Bactrim

Forme di dosaggio e punti di forza

BACTRIM è disponibile come iniezione contenente 80 mg / ml di sulfametossazolo e 16 mg / ml di trimetoprim in flaconcini monodose da 10 ml e 30 ml multidose.

Conservazione e gestione

Iniezione BACTRIM ™ (sulfamethoxazole and trimethoprim) è fornito come segue :

Flaconcini da 10 ml, contenente 160 mg di trimetoprim (16 mg / mL) e 800 mg di sulfamethoxazole (80 mg / mL) per infusione con destrosio al 5% in acqua.

• Flaconcino da 10 ml : NDC 49708-001-42
• Flaconcino da 10 ml (scatola da 10) : NDC 49708-001-45

Flaconcini a dose multipla da 30 ml, ogni 5 ml contenenti 80 mg di trimetoprim (16 mg / ml) e 400 mg di sulfametossazolo (80 mg / ml) per infusione con destrosio al 5% in acqua.

• Flaconcino da 30 ml (scatola da 1) : NDC 49708-002-47

Conservare a temperatura ambiente (15 ° C - 30 ° C o 59 ° F - 86 ° F). NON RIFRIGERARE .

RIFERIMENTI

1. Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimethoprim-Sulfamethoxazole per il trattamento di Pneumocystis carinii polmonite. Ann Intern Med Giugno 1980; 92: 762-769.

Distribuito da: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512. Revisionato: marzo 2017

Pneumocystis Jirovecii Polmonite

BACTRIM è indicato nel trattamento di Pneumocystis jirovecii polmonite negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a due mesi.

Shigellosi

BACTRIM è indicato nel trattamento dell'enterite causata da ceppi sensibili di Shigella flexneri e Shigella sonnei negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a due mesi.

Infezioni del tratto urinario

BACTRIM è indicato nel trattamento di infezioni del tratto urinario gravi o complicate negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a due mesi a causa di ceppi sensibili di Escherichia coli, Klebsiella specie, Enterobacter specie, Morganella morganii e Proteus specie quando la somministrazione orale di BACTRIM non è fattibile e quando l'organismo non è sensibile agli antibatterici a singolo agente efficaci nel tratto urinario.

Uso

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di BACTRIM e altri farmaci antibatterici, BACTRIM deve essere usato solo per trattare o prevenire infezioni che sono comprovate o fortemente sospettate di essere causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, devono essere prese in considerazione nella scelta o modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, i modelli locali di epidemiologia e suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Sebbene debbano essere condotti studi appropriati sulla cultura e la suscettibilità, la terapia può essere avviata in attesa dei risultati di questi studi.

BACTRIM è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota a trimetoprim o sulfamidici
• Storia di trombocitopenia immunitaria indotta da farmaci con uso di trimetoprim e / o sulfamidici
• Pazienti con anemia megaloblastica documentata a causa di carenza di folati
• Pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi
• Danni epatici marcati
• Grave insufficienza renale quando lo stato della funzionalità renale non può essere monitorato
• Somministrazione concomitante con dofetilide2,3

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Tossicità embrio-fetale

Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a BACTRIM durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, malformazioni cardiovascolari, difetti del tratto urinario, schisi orali e piede del club. Se BACTRIM viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato dei potenziali pericoli per il feto.

Ipersensibilità e altre reazioni fatali

Le vittime associate alla somministrazione di sulfamidici si sono verificate a causa di gravi reazioni, tra cui Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica e altre discrasie ematiche.

I solfonamidi, compresi i prodotti contenenti solfonamide come BACTRIM, devono essere sospesi alla prima comparsa di eruzione cutanea o qualsiasi segno di reazione avversa. Segni clinici, come eruzione cutanea, mal di gola, febbre, artralgia, tosse, mancanza di respiro, pallore, porpora o ittero possono essere le prime indicazioni di reazioni gravi. Un'eruzione cutanea può essere seguita da reazioni più gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la necrosi epatica o gravi disturbi del sangue. L'emocromo completo deve essere eseguito frequentemente nei pazienti in trattamento con sulfamidici. Tosse, mancanza di respiro e infiltrati polmonari sono reazioni di ipersensibilità del tratto respiratorio che sono state riportate in associazione con il trattamento con sulfamide.

Trombocitopenia

La trombocitopenia indotta da BACTRIM può essere un disturbo immunommediato. Sono stati segnalati casi gravi di trombocitopenia fatali o potenzialmente letali. Monitorare i pazienti per tossicità ematologica. La trombocitopenia di solito si risolve entro una settimana dall'interruzione di BACTRIM

Infezioni da streptococco e febbre reumatica

Evitare l'uso di BACTRIM nel trattamento della faringite streptococcica. Studi clinici hanno documentato che i pazienti con tonsillofaringite streptococcica del gruppo A β-emolitica hanno una maggiore incidenza di insufficienza batteriologica quando trattati con BACTRIM rispetto a quei pazienti trattati con penicillina, come evidenziato dall'incapacità di sradicare questo organismo dall'area tonsillofaringea. Pertanto, BACTRIM non previene sequele come la febbre reumatica.

Diarrea associata al Clostridium Difficile

Clostridium difficile la diarrea associata (CDAD) è stata segnalata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso BACTRIM, e può variare in gravità dalla lieve diarrea alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon portando alla crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ceppi di produzione di ipertossina di C. difficile causare aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. CDAD deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea dopo uso antibatterico. È necessaria un'attenta storia medica poiché è stato riportato che il CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Se si sospetta o conferma CDAD, l'uso antibatterico in corso non è diretto contro C. difficile potrebbe essere necessario interrompere. Gestione appropriata di fluidi ed elettroliti, integrazione di proteine, trattamento antibatterico di C. difficilee la valutazione chirurgica deve essere istituita come clinicamente indicato.

Sensibilità al solfito

BACTRIM contiene metabisolfito di sodio, un solfito che può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili. La prevalenza complessiva della sensibilità al solfito nella popolazione generale non è nota. La sensibilità al solfito è vista più frequentemente nelle persone asmatiche che non asmatiche.

Tossicità alcolica al benzilica nei pazienti pediatrici ("Sindrome da gasping")

BACTRIM contiene alcool benzilico come conservante. Reazioni avverse gravi e fatali tra cui la "sindrome da aspiratore" possono verificarsi nei neonati e nei neonati a basso peso alla nascita trattati con formulazioni conservate con alcool benzilico in soluzioni per infusione, tra cui BACTRIM. La "sindrome da aspiratore" è caratterizzata da depressione del sistema nervoso centrale, acidosi metabolica e respirazioni ansimanti. BACTRIM è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi.

Quando si prescrive BACTRIM in pazienti pediatrici (di età pari o superiore a due mesi), considerare il carico metabolico giornaliero combinato di alcool benzilico da tutte le fonti, incluso BACTRIM (contiene 10 mg di alcool benzilico per ml) e altri farmaci contenenti alcool benzilico.

Non è nota la quantità minima di alcool benzilico alla quale possono verificarsi gravi reazioni avverse.

Rischio associato all'uso concomitante di leucovorina per polmonite Jirovecii Pneumocystis

Insufficienza terapeutica e mortalità in eccesso sono state osservate quando BACTRIM è stato usato in concomitanza con leucovorina per il trattamento di pazienti sieropositivi con Pneumocystis jirovecii polmonite in uno studio randomizzato controllato con placebo.⁴ Evitare la co-somministrazione di BACTRIM e leucovorina durante il trattamento di Pneumocystis jirovecii polmonite.

Carenza di Folate

Evitare l'uso di BACTRIM in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, in quelli con possibile carenza di folati (ad es.anziani, alcolisti cronici, pazienti sottoposti a terapia anticonvulsivante, pazienti con sindrome da malassorbimento e pazienti in stati di malnutrizione) e in quelli con allergie gravi o asma bronchiale.

Cambiamenti ematologici indicativi di carenza di acido folico possono verificarsi in pazienti anziani o in pazienti con deficit di acido folico preesistente o insufficienza renale. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico.

Emolisi

In soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, può verificarsi emolisi. Questa reazione è spesso correlata alla dose.

Reazioni di infusione

Con BACTRIM sono state osservate irritazione e infiammazione locali dovute all'infiltrazione extravascolare dell'infusione. In tal caso, l'infusione deve essere interrotta e riavviata in un altro sito.

Ipoglicemia

Sono stati osservati casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con BACTRIM, che si verificano di solito dopo alcuni giorni di terapia. I pazienti con disfunzione renale, malattie del fegato, malnutrizione o che ricevono alte dosi di BACTRIM sono particolarmente a rischio.

Metabolismo della fenilalanina compromesso

Trimetoprim, componente di BACTRIM, è stato notato per compromettere il metabolismo della fenilalanina, ma questo non ha alcun significato nei pazienti fenilchetonurici con adeguate restrizioni dietetiche.

Porfiria e ipotiroidismo

Come altri farmaci contenenti sulfamidici, BACTRIM può far precipitare la crisi della porfiria e l'ipotiroidismo. Evitare l'uso di BACTRIM in pazienti con porfiria o disfunzione tiroidea.

Potenziale rischio nel trattamento della polmonite da Pneumocystis Jirovecii nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

I pazienti affetti da AIDS non possono tollerare o rispondere a BACTRIM allo stesso modo dei pazienti non affetti da AIDS. L'incidenza di reazioni avverse, in particolare eruzione cutanea, febbre, leucopenia e elevati valori di aminotransferasi (transaminasi), con terapia BACTRIM in pazienti con AIDS in cura Pneumocystis jirovecii è stato riportato che la polmonite è notevolmente aumentata rispetto all'incidenza normalmente associata all'uso di BACTRIM in pazienti non affetti da AIDS. Se un paziente sviluppa eruzione cutanea o qualsiasi segno di reazione avversa, rivalutare la terapia con BACTRIM

Evitare la co-somministrazione di BACTRIM e leucovorina durante il trattamento di Pneumocystis jirovecii polmonite.

Anomalie elettrolitiche

Alto dosaggio di trimetoprim, come usato nei pazienti con P. jirovecii polmonite, induce un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero considerevole di pazienti. Anche il trattamento con dosi raccomandate può causare iperkaliemia quando trimetoprim viene somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o se i farmaci noti per indurre iperkaliemia vengono somministrati in concomitanza. In questi pazienti è garantito un attento monitoraggio del potassio sierico.

Iponatriemia grave e sintomatica può verificarsi in pazienti in trattamento con BACTRIM, in particolare per il trattamento di P. jirovecii polmonite. La valutazione dell'iponatriemia e la correzione appropriata sono necessarie nei pazienti sintomatici per prevenire complicanze potenzialmente letali.

Durante il trattamento, garantire un'adeguata assunzione di liquidi e una produzione urinaria per prevenire la cristalluria. I pazienti che sono "acetilatori lenti" possono essere più inclini a reazioni idiosincratiche ai sulfamidici.

Monitoraggio dei test di laboratorio

L'emocromo completo deve essere eseguito frequentemente nei pazienti in trattamento con BACTRIM. Interrompere BACTRIM se si nota una riduzione significativa della conta di qualsiasi elemento ematico formato. Eseguire le urine con un attento esame microscopico e test di funzionalità renale durante la terapia, in particolare per quei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Sviluppo di batteri resistenti alla droga

Prescrivere BACTRIM in assenza di un'infezione batterica comprovata o fortemente sospetta o un'indicazione profilattica è improbabile che fornisca beneficio al paziente e aumenti il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Cancerogenesi

Il sulfamethoxazole non è stato cancerogeno se valutato in uno studio di topo tumorigenico di 26 settimane (Tg-rasH2) a dosi fino a 400 mg / kg / die di sulfamethoxazole; equivalente a 2 volte l'esposizione sistemica umana (ad una dose giornaliera di 800 mg di sulfamethoxazole b.i.d. (due volte al giorno).

Mutagenesi

In vitro test batterici di mutazione inversa secondo il protocollo standard non sono stati eseguiti con sulfamethoxazole e trimetoprim in combinazione. An in vitro il test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani con sulfametossazolo / trimetoprim era negativo. In in vitro e in vivo test su specie animali, sulfametossazolo / trimetoprim non hanno danneggiato i cromosomi. In vivo i test del micronucleo sono risultati positivi dopo somministrazione orale di sulfametossazolo / trimetoprim. Le osservazioni sui leucociti ottenute da pazienti trattati con sulfametossazolo e trimetoprim non hanno rivelato anomalie cromosomiche.

Il solo sulfamethoxazole era positivo in un in vitro test batterico di mutazione inversa e in in vitro test del micronucleo con linfociti umani coltivati.

Il solo Trimetoprim era negativo in vitro test batterici di mutazione inversa e in in vitro saggi di aberrazione cromosomica con ovaie o cellule polmonari di criceto cinese con o senza attivazione S9. In in vitro Test di comete, micronucleo e danno cromosomico usando linfociti umani coltivati, trimetoprim è stato positivo. Nei topi a seguito di somministrazione orale di trimetoprim, non sono stati registrati danni al DNA nei test Comet di fegato, rene, polmone, milza o midollo osseo.

Insufficienza di fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive generali nei ratti trattati con dosaggi orali fino a 350 mg / kg / die di sulfametossazolo più 70 mg / kg / die di trimetoprim, dosi circa due volte la dose giornaliera umana raccomandata su una superficie corporea base.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

BACTRIM può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a BACTRIM durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, difetti del tratto urinario, schisi orali e piede del club.

Uno dei 3 studi sui ratti ha mostrato palatoschisi a dosi circa 5 volte la dose umana raccomandata su una superficie corporea; gli altri 2 studi non hanno mostrato teratogenicità a dosi simili. Gli studi sui conigli in gravidanza hanno mostrato un aumento della perdita fetale a circa 6 volte la dose umana su una superficie corporea.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al 20%. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale danno di BACTRIM al feto.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia

L'infezione del tratto urinario in gravidanza è associata a esiti perinatali avversi come parto pretermine, basso peso alla nascita e pre-eclampsia e aumento della mortalità per la donna incinta. P. jirovecii la polmonite in gravidanza è associata alla nascita pretermine e all'aumento della morbilità e della mortalità per la donna incinta. BACTRIM deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati

Dati umani

Sebbene non vi siano studi ampi, prospettici e ben controllati sulle donne in gravidanza e sui loro bambini, alcuni studi epidemiologici retrospettivi suggeriscono un'associazione tra l'esposizione del primo trimestre a BACTRIM con un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, tratto urinario difetti, schisi orali e piede del bastone. Questi studi, tuttavia, erano limitati dal piccolo numero di casi esposti e dalla mancanza di aggiustamento per confronti statistici multipli e confondenti. Questi studi sono ulteriormente limitati dal richiamo, dalla selezione e dai pregiudizi informativi e dalla generalizzabilità limitata dei loro risultati. Infine, le misure di risultato variavano tra gli studi, limitando i confronti tra studi.

In alternativa, altri studi epidemiologici non hanno rilevato associazioni statisticamente significative tra l'esposizione BACTRIM e malformazioni specifiche. Brumfitt e Pursell ,¹⁰ in uno studio retrospettivo, ha riportato l'esito di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto placebo o trimetoprim orale e sulfamethoxazole. L'incidenza di anomalie congenite è stata del 4,5% (3 su 66) in coloro che hanno ricevuto placebo e del 3,3% (4 su 120) in quelli che hanno ricevuto trimetoprim e sulfametossazolo. Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre.

In un sondaggio separato, Brumfitt e Pursell non hanno riscontrato anomalie congenite in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto trimetoprim orali e sulfamethoxazole al momento del concepimento o poco dopo.

Dati sugli animali

Nei ratti, dosi orali di 533 mg / kg di sulfametossazolo o 200 mg / kg di trimetoprim hanno prodotto effetti teratologici manifestati principalmente come palatischisi. Queste dosi sono circa 5 e 6 volte la dose giornaliera totale umana raccomandata su una superficie corporea. In due studi su ratti, non è stata osservata teratologia quando sono stati usati 512 mg / kg di sulfametossazolo in associazione con 128 mg / kg di trimetoprim. In alcuni studi sui conigli, un aumento complessivo della perdita fetale (conceptus morti e riassorbiti) è stato associato a dosi di trimetoprim 6 volte la dose terapeutica nell'uomo in base alla superficie corporea.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

I livelli di BACTRIM nel latte materno sono circa dal 2 al 5% della dose giornaliera raccomandata per i pazienti pediatrici di età superiore ai due mesi. Non ci sono informazioni sull'effetto di BACTRIM sul bambino allattato al seno o sull'effetto sulla produzione di latte. A causa del potenziale rischio di spostamento della bilirubina e del kernicterus sul bambino allattato al seno, consigliare alle donne di evitare l'allattamento durante il trattamento con BACTRIM

Uso pediatrico

BACTRIM è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi a causa del potenziale rischio di spostamento della bilirubina e del kernicterus.

Reazioni avverse gravi tra cui reazioni fatali e "sindrome da gasping" si sono verificate in neonati prematuri e neonati a basso peso alla nascita nell'unità di terapia intensiva neonatale che ha ricevuto alcool benzilico come conservante nelle soluzioni per infusione. In questi casi, i dosaggi di alcol benzilico da 99 a 234 mg / kg / die hanno prodotto alti livelli di alcol benzilico e dei suoi metaboliti nel sangue e nelle urine (i livelli ematici di alcool benzilico erano da 0,61 a 1,378 mmol / L). Ulteriori reazioni avverse includevano un graduale deterioramento neurologico, convulsioni, emorragia intracranica, anomalie ematologiche, rottura della pelle, insufficienza epatica e renale, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. I neonati pretermine a basso peso alla nascita possono avere maggiori probabilità di sviluppare queste reazioni perché possono essere meno in grado di metabolizzare l'alcool benzilico.

Quando si prescrive BACTRIM in pazienti pediatrici, considerare il carico metabolico giornaliero combinato di alcool benzilico da tutte le fonti, incluso BACTRIM (BACTRIM contiene 10 mg di alcool benzilico per ml) e altri farmaci contenenti alcool benzilico. Non è nota la quantità minima di alcool benzilico alla quale possono verificarsi gravi reazioni avverse.

Uso geriatrico

Gli studi clinici su BACTRIM non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Potrebbe esserci un aumentato rischio di gravi reazioni avverse nei pazienti anziani, in particolare quando esistono condizioni complicanti, ad es., compromissione della funzionalità renale e / o epatica o uso concomitante di altri farmaci.

Gravi reazioni cutanee, soppressione generalizzata del midollo osseo, una riduzione specifica delle piastrine (con o senza porpora) e iperkaliemia sono le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti anziani.

In quelli che ricevono contemporaneamente alcuni diuretici, principalmente tiazidici, è stata segnalata una maggiore incidenza di trombocitopenia con porpora. Aumento dei livelli ematici di digossina può verificarsi con la terapia concomitante BACTRIM, specialmente nei pazienti anziani. I livelli sierici di digossina devono essere monitorati.

Cambiamenti ematologici indicativi di carenza di acido folico possono verificarsi nei pazienti anziani. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico. Devono essere apportati adeguati aggiustamenti del dosaggio per i pazienti con compromissione della funzionalità renale e la durata dell'uso deve essere il più breve possibile per ridurre al minimo i rischi di reazioni indesiderate.

Il componente trimetoprim di BACTRIM può causare iperkaliemia quando somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o se somministrato in concomitanza con farmaci noti per indurre iperkaliemia, come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. In questi pazienti è garantito un attento monitoraggio del potassio sierico. Si raccomanda l'interruzione del trattamento con BACTRIM per aiutare a ridurre i livelli sierici di potassio.

I parametri farmacocinetici per sulfamethoxazole erano simili per i soggetti geriatrici e i soggetti adulti più giovani. La concentrazione massima media di trimetoprim sierica era più alta e la clearance renale media di trimetoprim era inferiore nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti più giovani.

RIFERIMENTI

4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. Acido folinico aggiuntivo con trimetoprim-sulfamethoxazole per Pneumocystis carinii la polmonite nei pazienti con AIDS è associata ad un aumentato rischio di fallimento terapeutico e morte. J Infect Dis Ottobre 1994; 170 (4): 912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimethoprim / Sulfamethoxazole nel trattamento della batteriouria nelle donne. J Infect Dis. Nov 1973; 128 (Suppl): S657-S663.

EFFETTI LATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte altrove nell'etichettatura :

• Tossicità embrio-fetale
• Ipersensibilità e altre reazioni fatali
• Trombocitopenia
• Diarrea associata al Clostridium difficile
• Sensibilità al solfito
• Rischio associato all'uso concomitante di Leucovorin per Pneumocystis jirovecii Polmonite
• Reazioni di infusione
• Ipoglicemia
• Anomalie elettrolitiche

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse più comuni sono disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e anoressia) e reazioni allergiche cutanee (come eruzione cutanea e orticaria).

Reazione locale, dolore e leggera irritazione alla somministrazione endovenosa (IV) sono rari. È stata osservata tromboflebite.

Tabella 3: reazioni avverse riportate con BACTRIM

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di BACTRIM. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco :

• Porpora trombotica trombocitopenia
• Porpora trombocitopenica idiopatica
• Prolungamento dell'intervallo QT con conseguente tachicardia ventricolare e torsione di punta

INTERAZIONI DI FARMACI

Potenziale per BACTRIM di colpire altri farmaci

Trimethoprim è un inibitore del CYP2C8 e del trasportatore OCT2. Il sulfamethoxazole è un inibitore del CYP2C9. Evitare la co-somministrazione di BACTRIM con farmaci che sono substrati di CYP2C8 e 2C9 o OCT2.

Tabella 4: Interazioni farmacologiche con BACTRIM

Interazioni con test di laboratorio o diagnostici

BACTRIM, in particolare il componente trimetoprim, può interferire con un test sierico del metotrexato determinato dalla tecnica della proteina legante competitiva (CBPA) quando una proteina legante viene utilizzata come diidrofolato reduttasi batterica. Non si verificano interferenze, tuttavia, se il metotrexato viene misurato da un test radioimmunologico (RIA).

La presenza di BACTRIM può anche interferire con il test di reazione alcalina picrate Jaffé per la creatinina, con conseguenti sovrastimazioni di circa il 10% nell'intervallo di valori normali.

RIFERIMENTI

2. Al-Khatib SM, LaPointe N, Kramer JM, Califf RM. Cosa dovrebbero sapere i medici sull'intervallo QT. GIAMA 2003; 289 (16): 2120-2127.

3. Boyer EW, Stork C, Wang RY. Recensione: la farmacologia e la tossicologia del dofetilide. Int J Med Toxicol. 2001; 4 (2): 16.

5. London NJ, Garg SJ, Moorthy RS, Cunningham ET. Uveite indotta da droghe. J Infetto di infiammazione oftalmica. 2013; 3: 43.

6. Marinella MA. Iperkaliemia indotta da Trimetoprim: un'analisi dei casi segnalati. Gerontol 1999; 45: 209-212.

7. Margassery S, Bastani B. Iperkaliemia e acidosi potenzialmente letali secondarie al trattamento con trimetoprimsulfamethoxazole. J. Nephrol 2001; 14 (5): 410-414.

8. Moh R, et al. Cambiamenti ematologici negli adulti che ricevono un regime HAART contenente zidovudina in combinazione con cotrimoxazolo in Costa d'Avorio. Antivir Ther 2005; 10 (5): 615-24.

9. Kosoglou T, Rocci ML Jr, Vlasses PH. Trimethoprim altera la disposizione di procainamide e Nacetylprocainamide. Clin Pharmacol Ther Ottobre 1988; 44 (4): 467-77.

Dosaggio negli adulti e nei pazienti pediatrici (due mesi di età e più anziani)

La dose giornaliera massima raccomandata è di 60 ml (960 mg di trimetoprim) al giorno.

Tabella 1: Dosaggio negli adulti e nei pazienti pediatrici (due mesi di età e anziani) per indicazione

Modifiche al dosaggio in pazienti con compromissione della funzione renale

Quando la funzionalità renale è compromessa, deve essere impiegato un dosaggio ridotto, come mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2: Linee guida per il dosaggio della funzione renale compromessa

Importanti istruzioni di amministrazione

Somministrare la soluzione per infusione endovenosa per un periodo da 60 a 90 minuti. Evitare la somministrazione per infusione rapida o iniezione in bolo. Fare NON somministrare BACTRIM per via intramuscolare.

Ispezionare visivamente i prodotti farmaceutici parenterali per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.

Metodo di preparazione

Diluizione di flaconcini monodose e multiuso

BACTRIM deve essere diluito. Ogni 5 ml devono essere aggiunti a 125 ml di destrosio al 5% in acqua. Dopo la diluizione con destrosio al 5% in acqua, la soluzione non deve essere refrigerata e deve essere utilizzata entro 6 ore.

Se si desidera una diluizione di 5 ml per 100 ml di destrosio al 5% in acqua, deve essere utilizzata entro 4 ore.

Nei casi in cui è desiderabile una limitazione del fluido, ogni 5 ml può essere aggiunto a 75 ml del 5% destrosio in acqua. In queste circostanze la soluzione deve essere miscelata appena prima dell'uso e dovrebbe essere somministrato entro 2 ore.

Se dopo l'ispezione visiva c'è nuvolosità o evidenza di cristallizzazione dopo la miscelazione, la soluzione deve essere scartato e deve essere preparata una nuova soluzione.

Fare NON mescolare Bactrim in destrosio al 5% in acqua con farmaci o soluzioni nello stesso contenitore.

Flaconcini a dose multipla (movimentazione)

Dopo l'ingresso iniziale nella fiala, il contenuto rimanente deve essere utilizzato entro 48 ore.

Sistemi di infusione per amministrazione endovenosa

I seguenti sistemi di infusione sono stati testati e trovati soddisfacenti: contenitori di vetro monodose ; contenitori di polivinilcloruro e poliolefina monodose. Nessun altro sistema è stato testato e quindi nessun altro può essere raccomandato.

Acuta

Poiché non vi è stata una vasta esperienza nell'uomo con dosi singole di BACTRIM superiori a 25 ml (400 mg di trimetoprim e 2000 mg di sulfametossazolo), la dose massima tollerata nell'uomo non è nota.

Segni e sintomi di sovradosaggio riportati con sulfamidici comprendono anoressia, coliche, nausea, vomito, vertigini, mal di testa, sonnolenza e perdita di coscienza. Si possono notare piressia, ematuria e cristalluria. Discrasie e ittero nel sangue sono potenziali manifestazioni tardive di sovradosaggio.

I segni di sovradosaggio acuto con trimetoprim includono nausea, vomito, vertigini, mal di testa, depressione mentale, confusione e depressione del midollo osseo.

I principi generali di trattamento includono la somministrazione di fluidi endovenosi se la produzione di urina è bassa e la funzionalità renale è normale. L'acidificazione delle urine aumenterà l'eliminazione renale di trimetoprim. Il paziente deve essere monitorato con emocromo e appropriati chimici del sangue, compresi gli elettroliti. Se si verifica una significativa discrasia o ittero nel sangue, è necessario istituire una terapia specifica per queste complicanze. La dialisi peritoneale non è efficace e l'emodialisi è solo moderatamente efficace nell'eliminazione di trimetoprim e sulfamethoxazole.

Cronico

L'uso di BACTRIM ad alte dosi e / o per lunghi periodi di tempo può causare depressione del midollo osseo manifestata come trombocitopenia, leucopenia e / o anemia megaloblastica. Se si verificano segni di depressione del midollo osseo, il paziente deve ricevere leucovorina da 5 a 15 mg al giorno fino al ripristino della normale ematopoiesi.

Riepilogo dei rischi

BACTRIM può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l'esposizione a BACTRIM durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, difetti del tratto urinario, schisi orali e piede del club.

Uno dei 3 studi sui ratti ha mostrato palatoschisi a dosi circa 5 volte la dose umana raccomandata su una superficie corporea; gli altri 2 studi non hanno mostrato teratogenicità a dosi simili. Gli studi sui conigli in gravidanza hanno mostrato un aumento della perdita fetale a circa 6 volte la dose umana su una superficie corporea.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al 20%. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale danno di BACTRIM al feto.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia

L'infezione del tratto urinario in gravidanza è associata a esiti perinatali avversi come parto pretermine, basso peso alla nascita e pre-eclampsia e aumento della mortalità per la donna incinta. P. jirovecii la polmonite in gravidanza è associata alla nascita pretermine e all'aumento della morbilità e della mortalità per la donna incinta. BACTRIM deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati

Dati umani

Sebbene non vi siano studi ampi, prospettici e ben controllati sulle donne in gravidanza e sui loro bambini, alcuni studi epidemiologici retrospettivi suggeriscono un'associazione tra l'esposizione del primo trimestre a BACTRIM con un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, tratto urinario difetti, schisi orali e piede del bastone. Questi studi, tuttavia, erano limitati dal piccolo numero di casi esposti e dalla mancanza di aggiustamento per confronti statistici multipli e confondenti. Questi studi sono ulteriormente limitati dal richiamo, dalla selezione e dai pregiudizi informativi e dalla generalizzabilità limitata dei loro risultati. Infine, le misure di risultato variavano tra gli studi, limitando i confronti tra studi.

In alternativa, altri studi epidemiologici non hanno rilevato associazioni statisticamente significative tra l'esposizione BACTRIM e malformazioni specifiche. Brumfitt e Pursell ,¹⁰ in uno studio retrospettivo, ha riportato l'esito di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto placebo o trimetoprim orale e sulfamethoxazole. L'incidenza di anomalie congenite è stata del 4,5% (3 su 66) in coloro che hanno ricevuto placebo e del 3,3% (4 su 120) in quelli che hanno ricevuto trimetoprim e sulfametossazolo. Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre.

In un sondaggio separato, Brumfitt e Pursell non hanno riscontrato anomalie congenite in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto trimetoprim orali e sulfamethoxazole al momento del concepimento o poco dopo.

Dati sugli animali

Nei ratti, dosi orali di 533 mg / kg di sulfametossazolo o 200 mg / kg di trimetoprim hanno prodotto effetti teratologici manifestati principalmente come palatischisi. Queste dosi sono circa 5 e 6 volte la dose giornaliera totale umana raccomandata su una superficie corporea. In due studi su ratti, non è stata osservata teratologia quando sono stati usati 512 mg / kg di sulfametossazolo in associazione con 128 mg / kg di trimetoprim. In alcuni studi sui conigli, un aumento complessivo della perdita fetale (conceptus morti e riassorbiti) è stato associato a dosi di trimetoprim 6 volte la dose terapeutica nell'uomo in base alla superficie corporea.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte altrove nell'etichettatura :

• Tossicità embrio-fetale
• Ipersensibilità e altre reazioni fatali
• Trombocitopenia
• Diarrea associata al Clostridium difficile
• Sensibilità al solfito
• Rischio associato all'uso concomitante di Leucovorin per Pneumocystis jirovecii Polmonite
• Reazioni di infusione
• Ipoglicemia
• Anomalie elettrolitiche

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse più comuni sono disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e anoressia) e reazioni allergiche cutanee (come eruzione cutanea e orticaria).

Reazione locale, dolore e leggera irritazione alla somministrazione endovenosa (IV) sono rari. È stata osservata tromboflebite.

Tabella 3: reazioni avverse riportate con BACTRIM

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di BACTRIM. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco :

• Porpora trombotica trombocitopenia
• Porpora trombocitopenica idiopatica
• Prolungamento dell'intervallo QT con conseguente tachicardia ventricolare e torsione di punta

Dopo un'infusione endovenosa di 1 ora di una singola dose di 160 mg di trimetoprim e 800 mg di sulfametossazolo in 11 pazienti il cui peso variava da 105 libbre a 165 libbre (significare, 143 libbre) le concentrazioni plasmatiche di picco di trimetoprim e sulfametossazolo erano 3,4 ± 0,3 μg / mL e 46,3 ± 2,7 μg / mL, rispettivamente. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta della stessa dose a intervalli di 8 ore, le concentrazioni plasmatiche medie appena prima e immediatamente dopo ogni infusione allo stato stazionario erano 5,6 ± 0,6 μg / mL e 8,8 ± 0,9 μg / mL per trimetoprim e 70,6 ± 7,3 μg / mL e 105,6 ± 10,9 μg / mL per sulfametossazolo. L'emivita plasmatica media era di 11,3 ± 0,7 ore per trimetoprim e 12,8 ± 1,8 ore per sulfamethoxazole. Tutti questi 11 pazienti avevano una normale funzionalità renale e la loro età variava da 17 a 78 anni (mediana, 60 anni).¹¹

Studi di farmacocinetica su bambini e adulti suggeriscono un'emivita dipendente dall'età di trimetoprim, come indicato nella Tabella 5. ¹²

Tabella 5: emivita di Trimethoprim (TMP) in pazienti pediatrici e adulti

I pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa presentano un aumento delle emivite di entrambi i componenti, che richiedono un aggiustamento del regime posologico.

Distribuzione

Sia trimetoprim che sulfamethoxazole esistono nel sangue come forme non legate, legate alle proteine e metabolizzate; il sulfamethoxazole esiste anche come forma coniugata.

Circa il 44% di trimetoprim e il 70% di sulfametossazolo sono legati alle proteine plasmatiche. La presenza di 10 mg per cento di sulfametossazolo nel plasma riduce il legame proteico di trimetoprim di un grado insignificante; trimetoprim non influenza il legame proteico del sulfametossazolo.

Sia trimetoprim che sulfamethoxazole si distribuiscono all'espettorato e al liquido vaginale; trimetoprim si distribuisce anche alle secrezioni bronchiali, e entrambi superano la barriera placentare e vengono escreti nel latte materno.

Eliminazione

Metabolismo

Il sulfamethoxazole viene metabolizzato nell'uomo in almeno 5 metaboliti: il N₄-acetil-, N₄-idrossi-, 5metilidrossi-, N₄metaboliti -acetil-5-metilidrossi-solfamethoxazole e un coniugato N-glucuronide. La formazione di N₄-idrossi metabolita è mediato tramite CYP2C9.

Trimethoprim è metabolizzato in vitro a 11 diversi metaboliti, di cui cinque sono addotti di glutatione e sei sono metaboliti ossidativi, inclusi i principali metaboliti, 1- e 3-ossidi e i derivati 3- e 4idrossi.

Le forme libere di trimetoprim e sulfamethoxazole sono considerate le forme terapeuticamente attive. In vitro gli studi suggeriscono che il trimetoprim è un substrato della glicoproteina P, OCT1 e OCT2 e che il sulfametossazolo non è un substrato della glicoproteina P.

Escrezione

L'escrezione di trimetoprim e sulfamethoxazole è principalmente da parte dei reni attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Le concentrazioni di urina di trimetoprim e sulfametossazolo sono considerevolmente più elevate rispetto alle concentrazioni nel sangue. La percentuale di dose escreta nelle urine per un periodo di 12 ore dopo la somministrazione endovenosa della prima dose di 240 mg di trimetoprim e 1200 mg di sulfametossazolo il giorno 1 variava dal 17% al 42,4% come trimetoprim libero; Dal 7% al 12,7% come sulfametossazolo libero; e dal 36,7% al 56% in totale (libero più il metabolita N4-acetilato) sulfametossazolo. Quando somministrato insieme come BACTRIM, né trimetoprim né sulfametossazolo influenzano il modello di escrezione urinaria dell'altro.