Linagliptin in monoterapia n = 142 n (%) | Metformina in monoterapia n = 291 n (%) | Combinazione di linagliptin con metformina n = 286 n (%) | |
rinofaringite | 1 (1.4) | 8 (5.6) | 8 (2.7) | 18 (6.3) |
< | 2 (2.8) | 5 (3.5) | 11 (3.8) | 18 (6.3) |
Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con linagliptin + metformina sono stati ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema o iperattività bronchiale), tosse, diminuzione dell'appetito, nausea, vomito, prurito e pancreatite.
Linagliptin
Gli effetti collaterali riportati in ≥ 2% dei pazienti trattati con linagliptin 5 mg e più spesso rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati: rinofaringite (7,0% contro 6,1%), diarrea (3,3% contro 3,0%) e tosse (2,1% contro 1,4%).
Le percentuali di altri effetti collaterali di linagliptin 5 mg rispetto al placebo, quando linagliptin è stato usato in associazione con specifici farmaci antidiabetici, erano: infezione del tratto urinario (3,1% contro 0%) e ipertrigliceridemia (2,4% contro 0%) se linagliptin è stato usato come additivo alla sulfonilurea; Iperlipidemia (2,7% contro 0,8%) e aumento di peso (2,3% contro 0,8%) se linagliptin è stato usato come additivo per pioglitazone; e costipazione (2,1% contro 1%) se linagliptin è stato usato come additivo alla terapia insulinica basale.
Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici con linagliptin in monoterapia sono stati ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, peeling della pelle localizzato o iperattività bronchiale) e mialgia. Nel programma di studio clinico, la pancreatite è stata segnalata in 15,2 casi per 10.000 pazienti all'anno durante il trattamento con linagliptin rispetto a 3,7 casi per 10.000 pazienti all'anno durante il trattamento con un comparatore (placebo e comparatore attivo, sulfonilurea). Altri tre casi di pancreatite sono stati riportati dopo l'ultima dose di linagliptin.
Metformina
Gli effetti indesiderati più comuni dovuti all'inizio della metformina sono diarrea, nausea / vomito, flatulenza, astenia, indigestione, disagio addominale e mal di testa. In uno studio clinico di 24 settimane che ha aggiunto metformina o placebo con rilascio prolungato alla terapia con gliburide, gli effetti collaterali più comuni (> 5% e più rispetto al placebo) nel gruppo di trattamento combinato sono stati ipoglicemia (13,7% contro 4,9%), Diarrea (12,5% contro 5,6%) e nausea (.
Ipoglicemia
Linagliptin / metformina
In uno studio di progettazione fattoriale di 24 settimane, l'ipoglicemia è stata riportata in 4 (1,4%) su 286 soggetti trattati con linagliptin + metformina, 6 (2,1%) su 291 soggetti trattati con metformina e 1 (1,4%) su 72 soggetti trattati con placebo. Quando linagliptin è stato somministrato in associazione con metformina e una sulfonilurea, 181 (22,9%) su 792 pazienti hanno riportato ipoglicemia rispetto a 39 (14,8%) su 263 pazienti a cui è stato somministrato placebo in associazione con metformina e sulfonilurea. Gli effetti collaterali dell'ipoglicemia si basavano su tutti i rapporti di ipoglicemia. La misurazione simultanea del glucosio non era necessaria o era normale in alcuni pazienti. Non è quindi possibile concludere che tutte queste relazioni riflettano una vera ipoglicemia.
Test di laboratorio
Linagliptin
Crescita dell'acido urico: i cambiamenti nei valori di laboratorio più comuni nel gruppo linagliptin e ≥ 1% in più rispetto al gruppo placebo sono stati aumenti dell'acido urico (1,3% nel gruppo placebo, 2,7% nel gruppo linagliptin).
Aumento della lipasi: in uno studio clinico controllato con placebo con linagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con micro o macroalbuminuria, è stato osservato un aumento medio delle concentrazioni di lipasi del 30% rispetto al basale a 24 settimane nel braccio di linagliptin con una diminuzione media del 2% nel braccio placebo. Livelli di lipasi superiori a 3 volte il limite superiore del valore normale sono stati osservati nell'8,2% rispetto all'1,7% dei pazienti nei bracci di linagliptin e placebo.
Metformina
Diminuzione dell'assorbimento di vitamina B 12: il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una riduzione dell'assorbimento di vitamina B 12, che molto raramente può portare a una carenza di vitamina B 12 clinicamente significativa (ad es. anemia megaloblast).
Esperienza post marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati trovati se usati dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Linagliptin
- Pancreatite acuta, inclusa pancreatite fatale
- Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi, angioedema e malattie esfoliative della pelle
- Artralgia grave e invalidante
- Eruzione cutanea
- Pemphigoid bolloso
- Ulcere alla bocca, stomatite
Metformina
- Lesione epatica epatocellulare colestatica, epatocellulare e mista
In caso di sovradosaggio con un Trajenta Duo, contattare il Centro antiveleni. Utilizzare le consuete misure di supporto (ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, utilizzare il monitoraggio clinico e condurre un trattamento di supporto) come dettato dallo stato clinico del paziente. È improbabile la rimozione di linagliptin mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Tuttavia, la metformina può essere dializzata in buone condizioni emodinamiche con una distanza fino a 170 ml / min. Pertanto, l'emodialisi può essere utile in parte per rimuovere la metformina accumulata nei pazienti sospettati di sovradosaggio di Trajenta Duo.
Linagliptin
Non si sono verificati effetti collaterali clinici correlati alla dose durante studi clinici controllati su volontari sani con dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (120 volte la dose giornaliera raccomandata). Non c'è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell'uomo.
Metformina
Si è verificato un sovradosaggio di metformina, incluso l'assunzione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna relazione causale con la metformina. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina.
Linagliptin
Linagliptin si lega in modo reversibile a DPP-4 e aumenta le concentrazioni di ormoni dell'incretina. Linagliptin glucosio-dipendente aumenta la secrezione di insulina e riduce la secrezione di glucagone, portando a una migliore regolazione dell'omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e inibisce selettivamente l'attività di DPP-4, ma non l'attività di DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentrazioni che si avvicinano alle esposizioni terapeutiche.
Ercelectrofisiologia
In uno studio randomizzato a crossover a 4 vie controllato con placebo con un comparatore attivo, 36 volontari sani hanno ricevuto una singola dose orale di linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 volte la dose raccomandata), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc alla dose raccomandata di 5 mg o alla dose di 100 mg. Alla dose di 100 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di linagliptin dopo una dose di 5 mg erano circa 38 volte superiori alle concentrazioni di picco.
Trajenta Duo
La somministrazione di Trajenta Duo con un pasto ricco di grassi ha portato a una riduzione dell'esposizione totale (AUC 0-72) di linagliptin fino al 7-22%; questo effetto non è clinicamente rilevante. Con metformina a rilascio prolungato, i pasti ricchi di grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (AUC 0-tz) di circa il 54-71% rispetto al digiuno, mentre C max è aumentata fino all'11%. I pasti vengono estesi di T max di circa 3 ore.
Assorbimento
Linagliptin
La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono almeno in due fasi con una lunga emivita terminale (> 100 ore), in base al legame saturo di linagliptin a DPP-4. Tuttavia, l'eliminazione prolungata non contribuisce all'accumulo del farmaco. L'emivita efficace per l'accumulo di linagliptin, determinata dalla somministrazione orale di diverse dosi di linagliptin 5 mg, è di circa 12 ore. Dopo una singola dose giornaliera, le concentrazioni plasmatiche di linagliptin 5 mg allo stato stazionario vengono raggiunte dalla terza dose e C max e AUC vengono aumentate di un fattore 1,3 rispetto alla prima dose. L'AUC plasmatica di linagliptin è aumentata meno della dose proporzionalmente nell'intervallo di dosi da 1 a 10 mg. La farmacocinetica di linagliptin è simile nei volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Metformina
Dopo una dose singola orale di 1000 mg (2 compresse da 500 mg) di metformina a rilascio prolungato dopo un pasto, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di metformina (Tmax) viene raggiunto dopo circa 7-8 ore. In studi a dose singola e multipla su volontari sani, viene fornita la dose una volta al giorno di 1000 mg (2 compresse da 500 mg) un'esposizione sistemica equivalente, misurato dall'AUC, e CMAX fino al 35% superiore di metformina rispetto al rilascio immediato, che viene somministrato come 500 mg due volte al giorno.
Le singole dosi orali di metformina con rilascio prolungato da 500 mg a 2500 mg hanno determinato un aumento meno che proporzionale sia dell'AUC che della C max. I pasti a basso contenuto di grassi e ricchi di grassi hanno aumentato l'esposizione sistemica (misurata dall'AUC) alle compresse ritardate con metformina di circa il 38% o. Entrambi i pasti hanno prolungato la metformina T max di circa 3 ore, ma C max non è stata influenzata.
Distribuzione
Linagliptin
Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di 5 mg di linagliptin a volontari sani è di circa 1110 L, indicando che linagliptin è ampiamente distribuito attraverso il tessuto. Il legame con le proteine plasmatiche di linagliptin dipende dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% in 1 nmol / L al 75% in ≥ 30 nmol / L, il che riflette la saturazione del legame con DPP-4 con una crescente concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni in cui il DPP-4 è completamente saturo, dal 70% all'80% di linagliptin rimane legato alle proteine plasmatiche e dal 20% al 30% non è legato al plasma. Il controllo del plasma non viene modificato nei pazienti con disfunzione renale o epatica.
Metformina
Il volume apparente di distribuzione (V / F) della metformina dopo dosi singole orali di compresse di metformina cloridrato con rilascio immediato 850 mg di frode in media 654 e plusmn; 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine plasmatiche, a differenza dei SU che sono più del 90% legati alle proteine. Partizioni di metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. A dosi cliniche convenzionali e regimi posologici di compresse di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di metformina vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente <1 mcg / mL. Durante gli studi clinici controllati con metformina, i livelli plasmatici massimi di metformina non superavano i 5 mcg / mL anche a dosi massime.
Metabolismo
Linagliptin
Dopo somministrazione orale, la maggior parte (circa il 90%) di linagliptin viene escreta invariata, indicando che il metabolismo è una via di eliminazione minore. Una piccola parte del linagliptin assorbito viene metabolizzata in un metabolita farmacologicamente inattivo che ha un'esposizione allo stato stazionario del 13,3% a linagliptin.
Metformina
Studi endovenosi a dose singola in soggetti normali mostrano che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) o escrezione biliare.
Eliminazione
Linagliptin
Dopo la somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] a volontari sani, circa l'85% della radioattività somministrata è stata eliminata entro 4 giorni dalla somministrazione attraverso il sistema enteroepatico (80%) o urina (5%). La clearance renale nella frode allo stato stazionario di circa 70 ml / min.
Metformina
La clearance renale è circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina, indicando che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con l'emivita della secrezione plasmatica di circa 6,2 ore. L'emivita di eliminazione nel sangue è di circa 17,6 ore, il che indica che la massa di eritrociti può essere un compartimento della distribuzione.