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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Bavarina
Ribavirina
Bavarin è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica c (CHC) negli adulti.
Bavarin è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica C (CHC) nei pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni in su e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico.
Bavarin è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica C (CHC) nei pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni in su e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico.
Bavarin (ribavirina) è indicato per il trattamento di neonati ricoverati e bambini piccoli con gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore dovute al virus respiratorio sinciziale. Può essere necessario un trattamento precoce nel corso di una grave infezione del tratto respiratorio inferiore per raggiungere l'efficacia.
Solo una grave infezione del tratto respiratorio inferiore da RSV deve essere trattata con Bavarin (ribavirina). La stragrande maggioranza dei neonati e dei bambini con infezione da RSV ha una malattia lieve, auto-limitata e non richiede ospedalizzazione o trattamento antivirale. Molti bambini con lieve coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore richiederanno un ricovero più breve di quello richiesto per un ciclo completo di aerosol Bavarin (ribavirina) (da 3 a 7 giorni) e non devono essere trattati con il farmaco. Pertanto la decisione di trattare con Bavarin (ribavirina) dovrebbe essere basata sulla gravità dell'infezione da RSV. La presenza di una condizione di base come prematurità, immunosoppressione o malattia cardiopolmonare può aumentare la gravità delle manifestazioni cliniche e delle complicazioni dell'infezione da RSV
L'uso di Bavarina aerosolizzata (ribavirina) in pazienti che necessitano di assistenza con ventilatore meccanico deve essere effettuato solo da medici e personale di supporto che abbiano familiarità con questa modalità di somministrazione e con il ventilatore specifico utilizzato (vedere Avviso, e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Diagnosi
L'infezione da RSV deve essere documentata con un metodo diagnostico rapido come la dimostrazione dell'antigene virale nelle secrezioni del tratto respiratorio mediante immunofluorescenza3 o ELISA5 prima o durante le prime 24 ore di trattamento. Il trattamento può essere iniziato in attesa dei risultati dei test diagnostici rapidi. Tuttavia, il trattamento non deve essere continuato senza documentazione di infezione da VRS. Le tecniche di rilevazione dell'antigene Non in coltura possono avere risultati falsi positivi o falsi negativi. La valutazione della situazione clinica, del periodo dell'anno e di altri parametri può giustificare una rivalutazione della diagnosi di laboratorio.
Bavarin è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica c (CHC).
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento Dell'epatite cronica C.
Posologia
Tariffa riferimento anche al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dei medicinali usati in associazione con Bavarin per ulteriori informazioni sulla prescrizione, in particolare per quel prodotto e per ulteriori raccomandazioni posologiche sulla co-somministrazione con Bavarin.
Bavarin capsule devono essere amministratori per via orale ogni giorno in due dosi divise (mattina e sera) con il cibo.
Adultos
La dose raccomandata e la durata di Bavarin dipendono dal peso del paziente e dal medicinale utilizzato in associazione. Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin
Nei casi in cui non viene formulata alcuna raccomandazione di dose specifica, deve essere utilizzata la seguente dose: peso del paziente: < 75 kg =1.000 mg e > 75 kg = 1.200 mg.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati nei bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Nota: per i pazienti che pesano < 47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di Bavarin 40 mg/mL Soluzione orale.
Il dosaggio di Bavarin per bambini e pazienti adolescenti è determinato dal peso corporeo del paziente. Per esempio, il dosaggio del peso corporeo utilizzato in associazione con interferone alfa-2b è mostrato nella Tabella 1. Tariffa riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali utilizzati in associazione con Bavarin in quanto alcuni regimi di associazione non rispettano le linee guida per il dosaggio di Bavarin fornite nella Tabella 1.
a: 1 mattina, 2 sera
b: 2 mattina, 2 sera
Modifica della Dose per le reazioni avverse
Modifica della Dose per gli adulti
La riduzione della Dose di Bavarin dipende dalla posizione iniziale di Bavarin, che dipende dal medicinale usato in associazione con Bavarin.
Se un paziente ha una reazione grave potenzialmente correlata a Bavarin, la dose di Bavarin deve essere modificata o interrotta, se appropriato, fino a quando la reazione avversa si attenua o diminuisce di gravità.
La tabella 2 fornisce le linee guida per le modifiche della dose e la sospensione del trattamento in base alla concentrazione emoglobinica del paziente, allo stato cardiaco e alla concentrazione indiretta di bilirubina.
* Per i pazienti che ricevono una dose di 1.000 mg (< 75 kg) o 1.200 mg (> 75 kg), la dose di Bavarin deve essere ridotta a 600 mg/die (somministrata come una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera). Se l'anomalia è invertita, Bavarin può essere ripreso a 600 mg al giorno e ulteriormente aumentato a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Tuttavia, un ritorno a dosi più elevate non è raccomandato.
Per i pazienti che ricevono una dose di 800 mg (< 65 kg)-1.000 mg (65-80 kg)-1.200 mg (81-105 kg) o 1.400 mg (> 105 kg), la 1a riduzione della dose di Bavarin è di 200 mg/die (tranne che nei pazienti che ricevono 1.400 mg, la riduzione della dose deve essere di 400 mg/die). Se necessario, la 2a riduzione della dose di Bavarin è di ulteriori 200 mg / die. I pazienti la cui dose di Bavarin è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera.
In caso di reazioni avverse gravi potenzialmente correlate ai medicinali usati in associazione con Bavarin, fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per la modifica della dose e/o l o all'interruzione di Bavarin venire descritto nella Tabella 2.
Modifica della Dose per i pazienti pediatrici
La riduzione della Dose nei pazienti pediatrici senza malattia cardiaca segue le stesse linee guida dei pazienti adulti senza malattia cardiaca per quanto riguarda i livelli di emoglobina (Tabella 2).
Non ci sono dati relativi a pazienti pediatrici con malattia cardiaca.
La tabella 3 fornisce linee guida per l'interruzione del trattamento in base alla concentrazione indiretta di bilirubina del paziente.
Popolazioni speciali
Anziani (>65 anni di età)
Non sembra esserci un significativo effetto correlato all'età sulla farmacocinetica di Bavarin. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Bavarin.
Pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni in su e adolescenti)
Bavarin può essere usato in combinazione con interferone alfa-2b.la selezione della formulazione di Bavarin si basa sulle caratteristiche individuali del paziente.
La sicurezza e l'efficacia di Bavarin usato insieme agli antivirali ad azione diretta in questi pazienti non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per ulteriori raccomandazioni posologiche sulla co-somministrazione.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di Bavarin è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente della creatinina in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Bavarin. I pazienti adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina di 30-50 mL/minuto) devono essere somministrati alternando dosi giornaliere di 200 mg e 400 mg. Ai pazienti adulti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/minuto) e ai pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o in emodialisi devono essere somministrati Bavarin 200 mg / die. La tabella 4 fornisce le linee guida per la modifica della dose per i pazienti con disfunzione renale. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati più attentamente per quanto riguarda lo sviluppo di anemie. Non sono disponibili dati sulla modifica della dose per i pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Insufficienza epatica: Non appare alcuna interazione farmacocinetica tra Bavarina e funzionalità epatica. Per l'uso in pazienti con cirrosi scompensata, vedere il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin.
Modo di somministrazione
Bavarin deve essere amministrato per via orale con il cibo.
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento Dell'epatite cronica C.
Posologia
Tariffa riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) dei medicinali usati in associazione con Bavarin per ulteriori informazioni sulla prescrizione, in particolare per quel prodotto e per ulteriori raccomandazioni posologiche sulla co-somministrazione con Bavarin.
La soluzione orale di Bavarin viene fornita in una concentrazione di 40 mg / mL.
La soluzione orale di Bavarin viene amministrata per via orale in due dosi divise (mattina e sera) con il cibo.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati nei bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Il dosaggio di Bavarin per bambini e pazienti adolescenti è determinato dal peso corporeo del paziente. Per esempio, il dosaggio del peso corporeo utilizzato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b è mostrato in Tabella 1. Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin in quanto alcuni regimi di associazione non rispettano le linee guida per il dosaggio di Bavarin fornite in Tabella 1.
Negli studi clinici condotti in questa popolazione, Bavarin è stato utilizzato in dosi di 15 mg / kg / die (Tabella 1).
I pazienti che pesano > 47 kg e sono in grado di deglutire le capsule possono assumere la dose equivalente di ribavirina 200 mg capsule in due dosi divise (vedere RCP per Bavarin capsule).
Modifica della Dose per le reazioni avverse
La riduzione della Dose di Bavarin dipende dalla posizione iniziale di Bavarin, che dipende dal medicinale usato in associazione con Bavarin.
Se un paziente ha una reazione grave potenzialmente correlata a Bavarin, la dose di Bavarin deve essere modificata o interrotta, se appropriato, fino a quando la reazione avversa si attenua o diminuisce di gravità.
Tabella 2 fornisce linee guida per le modifiche della dose e la sospensione in base alla concentrazione di emoglobina del paziente e alla concentrazione di bilirubina indiretta.
Non ci sono dati relativi a pazienti pediatrici con malattia cardiaca.
* In bambini e adolescenti trattati con Bavarin più peginterferone alfa-2b , 1St la riduzione della dose di Bavarin è di 12 mg / kg / die, 2nd la riduzione della dose di Bavarin è di 8 mg / kg / die.
Nei bambini e negli adolescenti trattati con Bavarin più interferone alfa-2b, ridurre la dose di Bavarin a 7,5 mg / kg / die.
In caso di reazioni avverse gravi potenzialmente correlate ai medicinali usati in associazione con Bavarin, fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per la modifica della dose e/o l o all'interruzione di Bavarin venire descritto in Tabella 2.
Popolazioni speciali
Pazienti pediatrici (bambini dai 3 anni in su e adolescenti)
Bavarin può essere usato in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.la selezione della formulazione di Bavarin si basa sulle caratteristiche individuali del paziente.
La sicurezza e l ' efficacia della ribavirina utilizzata insieme agli antivirali ad azione diretta in questi pazienti non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per ulteriori raccomandazioni posologiche sulla co-somministrazione.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di Bavarin è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente della creatinina in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Bavarin. I pazienti adulti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 50 mL/minuto) devono essere somministrati alternando dosi giornaliere di 200 mg e 400 mg. Ai pazienti adulti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/minuto) e ai pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o in emodialisi devono essere somministrati 200 mg / die Di Bavarin. Tabella 3 fornisce linee guida per la modifica della dose per i pazienti con disfunzione renale. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati più attentamente per quanto riguarda lo sviluppo di anemie. Non sono disponibili dati sulla modifica della dose per i pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Insufficienza epatica
Non appare alcuna interazione farmacocinetica tra Bavarina e funzionalità epatica. Per l'uso in pazienti con cirrosi scompensata, vedere il corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin.
Modo di somministrazione
Bavarin deve essere amministrato per via orale con il cibo.
PRIMA DELL'USO, LEGGERE ATTENTAMENTE IL MANUALE DELL'OPERATORE SPAG-2 VALEANT SMALL PARTICLE AEROSOL GENERATOR PER LE ISTRUZIONI PER L'USO DEL GENERATORE DI AEROSOL SMALL PARTICLE. BAVARIN AEROSOLIZZATO (ribavirina) non deve essere somministrato con altri generatori di AEROSOL.
Il regime di trattamento raccomandato è 20 mg / mL Bavarin (ribavirina) come soluzione iniziale nel serbatoio del farmaco DELL'unità SPAG-2, con somministrazione continua di aerosol per 12-18 ore al giorno per 3-7 giorni. Utilizzando la concentrazione di farmaco raccomandata di 20 mg / mL, la concentrazione media di aerosol per un periodo di consegna di 12 ore sarebbe di 190 microgrammi / litro di aria. Bavarin aerosolizzato (ribavirina) non deve essere somministrato in una miscela per aerosolizzazione combinata o contemporaneamente ad altri farmaci aerosolizzati.
Neonati non ventilati meccanicamente
Bavarin (ribavirina) deve essere somministrato a una cappa di ossigeno infantile dal
SPAG-2 generatore di aerosol. La somministrazione con maschera facciale o tenda ad ossigeno può essere necessaria se non è possibile utilizzare una cappa (vedere SPAG-2 Manuale). Tuttavia, il volume e l'area di condensazione sono più grandi in una tenda e questo può alterare le dinamiche di consegna del farmaco.
Neonati Ventilati Meccanicamente
La dose raccomandata e il programma di somministrazione per i bambini che richiedono ventilazione meccanica sono gli stessi di quelli che non lo fanno. In combinazione con SPAG-2 è possibile utilizzare un ventilatore a ciclo di pressione o volume. In entrambi i casi, i pazienti devono aspirare le provette endotracheali ogni 1-2 ore e monitorare frequentemente la pressione polmonare (ogni 2-4 ore). Per ventilatori sia a pressione che a volume, tubi collegati a filo riscaldato e filtri batterici in serie nell'apparato del sistema (che deve essere cambiato frequentemente, i.e., ogni 4 ore) deve essere usato per minimizzare il rischio di precipitazione di Bavarin (ribavirina) nel sistema e il rischio successivo di rottura del ventilatore. Le valvole di scarico della pressione della colonna d'acqua devono essere utilizzate nel circuito del ventilatore per ventilatori a pressione e possono essere utilizzate con ventilatori a volume (vedere SPAG-2 MANUALE PER ISTRUZIONI DETTAGLIATE).
Metodo di preparazione
La marca Bavarin di ribavirina viene fornita come 6 grammi di polvere liofilizzata per flacone da 100 mL solo per la somministrazione di aerosol. Con tecnica sterile, ricostituire il farmaco con un minimo di 75 mL di acqua USP sterile per infezione o inalazione nel flacone di vetro originale da 100 mL. Agitare bene. Trasferire nel serbatoio SPAG-2 da 500 mL pulito e sterilizzato e diluire ulteriormente fino a un volume finale di 300 mL con acqua Sterile per preparazioni iniettabili, USP o inalazione. La concentrazione finale dovrebbe essere di 20 mg / mL. Importante: Questa acqua non avrebbe dovuto avere un agente anti microbico o altra sostanza aggiunta. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispettiva visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento. Le soluzioni che sono state immesse nell'unità SPAG-2 devono essere eliminate almeno ogni 24 ore e quando il livello del liquido è basso prima di aggiungere la soluzione ricostituita.
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento Dell'epatite cronica C.
Fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali utilizzati in associazione con Bavarin per il trattamento Dell'epatite C.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film di Bavarin vengono amministrate per via orale in due dosi divise con il cibo (mattina e sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o frantumate.
Posologia
Dose da somministrare
La dose di Bavarin si basa sul peso corporeo del paziente, genotipo virale e medicinale utilizzato in associazione (vedi Tabella1). Le compresse di Bavarin devono essere amministrate per via orale ogni giorno in due dosi divise (mattina e sera) con il cibo.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dai medicinali a cui è associato e può dipendere da diversi pazienti o dalle caratteristiche del virus, tra cui genotipo, stato di coinfezione, anamnesi precedente di trattamento, risposta al trattamento.
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del medicinale utilizzato in associazione a Bavarin.
Modifica del dosaggio per le reazioni avverse
La modifica della Dose di Bavarin dipende dai medicinali con cui viene combinato.
Se un paziente ha una reazione grave potenzialmente correlata alla ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o interrotta, se del caso, fino a quando la reazione avversa si attenua o diminuisce di gravità. La tabella 2 fornisce le linee guida per le modifiche della dose e la sospensione in base alla concentrazione emoglobinica del paziente e allo stato cardiaco.
[1] per i pazienti che ricevono una dose di 1000 mg (<75 kg) o 1200 mg (>75 kg), la dose di Bavarin deve essere ridotta a 600 mg/die, somministrata come una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una compressa da 400 mg alla sera). Se l'anomalia è invertita, Bavarin può essere ripreso a 600 mg al giorno e ulteriormente aumentato a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Tuttavia, un ritorno a dosi più elevate non è raccomandato.
[2] per i pazienti che ricevono una dose di 800mg (<65kg)-1000mg (65-80kg)-1200mg (81-105kg) o 1400mg (>105kg), la 1a riduzione della dose di Bavarin è di 200 mg/die (trarne nei pazienti che ricevono 1400 mg, la riduzione della dose dovrebbe essere di 400 mg/die). Se necessario, la 2a riduzione della dose di Bavarin è di ulteriori 200 mg / die. I pazienti la cui dose di Bavarin è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera.
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di peginterferone alfa o interferone alfa per la modifica della dose e/o l'interruzione del trattamento in caso di reazioni avverse gravi potenzialmente correlate a questi farmaci.ONU
Popolazioni speciali
Uso in caso di insufficienza renale: I regimi posologici raccomandati di ribavirina (aggiunti in base alla riduzione del peso corporeo di 75 kg) determinano aumenti sostenuti delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con insufficienza renale.).
La terapia deve essere iniziata (o continuata se si sviluppa una compromissione renale durante la terapia) con estrema cautela e si deve ricordare ad un intenso monitoraggio delle concentrazioni emoglobiniche, con azioni corrette eventualmente indispensabili, per tutto il periodo di trattamento.
Se si sviluppano reazioni avverse gravi o anomalie di laboratorio, Bavarin deve essere interrotto, se appropriato, fino a quando le reazioni avverse si attenuano o diminuiscono di gravità. Se l'intolleranza persiste dopo la ripresa di Bavarin, la terapia con Bavarin deve essere interrotta. Non sono disponibili dati per soggetti pediatrici con insufficienza renale.
Uso in caso di insufficienza epatica: La funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica della ribavirina. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Bavarin nei pazienti con insufficienza epatica. Uso in pazienti anziani di età superiore ai 65 anni: Non sembra esserci un significativo effetto correlato all'età sulla farmacocinetica di ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Bavarin.
Uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni: Il trattamento con Bavarin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l'efficacia in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite C. Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti (6-18 anni) in associazione con peginterferone alfa-2a. È necessaria una valutazione caso per caso del rapporto rischio / beneficio in relazione all'uso di Bavarin nei bambini .
-
- Gravidanza. Nelle donne in età fertile, Bavarin non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un riscontro negativo del test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia.
- Allattamento.
- Anamnesi di grave malattia cardiaca preesistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti.
- Emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia falciforme).
- Gravidanza. Nelle donne in età fertile, Bavarin non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un riscontro negativo del test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia.
- Allattamento.
- Anamnesi di grave malattia cardiaca preesistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti.
- Emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia falciforme).
Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in combinazione con Bavarin per le controindicazioni specifiche a questi Prodotti.
Bavarin (ribavirina) è controindicato nei soggetti che hanno mostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi componenti e nelle donne che sono o possono rimanere incinte durante l'esposizione al farmaco. La ribavirina ha dimostrato un significativo potenziale teratogeno e / o embriocida in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati (roditori e conigli). Pertanto, sebbene non siano stati condotti studi clinici, si deve presumere che Bavarin (ribavirina) possa causare danni fetali nell'uomo. Studi in cui il farmaco è stato amministrativo per via sistemica dimostrano che la ribavirina è concentrata nei globuli rossi e persistenti per la vita dell'eritrocita.
- incinta. Bavarin non deve essere iniziato fino a quando non sia stato riportato un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio della terapia.
- donne che allattano.
- anamnesi positiva di grave malattia cardiaca preesistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti.
- emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia falciforme).
Fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali utilizzati in combinazione con Bavarin per le controindicazioni relative a tali prodotti.
Bavarin deve essere usato in associazione con altri medicinali.
Prima di iniziare la terapia, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone alfa (peg)per i dettagli sulle raccomandazioni di monitoraggio e gestione relativa alle reazioni avverse elencate di seguito e alle altre precauzioni associare onu interferone alfa (peg).
Ci sono diverse reazioni avverse gravi associate alla terapia di associazione di Bavarin con interferone alfa (peg).
Questi includono:
- Gravi effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (quali depressione, idea suicida, tentato suicidio e comportamento aggressivo, ecc.)
- Introduzione della crescita nei bambini e negli adolescenti che può essere irreversibile in alcuni pazienti
- Aumento dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) nei bambini e negli adolescenti
- Gravi patologie oculari
- Disturbi dentali e parodontali.
Popolazione pediatrica
Quando si decide di non rinnovare il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b fino all età adulta, è importante considerare che questa terapia di associazione ha indotto onu all'interruzione della crescita che può essere irreversibile in alcuni pazienti. La decisione di trattare dovrebbe essere presa caso per caso
Emolisi:
Negli studi clinici è stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina a < 10 g / dl fino al 14 % dei pazienti adulti e al 7% dei bambini e adolescenti trattati con Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene Bavarin non ha effetti cardiovascolari diretti, l ' anemia associata a Bavarin può causare un deterioramento della funzione cardiaca, o un peggioramento dei sintomi della malattia coronarica, o entrambi. Pertanto, Bavarin deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattia cardiaca preesistente. Lo stato cardiaco deve essere valutato prima dell'inizio della terapia e monitorato clinicamente durante la terapia, se si verifica un qualsiasi deterioramento, la terapia deve essere interrotta
Cardiovascolare:
I pazienti adulti con anamnesi positiva di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o disturbi acuti pregressi o in corso devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda che i pazienti con anomalie cardiache preesistenti siano sottoposti a elettrocardiogrammi prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione della terapia. Non ci sono dati su bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Rischio teratogeno
Prima di iniziare il trattamento con Bavarin, il medico deve informare in modo completo sia i pazienti di sesso maschile che di quelli di sesso femminile del rischio teratogeno di Bavarin, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza che si verifichino durante o dopo il trattamento con Bavarin. Per il monitoraggio di laboratorio della gravidanza, fare riferimento ai test di laboratorio.
Ipersensibilità acuta:
Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Bavarin deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l ' interruzione del trattamento.
Funzionalità epatica:
Qualsiasi paziente che sviluppi significative alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento deve essere monitorato attentamente. Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per le raccomandazioni di sospensione o di modifica della dose.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di Bavarin è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Bavarin. A causa di aumenti sostenuti delle concentrazioni plasmatiche di Bavarin in pazienti con compromissione renale moderata e grave, si raccomandano aggiornamenti della dose di Bavarin in pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 mL/minuto. Non sono disponibili dati sulla modifica della dose per i pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Le concentrazioni di emoglobina devono essere monitorate attentamente durante il trattamento e, se necessario, devono essere adottate misure corrette.
Potenziale di esacerbare l'immunosoppressione:
In letteratura è stata riportata pancitopenia e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dalla somministrazione di peginterferone e Bavarina in concomitanza con azatioprina. Questa mielotossicità è risultata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale HCV e della concomitante azatioprina e non si è ripresentata dopo la reintroduzione di entrambi i trattamenti da soli.
Coinfezione da HCV / HIV:
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:
Si deve usare cautela nei soggetti sieropositivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) (appositamente ddI e d4T) e un trattamento con interferone alfa-2b/Bavarina associato.
Scompenso epatico in pazienti co-infettati con HCV / HIV con cirrosi avanzata:
I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata che ricevono una terapia antiretrovirale combinata (cART) possono essere ad aumentato rischio di scompenso epatico e morte. Altri fattori basali nei pazienti co-infetti che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico includono il trattamento con didanosina e concentrazioni sieriche di bilirubina elevate.
I pazienti Co-infettati che ricevono sia il trattamento antiretrovirale (ARV) che anti-epatite devono essere attentamente monitorati, valutando il loro punto Child-Pugh durante il trattamento. Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per le raccomandazioni di sospensione o di modifica della dose.I pazienti che progrediscono fino allo smantellamento epatico devono interrompere immediatamente il trattamento anti-epatite e rivalutare il trattamento con ARV.
Anomalie ematologiche in pazienti co-infettati con HCV / HIV
I pazienti trattati con Bavarin e zidovudina sono ad aumentato rischio di sviluppare anemia, pertanto l'uso concomitante di Bavarin e zidovudina non è raccomandato.
Pazienti con bassa conta CD4:
Nei pazienti co-infettati con HCV / HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cellule / µl. È pertanto necessaria cautela nel trattamento di pazienti con bassa conta CD4.
Tariffa riferimento al rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere assunti in concomitanza con la terapia HCV per la consapevolezza e la gestione delle tossicità specifiche per ciascun prodotto e del potenziale sovrapporsi di tossicità con.
Prove di laboratorio: Prima di iniziare la terapia, in tutti i pazienti devono essere effettuati esami ematologici standard e emochimici (esame emocromocitometrico completo [CBC] e differenziale, conta piastrinica, elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) e test di gravidanza. Valori basali accettabili che possono essere considerati come linee guida prima dell'inizio della terapia con Bavarin:
Le valutazioni di laboratorio devono essere effettuate alle settimane 2 e 4 di terapia e successivamente periodicamente, se clinicamente appropriato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento.
L 'acido urico può aumentare con Bavarin a causa dell' emolisi, pertanto il potenziale di sviluppo della gotta deve essere attentamente monitorato nei pazienti pre-smaltiti.
Informazioni sugli eccipienti
Ogni capsula di Bavarin contiene 40 mg di lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Bavarin deve essere usato in associazione con altri medicinali.
Prima di iniziare la terapia, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone alfa (peg)per i dettagli sulle raccomandazioni di monitoraggio e gestione relativa alle reazioni avverse elencate di seguito e alle altre precauzioni associare onu interferone alfa (peg).
Ci sono diverse reazioni avverse gravi associate alla terapia di associazione di Bavarin con interferone alfa (peg). Questi includono:
- Gravi effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (quali depressione, idea suicida, tentato suicidio e comportamento aggressivo, ecc.)
- Introduzione della crescita nei bambini e negli adolescenti che può essere irreversibile in alcuni pazienti
- Aumento dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) nei bambini e negli adolescenti
- Gravi patologie oculari
- Disturbi dentali e parodontali.
Popolazione pediatrica
Quando si decide di non rinnovare il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b fino all età adulta, è importante considerare che questa terapia di associazione ha indotto onu all'interruzione della crescita che può essere irreversibile in alcuni pazienti. La decisione di trattare dovrebbe essere presa caso per caso.
Emolisi
Negli studi clinici è stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina a < 10 g/dL in un massimo del 14% dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti trattati con Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene Bavarin non ha effetti cardiovascolari diretti, l ' anemia associata a Bavarin può causare un deterioramento della funzione cardiaca o un peggioramento dei sintomi della malattia coronarica o di entrambi. Pertanto, Bavarin deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattia cardiaca preesistente. Lo stato cardiaco deve essere valutato prima dell'inizio della terapia e monitorato clinicamente durante la terapia, se si verifica un qualsiasi deterioramento, la terapia deve essere interrotta
Cardiovascolare
I pazienti adulti con anamnesi positiva di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o disturbi acuti pregressi o in corso devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda che i pazienti con anomalie cardiache preesistenti siano sottoposti a elettrocardiogrammi prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione della terapia. Non ci sono dati su bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Rischio teratogeno
Prima di iniziare il trattamento con Bavarin, il medico deve informare in modo completo sia i pazienti di sesso maschile che di quelli di sesso femminile del rischio teratogeno di Bavarin, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza che si verifichino durante o dopo il trattamento con Bavarin. Per il monitoraggio di laboratorio della gravidanza, fare riferimento ai test di laboratorio.
Ipersensibilità acuta
Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Bavarin deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l ' interruzione del trattamento.
Funzionalità epatica
Qualsiasi paziente che sviluppi significative alterazioni della funzionalità epatica durante il trattamento deve essere monitorato attentamente. Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per le raccomandazioni di sospensione o di modifica della dose.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di Bavarin è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Bavarin. A causa di aumenti sostenuti delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina in pazienti con compromissione renale moderata e grave, si raccomandano aggiornamenti della dose di Bavarin in pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 mL/minuto. Non sono disponibili dati sulla modifica della dose per i pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Le concentrazioni di emoglobina devono essere monitorate attentamente durante il trattamento e, se necessario, devono essere adottate misure corrette.
Potenziale di esacerbare l'immunosoppressione
In letteratura è stata riportata pancitopenia e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dalla somministrazione di peginterferone e Bavarina in concomitanza con azatioprina. Questa mielotossicità è risultata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale HCV e della concomitante azatioprina e non si è ripresentata dopo la reintroduzione di entrambi i trattamenti da soli.
Coinfezione da HCV / HIV
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:
Si deve prestare cautela nei soggetti sieropositivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) (appositamente ddI e d4T) e un trattamento associato con interferone alfa/ribavirina.
Scompenso epatico in pazienti co-infettati con HCV / HIV con cirrosi avanzata
I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata che ricevono una terapia antiretrovirale combinata (cART) possono essere ad aumentato rischio di scompenso epatico e morte. Altri fattori basali nei pazienti co-infetti che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico includono il trattamento con didanosina e concentrazioni sieriche di bilirubina elevate.
I pazienti Co-infettati che ricevono sia il trattamento antiretrovirale (ARV) che anti-epatite devono essere attentamente monitorati, valutando il loro punto Child-Pugh durante il trattamento. Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per le raccomandazioni di sospensione o di modifica della dose. I pazienti che progrediscono fino allo smantellamento epatico devono interrompere immediatamente il trattamento anti-epatite e rivalutare il trattamento con ARV.
Anomalie ematologiche in pazienti co-infettati con HCV / HIV ).
I pazienti trattati con Bavarin e zidovudina sono ad aumentato rischio di sviluppare anemia, pertanto l'uso concomitante di Bavarin e zidovudina non è raccomandato.
Pazienti con bassa conta CD4
Nei pazienti co-infettati con HCV / HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N=25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cellule / µL. È pertanto necessaria cautela nel trattamento di pazienti con bassa conta CD4.
Tariffa riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere assunti in concomitanza con la terapia HCV per la consapevolezza e la gestione delle tossicità specifiche per ciascun prodotto e del potenziale sovrapporsi di tossicità con Bavarin.
Prove di laboratorio
Prima di iniziare la terapia, in tutti i pazienti devono essere effettuati esami ematologici Standard, emochimici (emocromo completo [CBC] e differenziale, conta piastrinica, elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) e test di gravidanza. Valori basali accettabili che possono essere considerati come linee guida prima dell'inizio della terapia con Bavarin nei bambini e negli adolescenti:
- Emoglobina > 11 g / dL (femmina), > 12 g / dL (Maschi)
Le valutazioni di laboratorio devono essere effettuate alle settimane 2 e 4 di terapia e successivamente periodicamente, se clinicamente appropriato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento.
L 'acido urico può aumentare con Bavarin a causa dell' emolisi, pertanto il potenziale di sviluppo della gotta deve essere attentamente monitorato nei pazienti pre-smaltiti.
Informazioni sugli eccipienti
Questo prodotto contiene saccarosio e sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al frutto, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Avviso
Un improvviso deterioramento della funzione respiratoria è stato associato ALL'inizio DELL'uso di BAVARINA aerosolizzata (ribavirina) nei neonati. La funzione respiratoria deve essere attentamente monitorata durante il trattamento. Se l'inizio del trattamento con Bavarina aerosolizzata (ribavirina) sembra produrre onu improvviso deterioramento della funzione respiratoria, il trattamento deve essere interrotto e ripreso solo con estrema cautela, monitoraggio continuo e considerazione della somministrazione concomitante di broncodilatatori.
Uso con ventilatori meccanici
L'uso di Bavarin AEROSOLIZZATO (ribavirina) in pazienti che necessitano di assistenza con ventilatore meccanico deve essere effettuato solo da medici e personale di supporto che abbiano familiarità con questa modalità di somministrazione e con il ventilatore specifico utilizzato Deve essere prestata particolare attenzione alle procedure che hanno dimostrato di ridurre al minimo l'accumulo di farmaco precipitato, che può causare disfunzione ventilatore meccanico e associato aumento della pressione polmonare. Queste procedure includono l uso di filtri batterici in serie nell'"arto espiratorio del circuito del ventilatore con frequenti modifiche (ogni 4 ore), valvole di rilascio della pressione della colonna d'acqua per indicare pressioni elevare del ventilatore, monitoraggio frequente di questi dispositivi e verifica che i cristalli di ribavirina non si siano accumulati all'interno del circuito del ventilatore e frequente aspirazione e monitoraggio del paziente (vedere Studi Clinici).
Colore che somministrano bavarin aerosolizzato (ribavirina) in combinazione con l'uso del ventilatore meccanico devono avere familiarità con le descrizioni dettagliate di queste procedure come descritto nel manuale SPAG-2.
PRECAUZIONE
Generale
I pazienti con grave infezione del tratto respiratorio inferiore deve eseguire un virus respiratorio successivamente richiedono un monitoraggio ottimale e attenzione allo stato respiratorio e dei liquidi (vedere il manuale SPAG-2).
Cancerogeni e mutageni
La ribavirina ha aumentato l'incidenza di trasformazioni cellulari e mutazioni nelle cellule di topo Balb/c 3T3 (fibroblasti) e l5178y (linfoma) a concentrazioni di 0,015 e 0,03-5,0 mg/mL, rispettivamente (senza attivazione metabolica). Aumenti modesti dei tassi di mutazione (3-4x) sono stati osservati a concentrazioni comprese tra 3,75-10,0 mg / mL nelle cellule L5178Y in vitro con l'aggiunta di una frazione di attività metabolica. Nel test del micronucleo nel topo, la ribavirina è risultata clastogenica a dosi endovenose di 20-200 mg / kg (equivalente umano stimato di 1,67-16,7 mg / kg, basato sull'aggravamento della superficie corporea per un ADULTO di 60 kg). La ribavirina non è risultata mutagena in un test letale dominante nei ratti a dosi intraperitoneali comprese tra 50-200 mg / kg quando somministrata per 5 giorni (equivalente umano stimato di 7,14-28,6 mg / kg, in base all'aggiustamento della superficie corporea, vedere Farmacocinetica).
In vivo gli studi di carcinogenicità con ribavirina sono incompleti. Tuttavia, i risultati di uno studio di alimentazione cronica con ribavirina nei ratti, a dosi di 16-100 mg / kg / die (equivalente umano stimato di 2.3-14.3 mg / kg / die, in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto), suggeriscono che la ribavirina può indurre tumori benigni mammari, pancreatici, ipofisari e surrenali. Risultati preliminari di 2 Studi di oncogenicità somministrati per via orale nel topo e nel ratto (18-24 mesi, dosi di 20-75 e 10-40 mg/kg/die, rispettivamente [equivalente umano stimato di 1.67-6.25 e 1.43-5.71 mg / kg / die, rispettivamente, in base all 'aggiustamento della superficie corporea per l' adulto]) sono inconcludenti per quanto riguarda il potenziale cancerogeno della ribavirina (vedere Farmacocinetica). Tuttavia, questi studi hanno dimostrato una relazione tra l'esposizione cronica alla ribavirina e l'aumentata incidenza di lesioni vascolari (emorragie microscopiche nel topo) e degenerazione retinica (nel ratto).
Compromesso della fertilità
La fertilità degli animali trattati con ribavirina (Maschi o femmine) non è stata completamente studiata. Tuttavia, nel topo, la somministrazione di ribavirina a dosi comprese tra 35-150 mg / kg / die (equivalente umano stimato di 2.92-12.5 mg / kg / die, in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto) ha determinato una significativa atrofia dei tubuli seminiferi, una diminuzione delle concentrazioni spermatiche e un aumento del numero di spermatozoi con morfologia anormale. Il recupero parziale della produzione di sperma era evidente 3-6 mesi dopo l'interruzione della dose. In diversi studi tossicologici aggiuntivi, ribavirina ha dimostrato di causare lesioni testicoli (atrofia tubulare) in ratti adulti a dosi orali fino a 16 mg / kg / die (equivalente umano stimato di 2.29 mg/kg/die, in base alla regolazione della superficie corporea, vedere Farmacocinetica). Dosi più basse non sono state testate. La capacità riproduttiva degli animali maschi trattati non è stata studiata
Gravidanza: Categoria X
La ribavirina ha dimostrato un significativo potenziale teratogeno e / o embriocida in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Gli effetti teratogeni sono stati evidenti dopo singole dosi orali di 2.5 mg / kg o più nel criceto e dopo dosi orali giornaliere di 0.3 e 1.0 mg / kg rispettivamente nel coniglio e nel ratto (dosi equivalenti stimate nell'uomo di 0.12 e 0.14 mg / kg, in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto). Sono state notate malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l'escalation della dose del farmaco. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta. La ribavirina ha causato letalità embrionale nel coniglio a dosi orali giornaliere fino a 1 mg / kg. Non sono stati evidenziati effetti teratogeni nel coniglio e nel ratto a cui sono state somministrate dosi orali giornaliere di 0.1 e 0.3 mg / kg, rispettivamente con dosi equivalenti stimate nell'uomo dello 0.01 e 0.04 mg / kg, in base alla regolazione della superficie corporea (vedere Farmacocinetica). Si ritiene che queste dosi definiscono il "livello di effetti teratogeni non osservabili" (NOTEL) per ribavirina nel coniglio e nel ratto.
In seguito alla somministrazione orale di ribavirina nel ratto grave (1,0 mg/kg) e nel coniglio (0,3 mg/kg), i livelli plasmatici medi del farmaco variavano da 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/mL] a 1 ora dopo la somministrazione, a livelli non rilevabili di una 24 ore. A 1 ora dopo la somministrazione di 0,3 o 0,1 mg/kg nel ratto e nel coniglio (NOTEL), rispettivamente, i livelli plasmatici medi di farmaco in entrambe le specie erano vicini o inferiori al limite di rilevazione (0,05 µM, vedere Farmacocinetica).
Sebbene non siano stati condotti studi clinici, Bavarin (ribavirina) può causare danni fetali nell'uomo. Come notato in precedenza, la ribavirina è concentrata nei globuli rossi e persistenti per la vita della cellula. Pertanto, l 'emivita terminale per l' eliminazione sistemica della ribavirina è essenzialmente quella dell ' emivita degli eritrociti circolari. L 'intervallo minimo dopo l' esposizione alla Bavarina (ribavirina) prima che la gravidanza possa essere iniziata in modo sicuro non è noto (vedere CONTROINDICAZIONE, Avviso, e Informazioni per il personale sanitario).
allatta
Bavarin (ribavirina) ha dimostrato di essere tossico per gli animali in allattamento e la loro prole. Non è noto se Bavarin (ribavirina) sia escreto nel latte materno.
Informazioni per il personale sanitario
Gli operatori sanitari che prestano direttamente assistenza ai pazienti trattati con Bavarina aerosolizzata devono essere consapevoli del fatto che la ribavirina ha dimostrato di essere teratogena in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati (roditori e conigli). Sebbene non siano state confermate segnalazioni di teratogenesi nella prole di madri esposte a Bavarina aerosolizzata (ribavirina) durante la gravidanza, non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Gli studi sull'esposizione ambientale nelle impostazioni di trattamento hanno dimostrato che il farmaco può disperdersi nell'area immediata del letto durante le attività di routine di cura del paziente con livelli ambientali più alti più vicini al paziente e livelli estremamente bassi, al di fuori dell'area immediata del letto. Le reazioni avverse derivanti dall'esposizione professionale effettiva negli adulti sono descritte di seguito (vedere Eventi Opposti negli operatori sanitari). Alcuni studi hanno documentato concentrazioni ambientali di farmaco al capezzale che potrebbero potenzialmente portare a esposizioni sistemiche superiori a quelle premuroso sicuro per l'esposizione durante la gravidanza (1/1000 della dose di NOTEL nelle specie animali più sensibili).7,8,9
Lo studio a1992 condotto DALL'Istituto Nazionale di sicurezza e salute sul lavoro (NIOSH) ha dimostrato livelli misurabili di ribavirina nelle urine negli operatori sanitari esposti all'aerosol nel corso della cura diretta del paziente.I livelli di 7 erano più bassi nei lavoratori che si prendevano cura dei bambini che ricevevano bavarina aerosolizzata (ribavirina) con ventilazione meccanica e più alti in quelli che si prendevano cura dei pazienti che ricevevano il farmaco tramite una tenda o un cappuccio dell'ossigeno. Questo studio ha impiegato un test più sensibile ® ® per valutare i livelli di ribavirina nelle urine rispetto a quello disponibile per diversi studi precedenti sull'esposizione ambientale che non sono riusciti a rilevare livelli misurabili di ribavirina nei lavoratori esposti. I livelli di urina aggiunti per la creatinina nello studio NIOSH variavano da meno dello 0.Da 001 A 0.140 µM di ribavirina per grammo di creatinina in lavoratori esposti. Tuttavia, non è nota la relazione tra i livelli di ribavirina urinaria nei lavoratori esposti, i livelli plasmatici negli studi sugli animali e il rischio specifico di teratogenesi nelle donne in gravidanza esposte
È buona norma evitare ogni volta che è possibile un'esposizione professionale non necessaria alle sostanze chimiche. Gli ospedali sono incoraggiati a condurre programmi di formazione per ridurre al minimo la potenziale esposizione professionale a Bavarin (ribavirina). Gli operatori sanitari in stato di gravidanza dovrebbero considerare di evitare la cura diretta dei pazienti che ricevono bavarin aerosolizzato (ribavirina). Se non è possibile evitare uno stretto contatto con il paziente, devono essere prese precauzioni per limitare l'esposizione. Questi includono la somministrazione di Bavarin (ribavirina) in camere a pressione negativa, un'adeguata ventilazione dell'ambiente (almeno sei scambi d'aria all ora), l'uso di dispositivi di lavaggio aerosol Bavarin (ribavirina), lo spegnimento del dispositivo SPAG-2 per 5-10 minuti prima del contatto prolungato con il paziente e l'uso di maschere respiratorie opportunamente montate. Le maschere chirurgiche non forniscono un'adeguata filtrazione delle particelle di Bavarin (ribavirina) . Ulteriori informazioni sono disponibili presso la sezione di Valutazione dei rischi e assistenza tecnica di NIOSH e ulteriori raccomandazioni sono state pubblicate in una dichiarazione di consenso Aerosol dall'American Respiratory Care Foundation e Dall'American Association for Respiratory Care10
RIFERIMENTO
7. Decker, Giovanni, Shultz, Ruth A., Salute Hazaid Rapporto Di Valutazione: Florida Hospital, Orlando, Florida. Cincinnati OH: Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani degli Stati Uniti, Servizio Sanitario Pubblico, centri per NIOSH relazione N. HETA 91 -104-2229.*
8. Barnes, D. J. e Doursew, M. dose di riferimento: descrizione e uso nelle valutazioni del rischio per la salute. Tossicologico Regolare. e Pharm. Vol. 8, pag. 471-486, 1988.
9. Registro Federale Vol. 53 N. 126 Gio. 30 giugno 1988 pag. 2483424847.
10. American Association for Respiratory Care [1991]. Dichiarazione Di Consenso Aerosol-1991. Cura Respiratoria 36 (9): 916-921.
Bavarin in monoterapia non deve essere usato
Terapia di associazione di ribavirina con interferone alfa (peg).
Ci sono diverse reazioni avverse gravi associate alla terapia di associazione di ribavirina con interferone alfa (peg).
Prima di iniziare il trattamento con ribavirina il medico deve informare in modo completo il paziente del rischio teratogeno di ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza se si verificano durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio di laboratorio della gravidanza fare riferimento ai test di laboratorio.
Cancerogenicità: La ribavirina è mutagena in alcuni in vivo e in vitro saggi di genotossicità. Non si può escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina.
Emolisi e sistema cardiovascolare: Una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g / dl è stata osservata fino al 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con Bavarin 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti in associazione con interferone alfa-2a. Quando Bavarin 800 mg è stato associato a peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti ha mostrato una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g / dl. Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile. Se la ribavirina non ha effetti cardiovascolari diretti, l ' anemia associata a Bavarin può causare un deterioramento della funzione cardiaca, o un peggioramento dei sintomi della malattia coronarica, o entrambi. Pertanto, Bavarin deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattia cardiaca preesistente. Lo stato cardiaco deve essere valutato prima dell'inizio della terapia e monitorato clinicamente durante la terapia, se si verifica un deterioramento, interrompere la terapia. I pazienti con anamnesi positiva di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e / o disturbi respiratori pregressi o in corso devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda che i pazienti con anomalie cardiache preesistenti siano sottoposti a elettrocardiogrammi prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione della terapia
In letteratura è stata riportata pancitopenia e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dalla somministrazione di ribavirina e peginterferone in concomitanza con azatioprina. Questa mielotossicità è risultata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale HCV e della concomitante azatioprina e non si è ripresentata dopo la reintroduzione di entrambi i trattamenti da soli.
L'uso di Bavarin e peginterferone alfa-2a in pazienti con epatite cronica C che hanno fallito un precedente trattamento non è stato opportunamente studiato nei pazienti che hanno interrotto una precedente terapia per eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono valutare attentamente i rischi rispetto ai benefici di un nuovo trattamento.
Ipersensibilità acuta: Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Bavarin deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l ' interruzione del trattamento.
Funzionalità epatica: Nei pazienti che sviluppano evidenza di crollo epatico durante il trattamento, Bavarin in associazione con altri medicinali deve essere interrotto. Quando l'aumento dei livelli di ALT è progressivo e clinico significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta.
Insufficienza renale: La farmacocinetica di ribavirina è alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Bavarin, preferibilmente stimando la clearance della creatinina del paziente. Aumenti sostenuti delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina sono stati osservati in pazienti con creatinina sierica >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto, pertanto in questi pazienti si raccomandano aggiornamenti della dose di Bavarin.
Le concentrazioni di emoglobina devono essere monitorate intensamente durante il trattamento e, se necessario, devono essere adottate misure corrette.
Trapianto: La sicurezza e l'efficacia del trattamento con peginterferone-alfa-2a e Bavarin non sono state stabilite in pazienti con fegato e altri trapianti. Con peginterferone-alfa-2a, da solo o in associazione con Bavarin, sono stati riportati rigetti epatici e renali dell'innesto.
Co-infezione da HIV / HCV: Tariffa riferimento al rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere assunti in concomitanza con la terapia HCV per la consapevolezza e la gestione delle tossicità specifiche per ciascun prodotto e del potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e gli altri medicinali. Nello studio NR15961, pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l'incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3% (12/398).
I pazienti con epatite cronica C co-infettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART) possono essere maggiormente a rischio di effetti avversi gravi (ad es. acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite).
I pazienti Co-infettati con cirrosi avanzata che ricevono HAART possono anche essere ad aumentato rischio di crollo epatico e possibilmente morte se trattati con Bavarin in associazione con interferoni. Le variabili basali nei pazienti cirrotici co-infettati che possono essere associati a scompenso epatico includono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell'emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI). Si deve pertanto usare cautela quando si aggiungono peginterferone alfa-2a e Bavarin ad HAART.
L'uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia.
Durante il trattamento i pazienti co-infetti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico (inclusi ascite, encefalopatia, sanguinamento varicoso, compromissione della funzionalità epatica sintetica, ad es. punteggio Child-Pugh pari o superiore a 7). Il punteggio Child-Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, diminuzione dell'albumina) e non necessariamente attribuibili allo scompenso epatico. Il trattamento con Bavarin in associazione con altri medicinali deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico.
La co-somministrazione di Bavarin e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale. Inoltre, la co-somministrazione di Bavarin e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.
Prove di laboratorio: Prima di iniziare la terapia, in tutti i pazienti devono essere effettuati esami ematologici standard e emochimici (emocromo completo [CBC] e differenziale, conta piastrinica, elettroliti, glucosio, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico). Valori basali accettabili che possono essere considerati come linee guida prima Dell'inizio del trattamento con Bavarin:
Emoglobina >12 g / dl (femmina), >13 g / dl (Maschi)
Nei pazienti co-infettati con HIV-HCV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cellule/μL. è pertanto necessaria cautela nel trattamento di pazienti con bassa conta CD4.
Le valutazioni di laboratorio devono essere effettuate alle settimane 2 e 4 di terapia e successivamente periodicamente, se clinicamente appropriato.
Per le donne in età fertile: le pazienti di sesso femminile devono sottoporsi a un test di gravidanza di routine ogni mese durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono sottoporsi a un test di gravidanza di routine eseguito mensilmente durante il trattamento e per 7 mesi successivi.
L'acido urico può aumentare con Bavarin a causa di emolisi e pertanto i pazienti predisposti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di gotta.
Bavarin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia altri medicinali usati in associazione possono avere un effetto. Pertanto, i pazienti che sviluppano affetto, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvisati di evitare la guida o l ' uso di macchinari.
Bavarin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, tuttavia altri medicinali usati in associazione possono avere un effetto. Pertanto, i pazienti che sviluppano affetto, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvisati di evitare la guida o l ' uso di macchinari.
Bavarin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia peginterferone alfa o interferone alfa o altri medicinali usati in associazione con Bavarina possono avere un effetto. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin.
Sintesi del profilo di sicurezza
Il problema saliente di sicurezza di Bavarin è l'anemia emolitica che si verifica entro le prime settimane di terapia. L ' anemia emolitica associata alla terapia con Bavarin può determinare un deterioramento della funzionalità cardiaca e/o un peggioramento di patologie cardiache preesistenti. In alcuni pazienti è stato osservato anche un aumento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associati all'emolisi.
Le reazioni avverse elencate in questo paragrafo derivano principalmente da studi clinici e / o come reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee quando Bavarin è stato usato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b.
Fare riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali usati in associazione con Bavarin per ulteriori effetti indesiderati segnalati con questi Prodotti.
Adulto
Biterapia con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b
La sicurezza delle capsule di Bavarin è valutata dai dati di quattro studi clinici in pazienti senza precedente esposizione tutti'interferone (pazienti con interferone-naÃve): a causa studi hanno studiato Bavarin in combinazione con interferone alfa-2b, a causa studi hanno studiato Bavarin in combinazione con peginterferone alfa-2b.
È probabile che i pazienti trattati con interferone alfa-2b e Bavarina dopo una precedente riportata dalla terapia con interferone o trattati per un periodo più breve presente un profilo di sicurezza migliore di quello descritto di seguito.
Elenco tabulato delle reazioni avverse per gli adulti
Le reazioni avverse elencate in Tabella 5 sono basati sull'esperienza derivata da studi clinici in pazienti naÃve adulti trattati per 1 anno e dopo l'uso in marketing. Un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone, ma che sono state riportate nel contesto della terapia con epatite C (in associazione con Bavarina) sono anche elencate come riferimento in Tabella 5. Inoltre, fare riferimento al peginterferone alfa-2b e al riassunto delle caratteristiche del prodotto dell ' interferone alfa-2b per le reazioni avverse che possono essere attribuibili alla monoterapia con interferone. All ' interno della classificazione per organi e Sistemi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (> 1/10. 000, <1/1. 000), molto raro (<1/10. 000), non nota. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
* Poiché Bavarin è sempre prescritto con un prodotto a base di interferone alfa e le reazioni avverse elencate incluse nell'esperienza post-marketing, non consentono una quantificazione precisa della frequenza, la frequenza riportata sopra proviene da studi clinici con Bavarin in associazione con interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Una riduzione dei valori dell"emoglobina le concentrazioni > 4 g/dl è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con Bavarin e peginterferone alfa-2b e il 37% dei pazienti trattati con Bavarin e interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina è scesa sotto 10 g/dl) fino al 14% di pazienti adulti e 7% di bambini e adolescenti trattati con Bavarin in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati lievi (grado 1 o 2 dell'OMS). Ci sono stati alcuni casi di neutropenia più grave in pazienti trattati con Bavarin capsule in associazione con peginterferone alfa-2b (grado WHO 3: 39 su 186 [21 %], e grado WHO 4: 13 su 186 [7 %]), leucopenia di grado WHO 3 è stata riportata anche nel 7% di questo gruppo di trattamento.
Negli studi clinici è stato osservato un aumento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associati tutti'emolisi in alcuni pazienti trattati con Bavarin usato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, ma i valori sono tornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Tra i pazienti con elevati livelli di acido urico, pochissimi pazienti trattati con l'Associazione hanno sviluppato gotta clinica, nessuno dei quali ha richiesto la modifica del trattamento o la sospensione dagli studi clinici.
Pazienti co-infettati con HCV / HIV:
Per l'HCV/HIV nei pazienti co-infetti ricevere Bavarin in combinazione con peginterferone alfa-2b, altre reazioni avverse (che non sono stati riportati in mono-infetti pazienti) che sono stati riportati in studi con una frequenza > 5% sono stati: la candidosi orale (14 %), lipodistrofia acquisita (13 %), i linfociti CD4 diminuito (8 %), appetito diminuito (8 %), gamma-glutamiltransferasi maggiore (9 %), dolore alla schiena (5 %), sangue amilasi aumento (6 %), sangue aumentato di acido lattico (5 %), epatite citolitica (6 %), aumento della lipasi (6 %) e dolore agli arti (6 %).
Tossicità mitocondriale
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state riportate in pazienti HIV-positivi in trattamento con NRTI e associato-Bavarin per co-infezione da HCV.
Valori di laboratorio per pazienti co-infettati con HCV / HIV
Sebbene le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti co-infettati con HCV/HIV, la maggior parte di essi poteva essere gestita modificando la dose e raramente richiedeva una sospensione prematura del trattamento. Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente nei pazienti trattati con Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti trattati con Bavarin in associazione con interferone alfa-2b. nello studio 1, la diminuzione dei livelli assoluti di conta dei neutrofili al di sotto di 500 cellule / mm3 è stato osservato nel 4% (8/194) dei pazienti e diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000 / mm3 è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti trattati con Bavarin il capsula in associazione con peginterferone alfa-2b. anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12 % (23/194) dei pazienti trattati con Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b.
I linfociti CD4 diminuiscono
Il trattamento con Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato a una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4 entro le prime 4 settimane senza una riduzione della percentuale delle cellule CD4. La diminuzione della conta delle cellule CD4 è risultata reversibile dopo riduzione della dose o interruzione della terapia. L'uso di Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell'HIV durante la terapia o il follow-up. Dati di sicurezza limitati (N = 25) sono disponibili in pazienti co-infettati con conta delle cellule CD4 < 200/µl.
Tariffa riferimento al corrispondente riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali antiretrovirali che devono essere assunti in concomitanza con la terapia HCV per la consapevolezza e la gestione delle tossicità specifiche per ciascun prodotto e del potenziale sovrapporsi di tossicità con Bavarin in associazione con altri medicinali.
Popolazione pediatrica
In associazione con peginterferone alfa-2b
In uno studio clinico condotto su 107 bambini e adolescenti (di età compresa tra 3 e 17 anni) trattati con terapia di associazione di peginterferone alfa-2b e Bavarina, sono state indispensabili modifiche della dose nel 25% dei pazienti, più leader di mercato per l'anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale, il profilo delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti, sebbene vi sia una preoccupazione specifica pediatrica per quanto riguarda l ' introduzione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e Bavarina, in alcuni pazienti è stata osservata introduzione della crescita che ha determinato una riduzione dell'altezza. La perdita di peso e l'inibizione della crescita sono stati molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, la diminuzione media rispetto al basale dei percentili di peso e altezza era rispettivamente di 15 percentili e 8 percentili) e la velocità di crescita è stata inibita (< 3rd percentile nel 70% dei pazienti).
Alla fine delle 24 settimane di follow-up post-trattamento, la diminuzione media rispetto al basale dei percentili di peso e altezza era ancora 3 percentili e 7 percentili, rispettivamente, e il 20% dei bambini ha continuato ad avere una crescita inibita (velocità di crescita < 3rd percentile). Novantaquattro dei bambini 107 arruolati nello studio di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati inferiori nei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pre-trattamento alla fine del follow - up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, i percentili di altezza per età sono diminuiti dell ' 1.3 e 9.0 percentili, rispettivamente. Il ventiquattro per cento dei bambini (11/46) trattati per 24 settimane e il 40 % dei bambini (19/48) trattati per 48 settimane ha avuto una diminuzione dell altezza per età > 15 ° percentile, dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pre-trattamento. L ' undici per cento dei bambini (5/46) trattati per 24 settimane e il 13% dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato una diminuzione dal basale pre-trattamento > 30 percentili altezza per età fino alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per il peso, prima del trattamento fino alla fine del follow-up a lungo termine, i percentili di peso per età sono diminuiti dell ' 1.3 e 5.5 percentuali tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane, rispettivamente
Per l'IMC, prima del trattamento fino alla fine del follow-up a lungo termine, i percentili BMI per età sono diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione del percentile di altezza media all'anno 1 del follow-up a lungo termine è stata più evidente nei bambini in età prepuberale. Il calo dei punti Z di altezza, peso e BMI osservato durante la fase di trattamento rispetto a una popolazione normativa non si è completamente ristabile alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia.
Nella fase di trattamento di questo studio, le reazioni avverse più diffuse in tutti i soggetti sono state piressia (80 %), cefalea (62 %), neutropenia (33 %), affatizzazione (30%), anoressia (29 %) ed eritema al sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a causa di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggior parte delle reazioni avverse riportate nello studio sono state di gravità lieve o moderata. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e hanno incluso dolore al sito di iniezione (1 %), dolore alle estremità (1 %), cefalea (1%), neutropenia (1%) e piressia (4 %). Importanti reazioni avverse emerse dal trattamento che si sono verificate in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8%), aggressività( 3 %), rabbia( 2 %), depressione / umore depresso (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti hanno ricevuto onu trattamento con levotiroxina per ipotiroidismo / TSH asc.
In associazione con interferone alfa-2b
In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 16 anni trattati con terapia di associazione di interferone alfa-2b e Bavarina, il 6% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti, sebbene vi sia una preoccupazione specifica pediatrica per quanto riguarda l'inibizione della crescita, poiché durante il trattamento sono state osservate diminuzioni del percentile di altezza (diminuzione media del percentile di 9 ° percentile) e del percentile di peso (diminuzione media del percentile di 13 ° percentile) . Entro i 5 anni di follow-up post-trattamento, i bambini avevano un'altezza media di 44th percentile, che era inferiore alla mediana della popolazione normativa e inferiore alla loro altezza media di base (48th percentile). Venti (21 %) su 97 bambini hanno avuto una diminuzione > 15 ° percentile in altezza percentile, di cui 10 dei 20 bambini hanno avuto una diminuzione > 30 ° percentile in altezza percentile dall'inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). L'altezza finale dell'adulto era disponibile per 14 di quei bambini e ha dimostrato che 12 hanno continuato a mostrare deficit di altezza > 15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e Bavarina, in alcuni pazienti è stata osservata introduzione della crescita che ha determinato una riduzione della statura finale dell'adulto. In particolare, la diminuzione del percentile di altezza media dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stata più evidente nei bambini in età prepuberale
Inoltre, idea suicida o tentativi sono stati riportati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs. 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, anche i bambini e gli adolescenti hanno manifestato altre reazioni avverse psichiatrici (ad es. depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Inoltre, disturbi al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva si sono verificati più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della Dose sono state necessarie nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia
Tabella delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica
Reazioni avverse segnalate elencate in Tabella 6 sono basate sull'esperienza di due multicentrico bambini e adolescenti studi clinici utilizzando Bavarin con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. All'interno del sistema di organi classi, le reazioni avverse sono elencate le rubriche di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10) e non comune (> 1/1,000 a < 1/100). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Negli studi clinici con Bavarin usato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, il sovradosaggio massimo riportato è stato una dose totale di 10 g di Bavarin (50 capsule da 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente in un tentativo di suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni al pronto soccorso, durante i quali non è stata notata alcuna reazione avversa da sovrasfruttamento.
Negli studi clinici con Bavarin usato in associazione con interferone alfa-2b, il sovradosaggio massimo riportato è stato una dose totale di 10 g di Bavarin (50 capsule da 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente in un tentativo di suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni al pronto soccorso, durante i quali non è stata notata alcuna reazione avversa da sovrasfruttamento.
Non è stato riportato alcun sovrasfruttamento con Bavarin (ribavirina) per somministrazione di aerosol nell'uomo. L'LMD nei topi è di 2 g per via orale ed è associato a ipoattività e sintesi gastrointestinali (Dose equivalente umana stimata di 0,17 g/kg, basata sulla conversione della superficie corporea). L'emivita plasmatica media dopo la somministrazione di bavarina aerosolizzata (ribavirina) per i pazienti pediatrici è di 9,5 ore. Bavarin (ribavirina) è concentrato e persistente nei globuli rossi per la vita dell'eritrocita (vedi Farmacocinetica).
Negli studi clinici non sono stati riportati casi di superamento di Bavarin. Ipocalcemia e ipomagnesiemia sono state osservate in persone a cui sono stati somministrati dosaggi superiori a quattro volte i dosaggi massimi raccomandati. In molti di questi casi la ribavirina è stata amministrata per via endovenosa. A causa dell 'elevato volume di distribuzione di ribavirina, quantità significative di ribavirina non vengono efficacemente rimosse dall' emodialisi.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi escl.iniettori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05AB04.
Meccanismo d'azione
Bavarin è un analogo nucleosidico sintetico che ha dimostrato in vitro attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui Bavarin in associazione ad altri medicinali esercita i suoi effetti contro l'HCV non è noto. Formulazioni orali di Bavarin in monoterapia sono state studiate come terapia per l'epatite cronica C in diversi studi clinici. I risultati di questi studi hanno mostrato che Bavarin in monoterapia non ha avuto alcun effetto sull'eliminazione del virus dell'epatite (HCV-RNA) o sul miglioramento dell'istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.
Efficacia clinica e sicurezza
Bavarin in combinazione con agente antivirale diretto (DAA):
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del DAA corrispondente per una descrizione completa dei dati clinici con tale combinazione.
Solo la descrizione Dell'uso di Bavarin dallo sviluppo originale con interferone alfa-2b è dettagliata nell'RCP corrente:
Biterapia con interferone alfa-2b:
L'uso di Bavarin in trattamento di associazione con interferone alfa-2b è stato valutato in una serie di studi clinici. I pazienti eleggibili per questi studi avevano epatite cronica c confermata da un test di reazione a catena della HCV-RNA polimerasi (PCR) positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica coerente con una diagnosi istologica di epatite cronica senza altra causa per l'epatite cronica e Alt sieriche anormali.
Pazienti NaÃve
Tre studi hanno esaminato l'uso di interferone in pazienti naÃve, due con Bavarin interferone alfa-2b (C95-132 E I95-143) e uno con Bavarin peginterferone alfa-2b (C/I98-580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del follow-up è stata significativamente aumentata dall'aggiunta di Bavarina all'interferone alfa-2b (41% vs 16 %, p < 0,001).
Negli studi clinici C95-132 e I95-143, la terapia di associazione con interferone alfa-2b di Bavarina si è dimostrata significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (raddoppiando la risposta sostenuta). La terapia di combinazione ha anche ridotto il tasso di recidiva. Questo era vero per tutti i genotipi HCV.
Nello studio clinico C / I98-580, 1.530 pazienti naÃve sono stati trattati per un anno con uno dei seguenti regimi di combinazione:
- Bavarin (800 mg/die) peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi / kg / settimana) (n = 511).
- Bavarin (1.000 / 1.200 mg / die) peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi / kg / settimana per un mese seguito da 0,5 microgrammi / kg / settimana per 11 mesi) (n = 514).
- Bavarina (1.000 / 1.200 mg / die) interferone alfa-2b (3 MUI tre volte alla settimana) (n = 505).
In questo studio, la combinazione di Bavarina e peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/kg/settimana) è risultata significativamente più efficace della combinazione di Bavarina e interferone alfa-2b, in particolare nei pazienti infettati con genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata in base al tasso di risposta sei mesi dopo la sospensione del trattamento.
Il genotipo HCV e la carica virale al basale sono fattori prognostici che sono noti per influenzare i tassi di risposta. Tuttavia, in questo studio è stato dimostrato che le percentuali di risposta dipendono anche dalla dose di Bavarina somministrata in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. in quei pazienti che hanno ricevuto > 10,6 mg/kg di Bavarina (dose di 800 mg in un paziente tipico è di 75 kg), indipendentemente dal genotipo o dalla carica virale, le percentuali di risposta sono state significativamente 10,6 mg/kg di Bavarina (Tabella7), mentre i tassi di risposta nei pazienti che hanno ricevuto > 13,2 mg/kg di Bavarin erano ancora più alti.
P1. 5 / R Bavarin (800 mg) peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi / kg)
P0, 5 / R Bavarin (1.000 / 1.200 mg) peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 microgrammi / kg)
I / R Bavarina (1.000 / 1.200 mg) interferone alfa-2b (3 MUI)
Pazienti co-infettati con HCV / HIV
Sono stati condotti due studi in pazienti co-infettati con HIV e HCV. La risposta al trattamento in entrambi questi studi è presentata in Tabella 7 Lo studio 1 (RIBAVIC, P01017) era uno studio randomizzato multicentrico che ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Bavarin (800 mg / die) più peginterferone alfa-2b (1.5 µg/kg/settimana) o Bavarina (800 mg/die) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW) per 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi. Lo studio 2 (P02080) è stato uno studio randomizzato a singolo centro che ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Bavarina (800-1. 200 mg/die in base al peso) più peginterferone alfa-2b (100 o 150 µg / settimana in base al peso) o Bavarina (800-1. 200 mg/die in base al peso) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi ad eccezione dei pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI / ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi
MUI = milioni di unità internazionali, TIW = tre volte alla settimana.
a: valore di P basato sulla prova quadrata di Cochran-Mantel Haenszel chi.
b: valore di p basato sulla prova del chi-quadrato.
c: i soggetti < 75 kg hanno ricevuto 100 µg / settimana peginterferone alfa-2b e i soggetti > 75 kg hanno ricevuto 150 µg / settimana peginterferone alfa-2b.
d: Il dosaggio di Bavarin è stato di 800 mg per i pazienti < 60 kg, 1.000 mg per i pazienti 60-75 kg e 1.200 mg per i pazienti > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol s et al. JAMA 2004, 292 (23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. Aiuti 2004, 18 (13): F27-F36.
Risposta istologica
Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51 %). Sia il punteggio Metavir che il grado Ishak sono diminuiti tra i soggetti trattati con Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b. Questo calo è stato significativo tra i responder (-0.3 per Metavir e -1.2 per Ishak) e stabile (-0.1 per Metavir e -0.2 per Ishak) tra i non-responder. In termini di attività, circa un terzo dei pazienti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato un miglioramento. Non è stato osservato alcun miglioramento in termini di fibrosi in questo studio. La steatosi è risultata significativamente migliorata nei pazienti infetti con HCV genotipo 3.
- Trattamento di pazienti con recidiva con trattamento di associazione con Bavarina e interferone alfa-2b
A causa studi hanno esaminato l'uso di Bavarin e interferone alfa-2b in pazienti con recidiva (C95-144 e I95-145), 345 pazienti con epatite cronica che avevano avuto una recidiva dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con un follow-up di sei mesi. La terapia di associazione con Bavarina e interferone alfa-2b ha determinato una risposta virologica sostenuta che è stata dieci volte superiore a quella con interferone alfa-2b da solo (49% vs 5 %, p < 0,0001). Questo beneficio è stato mantenuto indipendentemente dai precedenti standard di risposta all ' interferone alfa-2b, quali il livello del virus, il genotipo HCV e la stadio istologica.
Dati di efficacia a lungo termine-adulti
Due ampi studi di follow-up a lungo termine hanno arruolato 1.071 pazienti e 567 pazienti dopo trattamento in studi precedenti con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Bavarina) e interferone alfa-2b pegilato (con o senza Bavarina), rispettivamente. Lo scopo degli studi era valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l'impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici. Dopo il trattamento sono stati completati almeno 5 anni di follow-up a lungo termine in 462 pazienti e 327 pazienti, rispettivamente. Dodici pazienti su 492 con risposta sostenuta e solo 3 pazienti su 366 con risposta sostenuta hanno avuto una ricevuta, rispettivamente, negli studi
La stima di Kaplan-Meier per una risposta sostenuta continua per 5 anni è del 97% (95% IC: 95-99%) per i pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Bavarina) ed è del 99% (95% IC: 98-100%) per i pazienti trattati con interferone alfa-2b pegilato (con o senza Bavarina).
La SVR dopo trattamento dell 'HCV cronica con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato,con o senza Bavarina) determina una clearance a lungo termine del virus che fornisce la risoluzione dell' infezione epatica e la "cura" clinica dell ' HCV cronica. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (incluso epatocarcinoma).
Popolazione pediatrica
Efficacia clinica e sicurezza
Bavarin in associazione con interferone alfa-2b
Bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 16 anni con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) sono stati arruolati in causa studi multicentrici e hanno ricevuto Bavarina 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI / m2 3 volte alla settimana per 1 anno seguito da 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Sono stati arruolati un totale di 118 pazienti: 57% Maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64% ≤12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva principalmente in bambini con epatite C da lieve a moderata. Nei due studi multicentrici, i tassi di risposta virologica sostenuta nei bambini e negli adolescenti sono stati simili a quelli negli adulti. A causa della mancanza di dati in questi dovuti studi multicentrici su bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, il rapporto rischio/beneficio della combinazione di Bavarina e interferone alfa-2b deve essere attentamente considerato in questa popolazione
I risultati dello studio sono riassunti in Tabella 9.
* Numero ( % ) di pazienti
a. definito come HCV-RNA al di sotto del limite di rilevazione utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca alla fine del trattamento e durante il periodo di follow-up.
Dati di efficacia a lungo termine
Bavarin in associazione con interferone alfa-2b
Uno studio di follow-up osservato a lungo termine della durata di cinque anni ha arruolato 97 pazienti pediatrici affetti da epatite cronica C dopo il trattamento in due studi multicentrici precedentemente menzionati. Il settanta per cento (68/97) di tutti i soggetti arruolati ha completato questo studio, di cui il 75% (42/56) ha avuto una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l'impatto della negatività virale continuata sugli esiti clinici per i pazienti che avevano risposto con successo 24 settimane dopo il trattamento del trattamento con interferone alfa-2b e Bavarina di 48 settimane. Tutti i soggetti pediatrici, Trane uno, hanno mantenuto una risposta virologica sostenuta durante il follow-up a lungo termine dopo il completamento del trattamento con interferone alfa-2b più Bavarina. La stima di Kaplan-Meier per una risposta sostenuta continua nell'arco di 5 anni è del 98% [95% IC: 95%, 100%] per i pazienti pediatrici trattati con interferone alfa-2b e Bavarina. Inoltre, il 98% (51/52) con livelli normali di ALT alla settimana 24 di follow-up ha mantenuto livelli normali di ALT alla loro ultima visita
La SVR dopo trattamento dell 'HCV cronica con interferone alfa-2b non pegilato con Bavarina determina una clearance a lungo termine del virus che fornisce la risoluzione dell' infezione epatica e la "cura" clinica dell ' HCV cronica. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (incluso epatocarcinoma).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi escl. iniettori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05A B04.
Meccanismo d'azione
Ribavirina (Bavarin) è un analogo nucleosidico sintetico che ha dimostrato in vitro attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui Bavarin in associazione ad altri medicinali esercita i suoi effetti contro l'HCV non è noto. Formulazioni orali di Bavarin in monoterapia sono state studiate come terapia per l'epatite cronica C in diversi studi clinici. I risultati di questi studi hanno mostrato che Bavarin in monoterapia non ha avuto alcun effetto sull'eliminazione del virus dell'epatite (HCV-RNA) o sul miglioramento dell'istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.
Efficacia clinica e sicurezza
Solo la descrizione dell'uso di Bavarin dallo sviluppo originale con interferone alfa-2b (peg) è dettagliata nel RCP corrente.
Popolazione pediatrica
Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b
Bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 17 anni con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile sono stati arruolati in uno studio multicentrico e trattati con Bavarina 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b pegilato 60 µg / m2 una volta alla settimana per 24 o 48 settimane, in base al genotipo HCV e alla carica virale al basale. Tutti i pazienti dovevano essere seguiti per 24 settimane dopo il trattamento. Un totale di 107 pazienti ha ricevuto il trattamento di cui il 52% erano donne, l ' 89% caucasici, il 67% con HCV genotipo 1 e il 63% di età < 12 anni. La popolazione arruolata era costituita principalmente da bambini con epatite C da lieve a moderata. a causa della mancanza di dati nei bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, il rapporto rischio/beneficio della combinazione di Bavarina e interferone alfa-2b pegilato deve essere attentamente considerato in questa popolazione.I risultati dello studio sono riassunti in Tabella 6
a: la risposta al trattamento è stata definita come HCV-RNA non rilevabile a 24 settimane dopo il trattamento, limite inferiore di rilevazione = 125 UI / mL.
b: n = Numero di responder/numero di soggetti con un determinato genotipo e durata del trattamento assegnato.
c: i pazienti con genotipo 3 a bassa carica virale (<600.000 UI/mL) dovevano ricevere 24 settimane di trattamento mentre quelli con genotipo 3 e alta carica virale (>600.000 UI/mL) dovevano ricevere 48 settimane di trattamento.
Bavarin in associazione con interferone alfa-2b
Bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 16 anni con epatite cronica C compensata e HCV-RNA rilevabile (valutato da un laboratorio centrale utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca) sono stati arruolati in causa studi multicentrici e hanno ricevuto Bavarina 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI / m2 tre volte alla settimana per 1 anno seguito da 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Sono stati arruolati un totale di 118 pazienti: 57% Maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64% ≤ 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva principalmente in bambini con epatite C da lieve a moderata. la popolazione arruolata consisteva principalmente in bambini con epatite C da lieve a moderata. nei due studi multicentrici, i tassi di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti erano simili a quelli negli adulti (vedere Tabella 7). A causa della mancanza di dati in questi dovuti studi multicentrici su bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, il rapporto rischio/beneficio della combinazione di Bavarina e interferone alfa-2b deve essere attentamente considerato in questa popolazione. I risultati dello studio sono riassunti in Tabella 7.
* Numero ( % ) di pazienti
a. definito come HCV RNA al di sotto del limite di rilevazione utilizzando un test RT-PCR basato sulla ricerca alla fine del trattamento e durante il periodo di follow-up
Dati di efficacia a lungo termine
Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b
Uno studio di follow-up osservato a lungo termine della durata di cinque anni ha arruolato 94 pazienti pediatrici affetti da epatite cronica C dopo il trattamento in uno studio multicentrico. Di questi, sessantatré hanno avuto una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era quello di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l'impatto della negatività virale continuata sugli esiti clinici per i pazienti che avevano una risposta sostenuta a 24 settimane dopo il trattamento con 24 o 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2b e ribavirina. Alla fine di 5 anni, l '85 % (80/94) di tutti i soggetti arruolati e l' 86% (54/63) dei pazienti con risposta sostenuta hanno completato lo studio. Nessun soggetto pediatrico con SVR ha avuto recidiva durante i 5 anni di follow-up
Bavarin in associazione con interferone alfa-2b
Uno studio di follow-up osservato a lungo termine della durata di cinque anni ha arruolato 97 pazienti pediatrici affetti da epatite cronica C dopo il trattamento in due studi multicentrici precedentemente menzionati. Il settanta per cento (68/97) di tutti i soggetti arruolati ha completato questo studio, di cui il 75% (42/56) ha avuto una risposta sostenuta. Lo scopo dello studio era di valutare annualmente la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e valutare l'impatto della negatività virale continuata sugli esiti clinici per i pazienti che avevano risposto con successo 24 settimane dopo il trattamento del trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina di 48 settimane. Tutti i soggetti pediatrici, Trane uno, hanno mantenuto una risposta virologica sostenuta durante il follow-up a lungo termine dopo il completamento del trattamento con interferone alfa-2b più ribavirina. La stima di Kaplan-Meier per una risposta sostenuta continua nell'arco di 5 anni è del 98% [95% IC: 95%, 100%] per i pazienti pediatrici trattati con interferone alfa-2b e ribavirina. Inoltre, il 98% (51/52) con livelli normali di ALT alla settimana 24 di follow-up ha mantenuto livelli normali di ALT alla loro ultima visita
La SVR dopo trattamento dell 'HCV cronica con interferone alfa-2b non pegilato con Bavarina determina una clearance a lungo termine del virus che fornisce la risoluzione dell' infezione epatica e la "cura" clinica dell ' HCV cronica. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (incluso epatocarcinoma).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: nucleosidi e nucleotidi (escl. iniettori della trascrittasi inversa), codice ATC: J05A B04.
Meccanismo D'azione: Ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che mostra in vitro attività contro alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina esercita i suoi effetti contro l'HCV non è noto.
I livelli di HCV-RNA diminuiscono in modo bifasico nei pazienti con epatite C che hanno ricevuto onu trattamento con 180 µg di peginterferone alfa-2a. la prima fase di declino si verifica 24-36 ore dopo la prima dose di peginterferone alfa-2a ed è seguita dalla seconda fase di declino che continua nelle successive 4-16 settimane nei pazienti che ottengono una risposta sostenuta. Bavarin non ha avuto effetti significativi sulla cinetica virale iniziale nelle prime 4-6 settimane nei pazienti trattati con la combinazione di Bavarin e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa.
Le formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state studiate come terapia per l'epatite cronica C in diversi studi clinici. I risultati di questi studi hanno mostrato che la ribavirina in monoterapia non ha avuto alcun effetto sull'eliminazione del virus dell'epatite (HCV-RNA) o sul miglioramento dell'istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.
Efficacia clinica e sicurezza
Bavarin in combinazione con DAA
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del corrispondente agente antivirale diretto per una descrizione completa dei dati clinici relativi a tale combinazione. Solo la descrizione dell'uso di Bavarin con interferone (peg)è dettagliata nell'RCP corrente
Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2a
Prevedibilità della risposta
Fare riferimento al RCP di peginterferone alfa-2a.
Risultati dello studio in pazienti naive al trattamento
L'efficacia e la sicurezza della combinazione di Bavarin e peginterferone alfa-2a sono state stabilite in due studi registrati (NV15801 NV15942), che hanno incluso un totale di 2405 pazienti. La popolazione in studio comprendeva pazienti mai trattati con interferone con CHC confermata da livelli rilevabili di HCV-RNA sierico, livelli elevati di ALT e una biopsia epatica compatibile con infezione cronica da epatite C. Solo i pazienti co-infettati con HIV-HCV sono stati inclusi nello studio NR15961 (vedere Tabella 13). Questi pazienti avevano una malattia da HIV stabile e la conta media delle cellule T CD4 era di circa 500 cellule / µl.
Lo studio NV15801 (1121 pazienti trattati) ha confrontato l'efficacia di 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a (180 µg una volta alla settimana) e Bavarina (1000/1200 mg al giorno) sia con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina. La combinazione di peginterferone alfa-2a e Bavarina è risultata significativamente più efficace sia della combinazione di interferone alfa-2b e ribavirina sia di peginterferone alfa-2a in monoterapia.
Lo studio NV15942 (1284 pazienti trattati) ha affrontato l'efficacia di due durate di trattamento (24 settimane con 48 settimane) e due dosaggi di Bavarin (800 mg con 1000/1200 mg).
Per i pazienti MONOINFETTATI con HCV e i pazienti COINFETTATI con HIV-HCV, per i regimi di trattamento, la durata della terapia e l'esame dello studio vedere rispettivamente tabelle 5, 6, 7 e 13. La risposta virologica è stata definita venire HCV-RNA non rilevabile Venire misurato dal COBAS AMPLICORâ " ¢ test HCV, versione 2.0 (limite di rilevazione 100 copie/ml equivalenti a 50 unità internazionali / ml) e risposta sostenuta come un campione negativo circa 6 mesi dopo la fine della terapia.
* 95% CI per differenza: 3% a 16% p-value (stratificato Cochran-Mantel-haenszel test) = 0.003
Le risposte virologiche dei pazienti HCV monoinfettati trattati con Bavarin e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento e in relazione al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4 sono riassunte rispettivamente nella Tabella 6 e nella Tabella 7. I risultati dello studio NV15942 forniscono la motivazione per raccomandare regimi di trattamento basati sul genotipo, sulla carica virale al basale e sulla risposta virologica alla settimana 4 (vedere Tabelle 1, 6 e 7).
La differenza tra i regimi di trattamento non è stata generalmente influenzata dalla presenza / assenza di cirrosi, pertanto le raccomandazioni di trattamento per il genotipo 1, 2 o 3 sono indipendenti da questa caratteristica fondamentale.
Bassa carica virale = ≤800.000 UI / ml, alta carica virale = > 800.000 UI / ml
* Bavarin 1000/1200 mg peginterferone alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Bavarin 800 mg peginterferone alfa-2a 180 µg, 48 w: Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (da 1,07 a 2,17) p-value (stratified Cochran-Mantel-haenszel test) = 0,020
 € Bavarin 1000/1200 mg peginterferone alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Bavarin 1000/1200 mg peginterferone alfa-2a 180 µg, 24 w: Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (da 1,30 a 3,46) p-value (test Cochran-Mantel-haenszel stratificato) = 0,002
La possibilità di considerare l'onu accorciamento della durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti di genotipo 1 e 4 è stata esaminata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 7).
Bassa carica virale = ≤800.000 UI / ml, alta carica virale = > 800.000 UI / ml
RVR = risposta virale rapida (HCV RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV RNA non rilevabile alla settimana 24
Sebbene limitati, i dati hanno indicato che l'adattamento del trattamento a 24 settimane potrebbe essere associato ad un rischio più elevato di recidiva (vedere Tabella 8).
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 16 settimane nei pazienti di genotipo 2 o 3 è stata esaminata in base alla risposta virologica rapida sostenuta osservata nei pazienti con risposta virologica rapida entro la settimana 4 nello studio NV17317 (vedere Tabella 9).
Nello studio NV17317 in pazienti infetti con Gene virale 2 o 3, Tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a 180 µg sc qw e una dose di Bavarin di 800 mg e sono stati randomizzati al trattamento per 16 o 24 settimane. Il trattamento complessivo per 16 settimane ha determinato una risposta virale sostenuta inferiore (65%) rispetto al trattamento per 24 settimane (76%) (p < 0,0001).
La risposta virale sostenuta ottenuta con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata esaminata anche in un'analisi retrospettiva di sottogruppi di pazienti che erano HCV RNA negativi alla settimana 4 e presentavano una LVL al basale (vedere Tabella 9).
Bassa carica virale = ≤800.000 UI / ml al basale, alta carica virale= >800.000 UI / ml al basale
RVR = risposta virale rapida (HCV RNA negativo) alla settimana 4
Attualmente non è chiaro se una dose più elevata di Bavarin (ad es. 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) determinati tassi di SVR più elevati rispetto agli 800 mg / die, quando il trattamento viene ridotto a 16 settimane.
I dati hanno indicato che l'adattamento del trattamento a 16 settimane è associato ad un rischio più elevato di recidiva (vedere Tabella 10)
Epatite cronica C precedente trattamento pazienti non responder
Nello studio MV17150, i pazienti non responder alla precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato più ribavirina sono stati randomizzati a quattro diversi trattamenti:
- peginterferone alfa-2a 360 µg / settimana per 12 settimane, seguito da 180 µg / settimana per ulteriori 60 settimane
- peginterferone alfa-2a 360 µg / settimana per 12 settimane, seguito da 180 µg / settimana per ulteriori 36 settimane
- peginterferone alfa-2a 180 µg / settimana per 72 settimane
- peginterferone alfa-2a 180 µg / settimana per 48 settimane
Tutti i pazienti hanno ricevuto Bavarin (1000 o 1200 mg / die) in associazione con peginterferone alfa-2a. tutti i bracci di trattamento hanno avuto un follow-up di 24 settimane senza trattamento.
Regressione multipla e analisi di gruppo raggruppate che valutano l 'influenza della durata del trattamento e dell' uso del dosaggio di induzione hanno chiaramente identificato la durata del trattamento per 72 settimane come fattore primario per ottenere una risposta virologica sostenuta. Le differenze nella risposta virologica sostenuta (SVR) in base alla durata del trattamento, ai dati demografici e alle migliori risposte al trattamento precedente sono riportate nella Tabella 11.
Alta carica virale = > 800.000 UI / ml, bassa carica virale = ≤800.000 UI / ml.
a i pazienti che hanno raggiunto la soppressione virale (HCV RNA non rilevabile, <50 UI/ml) alla settimana 12 sono stati considerati avere una risposta virologica alla settimana 12. I pazienti che mancano i risultati di HCV RNA alla settimana 12 sono stati esclusi dall'analisi.
B I pazienti che hanno raggiunto la soppressione virale alla settimana 12, ma mancavano i risultati di HCV RNA alla fine del follow-up, sono stati considerati non-responder
Nello studio HALT-C, i pazienti con epatite cronica C e fibrosi avanzata o cirrosi non-responder al precedente trattamento con interferone alfa o interferone alfa pegilato, in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina, sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 180 µg / settimana e Bavarina 1000/1200 mg al giorno. I pazienti che hanno raggiunto livelli non rilevabili di HCV-RNA dopo 20 settimane di trattamento sono rimasti in terapia di associazione con peginterferone alfa - 2a più Bavarin per un totale di 48 settimane e sono stati ((seguiti per 24 settimane dopo la fine del trattamento. La probabilità di una risposta virologica sostenuta variava a seconda del precedente regime di trattamento (vedere Tabella 12)
Pazienti HCV con ALT normale
Nello studio NR16071, i pazienti HCV con valori normali di ALT sono stati randomizzati a ricevere peginterferone alfa-2a 180 µg/settimana con una dose di Bavarin di 800 mg/die per 24 o 48 settimane ((seguiti da un periodo di follow-up di 24 settimane senza trattamento o da un gruppo di controllo non trattato per 72 settimane. Le Svr riportate nei bracci di trattamento di questo studio erano simili ai bracci di trattamento corrispondenti dello studio NV15942.
Bambini e adolescenti
Nello studio CHIPS sponsorizzato dallo sperimentatore (chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 bambini e adolescenti (6-18 anni) con infezione cronica da HCV sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 100 µg / m2 sc una volta alla settimana e Bavarin 15 mg / kg / die, per 24 settimane (genotipi 2 e 3) o 48 settimane (tutti gli altri genotipi). Dati preliminari e limitati sulla sicurezza non hanno dimostrato alcuna evidente discostazione dal profilo di sicurezza noto della combinazione negli adulti con infezione cronica da HCV, ma, cosa importante, non è stato riportato il potenziale impatto sulla crescita. I risultati di efficacia sono stati simili a quelli riportati negli adulti.
Pazienti co-infettati con HIV-HCV
Le risposte virologiche dei pazienti trattati con Bavarin e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per i pazienti co-infettati con HIV-HCV sono riassunte di seguito nella Tabella 13.
Bassa carica virale = ≤800.000 UI / ml, alta carica virale = > 800.000 UI / ml
* peginterferone alfa-2a 180 µg Bavarin 800 mg vs Interferone alfa-2b 3 MUI Bavarin 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5.40 (3.42 a 8.54), P-value (stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel) = <0.0001, peginterferone alfa-2a 180 µg Bavarin 800 mg vs peginterferone alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% CI) = 2.89 (1.93 per 4.32), P-value (stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel) = <0.0001, Interferone alfa-2b 3 MUI Bavarin 800 mg vs peginterferone alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% CI) = 0.53 (0.33 una 0,85), P-value (stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel) = <0.0084
Uno studio successivo (NV18209) in pazienti co-infettati con HCV genotipo 1 e HIV ha affrontato il trattamento con peginterferone alfa-2a 180 µg/settimana e Bavarin 800 mg o 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) al giorno per 48 settimane. Lo studio non è stato alimentato per considerazioni di efficacia. I profili di sicurezza in entrambi i gruppi di Bavarin erano coerenti con il profilo di sicurezza noto del trattamento di associazione peginterferone alfa-2a più Bavarin e non indicavano alcuna differenza rilevante, ad eccezione di un leggero aumento dell ' anemia nel braccio ad Alte dosi di Bavarin.
Ribavirina in associazione con interferone alfa-2a
L'efficacia terapeutica della terapia con interferone alfa-2a da solo e in combinazione con ribavirina orale è stata confrontata in studi clinici in naive (precedentemente non trattati) e recidiva pazienti che avevano virologicamente, biochimicamente e istologicamente documentato epatite cronica C. Sei mesi dopo la fine del trattamento sostenuta risposta biochimica e virologica nonché miglioramento istologico sono stati valutati.
Un aumento statistico significativo di 10 volte (dal 4% al 43%, p
In uno studio crossover a dose singola di Bavarin in soggetti adulti sani, le formule della capsula e della soluzione orale sono risultate bioequivalenti.
Assorbimento
Bavarin viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale di una singola dose (media Tmassimo= 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi di eliminazione prolungate (le emissioni di assorbimento, distribuzione ed eliminazione a dose singola sono rispettivamente di 0,05, 3,73 e 79 ore). L'assorbimento è ampio, con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45% -65%, che sembra essere dovuto al metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf a seguito di dosi singole di 200-1. 200 mg di Bavarin. Il Volume di distribuzione è di circa 5.000 l. Bavarin non si lega alle proteine plasmatiche.
Distribuzione
Il trasporto di bavarina in compartimenti non plasmatici è stato studiato più estesamente nei globuli rossi ed è stato identificato per essere principalmente attraverso un es- trasportatore nucleosidico di tipo equilibrativo. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente su tutti i tipi di cellule e può spiegare l'elevato volume di distribuzione di Bavarin. Il rapporto tra sangue intero: concentrazioni plasmatiche di Bavarina è di circa 60: 1, l'eccesso di Bavarina nel sangue intero esiste come nucleotidi di Bavarina sequestrati negli eritrociti.
Biotrasformazione
Bavarin ha due vie del metabolismo: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via degradativa che coinvolge la deribosilazione e l'idrolisi dell'ammide per produrre un metabolita carbossiacido triazolico. Sia Bavarin che i suoi metaboliti dell'acido carbossilico triazolico e triazolico carbossilico sono escreti anche per via renale.
Bavarin ha dimostrato di produrre onu'elevata variabilità farmacocinetica Inter - e intra-soggetto a seguito di singole dosi orali (variabilità intrasoggettiva di circa il 30% sia per L'AUC che per la Cmax), che può essere dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio e al trasferimento all'interno e al di là del compartimento ematico.
Eliminazione
Dopo somministrazione multipla, Bavarin si accumula ampiamente nel plasma con un rapporto di sei volte tra la dose multipla e la dose singola AUC12 ore. Dopo somministrazione orale di 600 mg BID, lo steady-state è stato raggiunto entro circa quattro settimane, con concentrazioni plasmatiche medie allo steady-state di circa 2.200 ng / ml. Dopo l 'interruzione della somministrazione, l' emissione era di circa 298 ore, il che probabilmente riflette una lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Trasferimento nel liquido seminario
Il trasferimento seminario di Bavarin è stato studiato. La concentrazione di Bavarin nel liquido seminale è circa due volte superiore rispetto al siero. Tuttavia, l'esposizione sistemica di Bavarin di una partner femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata stimata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazione plasmatica terapeutica di Bavarin.
Effetto alimentare
La biodisponibilità di una singola dose orale di Bavarin è aumentata dalla somministrazione concomitante di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmassimo entrambi sono aumentati del 70%). È possibile che l'aumento della biodisponibilità in questo studio sia dovuto al transito ritardato di Bavarina o al pH modificato. la rilevazione clinica dei risultati di questo studio a dose singola non è nota. Nello studio registrato di efficacia clinica, i pazienti sono stati istruiti a prendere Bavarin con il cibo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di Bavarin.
Funzionalità renale
Sulla base dei dati pubblicati, la farmacocinetica di Bavarina a dose singola è risultata alterata (aumento dell ' AUCtf e Cmassimo) in pazienti con disfunzione renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/minuto). Nei soggetti con clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 mL/min, l'auctf medio è triplicato rispetto ai soggetti di controllo. In soggetti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 mL / min, l ' AUCtf era due volte maggiore rispetto ai soggetti di controllo. Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di bavarina sono sostanzialmente invariate per emodialisi.
Funzionalità epatica
La farmacocinetica di Bavarin a dose singola in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (classificazione Child-Pugh a, B O C) è simile a quella dei controlli normali.
Pazienti anziani (>65 anni di età)
Non sono state effettuate valutazioni farmacocinetiche specifiche per i soggetti anziani. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica di popolazione, l'età non era un fattore chiave nella cinetica di Bavarin, la funzione renale è il fattore determinante.
Analisi farmacocinetica di popolazione è stato eseguito utilizzando valori di concentrazione sierica scarsamente campionati provenienti da quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha mostrato che il peso corporeo, il sesso, l'età e la creatinina sierica erano le principali covariate. Per i maschi, la clearance è stata superiore di circa il 20% rispetto alle femmine. La Clearance è aumentata in funzione del peso corporeo ed è stata ridotta a età superiori ai 40 anni. Gli effetti di queste covariate sulla clearance di Bavarina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non considerata dal modello.
Popolazione pediatrica
Bavarin in associazione con interferone alfa-2b
Le proprietà farmacocinetiche a dosi Multiple di Bavarin capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con epatite cronica C di età compresa tra 5 e 16 anni sono riassunte in Tabella 10. La farmacocinetica di Bavarina e interferone alfa-2b (dose-normalizzata) è simile negli adulti e nei bambini o negli adolescenti.
* AUC12 (ng.hr/ml) per Bavarin, AUC0-24 (IU.hr/ml) per interferone alfa-2b
In uno studio crossover a dose singola di ribavirina in soggetti adulti sani, le formule della capsula e della soluzione orale sono risultate bioequivalenti.
Assorbimento
La ribavirina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Mediamassimo= 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi di eliminazione prolungate (le emissioni di assorbimento, distribuzione ed eliminazione a dose singola sono rispettivamente di 0,05, 3,73 e 79 ore). L'assorbimento è ampio, con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45% -65%, che sembra essere dovuto al metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf dopo dosi singole di 200-1. 200 mg di ribavirina. Il Volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
Distribuzione
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato più estesamente nei globuli rossi ed è stato identificato principalmente attraverso un es- trasportatore nucleosidico di tipo equilibrativo. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente su tutti i tipi cellulari e può spiegare l'elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra sangue intero: concentrazioni plasmatiche di ribavirina è di circa 60: 1, l'eccesso di ribavirina nel sangue intero esiste come nucleotidi di ribavirina sequestrati negli eritrociti.
Biotrasformazione
La ribavirina ha due vie metaboliche: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via degradativa che coinvolge la deribosilazione e l'idrolisi dell'ammide per produrre un metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti dell'acido triazolo, carbossamide e triazolo carbossilico sono escreti anche per via renale.
È stato dimostrato che la ribavirina produce un'elevata variabilità farmacocinetica inter - e intra-soggetto a seguito di singole dosi orali (variabilità intrasoggettiva di circa il 30% sia per L'AUC che per Cmassimo), che può essere dovuto al vasto metabolismo di primo passaggio e al trasferimento all'interno e all'esterno del comparto sanguigno.
Eliminazione
Dopo somministrazione multipla, la ribavirina si accumula estesamente nel plasma con un rapporto di sei volte tra AUC a dose multipla e a dose singola12 ore. Dopo somministrazione orale di 600 mg BID, lo steady-state è stato raggiunto entro circa quattro settimane, con concentrazioni plasmatiche medie allo steady-state di circa 2.200 ng / mL. Dopo l 'interruzione della somministrazione, l' emissione era di circa 298 ore, il che probabilmente riflette una lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Trasferimento nel liquido seminario
È stato studiato il trasferimento seminario di ribavirina. La concentrazione di ribavirina nel liquido seminale è circa due volte superiore rispetto al siero. Tuttavia, l'esposizione sistemica a ribavirina di un partner dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata stimata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazione plasmatica terapeutica di ribavirina.
Effetto alimentare
La biodisponibilità di una singola dose orale di ribavirina è aumentata dalla somministrazione concomitante di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmassimo entrambi sono aumentati del 70%). È possibile che l ' aumento della biodisponibilità in questo studio sia dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. la rilevazione clinica dei risultati di questo studio a dose singola non è nota. Nello studio registrato di efficacia clinica, i pazienti sono stati istruiti a prendere ribavirina con il cibo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.
Funzionalità renale
Sulla base dei dati pubblicati, la farmacocinetica della ribavirina a dose singola è risultata alterata (aumento dell ' AUCtf e Cmassimo) in pazienti con disfunzione renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 mL/minuto). L'AUC mediatf era tre volte superiore nei soggetti con clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 mL/min rispetto ai soggetti di controllo. In soggetti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 mL / min, l ' AUCtf era due volte maggiore rispetto ai soggetti di controllo. Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono sostanzialmente invariate per emodialisi.
Funzionalità epatica
La farmacocinetica di ribavirina a dose singola in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (classificazione Child-Pugh a, B O C) è simile a quella dei controlli normali.
Popolazione pediatrica
Bavarin in associazione con peginterferone alfa-2b
Nel corso di uno studio clinico sono state valutate le proprietà farmacocinetiche di Bavarin e peginterferone alfa-2b a dosi Multiple in bambini e adolescenti con epatite cronica C. Nei bambini e negli adolescenti che ricevono onu dosaggio di peginterferone alfa-2b aggiustato per la superficie corporea 60 µg / m2/ settimana, la stima del log transformed ratio dell'esposizione durante l'intervallo di somministrazione è prevista essere del 58 % (90% IC: 141-177 %) superiore a quella osservata negli adulti trattati con 1,5 µg / kg / settimana. La farmacocinetica di Bavarina (dose-normalizzata) in questo studio è stata simile a quella riportata in uno studio precedente su Bavarina in associazione con interferone alfa-2b in bambini e adolescenti e in pazienti adulti.
Bavarin in associazione con interferone alfa-2b
Le proprietà farmacocinetiche a dosi Multiple di Bavarin capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con epatite cronica C di età compresa tra 5 e 16 anni sono riassunte in Tabella 8. La farmacocinetica di Bavarina e interferone alfa-2b (dose-normalizzata) è simile negli adulti e nei bambini o negli adolescenti.
* AUC12 (ng.hr/mL) per Bavarin, AUC0-24 (IU.hr/mL) per interferone alfa-2b
In vivo gli studi di carcinogenicità con ribavirina sono incompleti. Tuttavia, i risultati di uno studio di alimentazione cronica con ribavirina nei ratti, a dosi di 16-100 mg / kg / die (equivalente umano stimato di 2.3-14.3 mg / kg / die, in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto), suggeriscono che la ribavirina può indurre tumori benigni mammari, pancreatici, ipofisari e surrenali. Risultati preliminari di 2 Studi di oncogenicità somministrati per via orale nel topo e nel ratto (18-24 mesi, dosi di 20-75 e 10-40 mg/kg/die, rispettivamente [equivalente umano stimato di 1.67-6.25 e 1.43-5.71 mg / kg / die, rispettivamente, in base all 'aggiustamento della superficie corporea per l' adulto]) sono inconcludenti per quanto riguarda il potenziale cancerogeno della ribavirina (vedere Farmacocinetica). Tuttavia, questi studi hanno dimostrato una relazione tra l'esposizione cronica alla ribavirina e l'aumentata incidenza di lesioni vascolari (emorragie microscopiche nel topo) e degenerazione retinica (nel ratto).
Compromesso della fertilità
La fertilità degli animali trattati con ribavirina (Maschi o femmine) non è stata completamente studiata. Tuttavia, nel topo, la somministrazione di ribavirina a dosi comprese tra 35-150 mg / kg / die (equivalente umano stimato di 2.92-12.5 mg / kg / die, in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto) ha determinato una significativa atrofia dei tubuli seminiferi, una diminuzione delle concentrazioni spermatiche e un aumento del numero di spermatozoi con morfologia anormale. Il recupero parziale della produzione di sperma era evidente 3-6 mesi dopo l'interruzione della dose. In diversi studi tossicologici aggiuntivi, ribavirina ha dimostrato di causare lesioni testicoli (atrofia tubulare) in ratti adulti a dosi orali fino a 16 mg / kg / die (equivalente umano stimato di 2.29 mg/kg/die, in base alla regolazione della superficie corporea, vedere Farmacocinetica). Dosi più basse non sono state testate. La capacità riproduttiva degli animali maschi trattati non è stata studiata
Gravidanza: Categoria X
La ribavirina ha dimostrato un significativo potenziale teratogeno e / o embriocida in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Gli effetti teratogeni sono stati evidenti dopo singole dosi orali di 2.5 mg / kg o più nel criceto e dopo dosi orali giornaliere di 0.3 e 1.0 mg / kg rispettivamente nel coniglio e nel ratto (dosi equivalenti stimate nell'uomo di 0.12 e 0.14 mg / kg, in base alla regolazione della superficie corporea per l'adulto). Sono state notate malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l'escalation della dose del farmaco. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta. La ribavirina ha causato letalità embrionale nel coniglio a dosi orali giornaliere fino a 1 mg / kg. Non sono stati evidenziati effetti teratogeni nel coniglio e nel ratto a cui sono state somministrate dosi orali giornaliere di 0.1 e 0.3 mg / kg, rispettivamente con dosi equivalenti stimate nell'uomo dello 0.01 e 0.04 mg / kg, in base alla regolazione della superficie corporea (vedere Farmacocinetica). Si ritiene che queste dosi definiscono il "livello di effetti teratogeni non osservabili" (NOTEL) per ribavirina nel coniglio e nel ratto.
In seguito alla somministrazione orale di ribavirina nel ratto grave (1,0 mg/kg) e nel coniglio (0,3 mg/kg), i livelli plasmatici medi del farmaco variavano da 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/mL] a 1 ora dopo la somministrazione, a livelli non rilevabili di una 24 ore. A 1 ora dopo la somministrazione di 0,3 o 0,1 mg/kg nel ratto e nel coniglio (NOTEL), rispettivamente, i livelli plasmatici medi di farmaco in entrambe le specie erano vicini o inferiori al limite di rilevazione (0,05 µM, vedere Farmacocinetica).
Sebbene non siano stati condotti studi clinici, Bavarin (ribavirina) può causare danni fetali nell'uomo. Come notato in precedenza, la ribavirina è concentrata nei globuli rossi e persistenti per la vita della cellula. Pertanto, l 'emivita terminale per l' eliminazione sistemica della ribavirina è essenzialmente quella dell ' emivita degli eritrociti circolari. L 'intervallo minimo dopo l' esposizione alla Bavarina (ribavirina) prima che la gravidanza possa essere iniziata in modo sicuro non è noto (vedere CONTROINDICAZIONE, Avviso, e Informazioni per il personale sanitario).
allatta
Bavarin (ribavirina) ha dimostrato di essere tossico per gli animali in allattamento e la loro prole. Non è noto se Bavarin (ribavirina) sia escreto nel latte materno.
Informazioni per il personale sanitario
Gli operatori sanitari che prestano direttamente assistenza ai pazienti trattati con Bavarina aerosolizzata devono essere consapevoli del fatto che la ribavirina ha dimostrato di essere teratogena in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati (roditori e conigli). Sebbene non siano state confermate segnalazioni di teratogenesi nella prole di madri esposte a Bavarina aerosolizzata (ribavirina) durante la gravidanza, non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Gli studi sull'esposizione ambientale nelle impostazioni di trattamento hanno dimostrato che il farmaco può disperdersi nell'area immediata del letto durante le attività di routine di cura del paziente con livelli ambientali più alti più vicini al paziente e livelli estremamente bassi, al di fuori dell'area immediata del letto. Le reazioni avverse derivanti dall'esposizione professionale effettiva negli adulti sono descritte di seguito (vedere Eventi Opposti negli operatori sanitari). Alcuni studi hanno documentato concentrazioni ambientali di farmaco al capezzale che potrebbero potenzialmente portare a esposizioni sistemiche superiori a quelle premuroso sicuro per l'esposizione durante la gravidanza (1/1000 della dose di NOTEL nelle specie animali più sensibili).7,8,9
Lo studio a1992 condotto DALL'Istituto Nazionale di sicurezza e salute sul lavoro (NIOSH) ha dimostrato livelli misurabili di ribavirina nelle urine negli operatori sanitari esposti all'aerosol nel corso della cura diretta del paziente.I livelli di 7 erano più bassi nei lavoratori che si prendevano cura dei bambini che ricevevano bavarina aerosolizzata (ribavirina) con ventilazione meccanica e più alti in quelli che si prendevano cura dei pazienti che ricevevano il farmaco tramite una tenda o un cappuccio dell'ossigeno. Questo studio ha impiegato un test più sensibile ® ® per valutare i livelli di ribavirina nelle urine rispetto a quello disponibile per diversi studi precedenti sull'esposizione ambientale che non sono riusciti a rilevare livelli misurabili di ribavirina nei lavoratori esposti. I livelli di urina aggiunti per la creatinina nello studio NIOSH variavano da meno dello 0.Da 001 A 0.140 µM di ribavirina per grammo di creatinina in lavoratori esposti. Tuttavia, non è nota la relazione tra i livelli di ribavirina urinaria nei lavoratori esposti, i livelli plasmatici negli studi sugli animali e il rischio specifico di teratogenesi nelle donne in gravidanza esposte
È buona norma evitare ogni volta che è possibile un'esposizione professionale non necessaria alle sostanze chimiche. Gli ospedali sono incoraggiati a condurre programmi di formazione per ridurre al minimo la potenziale esposizione professionale a Bavarin (ribavirina). Gli operatori sanitari in stato di gravidanza dovrebbero considerare di evitare la cura diretta dei pazienti che ricevono bavarin aerosolizzato (ribavirina). Se non è possibile evitare uno stretto contatto con il paziente, devono essere prese precauzioni per limitare l'esposizione. Questi includono la somministrazione di Bavarin (ribavirina) in camere a pressione negativa, un'adeguata ventilazione dell'ambiente (almeno sei scambi d'aria all ora), l'uso di dispositivi di lavaggio aerosol Bavarin (ribavirina), lo spegnimento del dispositivo SPAG-2 per 5-10 minuti prima del contatto prolungato con il paziente e l'uso di maschere respiratorie opportunamente montate. Le maschere chirurgiche non forniscono un'adeguata filtrazione delle particelle di Bavarin (ribavirina) . Ulteriori informazioni sono disponibili presso la sezione di Valutazione dei rischi e assistenza tecnica di NIOSH e ulteriori raccomandazioni sono state pubblicate in una dichiarazione di consenso Aerosol dall'American Respiratory Care Foundation e Dall'American Association for Respiratory Care10
RIFERIMENTO
7. Decker, Giovanni, Shultz, Ruth A., Salute Hazaid Rapporto Di Valutazione: Florida Hospital, Orlando, Florida. Cincinnati OH: Dipartimento della Salute E Dei Servizi Umani degli Stati Uniti, Servizio Sanitario Pubblico, centri per NIOSH relazione N. HETA 91 -104-2229.*
8. Barnes, D. J. e Doursew, M. dose di riferimento: descrizione e uso nelle valutazioni del rischio per la salute. Tossicologico Regolare. e Pharm. Vol. 8, pag. 471-486, 1988.
9. Registro Federale Vol. 53 N. 126 Gio. 30 giugno 1988 pag. 2483424847.
10. American Association for Respiratory Care [1991]. Dichiarazione Di Consenso Aerosol-1991. Cura Respiratoria 36 (9): 916-921.
SovradosaggioOVERDOSE
Non è stato riportato alcun sovrasfruttamento con Bavarin (ribavirina) per somministrazione di aerosol nell'uomo. L'LMD nei topi è di 2 g per via orale ed è associato a ipoattività e sintesi gastrointestinali (Dose equivalente umana stimata di 0,17 g/kg, basata sulla conversione della superficie corporea). L'emivita plasmatica media dopo la somministrazione di bavarina aerosolizzata (ribavirina) per i pazienti pediatrici è di 9,5 ore. Bavarin (ribavirina) è concentrato e persistente nei globuli rossi per la vita dell'eritrocita (vedi Farmacocinetica).
CONTROINDICAZIONE
Bavarin (ribavirina) è controindicato nei soggetti che hanno mostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi componenti e nelle donne che sono o possono rimanere incinte durante l'esposizione al farmaco. La ribavirina ha dimostrato un significativo potenziale teratogeno e / o embriocida in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati (roditori e conigli). Pertanto, sebbene non siano stati condotti studi clinici, si deve presumere che Bavarin (ribavirina) possa causare danni fetali nell'uomo. Studi in cui il farmaco è stato amministrativo per via sistemica dimostrano che la ribavirina è concentrata nei globuli rossi e persistenti per la vita dell'eritrocita.
Farmacologia ClinicaFARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo D'azione
Nelle colture cellulari l'attività inibitoria della ribavirina per il virus respiratorio sinciziale (RSV) è selettiva. Il meccanismo d'azione è Sconosciuto. Inversione del in vitrol'attività antivirale della guanosina o della xantosina suggerisce che la ribavirina possa agire come un analogo di questi metaboliti cellulari.
Microbiologia
Rfvavirina ha dimostrato attività antivirale contro RSV in vitro e in ratti di cotone infetti sperimentalmente.2 Diversi isolati clinici di RSV sono stati valutati per la probabilità alla ribavirina mediante riduzione della placca nella coltura tissutale. Le placche sono state ridotte dell ' 85-98% di 16 µg/mL, tuttavia i risultati possono variare con il sistema di test. Lo sviluppo della resistenza non è stato valutato in vitro o in studi clinici.
In aggiunta a quanto sopra, ribavirina ha dimostrato di avere in vitro attività contro i virus dell'influenza A e B e il virus dell'herpes simplex, ma il significato clinico di questi dati non è noto.
Effetti Immunologici
Le risposte anticorpi neutralizzanti alla VRS sono ridotte nei neonati trattati con Bavarina aerosolizzata (ribavirina) rispetto ai bambini trattati con placebo.3 Uno studio ha anche dimostrato che l'anticorpo IgE specifico per RSV nelle secrezioni bronchiali è diminuito nei pazienti trattati con Bavarina aerosolizzata. Nei ratti, la somministrazione di ribavirina ha determinato atrofia linfoide del timo, della milza e dei linfonodi. L'unità umorale è stata ridotta nelle cavie e nei furetti. Anche l'unità cellulare è stata leggermente depressa negli studi sugli animali. Il significato clinico di queste osservazioni non è noto.
Farmacocinetica
Il saggio per Bavarin (ribavirina) in materiali umani è mediante un saggio immunoimmunologico radio che rileva ribavirina e almeno un metabolita.
La marca Bavarin di ribavirina, quando amministrata per aerosol, viene assorbita sistemicamente. Quattro pazienti pediatrici che inalavano Bavarin (ribavirina) aerosol somministrato con maschera facciale per 2,5 ore al giorno per 3 giorni avevano concentrazioni plasmatiche comprese tra 0,44 e 1,55 fJM, con una concentrazione media di 0,76 µM. L ' emivita plasmatica è stata riportata di 9,5 ore. Tre pazienti pediatrici che inalavano bavarina aerosolizzata (ribavirina) somministrata con maschera facciale o tenda una nebbia per 20 ore al giorno per 5 giorni avevano concentrazioni plasmatiche comprese tra 1,5 e 14,3 µM, con una concentrazione media di 6,8 µM
La biodisponibilità della Bavarina aerosolizzata (ribavirina) non è nota e può dipendere dalla modalità di erogazione dell'aerosol. Dopo il trattamento con aerosol, le concentrazioni plasmatiche di picco di ribavirina sono inferiori dall ' 85% al 98% rispetto alla concentrazione che ha ridotto la formazione di placca RSV nella coltura tissutale. Dopo il trattamento con aerosol, è probabile che le secrezioni del tratto respiratorio contengano ribavirina in concentrazioni molte volte superiori a quelle necessarie per ridurre la formazione di placca. Tuttavia, la RSV è un virus intracellulare e non è noto se le concentrazioni plasmatiche o le concentrazioni di secrezione respiratoria del farmaco riflettono meglio le concentrazioni intracellulari nel tratto respiratorio
Nell 'uomo, nei ratti e nelle scimmie rhesus è stato osservato onu accumulo di ribavirina e/o metaboliti nei globuli rossi, che nell' uomo aumenta in circa 4 giorni e diminuisce gradualmente con un ' emivita apparente di 40 giorni (emivita degli eritrociti). L 'entità dell' accumulo di ribavirina dopo terapia inalatoria non è ben definita.
Tossicologia Animale
La ribavirina, quando somministrata per via orale o come aerosol, ha prodotto lesioni cardiache in topi, ratti e scimmie, quando somministrata a dosi di 30,36 E f 20 mg / kg o superiori per 4 settimane o più (dosi equivalenti stimate nell'uomo di 4.8,12.3 e 111.4 mg / kg per un bambino di 5 kg, o 2.5,5.1 e 40 mg / kg per un ADULTO di 60 kg, in base alla regolazione della superficie corporea). La ribavirina aerosolizzata somministrata ai furetti in via di sviluppo a 60 mg / kg per 10 o 30 giorni ha provocato alterazioni infiammatorie e possibilmente enfisematose nei polmoni. Cambiamenti proliferativi sono stati osservati nei polmoni dopo esposizione a 131 mg / kg per 30 giorni. Il significato di questi risultati per la somministrazione umana non è noto
Descrizione degli Studi
Lattanti Non Ventilati Meccanicamente: Con le dovute studi controllati con placebo in neonati ospedalizzati con infezione del tratto respiratorio inferiore RSV, il trattamento con bavarina aerosolizzata (ribavirina) ha avuto un effetto terapeutico, vieni giudicato dalla riduzione della gravità delle manifestazioni cliniche della malattia dal giorno di trattamento 3.3, < il trattamento è stato più efficace quando istituito entro i primi 3 giorni di malattia clinica. Anche i titoli virali nelle secrezioni respiratorie sono stati significativamente ridotti con Bavarin (ribavirina) in uno di questi studi originali.4 ulteriori studi controllati condotti da questi studi iniziali di Bavarina aerosolizzata (ribavirina) nel trattamento dell'infezione da RSV hanno supportato questi dati
Neonati Ventilati Meccanicamente: Una valutazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, della Bavarina aerosolizzata (ribavirina) alla dose raccomandata è stata condotta in 28 bambini che necessitano di ventilazione meccanica per insufficienza respiratoria causata da infezione documentata da RSV.8 l'età media era 1.4 mesi (SD, 1.7 mesi). Sette pazienti avevano malattie di base che li rispondevano a infezioni gravi e 21 erano precedentemente normali. Il trattamento con Bavarina aerosolizzata (ribavirina) ha ridotto significativamente la durata della ventilazione meccanica richiesta (4.9 contro. 9.9 giorni, p = 0.01) e durata dell'ossigeno supplementare richiesto (8.7 contro. 13.5 giorni, p=0.01). In questo studio sono state applicate tecniche Intensive di gestione e monitoraggio del paziente. Questi includevano aspirazione del tubo endotracheale ogni 1 o 2 ore, registrazione della pressione delle vie aeree prossimali, velocità ventilazione e F102 ogni ora, e sangue arterioso monitoraggio dei gas ogni 2-6 ore. Per ridurre il rischio di precipitazione di Bavarin (ribavirina) e malfunzionamento del ventilatore, sono stati utilizzati tubi a filo riscaldato, a causa filtri batterici collegati in serie nell'"arto espiratorio del ventilatore (con cambio filtro ogni 4 ore) e valvole di rilascio della pressione della colonna d'acqua per monitorare le pressioni interne del ventilatore per collegare i circuiti del ventilatore allo SPAG-2.
Utilizzando queste tecniche, non sono state riscontrate difficoltà tecniche con la somministrazione di Bavarin (ribavirina) durante lo studio. Gli eventi avversi consistevano in polmonite batterica in un caso, batteriemia da stafiloma in un caso e due casi di stridore post-estubazione. Nessuno è stato ritenuto correlato alla somministrazione di Bavarin (ribavirina).
RIFERIMENTO
1. La nostra azienda si occupa di: Effetti di Bavarin (ribavirina) sul virus respiratorio sinciziale in vitro. Agenti Antimicrob Chemother 17:770-775, 1 1980.
2. I nostri servizi sono a vostra disposizione. In vivo introduzione del virus respiratorio sinciziale da parte di Bavarin (ribavirina). Agenti Antimicrob Chemother 21: 125-130, 1982.
3. Taber LH, Cavaliere V, Gilbert essere, McClung HW et al. Bavarin (ribavirina) trattamento aerosol della bronchiolite associata a infezione del tratto respiratorio nei neonati. Pediatria 72:613-618,1983.
Ribavirina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una singola dose di Bavarina (mediana Tmassimo = 1-2 ore). L ' emivita media di ribavirina in fase terminale dopo dosi singole di Bavarin varia da 140 a 160 ore. I dati in letteratura dimostrano che l ' assorbimento della ribavirina è ampio, con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45% -65%, che sembra essere dovuto al metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione approssimativamente lineare tra dose e AUCtf dopo dosi singole di 200-1. 200 mg di ribavirina. La clearance orale apparente media di ribavirina dopo dosi singole di Bavarin da 600 mg varia da 22 a 29 litri/ora. Il Volume di distribuzione è di circa 4.500 1itres dopo somministrazione di Bavarin. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
È stato dimostrato che la ribavirina produce un'elevata variabilità farmacocinetica Inter-e intra-soggetto a seguito di singole dosi orali di Bavarina (Variabilità intra-soggetto di ≤25% sia per l'AUC che per Cmassimo), che può essere dovuto al vasto metabolismo di primo passaggio e al trasferimento all'interno e all'esterno del comparto sanguigno.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato più estesamente nei globuli rossi ed è stato identificato principalmente attraverso un es- trasportatore nucleosidico di tipo equilibrativo. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente su tutti i tipi cellulari e può spiegare l'elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra sangue intero: concentrazioni plasmatiche di ribavirina è di circa 60: 1, l'eccesso di ribavirina nel sangue intero esiste come nucleotidi di ribavirina sequestrati negli eritrociti.
La ribavirina ha due vie metaboliche: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via degradativa che coinvolge la deribosilazione e l'idrolisi dell'ammide per produrre un metabolita carbossiacido triazolico. Ribavirina e sia i suoi metaboliti triazol carbossamide che triazol carbossylic acid sono escreti per via renale.
Dopo somministrazione multipla, la ribavirina si accumula estesamente nel plasma con un rapporto di sei volte tra AUC a dose multipla e a dose singola12 ore sulla base dei dati della letteratura. Dopo somministrazione orale di 600 mg BID, lo steady-state è stato raggiunto entro circa 4 settimane, con concentrazioni plasmatiche medie allo steady-state di circa 2.200 ng / ml. Dopo l 'interruzione della somministrazione, l' emissione era di circa 300 ore, il che probabilmente riflette una lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Effetto alimentare: La biodisponibilità di una singola dose orale di 600 mg di Bavarin è aumentata dalla somministrazione concomitante di un pasto ricco di grassi. I parametri di esposizione alla ribavirina dell ' AUC(0-192h) e Cmassimo aumentato del 42% e del 66%, rispettivamente, quando Bavarin è stato assunto con una colazione ricca di grassi rispetto all'assunzione a digiuno. La rilevazione clinica dei risultati di questo studio a dose singola non è nota. L'esposizione a ribavirina dopo somministrazioni multiple quando assunto con il cibo è stata paragonabile nei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a e Bavarina e interferone alfa-2b e ribavirina. Al fine di ottenere concentrazioni plasmatiche ottimali di ribavirina, si raccomanda di assumere ribavirina con il cibo.
Funzionalità renale: La clearance apparente della ribavirina è ridotta nei pazienti con clearance della creatinina ≤50 ml / min, compresi i pazienti con ESRD in emodialisi cronica, mostrando circa il 30% del valore riscontrato nei pazienti con funzionalità renale normale. Sulla base di un piccolo studio in pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina ≤50 ml/min) che ricevevano dosi giornaliere ridotte di 600 mg e 400 mg di Bavarina, rispettivamente, l esposizione plasmatica alla ribavirina (AUC) è risultata dal 20 al 30% più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >80 ml/min) che ricevevano la dose standard di Bavarina. Nei pazienti con ESRD in emodialisi cronica e che hanno ricevuto dosi giornaliere di 200 mg di Bavarina, l esposizione media alla ribavirina (AUC) è risultata essere di circa il 20% inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale che ricevevano la dose giornaliera standard di 1000/1200 mg di Bavarina. La ribavirina plasmatica viene rimossa per emodialisi con un rapporto di estrazione di circa il 50%, tuttavia, a causa dell'elevato volume di distribuzione di ribavirina, quantità significative di ribavirina non vengono efficacemente rimosse dall"organismo per emodialisi. È stato osservato un aumento dei tassi di reazioni avverse al farmaco in pazienti con compromissione renale moderata e grave che ricevevano le dosi valutate in questo studio.
Sulla base di modelli e simulazioni farmacocinetiche, si raccomandano aggiornamenti della dose nei pazienti con compromissione renale significativa. Si prevede che queste dosi aggiuntive forniscano esposizioni plasmatiche di ribavirina paragonabili a quelle raggiunte in pazienti con funzionalità renale normale che ricevono la dose standard di Bavarina. La maggior parte delle dosi raccomandate derivano da modelli e simulazioni di farmacocinetica e non sono state studiate negli studi clinici.
Funzionalità epatica: La farmacocinetica di ribavirina a dose singola in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (classificazione Child-Pugh a, B O C) è simile a quella dei controlli normali.
Uso in pazienti anziani di età superiore ai 65 anni: Non sono state effettuate valutazioni farmacocinetiche specifiche per i soggetti anziani. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica di popolazione pubblicato, l'età non è stato un fattore chiave nella cinetica della ribavirina, la funzione renale è il fattore determinante.
Pazienti di età inferiore ai 18 anni: Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali che sono indicati in associazione con Bavarin per questa popolazione.
Non è stata effettuata alcuna analisi farmacocinetica di Bavarin in pazienti di età inferiore ai 18 anni
Farmacocinetica Di Popolazione: Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata eseguita utilizzando i valori di concentrazione plasmatica di cinque studi clinici. Mentre il peso corporeo e la razza erano covariate statisticamente significative nel modello di clearance, solo l'effetto del peso corporeo era clinicamente significativo. La Clearance è aumentata in funzione del peso corporeo ed è stato previsto che variasse da 17,7 A 24,8 L/h in un intervallo di peso compreso tra 44 e 155 kg. La clearance della creatinina (fino a 34 ml / min) non ha influenzato la clearance della ribavirina.
Trasferimento nel liquido seminario: È stato studiato il trasferimento seminario di ribavirina. Le concentrazioni di ribavirina nel liquido seminale sono circa due volte più elevate rispetto al siero. Tuttavia, l'esposizione sistemica di ribavirina di un partner dopo un rapporto sessuale con un paziente trattato è stata stimata e rimane estremamente limitata rispetto alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche di ribavirina.
Bavarina
Bavarin è embriotossico o teratogeno, o entrambi, a dosi ben al di sotto della dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi. Sono state notate malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l'aumento della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta.
In uno studio di tossicità su ratti giovani, i cuccioli trattati dal giorno 7 al giorno 63 postnatale con 10, 25 e 50 mg/kg di Bavarina hanno dimostrato una diminuzione dose-correlata della crescita complessiva, che si è successivamente manifestata come una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza della chioma e della lunghezza ossea. Alla fine del periodo di recupero, i cambiamenti tibiali e femorali sono stati minimi anche se generalmente statistici significativi rispetto ai controlli nei maschi a tutti i livelli di dose e nelle femmine trattati con le due dosi più elevate rispetto ai controlli. Non sono stati osservati effetti fisiopatologici sull'osso. Non sono stati osservati effetti di Bavarin sullo sviluppo neurocomportamentale o reproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei cuccioli di ratto erano inferiori alle concentrazioni plasmatiche nell'uomo alla dose terapeutica
Gli eritrociti sono un obiettivo primario di tossicità per Bavarin negli studi sugli animali. L'anemia si manifesta poco dopo l'inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile dopo la cessazione del trattamento.
In Studi di 3 e 6 mesi nei topi per indagare gli effetti testicoli e spermatici indotti da Bavarin, anomalie nello sperma si sono verificate a dosi di 15 mg / kg e oltre. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell ' uomo alle dosi terapeutiche. Dopo la cessazione del trattamento, il recupero essenzialmente totale dalla tossicità testicolare indotta da Bavarin si è verificato entro uno o due cicli spermatogenici.
Studi di genotossicità hanno dimostrato che Bavarin esercita una certa attività genotossica. Bavarin era attivo nel Balb / 3T3 in vitro Analisi Di Trasformazione. L'attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma del topo e a dosi di 20-200 mg/kg in un test del micronucleo del topo. Un test letale dominante nei ratti era negativo, indicando che se le mutazioni si sono verificate nei ratti non sono state trasmesse attraverso i giochi maschili.
Studi convenzionali di carcinogenicità nei roditori con basse esposizioni rispetto all'esposizione umana in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non hanno rivelato la tumorigenicità di Bavarin. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane con il modello murino eterozigote p53 ( / - ), Bavarin non ha prodotto tumori alla dose massima tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica approssimativamente 2,5 rispetto all esposizione umana). Questi studi suggeriscono che un potenziale cancerogeno di Bavarin nell'uomo è improbabile.
Bavarin più interferone
Quando usato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, Bavarin non ha causato effetti non precedentemente osservati con nessuno dei due principi attivi da solo. La principale variazione correlata al trattamento è stata un'anemia reversibile da lieve a moderata, la cui gravità era maggiore di quella prodotta da entrambi i principi attivi in monoterapia.
Ribavirina
La ribavirina è embriotossica o teratogena, o entrambe, a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell ' uomo in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi. Sono state notate malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l'aumento della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è stata ridotta.
In uno studio di tossicità su ratti giovani, i cuccioli trattati dal giorno 7 al giorno 63 postnatale con 10, 25 e 50 mg/kg di ribavirina hanno dimostrato una diminuzione dose-correlata della crescita complessiva, che si è successivamente manifestata come una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza della chioma e della lunghezza ossea. Alla fine del periodo di recupero, i cambiamenti tibiali e femorali sono stati minimi anche se generalmente statistici significativi rispetto ai controlli nei maschi a tutti i livelli di dose e nelle femmine trattati con le due dosi più elevate rispetto ai controlli. Non sono stati osservati effetti fisiopatologici sull'osso. Non sono stati osservati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale o reproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei cuccioli di ratto erano inferiori alle concentrazioni plasmatiche nell'uomo alla dose terapeutica
Gli eritrociti sono un obiettivo primario di tossicità per la ribavirina negli studi sugli animali. L'anemia si manifesta poco dopo l'inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile dopo la cessazione del trattamento.
In Studi di 3 e 6 mesi nei topi per studiare gli effetti testicoli e spermatici indotti da ribavirina, si sono verificate anomalie nello sperma a dosi di 15 mg / kg e superiori. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell ' uomo alle dosi terapeutiche. Dopo la cessazione del trattamento, il recupero essenzialmente totale dalla tossicità testicolare indotta da ribavirina si è verificato entro uno o due cicli spermatogenici.
Studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. Ribavirina era attiva nel Balb / 3T3 in vitro analisi di trasformazione. L'attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma del topo e a dosi di 20-200 mg/kg in un test del micronucleo del topo. Un test letale dominante nei ratti era negativo, indicando che se le mutazioni si sono verificate nei ratti non sono state trasmesse attraverso i giochi maschili.
Studi convenzionali di carcinogenicità nei roditori con basse esposizioni rispetto all'esposizione umana in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non hanno rivelato la tumorigenicità della ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando il modello murino eterozigote p53 ( / - ), la ribavirina non ha prodotto tumori alla dose massima tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica approssimativamente 2,5 rispetto all esposizione umana). Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale cancerogeno della ribavirina nell'uomo.
Ribavirina più interferone
Quando usato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, ribavirina non ha causato effetti non precedentemente osservati con entrambi i principi attivi da soli. La principale variazione correlata al trattamento è stata un'anemia reversibile da lieve a moderata, la cui gravità era maggiore di quella prodotta da entrambi i principi attivi in monoterapia.
La ribavirina è embriotossica e / o teratogena a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell ' uomo in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Sono state notate malformazioni del cranio, del palato, dell'occhio, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l'aumento della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è ridotta.
Gli eritrociti sono un obiettivo primario di tossicità per la ribavirina negli studi sugli animali, compresi gli studi su cani e scimmie. L'anemia si manifesta poco dopo l'inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile dopo la cessazione del trattamento. Nello studio subcronico è stata osservata anemie ipoplastica solo nei ratti alla dose elevata di 160 mg/kg/die.
Riduzione della conta leucocitaria e / o linfocitaria è stata costantemente osservata negli studi di tossicità a dosi ripetute in roditori e cani con ribavirina e transitoriamente nelle scimmie a cui è stata amministrata ribavirina nello studio subcronico. Studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto hanno mostrato deplezione linfoide timica e / o deplezione delle aree dipendenti dal timo della Mille (guaine linfoidi periarteriolari, polpa bianca) e del linfonodo mesenterico. Dopo la somministrazione ripetuta di cani con ribavirina, è stata osservata una maggiore dilatazione / necrosi delle Cripte intestinali del duodeno, nonché un'infiammazione cronica dell'intestino tenue e l'erosione dell'ileo
In studi a dosi ripetute nei topi per studiare gli effetti testicoli e spermatici indotti da ribavirina, si sono verificate anomalie nello sperma a dosi negli animali ben al di sotto delle dosi terapeutiche. Dopo la cessazione del trattamento, il recupero essenzialmente totale dalla tossicità testicolare indotta da ribavirina si è verificato entro uno o due cicli spermatogenici.
Studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. Ribavirina era attiva in un in vitro Analisi Di Trasformazione. L'attività genetica è stata osservata in in vivo test del micronucleo del topo. Un test letale dominante nei ratti era negativo, indicando che se le mutazioni si sono verificate nei ratti non sono state trasmesse attraverso i giochi maschili. La ribavirina è un possibile cancerogeno nell'uomo.
La somministrazione di ribavirina e peginterferone alfa-2a in associazione non ha prodotto tossicità nelle scimmie. La principale variazione correlata al trattamento è stata l ' anemia reversibile da lieve a moderata, la cui gravità era maggiore di quella prodotta da entrambi i principi attivi da soli.
Non pertinente.
Nessuna istruzione particolare
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente
Nessun requisito speciale.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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