Diclegis

DICLEGIS è controindicato nelle donne con uno qualsiasi dei seguenti condizioni:

• Ipersensibilità nota al succinato di doxilammina, altro antistaminici derivati dall'etanolamina, piridossina cloridrato o altro ingrediente inattivo nella formulazione
• Gli inibitori della monoamino ossidasi (MAO) si intensificano e si prolungano gli effetti negativi del sistema nervoso centrale di DICLEGIS

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Attività che richiedono attenzione mentale

DICLEGIS può causare sonnolenza a causa dell'anticolinergico proprietà del succinato di doxilammina, un antistaminico. Le donne dovrebbero evitare impegnarsi in attività che richiedono una completa vigilanza mentale, come la guida o utilizzare macchinari pesanti, durante l'utilizzo di DICLEGIS fino a quando non vengono autorizzati a farlo dal loro fornitore di assistenza sanitaria.

L'uso di DICLEGIS non è raccomandato se una donna lo è contemporaneamente l'uso di depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) incluso l'alcol. La combinazione può provocare grave sonnolenza che porta a cadute o incidenti.

Condizioni mediche concomitanti

DICLEGIS ha proprietà anticolinergiche e, quindi, deve essere usato con cautela nelle donne con: asma, aumento intraoculare pressione, glaucoma ad angolo stretto, ulcera peptica stenosiva, piloroduodenale ostruzione e ostruzione urinaria del collo della vescica.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (PAZIENTE INFORMAZIONI)

Sonnolenza e sonnolenza grave

Informare le donne per evitare di impegnarsi in attività che richiedono completa vigilanza mentale, come guidare veicoli pesanti o utilizzare macchinari pesanti, mentre usando DICLEGIS fino a quando non viene autorizzato a farlo.

Informare le donne dell'importanza di non assumere DICLEGIS con alcol o sedativi, inclusi altri antistaminici (presente in alcuni farmaci per la tosse e il raffreddore), oppiacei e aiuti per il sonno a causa della sonnolenza potrebbe peggiorare portando a cadute o altri incidenti.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenicità

Hanno studi di carcinogenicità di due anni su ratti e topi è stato condotto con succinato di doxilammina. È improbabile che il succinato di doxilammina avere un potenziale cancerogeno umano. Il potenziale cancerogeno della piridossina il cloridrato non è stato valutato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria A

DICLEGIS è destinato all'uso in donne in gravidanza.

La combinazione di doxilammina succinato e piridossina il cloridrato è stato oggetto di numerosi studi epidemiologici (coorte, controllo del caso e meta-analisi) progettati per rilevare possibili teratogenicità. UN meta-analisi di 16 coorti e 11 studi caso-controllo pubblicati tra il 1963 e il 1991 non ha riportato un aumento del rischio di malformazioni dal primo trimestre esposizioni al succinato di doxilammina e al cloridrato di piridossina, con o senza diciclomina cloridrato. Una seconda meta-analisi di 12 coorti e 5 studi caso-controllo pubblicati tra il 1963 e il 1985 non riportavano statisticamente relazioni significative tra anomalie fetali e primo trimestre uso della combinazione doxilammina succinato e piridossina cloridrato con o senza diciclomina cloridrato.

Dati sugli animali

Gli effetti della doxilammina succinato e della piridossina il cloridrato sullo sviluppo embriofetale è stato studiato nei ratti e nelle scimmie.

Trattamento una volta al giorno di ratti in gravidanza con doxilammina succinare e piridossina cloridrato durante l'organogenesi (giorno gestazionale (GD) 615) ha comportato un aumento dei riassorbimenti fetali, una riduzione del peso corporeo fetale e aumento delle variazioni scheletriche con ridotta ossificazione a dosi da 60 a 100 moltiplica la massima dose clinica in base alla superficie corporea.

Le scimmie in gravidanza cynomolgus venivano trattate una volta al giorno con succinato di doxilammina e piridossina cloridrato durante l'organogenesi (GD 2250). Alla nascita, non sono state osservate malformazioni e nessuna prova di tossicità embrionale, fetale o materna a dosi fino a 3,2 volte superiori dose clinica proposta in base alla superficie corporea. Allo stesso modo progettato studio su scimmie e babbuini in gravidanza di cynomolgus e rhesus, setto ventricolare difetti (VSD) sono stati osservati nei feti pretermine (GD 100). Dosi utilizzate in questo studio era 0,5-20 volte superiore alla dose clinica basata sul corpo superficie, senza relazione tra dose e incidenza di VSD. C'erano nessun VSD nelle scimmie infantili a termine. Nessun VSD è stato osservato a GD 100 in le scimmie cynomolgus hanno somministrato la combinazione di succinato di doxilammina e piridossina cloridrato per periodi di 4 giorni tra 22 e 41 giorni di gestazione.

Madri infermieristiche

Le donne non devono allattare durante l'uso di DICLEGIS

Il peso molecolare del succinato di doxilammina è basso ci si può aspettare un passaggio nel latte materno. Eccitazione, irritabilità e sedazione sono state riportate nei lattanti presumibilmente esposti la doxilammina succina attraverso il latte materno. Neonati con apnea o altro le sindromi respiratorie possono essere particolarmente vulnerabili agli effetti sedativi di DICLEGIS con conseguente peggioramento delle loro condizioni di apnea o respiratorie.

La piridossina cloridrato viene escreta nel latte materno. Non sono stati segnalati eventi avversi nei neonati presumibilmente esposti piridossina cloridrato attraverso il latte materno.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Diclepis nei bambini non sono stati stabiliti minori di 18 anni.

Sono state riportate vittime del sovradosaggio di doxilammina in bambini. I casi di sovradosaggio sono stati caratterizzati da coma, grand mal sequestri e arresto cardiorespiratorio. I bambini sembrano essere ad alto rischio arresto cardiorespiratorio. Ha una dose tossica per i bambini di oltre 1,8 mg / kg stato segnalato. Un bambino di 3 anni è morto 18 ore dopo aver ingerito 1.000 mg succinato di doxilammina. Tuttavia, non esiste alcuna correlazione tra la quantità di doxilammina ingerita, livello plasmatico di doxilammina e sintomatologia clinica.

L'uso di DICLEGIS è controindicato nelle donne che lo sono prendendo inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), che prolungano e intensificano il effetti anticolinergici (essiccazione) di antistaminici. Uso concomitante di alcol e altri depressivi del SNC (come sedativi ipnotici e tranquillanti) con DICLEGIS non è raccomandato.

Gravidanza Categoria A

DICLEGIS è destinato all'uso in donne in gravidanza.

La combinazione di doxilammina succinato e piridossina il cloridrato è stato oggetto di numerosi studi epidemiologici (coorte, controllo del caso e meta-analisi) progettati per rilevare possibili teratogenicità. UN meta-analisi di 16 coorti e 11 studi caso-controllo pubblicati tra il 1963 e il 1991 non ha riportato un aumento del rischio di malformazioni dal primo trimestre esposizioni al succinato di doxilammina e al cloridrato di piridossina, con o senza diciclomina cloridrato. Una seconda meta-analisi di 12 coorti e 5 studi caso-controllo pubblicati tra il 1963 e il 1985 non riportavano statisticamente relazioni significative tra anomalie fetali e primo trimestre uso della combinazione doxilammina succinato e piridossina cloridrato con o senza diciclomina cloridrato.

Dati sugli animali

Gli effetti della doxilammina succinato e della piridossina il cloridrato sullo sviluppo embriofetale è stato studiato nei ratti e nelle scimmie.

Trattamento una volta al giorno di ratti in gravidanza con doxilammina succinare e piridossina cloridrato durante l'organogenesi (giorno gestazionale (GD) 615) ha comportato un aumento dei riassorbimenti fetali, una riduzione del peso corporeo fetale e aumento delle variazioni scheletriche con ridotta ossificazione a dosi da 60 a 100 moltiplica la massima dose clinica in base alla superficie corporea.

Le scimmie in gravidanza cynomolgus venivano trattate una volta al giorno con succinato di doxilammina e piridossina cloridrato durante l'organogenesi (GD 2250). Alla nascita, non sono state osservate malformazioni e nessuna prova di tossicità embrionale, fetale o materna a dosi fino a 3,2 volte superiori dose clinica proposta in base alla superficie corporea. Allo stesso modo progettato studio su scimmie e babbuini in gravidanza di cynomolgus e rhesus, setto ventricolare difetti (VSD) sono stati osservati nei feti pretermine (GD 100). Dosi utilizzate in questo studio era 0,5-20 volte superiore alla dose clinica basata sul corpo superficie, senza relazione tra dose e incidenza di VSD. C'erano nessun VSD nelle scimmie infantili a termine. Nessun VSD è stato osservato a GD 100 in le scimmie cynomolgus hanno somministrato la combinazione di succinato di doxilammina e piridossina cloridrato per periodi di 4 giorni tra 22 e 41 giorni di gestazione.

Le seguenti reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura :

• Sonnolenza
• Cadute o altri incidenti derivanti dall'effetto del uso combinato di DICLEGIS con depressivi del SNC incluso l'alcool

Esperienza di sperimentazione clinica

Perché gli studi clinici sono condotti in modo ampio condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

La sicurezza e l'efficacia di DICLEGIS sono state confrontate con placebo in uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, su 261 donne con nausea e vomito di gravidanza. L'età gestazionale media all'iscrizione era 9,3 settimane, intervallo da 7 a 14 settimane di gestazione. Adverse reazioni per DICLEGIS verificatesi con un'incidenza ≥ 5 percento e superato l'incidenza per il placebo sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Numero (percentuale) di soggetti con ≥ 5 Reazioni avverse percentuali in uno studio controllato con placebo di 15 giorni di DICLEGIS (Solo quelle reazioni avverse che si verificano con un'incidenza ≥ 5 percento e a un'incidenza più elevata con DIGLEGIS rispetto a Placebo sono mostrati)

Esperienza post-marketing

I seguenti eventi avversi, elencati in ordine alfabetico, hanno è stato identificato durante l'uso post-approvazione della combinazione di doxilammina da 10 mg succinato e 10 mg di piridossina cloridrato. Perché vengono riportate queste reazioni volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con il farmaco esposizione.

Disturbi cardiaci : dispnea, palpitazione , tachicardia

Patologie dell'orecchio e del labirinto : vertigini

Disturbi oculari : visione offuscata, disturbi visivi

Disturbi gastrointestinali : distensione addominale, dolore addominale, costipazione, diarrea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : disagio al torace, affaticamento, irritabilità, malessere

Disturbi del sistema immunitario : ipersensibilità

Disturbi del sistema nervoso : vertigini, mal di testa , emicrania, parestesia, iperattività psicomotoria

Disturbi psichiatrici : ansia, disorientamento , insonnia, incubi

Disturbi renali e urinari : disuria, urinaria ritenzione

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papolare

Segni e sintomi di sovradosaggio

DICLEGIS è quindi una formulazione a rilascio ritardato segni e sintomi di intossicazione potrebbero non essere immediatamente evidenti.

Segni e sintomi di sovradosaggio possono includere irrequietezza secchezza della bocca, pupille dilatate, sonnolenza, vertigini, confusione mentale e tachicardia.

A dosi tossiche, la doxilammina presenta anticolinergico effetti, tra cui convulsioni, rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e morte.

Gestione del sovradosaggio

Se è necessario il trattamento, consiste in lavanda gastrica o carbone attivo, irrigazione intestinale intera e trattamento sintomatico. Per ulteriori informazioni sul trattamento del sovradosaggio, chiamare un centro antiveleni (1 800-222-1222).

La farmacocinetica di DICLEGIS è stata caratterizzata in donne adulte non in gravidanza sane. Risultati farmacocinetici per doxilammina e piridossina, compresi i suoi metaboliti di vitamina B6, piridossale, piridossale 5'-fosfato, piridossamina e piridossamina 5'-fosfato, sono riassunti in Tabelle da 2 a 5.

Assorbimento

Una dose singola (due compresse) e una dose multipla (quattro compresse al giorno), è stato condotto uno studio in aperto per valutare la sicurezza e profilo farmacocinetico di DICLEGIS somministrato in adulto non in gravidanza sano donne. Le dosi singole (due compresse prima di coricarsi) sono state somministrate nei giorni 1 e 2. Dosi multiple (una compressa al mattino, una compressa al pomeriggio e due compresse prima di coricarsi) sono state somministrate nei giorni 3-18.

Sono stati raccolti campioni di sangue per analisi farmacocinetiche pre e post dose nei giorni 2 e 18 e pre-dose prima della dose prima di coricarsi solo (trogolo) nei giorni 9, 10, 11, 16, 17 e 18.

Doxilammina e piridossina sono assorbite nel tratto gastrointestinale, principalmente nel digiuno.

La Cmax di doxilammina e piridossina si ottiene all'interno 7,5 e 5,5 ore, rispettivamente (vedere la tabella 2).

Tabella 2: dose singola e dose multipla Farmacocinetica di DICLEGIS in donne adulte non gravide sane

Dose singola Dose multipla Somministrazione di dosi multiple di DICLEGIS determina un aumento delle concentrazioni di doxilammina e aumenti in doxilammina Cmax e AUC0-ultimo assorbimento. Il tempo per raggiungere il massimo la concentrazione non è influenzata da dosi multiple. L'indice di accumulo medio è più di 1,0 suggerendo che la doxilammina si accumula dopo dosi multiple (vedi tabella 3).

Sebbene non sia stato osservato alcun accumulo per la piridossina, il indice medio di accumulo per ciascun metabolita (piridoxal, piridossale 5'-fosfato, e piridossamina 5'-fosfato) è superiore a 1,0 dopo dosi multiple somministrazione di DICLEGIS. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione non lo è influenzato da dosi multiple (vedere la tabella 2).

Tabella 3: Farmacocinetica della doxilammina e Piridossina dopo somministrazione di dose singola e dose multipla di DICLEGIS a donne adulte non gravide sane

Effetto alimentare

La somministrazione di cibo ritarda l'assorbimento di entrambi doxilammina e piridossina. Questo ritardo è associato a un picco inferiore concentrazione di doxilammina, ma l'entità dell'assorbimento non è influenzata (vedere Tabella 4).

L'effetto del cibo sulla concentrazione di picco e il l'entità dell'assorbimento del componente piridossina è più complessa perché il piridossale, piridossamina, piridossale 5'-fosfato e piridossamina 5'-fosfato i metaboliti contribuiscono anche all'attività biologica. Cibo significativo riduce la biodisponibilità della piridossina, abbassando la sua Cmax e AUC di circa il 50% rispetto alle condizioni di digiuno. Allo stesso modo, il cibo in modo significativo riduce l'AUC piridossale e riduce la sua Cmax del 50% rispetto al digiuno condizioni. Al contrario, il cibo aumenta leggermente la Cmax piridossale da 5' fosfato e portata dell'assorbimento. Per quanto riguarda la piridossamina e la piridossamina 5'-fosfato , la velocità e l'entità dell'assorbimento sembrano diminuire in condizioni di alimentazione.

Tabella 4: Farmacocinetica della doxilammina e Piridossina a seguito della somministrazione di DICLEGIS in condizioni federali e di digiuno in donne adulte non gravide sane

Distribuzione

La piridossina è fortemente legata alle proteine, principalmente all'albumina. Il suo principale metabolita attivo, il piridossale 5'-fosfato (PLP) rappresenta almeno 60% delle concentrazioni circolanti di vitamina B6.

Metabolismo

La doxilammina è biotrasformata nel fegato da N-dealchilazione ai suoi principali metaboliti N-desmetil-doxilammina e N , Ndidesmethyldoxylamine.

La piridossina è un profarmaco metabolizzato principalmente nel fegato.

Escrezione

I principali metaboliti della doxilammina , N-desmetil-doxilammina e N, N-didesmetildoxilammina, sono escreti dal rene.

L'emivita terminale di eliminazione della doxilammina e la piridossina è rispettivamente di 12,5 ore e 0,5 ore (vedere la tabella 5).

Tabella 5: Half-Life di eliminazione terminale (T 1 / 2el) per DICLEGIS Amministrato come dose singola di due compresse in condizioni di digiuno in donne adulte non gravide sane