Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 15.03.2022
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Malattie maligne
Il ciclofosfano (ciclofosfamide) è indicato per il trattamento di:
- linfomi maligni (fasi III e IV del sistema di stadiazione di Ann Arbor), malattia di Hodgkin, linfoma linfocitico (nodulare o diffuso), linfoma di tipo a cellule miste, linfoma istiocitico, linfoma di Burkitt
- mieloma multiplo
- leucemie: leucemia linfocitica cronica, leucemia granulocitica cronica (di solito è inefficace nella crisi blastica acuta), leucemia mieloide acuta e monocitica, leucemia linfoblastica acuta (cellula stamina) (ciclofosfamide somministrata durante la remissione è efficace nel prolungarne la durata)
- micosi fungoides (malattia avanzata)
- neuroblastoma (malattia disseminata)
- adenocarcinoma dell'ovaio
- retinoblastoma
- carcinoma del seno
La ciclofosfamide, sebbene efficace da sola nelle neoplasie sensibili, viene più frequentemente utilizzata contemporaneamente o in sequenza con altri farmaci antineoplastici.
Sindrome nefrosica a variazione minima nei pazienti pediatrici :
La ciclofosfamide è indicata per il trattamento della sindrome nefrosica a cambiamento minimo comprovata nella biopsia nei pazienti pediatrici che non hanno risposto adeguatamente o non sono in grado di tollerare la terapia con adrenocorticosteroidi.
Limitazioni d'uso
La sicurezza e l'efficacia per il trattamento della sindrome nefrosica negli adulti o in altre malattie renali non sono state stabilite.
Durante o immediatamente dopo la somministrazione, è necessario ingerire o infondere quantità adeguate di fluido per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità del tratto urinario. Pertanto, la ciclofosfamide deve essere somministrata al mattino.
Dosaggio per malattie maligne
Adulti e pazienti pediatrici
Intravenoso
Se usato come unica terapia farmacologica oncolitica, il ciclo iniziale di ciclofosfamide per pazienti senza deficit ematologico di solito consiste da 40 mg per kg a 50 mg per kg somministrati per via endovenosa in dosi divise per un periodo da 2 a 5 giorni. Altri regimi endovenosi comprendono da 10 mg per kg a 15 mg per kg somministrati ogni 7-10 giorni o da 3 mg per kg a 5 mg per kg due volte a settimana.
Orale
Il dosaggio orale di ciclofosfamide è generalmente compreso tra 1 mg per kg al giorno e 5 mg per kg al giorno sia per il dosaggio iniziale che per quello di mantenimento.
Sono stati segnalati molti altri regimi di ciclofosfamide endovenosa e orale. I dosaggi devono essere adeguati in base all'evidenza di attività antitumorale e / o leucopenia. La conta totale dei leucociti è una buona guida obiettiva per la regolazione del dosaggio.
Quando la ciclofosfamide è inclusa nei regimi citotossici combinati, può essere necessario ridurre la dose di ciclofosfamide e quella degli altri farmaci.
Dosaggio per la sindrome nefrosica a cambiamento minimo nei pazienti pediatrici
Si raccomanda una dose orale di 2 mg per kg al giorno per 8-12 settimane (dose cumulativa massima 168 mg per kg). Il trattamento oltre i 90 giorni aumenta la probabilità di sterilità nei maschi.
Preparazione, gestione e amministrazione
Gestire e smaltire la ciclofosfamide in modo coerente con altri farmaci citotossici.1 Si deve usare cautela quando si maneggiano e si preparano ciclofosfamide per iniezione, USP (polvere liofilizzata) o flaconi contenenti compresse di ciclofosfamide. Per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, indossare sempre i guanti quando si maneggiano flaconcini contenenti ciclofosfamide per iniezione, USP (polvere liofilizzata) o flaconi contenenti compresse di ciclofosfamide. Il rivestimento delle compresse di ciclofosfamide impedisce il contatto diretto delle persone che maneggiano le compresse con il principio attivo. Tuttavia, per prevenire l'esposizione involontaria al principio attivo, le compresse di ciclofosfamide non devono essere tagliate, masticate o frantumate. Il personale deve evitare l'esposizione a compresse rotte. In caso di contatto con compresse rotte, lavare le mani immediatamente e accuratamente.
Ciclofosfamide per iniezione, USP
Amministrazione endovenosa
I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono. Non usare flaconcini di ciclofosfamide se ci sono segni di fusione. La ciclofosfamide fusa è un liquido viscoso limpido o giallastro che si trova solitamente come fase connessa o in goccioline nelle fiale interessate.
La ciclofosfamide non contiene conservanti antimicrobici e pertanto è necessario prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni preparate. Usa la tecnica asettica.
Per iniezione endovenosa diretta
Ricostituire la ciclofosfamide con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, solo USP, utilizzando i volumi elencati di seguito nella Tabella 1. Agitare delicatamente la fiala per dissolvere completamente il farmaco. Non utilizzare acqua sterile per iniezione, USP perché si traduce in una soluzione ipotonica e non deve essere iniettato direttamente.
Tabella 1: ricostituzione per iniezione endovenosa diretta
Forza | Volume dello 0,9% di cloruro di sodio | Concentrazione di ciclofosfamide |
500 mg | 25 ml | 20 mg per ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Per infusione endovenosa
Ricostituzione della ciclofosfamide
Ricostituire la ciclofosfamide usando 0,9% di iniezione di cloruro di sodio, USP o acqua sterile per iniezione, USP con il volume di diluente elencato di seguito nella Tabella 2. Aggiungere il diluente alla fiala e agitare delicatamente per sciogliere completamente il farmaco.
Tabella 2: ricostituzione in preparazione per infusione endovenosa
Forza | Volume di Diluente | Concentrazione di ciclofosfamide |
500 mg | 25 ml | 20 mg per ml |
1 g | 50 ml | |
2 g | 100 ml |
Diluizione della ciclofosfamide ricostituita
Diluire ulteriormente la soluzione di ciclofosfamide ricostituita ad una concentrazione minima di 2 mg per ml con uno dei seguenti diluenti:
- 5% Destrose Injection, USP
- 5% destrosio e 0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP
- 0,45% iniezione di cloruro di sodio, USP
Ridurre la probabilità di reazioni avverse che sembrano dipendere dalla velocità di somministrazione (ad es., gonfiore del viso, mal di testa, congestione nasale, bruciore del cuoio capelluto), ciclofosfamide deve essere iniettata o infusa molto lentamente. La durata dell'infusione deve inoltre essere appropriata per il volume e il tipo di fluido di trasporto da infondere.
Conservazione della soluzione di ciclofosfamide ricostituita e diluita
Se non utilizzate immediatamente, per l'integrità microbiologica, le soluzioni di ciclofosfamide devono essere conservate come descritto nella Tabella 3 :
Tabella 3: Conservazione delle soluzioni di ciclofosfamide
Diluente | Conservazione | |
Temperatura ambiente | Refrigerato | |
Soluzione ricostituita (senza ulteriore diluizione) | ||
0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP | fino a 24 ore | Fino a 6 giorni |
Acqua sterile per iniezione, USP | Non conservare; usare immediatamente | |
Soluzioni diluite1 | ||
0,45% iniezione di cloruro di sodio, USP | fino a 24 ore | fino a 6 giorni |
5% Destrose Injection, USP | fino a 24 ore | fino a 36 ore |
5% destrosio e 0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP | fino a 24 ore | fino a 36 ore |
1Il tempo di conservazione è il tempo totale in cui la ciclofosfamide è in soluzione, incluso il tempo in cui viene ricostituita con iniezione di cloruro di sodio sterile allo 0,9%, USP o acqua sterile per iniezione, USP |
Uso della soluzione ricostituita per somministrazione orale
I preparati liquidi di ciclofosfamide per somministrazione orale possono essere preparati dissolvendo ciclofosfamide per iniezione in elisir aromatico, formulario nazionale (NF) Tali preparati devono essere conservati in frigorifero in contenitori di vetro e utilizzati entro 14 giorni.
- Ipersensibilità
La ciclofosfamide è controindicata nei pazienti che hanno una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad esso, a uno qualsiasi dei suoi metaboliti o ad altri componenti del prodotto. Reazioni anafilattiche inclusa la morte sono state riportate con ciclofosfamide. Può verificarsi una possibile sensibilità crociata con altri agenti alchilanti.
- Ostruzione del deflusso urinario
La ciclofosfamide è controindicata nei pazienti con ostruzione del deflusso urinario.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Mielosoppressione, immunosoppressione, fallimento e infezioni del midollo osseo
Il ciclofosfano (ciclofosfamide) può causare mielosoppressione (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia), insufficienza del midollo osseo e immunosoppressione grave che può portare a infezioni gravi e talvolta fatali, tra cui sepsi e shock settico. Le infezioni latenti possono essere riattivate.
La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia a discrezione del medico curante. In caso di febbre neutropenica, viene indicata la terapia antibiotica. Possono anche essere indicati antimicotici e / o antivirali.
Il monitoraggio della conta ematica completa è essenziale durante il trattamento con ciclofosfamide in modo che la dose possa essere aggiustata, se necessario. La ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con neutrofili ≤ 1.500 / mm³ e piastrine <50.000 / mm³. Il trattamento con ciclofosfamide non può essere indicato, o deve essere interrotto o la dose ridotta nei pazienti che hanno o che sviluppano un'infezione grave. G-CSF può essere somministrato per ridurre i rischi di complicanze della neutropenia associate all'uso di ciclofosfamide. La profilassi primaria e secondaria con G-CSF deve essere considerata in tutti i pazienti considerati ad aumentato rischio di complicanze della neutropenia. I nadir della riduzione della conta dei leucociti e della conta dei trombociti vengono generalmente raggiunti nelle settimane 1 e 2 del trattamento. La conta periferica delle cellule del sangue dovrebbe normalizzarsi dopo circa 20 giorni. È stato segnalato un fallimento del midollo osseo. Si può prevedere una grave mielosoppressione, in particolare nei pazienti pretrattati e / o sottoposti a chemioterapia concomitante e / o radioterapia.
Tratto urinario e tossicità renale
Cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria sono state riportate con ciclofosfamide. Potrebbe essere necessario un trattamento medico e / o chirurgico di supporto per il trattamento di casi prolungati di cistite emorragica grave. Interrompere la terapia con ciclofosfamide in caso di cistite emorragica grave. L'urotossicità (ulcerazione della vescica, necrosi, fibrosi, contrattura e carcinoma secondario) può richiedere l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide o cistectomia. L'urotossicità può essere fatale. L'urotossicità può verificarsi con l'uso a breve o lungo termine della ciclofosfamide.
Prima di iniziare il trattamento, escludere o correggere eventuali ostruzioni del tratto urinario. I sedimenti urinari devono essere controllati regolarmente per la presenza di eritrociti e altri segni di urotossicità e / o nefrotossicità. La ciclofosfamide deve essere usata con cautela, se non del tutto, nei pazienti con infezioni attive del tratto urinario. L'idratazione aggressiva con diuresi forzata e lo svuotamento frequente della vescica possono ridurre la frequenza e la gravità della tossicità della vescica. Mesna è stata utilizzata per prevenire gravi tossicità della vescica.
Cardiotossicità
Miocardite, miopericardite, versamento pericardico incluso tamponamento cardiaco e insufficienza cardiaca congestizia, che possono essere fatali, sono stati riportati con terapia con ciclofosfamide
Dopo il trattamento con regimi che includevano ciclofosfamide sono state riportate aritmie sopraventricolari (inclusa grave prolungamento dell'intervallo QT associato a tachiaritmia ventricolare) e aritmie ventricolari che includevano ciclofosfamide.
Il rischio di cardiotossicità può essere aumentato con alte dosi di ciclofosfamide, in pazienti con età avanzata e in pazienti con precedente trattamento con radiazioni nella regione cardiaca e / o trattamento precedente o concomitante con altri agenti cardiotossici.
È necessaria particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e nei pazienti con malattia cardiaca preesistente.
Monitorare i pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e con malattie cardiache preesistenti.
Tossicità polmonare
Durante e dopo il trattamento con ciclofosfamide sono state riportate polmonite, fibrosi polmonare, malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare che portano a insufficienza respiratoria. La polmonite a esordio tardivo (maggiore di 6 mesi dopo l'inizio della ciclofosfamide) sembra essere associata ad un aumento della mortalità. La polmonite può svilupparsi anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.
Monitorare i pazienti per segni e sintomi di tossicità polmonare.
Malignità secondarie
La ciclofosfamide è genotossica. Malignità secondarie (carcinoma del tratto urinario, mielodisplasia, leucemie acute, linfomi, carcinoma tiroideo e sarcomi) sono state riportate in pazienti trattati con regimi contenenti ciclofosfamide. Il rischio di cancro alla vescica può essere ridotto prevenendo la cistite emorragica.
Malattia epatica veno-occlusiva
Malattia epatica veno-occlusiva (VOD) incluso esito fatale è stata segnalata in pazienti in trattamento con regimi contenenti ciclofosfamide. Un regime citoreduttivo in preparazione al trapianto di midollo osseo costituito da ciclofosfamide in combinazione con irradiazione di tutto il corpo, busulfan o altri agenti è stato identificato come un importante fattore di rischio. È stato anche riferito che VOD si sviluppa gradualmente nei pazienti che ricevono dosi immunosoppressive a basso dosaggio a lungo termine di ciclofosfamide. Altri fattori di rischio che predispongono allo sviluppo di VOD includono disturbi preesistenti della funzione epatica, precedente radioterapia dell'addome e uno stato di basse prestazioni.
Tossicità embrio-fetale
La ciclofosfamide può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta. L'esposizione alla ciclofosfamide durante la gravidanza può causare difetti alla nascita, aborto spontaneo, ritardo della crescita fetale ed effetti fetotossici nel neonato. La ciclofosfamide è teratogena e tossica embrio-fetale in topi, ratti, conigli e scimmie.
Consigliare alle pazienti di potenziale riproduttivo di evitare la gravidanza e di usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e fino a 1 anno dopo il completamento della terapia.
Infertilità
La funzione riproduttiva maschile e femminile e la fertilità possono essere compromesse nei pazienti in trattamento con ciclofosfamide. La ciclofosfamide interferisce con l'ogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Lo sviluppo della sterilità sembra dipendere dalla dose di ciclofosfamide, dalla durata della terapia e dallo stato della funzione gonadica al momento del trattamento. La sterilità indotta da ciclofosfamide può essere irreversibile in alcuni pazienti. Consigliare ai pazienti i potenziali rischi di infertilità.
Riduzione di valore della guarigione delle ferite
La ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.
Iponatriemia
È stata segnalata iponatriemia associata ad aumento dell'acqua corporea totale, intossicazione acuta dell'acqua e una sindrome simile alla SIADH (sindrome della secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico), che può essere fatale.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
La ciclofosfamide somministrata per vie diverse, inclusa l'iniezione endovenosa, sottocutanea o intraperitoneale o nell'acqua potabile, ha causato tumori sia nei topi che nei ratti. Oltre alla leucemia e al linfoma, sono stati trovati tumori benigni e maligni in vari siti di tessuti, tra cui vescica urinaria, ghiandola mammaria, polmone, fegato e sito di iniezione.
La ciclofosfamide era mutagena e clastogenica in più in vitro e studi di tossicologia genetica in vivo.
La ciclofosfamide è genotossica nelle cellule germinali maschili e femminili. I dati sugli animali indicano che l'esposizione di ovociti alla ciclofosfamide durante lo sviluppo follicolare può comportare una riduzione del tasso di impianti e gravidanze vitali e un aumentato rischio di malformazioni. Topi e ratti maschi trattati con ciclofosfamide mostrano alterazioni negli organi riproduttivi maschili (ad es., riduzione dei pesi, atrofia, alterazioni della spermatogenesi) e riduzione del potenziale riproduttivo (ad es., diminuzione degli impianti e aumento della perdita post-impianto) e aumento delle malformazioni fetali se accoppiato con femmine non trattate.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria D - Riepilogo dei rischi
La ciclofosfamide può causare danni al feto quando somministrata a una donna incinta in base al suo meccanismo d'azione e alla pubblicazione di segnalazioni di effetti su pazienti in gravidanza o animali. L'esposizione alla ciclofosfamide durante la gravidanza può causare malformazioni fetali, aborto spontaneo, ritardo della crescita fetale ed effetti tossici nel neonato. La ciclofosfamide è teratogena e tossica embrio-fetale in topi, ratti, conigli e scimmie. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, informare il paziente del potenziale pericolo per un feto.
Dati umani
Malformazioni dello scheletro, del palato, degli arti e degli occhi, nonché aborto spontaneo sono state riportate dopo l'esposizione alla ciclofosfamide nel primo trimestre. Dopo l'esposizione alla ciclofosfamide sono stati riportati ritardo della crescita fetale ed effetti tossici che si manifestano nel neonato, tra cui leucopenia, anemia, pancitopenia, grave ipoplasia del midollo osseo e gastroenterite.
Dati sugli animali
Somministrazione di ciclofosfamide a topi in gravidanza, ratti, conigli e scimmie durante il periodo di organogenesi a dosi pari o inferiori alla dose nei pazienti in base alla superficie corporea hanno provocato varie malformazioni, che includeva difetti del tubo neurale, difetti degli arti e delle cifre e altre anomalie scheletriche, labbro leporino e palato, e ridotta ossificazione scheletrica.
Madri infermieristiche
La ciclofosfamide è presente nel latte materno. Neutropenia, trombocitopenia, bassa emoglobina e diarrea sono state riportate nei neonati allattati al seno da donne trattate con ciclofosfamide. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti da ciclofosfamide, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Le ragazze pre-pubescenti trattate con ciclofosfamide generalmente sviluppano normalmente caratteristiche sessuali secondarie e hanno mestruazioni regolari. È stata segnalata fibrosi ovarica con perdita apparentemente completa di cellule germinali dopo un trattamento prolungato di ciclofosfamide in pre-pubescenza tardiva. Le ragazze trattate con ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopo aver completato il trattamento hanno un rischio maggiore di sviluppare menopausa prematura.
I ragazzi pre-pubescenti trattati con ciclofosfamide sviluppano normalmente caratteristiche sessuali secondarie, ma possono avere oligospermia o azoospermia e aumento della secrezione di gonadotropina. Può verificarsi un certo grado di atrofia testicolare. L'azoospermia indotta da ciclofosfamide è reversibile in alcuni pazienti, sebbene la reversibilità non possa verificarsi per diversi anni dopo l'interruzione della terapia.
Uso geriatrico
Non ci sono dati sufficienti da studi clinici sulla ciclofosfamide disponibili per pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione del funzionamento epatico, renale o cardiaco e di concomitante malattia o altra terapia farmacologica.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Contraccezione
La gravidanza deve essere evitata durante il trattamento con ciclofosfamide a causa del rischio di danni al feto.
Le pazienti di potenziale riproduttivo devono usare una contraccezione altamente efficace durante e fino a 1 anno dopo il completamento del trattamento.
I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con partner di sesso femminile che sono o possono rimanere in gravidanza devono usare un preservativo durante e per almeno 4 mesi dopo il trattamento.
Infertilità
Femmine
L'amenorrea, transitoria o permanente, associata a riduzione degli estrogeni e aumento della secrezione di gonadotropina si sviluppa in una proporzione di donne trattate con ciclofosfamide. I pazienti interessati generalmente riprendono le mestruazioni regolari entro pochi mesi dall'interruzione della terapia. Il rischio di menopausa prematura con ciclofosfamide aumenta con l'età. Oligomenorrhea è stato anche riportato in associazione con il trattamento con ciclofosfamide.
I dati sugli animali suggeriscono un aumentato rischio di fallimento della gravidanza e le malformazioni possono persistere dopo l'interruzione della ciclofosfamide fintanto che esistono ovociti / follicoli che sono stati esposti alla ciclofosfamide durante una qualsiasi delle loro fasi di maturazione. La durata esatta dello sviluppo follicolare nell'uomo non è nota, ma può essere superiore a 12 mesi.
Maschi
Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia che sono normalmente associati all'aumento della gonadotropina ma alla normale secrezione di testosterone.
Uso in pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale, una riduzione dell'escrezione renale può comportare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può comportare un aumento della tossicità. Monitorare i pazienti con grave insufficienza renale (CrCl = da 10 ml / min a 24 ml / min) per segni e sintomi di tossicità.
La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili sebbene vi siano probabilmente differenze quantitative a seconda del sistema di dialisi utilizzato. Nei pazienti che richiedono dialisi, deve essere preso in considerazione l'uso di un intervallo coerente tra la somministrazione di ciclofosfamide e la dialisi.
Uso in pazienti con compromissione epatica
I pazienti con grave compromissione epatica hanno ridotto la conversione della ciclofosfamide nel metabolita attivo 4idrossile, riducendo potenzialmente l'efficacia.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura.
- Ipersensibilità
- Mielosoppressione, immunosoppressione, fallimento del midollo osseo e infezioni
- Tratto urinario e tossicità renale
- Cardiotossicità
- Tossicità polmonare
- Malignità secondarie
- Malattia epatica veno-occlusiva
- Tossicità embrio-fetale
- Tossicità per il sistema riproduttivo
- Guarigione delle ferite compromessa
- Iponatriemia
Reazioni avverse comuni
Sistema ematopoietico
La neutropenia si verifica in pazienti trattati con ciclofosfano (ciclofosfamide). Il grado di neutropenia è particolarmente importante perché è correlato a una riduzione della resistenza alle infezioni. Febbre senza infezione documentata è stata segnalata in pazienti neutropenici.
Sistema gastrointestinale
Nausea e vomito si verificano con terapia con ciclofosfamide. Possono verificarsi anoressia e, meno frequentemente, disagio addominale o dolore e diarrea. Durante la terapia si verificano segnalazioni isolate di colite emorragica, ulcerazione della mucosa orale e ittero.
Pelle e sue strutture
L'alopecia si verifica in pazienti trattati con ciclofosfamide. L'eruzione cutanea si verifica occasionalmente nei pazienti che ricevono il farmaco. Possono verificarsi pigmentazione della pelle e cambiamenti nelle unghie.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate da studi clinici o sorveglianza post-marketing. Poiché sono segnalati da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile effettuare stime precise della frequenza.
Cardaco: arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, shock cardiogeno, versamento pericardico (progressi alla tamponata cardiaca), emorragia miocardica, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca (inclusi esiti fatali), cardiomiopatia, miocardite, aritmia, ventricia prolungata.
Congenito, familiare e genetico : morte intrauterina, malformazione fetale, ritardo della crescita fetale, tossicità fetale (inclusa mielosoppressione, gastroenterite).
Orecchio e labirinto: sordità, problemi di udito, acufene.
Endocrino: intossicazione da acqua.
Occhio: compromissione della vista, congiuntivite, lacrimazione.
Gastrointestinale : emorragia gastrointestinale, pancreatite acuta, colite, enterite, cecite, stomatite, costipazione, infiammazione delle ghiandole parotide.
Disturbi generali e condizioni del sito amministrativo : insufficienza multiorgano, deterioramento fisico generale, malattia simil-influenzale, reazioni nel sito di iniezione / infusione (trombosi, necrosi, flebite, infiammazione, dolore, gonfiore, eritema), piressia, edema, dolore toracico, infiammazione della mucosa, astenia, dolore, brividi, affaticamento, malessere, mal di testa.
Ematologico: mielosoppressione, insufficienza del midollo osseo, coagulazione intravascolare disseminata e sindrome uremica emolitica (con microangiopatia trombotica).
Epatico: malattia epatica veno-occlusiva, epatite colestatica, epatite citolitica, epatite, colestasi; epatotossicità con insufficienza epatica, encefalopatia epatica, ascite, epatomegalia, aumento della bilirubina ematica, funzionalità epatica anormale, aumento degli enzimi epatici.
Immune: immunosoppressione, shock anafilattico e reazione di ipersensibilità.
Infezioni: Le seguenti manifestazioni sono state associate a mielosoppressione e immunosoppressione causate da ciclofosfamide: aumento del rischio e gravità delle polmoniti (inclusi esiti fatali), altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie; riattivazione di infezioni latenti (inclusa epatite virale, tubercolosi), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
Indagini: aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento della proteina C-reattiva.
Metabolismo e nutrizione : iponatriemia, ritenzione idrica, aumento della glicemia, diminuzione della glicemia.
Tessuto muscoloscheletrico e connettivo : rabdomiolisi, sclerodermia, spasmi muscolari, mialgia, artralgia.
Neoplasie: leucemia acuta, sindrome mielodisplastica, linfoma, sarcomi, carcinoma a cellule renali, carcinoma del bacino renale, carcinoma della vescica, carcinoma ureterico, carcinoma tiroideo.
Sistema nervoso : encefalopatia, convulsione, vertigini, neurotossicità sono state riportate e manifestate come sindrome leucoencefalopatia posteriore reversibile, mielopatia, neuropatia periferica, nevralgia, disestesia, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia, ipogeusia, parosmia.
Gravidanza: lavoro prematuro.
Psichiatrico: stato confusionale.
Renale e urinario : insufficienza renale, disturbo tubulare renale, insufficienza renale, nefropatia tossica, cistite emorragica, necrosi vescicale, cistite ulcerosa, contrattura della vescica, ematuria, diabete insipido nefrogenico, cellule epiteliali della vescica urinaria atipica.
Sistema riproduttivo: infertilità, insufficienza ovarica, disturbo ovarico, amenorrea, oligomenorrea, atrofia testicolare, azoospermia, oligospermia.
Respiratorio: malattia veno-occlusiva polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, malattia polmonare interstiziale manifestata da insufficienza respiratoria (inclusi esiti fatali), bronchiolite obliterativa, organizzazione di polmonite, allergia alveolitica, polmonite, emorragia polmonare; difficoltà respiratoria, ipertensione polmonare, edema polmonare, versamento pleurico, broncospnea, disgestione.
Pelle e tessuto sottocutaneo : necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, dermatite da richiamo delle radiazioni, eruzione cutanea tossica, orticaria, dermatite, vescica, prurito, eritema, disturbo dell'unghia, gonfiore del viso, iperidrosi.
Sindrome da lisi tumorale : come altri farmaci citotossici, la ciclofosfamide può indurre sindrome da lisi tumorale e iperuricemia in pazienti con tumori in rapida crescita.
Vascolare: embolia polmonare, trombosi venosa, vasculite, ischemia periferica, ipertensione, ipotensione, vampate di calore, vampate di calore.
Non è noto alcun antidoto specifico per ciclofosfamide.
Il sovradosaggio deve essere gestito con misure di supporto, incluso un trattamento appropriato per qualsiasi infezione concomitante, mielosoppressione o tossicità cardiaca in caso di insorgenza.
Le gravi conseguenze del sovradosaggio comprendono manifestazioni di tossicità dose-dipendente come mielosoppressione, urotossicità, cardiotossicità (inclusa insufficienza cardiaca), malattie epatiche veno-occlusive e stomatite.
I pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità e in particolare la tossicità ematologica.
Il ciclofosfano (ciclofosfamide) e i suoi metaboliti sono dializzabili. Pertanto, l'emodialisi rapida è indicata nel trattamento di qualsiasi sovradosaggio o intossicazione suicida o accidentale.
La profilassi della cistite con mesna può essere utile per prevenire o limitare gli effetti urotossici con sovradosaggio di ciclofosfamide.
Il ciclofosfano (ciclofosfamide) è biotrasformato principalmente nel fegato in metaboliti alchilanti attivi mediante un sistema di ossidasi microsomiale a funzione mista. Questi metaboliti interferiscono con la crescita di cellule maligne sensibili a rapida proliferazione.
Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita di eliminazione (t ½) varia da 3 a 12 ore con valori di clearance corporea totale (CL) da 4 a 5,6 L / h. La farmacocinetica è lineare nell'intervallo di dosi utilizzato clinicamente. Quando la ciclofosfamide è stata somministrata a 4,0 g / m² per un'infusione di 90 minuti, l'eliminazione saturabile in parallelo con l'eliminazione renale del primo ordine descrive la cinetica del farmaco.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco di ciclofosfamide si sono verificate a un'ora. L'area sotto il rapporto della curva per il farmaco dopo somministrazione orale e endovenosa (AUCpo: AUCiv) variava da 0,87 a 0,96.
Distribuzione
Circa il 20% della ciclofosfamide è legata alle proteine, senza alterazioni dose-dipendenti. Alcuni metaboliti sono legati alle proteine in misura superiore al 60%. Il volume di distribuzione approssima l'acqua corporea totale (da 30 a 50 L).
Metabolismo
Il fegato è il sito principale di attivazione della ciclofosfamide. Circa il 75% della dose somministrata di ciclofosfamide è attivata dal citocromo P450 microsomiale epatico inclusi CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 e 2C19, con 2B6 che mostra la più alta attività della 4-idrossilasi. La ciclofosfamide è attivata per formare 4-idrossiciclofosfamide, che è in equilibrio con il suo aldofosfamide tautomer aperto ad anello. La 4-idrossiciclofosfamide e l'aldofosfamide possono subire l'ossidazione dell'aldeide deidrogenasi per formare rispettivamente i metaboliti inattivi 4-chetociclofosfamide e carbossifosfamide. L'aldofosfamide può subire l'eliminazione β per formare metaboliti attivi senape fosforamide e acroleina. Questa conversione spontanea può essere catalizzata dall'albumina e da altre proteine. Meno del 5% di ciclofosfamide può essere direttamente disintossicato dall'ossidazione della catena laterale, portando alla formazione di metaboliti inattivi 2-decloroetilciclofosfamide. A dosi elevate, la frazione del composto genitore eliminata mediante 4-idrossilazione viene ridotta con conseguente eliminazione non lineare della ciclofosfamide nei pazienti. La ciclofosfamide sembra indurre il proprio metabolismo. L'autoinduzione provoca un aumento della clearance totale, una maggiore formazione di metaboliti 4-idrossilici e valori di t1 / 2 abbreviati dopo somministrazione ripetuta a intervalli di 12-24 ore.
Eliminazione
La ciclofosfamide viene escreta principalmente come metaboliti. Dal 10 al 20% viene escreto immodificato nelle urine e il 4% viene escreto nella bile dopo somministrazione endovenosa.
However, we will provide data for each active ingredient