Doximon

Doximon

Doxilammina, Piridossina Cloridrato

Doximon è indicato per il trattamento della nausea e del vomito della gravidanza nelle donne che non rispondono alla gestione conservativa.

Limitazioni D'uso

Doximon non è stato studiato in donne con iperemesi gravidica.

Informazioni Sul Dosaggio

Inizialmente, assumere due compresse a rilascio ritardato Doximon per via orale prima di coricarsi (giorno 1). Se questa dose controlla adeguatamente i sintomi il giorno successivo, continuare a prendere due compresse al giorno prima di coricarsi. Tuttavia, se i sintomi persistono nel pomeriggio del giorno 2, prendere la dose abituale di due compresse prima di coricarsi quella sera, quindi prendere tre compresse a partire dal giorno 3 (Una compressa al mattino e due compresse prima di coricarsi). Se queste tre compresse controllano adeguatamente i sintomi al giorno 4, continuare a prendere tre compresse al giorno. Altrimenti prenda quattro compresse a partire dal giorno 4 (Una compressa al mattino, una compressa a metà pomeriggio e due compresse prima di coricarsi).

La dose massima raccomandata è di quattro compresse (una al mattino, una a metà pomeriggio e due prima di coricarsi) al giorno.

Assumere a stomaco vuoto con un bicchiere d'acqua. Deglutire le compresse intere. Non schiacciare, masticare o dividere le compresse di Doximon.

Prendere come una prescrizione quotidiana e non su una base come necessario. Rivalutare la donna per il continuo bisogno di Doximon come la sua gravidanza progredisce.

Doximon è controindicato nelle donne con una qualsiasi delle seguenti condizioni:

• Ipersensibilità nota alla doxilamina succinato, altri antistaminici derivati dell'etanolamina, piridossina cloridrato o qualsiasi ingrediente attivo nella formulazione
• Gli iniettori della monoamino ossidasi (MAO) intensificano e prolungano gli effetti opposti del sistema nervoso centrale di Doximon.

AVVERTIMENTO

Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.

PRECAUZIONE

Attività Che Richiedono Vigilanza Mentale

Doximon può causare sonnolenza a causa delle proprietà anticolinergiche della doxilamina succinato, un antistaminico. Le donne dovrebbero evitare di impegnarsi in attività che richiedono una completa vigilanza mentale, come guidare o utilizzare macchinari pesanti, mentre usano Doximon fino a quando non vengono autorizzati a farlo dal loro fornitore di assistenza sanitaria.

L'uso di Doximon non è raccomandato se una donna sta usando contemporaneamente depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) incluso l'alcol. La combinazione può provocare sonnolenza grave che porta a cadute o incidenti.

Condizioni Mediche Concomitanti

Doximon ha proprietà anticolinergiche e, pertanto, deve essere usato con cautela nelle donne con: asma, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso, ulcera peptica stenosante, ostruzione piloroduodenale e ostruzione del collo della vescica urinaria.

Informazioni Sulla Consulenza Del Paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (informazioni sul paziente)

Sonnolenza e sonnolenza grave

Informare le donne di evitare di impegnarsi in attività che richiedono una completa vigilanza mentale, come la guida o il funzionamento di macchinari pesanti, mentre si utilizza Doximon fino a quando non viene autorizzato a farlo.

Informare le donne dell'importanza di non assumere Doximon con alcool o farmaci sedativi, inclusi altri antistaminici (presenti in alcuni farmaci per la tosse e il raffreddore), oppiacei e aiuti al sonno perché la sonnolenza potrebbe peggiorare portando a cadute o altri incidenti.

Tossicologia Non Clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di carcinogenicità della durata di due anni su ratti e topi con doxilamina succinato. Doxylamine succinate non è probabile che abbia potenziale cancerogeno umano. Il potenziale cancerogeno della piridossina cloridrato non è stato valutato.

Uso In Popolazioni Specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria A

Doximon è destinato all'uso in donne in gravidanza.

La combinazione di doxilammina succinato e piridossina cloridrato è stata oggetto di numerosi studi epidemiologici (coorte, controllo dei casi e meta-analisi) volti a rilevare una possibile teratogenicità. Una meta-analisi di 16 studi di coorte e 11 casi-controllo pubblicati tra il 1963 e il 1991 non ha riportato alcun aumento del rischio di malformazioni da esposizioni del primo trimestre a doxilammina succinato e piridossina cloridrato, con o senza diciclomina cloridrato. Una seconda meta-analisi di 12 studi di coorte e 5 casi-controllo pubblicati tra il 1963 e il 1985 non ha riportato relazioni statisticamente significative tra anomalie fetali e l'uso del primo trimestre della combinazione doxilammina succinato e piridossina cloridrato con o senza diciclomina cloridrato

Dati Sugli Animali

Gli effetti della doxilamina succinato e della piridossina cloridrato sullo sviluppo embriofetale sono stati studiati in ratti e scimmie.

Il trattamento una volta al giorno di ratti gravidi con doxilamina succinato e piridossina cloridrato durante l'organogenesi (giorno gestazionale (GD) 615) ha portato ad un aumento delle riassorbimento fetale, diminuzione del peso corporeo fetale e aumento delle variazioni scheletriche con ossificazione ridotta a dosi da 60 a 100 volte la dose clinica più alta in base alla superficie corporea.

Le scimmie cynomolgus gravide sono state trattate una volta al giorno con doxilamina succinato e piridossina cloridrato durante l'organogenesi (GD 2250). Alla nascita, non sono state osservate malformazioni e Nessuna evidenza di tossicità embrionale, fetale o materna a dosi fino a 3.2 volte la dose clinica più alta proposta in base alla superficie corporea. In uno studio simile su scimmie e babbuini cynomolgus e rhesus in gravidanza, sono stati osservati difetti del setto ventricolare (VSD) nei feti pretermine (GD 100) . Le dosi utilizzate in questo studio sono state 0.5-20 volte superiore alla dose clinica in base alla superficie corporea, senza alcuna relazione tra dose e incidenza di VSD. Non c'erano VSD nelle scimmie infantili a termine. Non sono stati osservati VSD a GD 100 in scimmie cynomolgus che hanno somministrato la combinazione di doxilamina succinato e piridossina cloridrato per periodi di 4 giorni tra 22 e 41 giorni di gestazione

allatta

Le donne non devono allattare durante l'uso di Doximon.

Il peso molecolare di doxylamine succinate è abbastanza basso che il passaggio nel latte materno può essere previsto. Eccitazione, irritabilità e sedazione sono stati riportati nei neonati che allattano presumibilmente esposti a doxilamina succinato attraverso il latte materno. I neonati con apnea o altre sindromi respiratorie possono essere particolarmente vulnerabili agli effetti sedativi di Doximon con conseguente peggioramento delle loro condizioni di apnea o respiratorie.

La piridossina cloridrato viene escreta nel latte materno. Non ci sono state segnalazioni di eventi avversi nei neonati presumibilmente esposti a piridossina cloridrato attraverso il latte materno.

Uso Pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Doximon nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Sono stati riportati casi fatali di sovradosaggio di doxilamina nei bambini. I casi di sovradosaggio sono stati caratterizzati da coma, convulsioni grand mal e arresto cardiorespiratorio. I bambini sembrano essere ad alto rischio di arresto cardiorespiratorio. È stata riportata una dose tossica per i bambini superiore a 1,8 mg/kg. Un bambino di 3 anni è morto 18 ore dopo aver ingerito 1.000 mg di doxilamina succinato. Tuttavia, non vi è alcuna correlazione tra la quantità di doxilamina ingerita, il livello plasmatico di doxilamina e la sintomatologia clinica.

Le seguenti reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Sonnolenza
• Cadute o altri incidenti derivati dall'effetto dell'uso combinato di Doximon con depressivi del SNC incluso l'alcol

Esperienza Negli Studi Clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

La sicurezza e l'efficacia di Doximon sono state confrontate con placebo in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco condotto su 261 donne con nausea e vomito di gravidanza. L 'età gestazionale media al momento dell' iscrizione era di 9,3 settimane, range 7-14 settimane di gestazione. Le reazioni avverse per Doximon che si sono verificate con un'incidenza ≥ 5% e hanno superato l'incidenza per il placebo sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1: Numero (percentuale) di soggetti con reazioni avverse ≥ 5% in uno studio di 15 giorni, controllato con Placebo su Doximon (sono mostrate solo le reazioni avverse che si verificano con un'incidenza ≥ 5% e con un'incidenza più elevata con Diglegis rispetto al Placebo)

Esperienza Post Marketing

I seguenti eventi avversi, elencati in ordine alfabetico, sono stati identificati durante l'uso post-approvazione della combinazione di 10 mg di doxilamina succinato e 10 mg di piridossina cloridrato. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Patologie cardiache: dispnea, palpitazioni, tachicardia

Patologie dell ' orecchio e del labirinto: Vertigo

Patologie dell ' occhio: visione offuscata, disturbi visivi

Patologie gastrointestinali: distensione addominale, dolore addominale, stipsi, diarrea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: fastidio al torace, affaticamento, irritabilità, malessere

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso: capogiri, cefalea, emicrania, parestesia, iperattività psicomotoria

Disturbi psichiatrici: ansia, disorientamento, insonnia, incubi

Patologie renali e urinarie: disuria, ritenzione urinaria

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: iperidrosi, prurito, rash, rash maculo-papulare

Segni e sintomi di sovradosaggio

Doximon è una formulazione a rilascio ritardato, pertanto, segni e sintomi di intossicazione potrebbero non essere evidenti immediatamente.

Segni e sintomi di sovradosaggio possono includere irrequietezza, secchezza della bocca, pupille dilatate, sonnolenza, vertigini, confusione mentale e tachicardia.

A dosi tossiche, la doxilamina presenta effetti anticolinergici, tra cui convulsioni, rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e morte.

Gestione del sovradosaggio

Se è necessario un trattamento, consiste in lavanda gastrica o carbone attivo, irrigazione intestinale intera e trattamento sintomatico. Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, chiamare un CENTRO ANTIVELENI (1 800-222-1222).

La farmacocinetica di Doximon è stata caratterizzata in donne adulte sane non gravide. I risultati farmacocinetici per doxilamina e piridossina, inclusi i suoi metaboliti della vitamina B6, piridossale, piridossale 5 '- fosfato, piridossamina e piridossamina 5'-fosfato, sono riassunti nelle tabelle da 2 a 5.

Assorbimento

È stato condotto uno studio in aperto a dose singola (due compresse) e a dose multipla (quattro compresse al giorno) per valutare la sicurezza e il profilo farmacocinetico di Doximon somministrato in donne adulte sane non gravide. Dosi singole (due compresse prima di coricarsi) sono state somministrate nei giorni 1 e 2. Dosi Multiple (una compressa al mattino, una compressa al pomeriggio e due compresse prima di coricarsi) sono state somministrate nei giorni 3-18.

I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica sono stati raccolti prima e dopo la dose nei giorni 2 e 18, nonché prima della dose prima di coricarsi (dose minima) solo nei giorni 9, 10, 11, 16, 17, e 18.

Doxilamina e piridossina sono assorbiti nel tratto gastrointestinale, principalmente nel digiuno.

La Cmax della doxilamina e della piridossina si raggiunge rispettivamente entro 7,5 e 5,5 ore (vedere Tabella 2).

Tabella 2: farmacocinetica di dose singola e dose multipla di Doximon in donne adulte sane Non gravide

Dose singola dose multipla la somministrazione di dosi Multiple di Doximon determina un aumento delle concentrazioni di doxilamina e un aumento della Cmax e dell'AUC0-ultimo assorbimento della doxilamina. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione non è influenzato da dosi multiple. L'indice medio di accumulo è superiore a 1,0, suggerendo che la doxilamina si accumula in seguito a somministrazioni multiple (vedere Tabella 3).

Sebbene non sia stato osservato alcun accumulo per la piridossina, l'indice medio di accumulo per ciascun metabolita (piridossale, piridossale 5'-fosfato e piridossamina 5'-fosfato) è superiore a 1,0 dopo somministrazione di dosi multiple di Doximon. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima non è influenzato da dosi multiple (vedere Tabella 2).

Tabella 3: farmacocinetica di doxilamina e piridossina dopo somministrazione di dose singola e Dose multipla di Doximon a donne adulte sane Non gravide

Effetto Alimentare

La somministrazione di cibo ritarda l'assorbimento sia della doxilamina che della piridossina. Questo ritardo è associato ad una concentrazione di picco più bassa di doxilamina, ma il grado di assorbimento non è influenzato (vedere Tabella 4).

L'effetto del cibo sulla concentrazione di picco e sull'entità dell'assorbimento del componente piridossina è più complesso perché i metaboliti piridossale, piridossamina, piridossale 5'-fosfato e piridossamina 5'-fosfato contribuiscono anche all'attività biologica. Il cibo riduce significativamente la biodisponibilità della piridossina, abbassando la sua Cmax e AUC di circa il 50% rispetto alle condizioni di digiuno. Allo stesso modo, il cibo riduce significativamente l'AUC piridossale e riduce la sua Cmax del 50% rispetto alle condizioni di digiuno. Al contrario, il cibo aumenta leggermente la Cmax del piridossale 5 ' - fosfato e il grado di assorbimento. Per quanto riguarda la piridossamina e la piridossamina 5 ' - fosfato, la velocità e l'entità dell'assorbimento sembrano diminuire in condizioni di alimentazione

Tabella 4: farmacocinetica di doxilamina e piridossina dopo somministrazione di Doximon a digiuno e a digiuno in donne adulte sane Non gravide

Distribuzione

La piridossina è altamente legata alle proteine, principalmente all'albumina. Il suo principale metabolita attivo, il piridossale 5 ' - fosfato (PLP) rappresenta almeno il 60% delle concentrazioni circolanti di vitamina B6.

Metabolismo

Doxylamine è biotrasformato nel fegato Da N-dealkylation ai suoi metaboliti principali n-desmetil-doxylamine e N, Ndidesmetildoxylamine.

La piridossina è un profarmaco metabolizzato principalmente nel fegato.

Escrezione

I principali metaboliti della doxilamina, N-desmetil-doxilamina e N, n-didesmetildossilamina, sono escreti dal rene.

L ' emivita terminale di eliminazione di doxilamina e piridossina è rispettivamente di 12,5 ore e 0,5 ore (vedere Tabella 5).

Tabella 5: eliminazione di eliminazione terminale (T 1/2EL) per Doximon somministrato come Dose singola di due compresse in condizioni di digiuno in donne adulte sane Non gravide