Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 14.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Topiramato di freccia
Topiramato
Terapia in adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza crisi generalizzate secondarie e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.
Terapia aggiuntiva nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, adolescenti e adulti con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
Il topiramato è indicato negli adulti per la profilassi dell'emicrania dopo un'attenta valutazione delle possibili opzioni terapeutiche alternative. Il topiramato non è destinato al trattamento acuto.
Terapia in adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza crisi generalizzate secondarie e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.
Terapia aggiuntiva nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, adolescenti e adulti con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
Arrow Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi dell'emicrania dopo un'attenta valutazione delle possibili opzioni terapeutiche alternative. Arrow Topiramate non è inteso per il trattamento acuto.
Crisi parziali e crisi Tonico-cloniche generalizzate primarie
Le capsule a rilascio prolungato QUDEXY XR sono indicare venire monoterapia iniziale in pazienti di età pari o superiore a 2 anni con crisi tonico-cloniche generalizzate parziali o primarie e terapia aggiuntiva in pazienti di età pari o superiore a 2 anni con crisi tonico-cloniche generalizzate parziali o primarie. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti che sono stati convertiti in monoterapia da un precedente regime di altri farmaci anticonvulsivanti non sono state stabilite in studi controllati.
Sindrome di Lennox-Gastaut
Le capsule a rilascio prolungato di QUDEXY XR sono indicate come terapia aggiuntiva nei pazienti di età pari o superiore ai 2 anni con convulsioni associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
Emicrania
Le capsule a rilascio prolungato QUDEXY XR sono indicate per la profili dell'emicrania negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni. L'utilità di QUDEXY XR nel trattamento acuto dell'emicrania non è stata studiata.
Posologia
Si raccomanda di iniziare la terapia con una dose bassa seguita da una titolazione ad una dose efficace. La dose e la velocità di titolazione devono essere guidate dalla risposta clinica.
Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del topiramato per ottimizzare la terapia con Arrow Topiramato. In rare occasioni, l'aggiunta di topiramato alla fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere un risultato clinico ottimale. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina e carbamazepina alla terapia aggiuntiva con topiramato di freccia può richiedere un aggiornamento della dose di Topiramato di Freccia.
Nei pazienti con o senza anamnesi di crisi epilettiche o epilettiche, i farmaci antiepilettici (DAE) incluso il topiramato devono essere gradualmente sospesi per ridurre al minimo il potenziale di crisi epilettiche o l'aumento della frequenza delle crisi. Negli studi clinici, i dosaggi giornalieri sono diminuiti a intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti trattati con topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania. Negli studi clinici pediatrici, il topiramato è stato gradualmente sospeso nell'arco di 2-8 settimane.
Monoterapia epilessia
Generale
Quando gli effetti concomitanti vengono sospesi per ottenere la monoterapia con topiramato, si devono considerare gli effetti che questo può avere sul controllo delle crisi. A meno che problemi di sicurezza non richiedano una brusca sospensione del DAE concomitante, si raccomanda una graduale interruzione del trattamento al ritmo di circa un terzo della dose di DAE concomitante ogni 2 settimane.
Quando i medicinali che inducono enzimi vengono ritirati, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato, può essere necessaria una diminuzione del dosaggio del topiramato di freccia (topiramato).
Adulto
La dose e la titolazione devono essere guidate dalla risposta clinica. La titolazione deve iniziare a 25 mg ogni notte per 1 settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi di 25 o 50 mg / die, somministrati in due dosi divise. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi più piccoli o intervalli più lunghi tra gli incrementi.
La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti è compresa tra 100 mg / die e 200 mg/die in 2 dosi divise. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg / die in 2 dosi divise. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato topiramato in monoterapia a dosi di 1.000 mg/die. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli adulti compresi gli anziani in assenza di malattia renale sottostante.
Popolazione pediatrica (bambini di età superiore a 6 anni)
La dose e il tasso di titolazione nei bambini devono essere guidati dall'esame clinico. Il trattamento dei bambini di età superiore ai 6 anni deve iniziare da 0,5 a 1 mg / kg ogni notte per la prima settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi da 0,5 a 1 mg / kg / die, somministrati in due dosi divise. Se il bambino non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi più piccoli o intervalli più lunghi tra gli incrementi di dose.
L ' intervallo di dose iniziale raccomandata per la terapia con topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100 mg/die a seconda della risposta clinica (si tratta di circa 2,0 mg/kg/die nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni).
Terapia aggiuntiva epilessia (convulsioni ad ordine parziale con o senza generalizzazione secondaria, convulsioni tonico-cloniche generalizzate primarie o convulsioni associate alla sindrome di Lennox-Gastaut)
Adulto
La terapia deve iniziare a 25-50 mg ogni notte per una settimana. È stato riportato l'uso di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, ad intervalli settimanali o bisettimanali, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg / die e assunta in due dosi divise. Alcuni pazienti possono raggiungere l'efficacia con la somministrazione una volta al giorno.
Negli studi clinici come terapia aggiuntiva, 200 mg è stata la dose efficace più bassa. La dose giornaliera abituale è di 200-400 mg in due dosi divise.
Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli adulti, compresi gli anziani, in assenza di malattia renale sottostante.
Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore a 2 anni)
La dose totale giornaliera raccomandata di Arrow Topiramato (topiramato) come terapia aggiuntiva è di circa 5-9 mg / kg / die in due dosi divise. La titolazione deve iniziare a 25 mg (o meno, in base a un intervallo da 1 a 3 mg/kg/die) ogni notte per la prima settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi da 1 a 3 mg / kg / die (somministrati in due dosi divise), per ottenere una risposta clinica ottimale.
Sono state studiate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg/die e sono state generalmente ben tollerate.
Emicrania
Adulto
La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell'emicrania è di 100 mg / die somministrati in due dosi divise. La titolazione deve iniziare a 25 mg ogni notte per 1 settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato con incrementi di 25 mg / die somministrati ad intervalli di 1 settimana. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati intervalli più lunghi tra gli aggiornamenti della dose.
Alcuni pazienti possono sperimentare un beneficio ad una dose giornaliera totale di 50 mg / die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg / die. Questa dose può essere utile in alcuni pazienti, tuttavia, si consiglia cautela a causa di un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati.
Popolazione pediatrica
Arrow Topiramato (topiramato) non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione dell'emicrania nei bambini a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l'efficacia.
Raccomandazioni posologiche generali per Arrow Topiramato in particolari popolazioni di pazienti
Insufficienza renale
In pazienti con funzionalità renale compromessa (CLCR il topiramato deve essere somministrato con cautela in quanto la clearance plasmatica e renale del topiramato sono diminuite. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere più tempo per raggiungere lo steady-state ad ogni dose. Si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.
Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, poiché il topiramato viene rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni di emodialisi deve essere somministrata una dose complementare di Arrow Topiramato pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose complementare deve essere somministrata in dosi divise all'inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose complementare può variare in base alle caratteristiche dell'apparecchiatura per dialisi utilizzata.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, il topiramato deve essere amministrato con cautela in quanto la clearance del topiramato è ridotta.
Anziano
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana, a condizione che la funzionalità renale sia integra.
Modo di somministrazione
Arrow Topiramato è disponibile in compresse rivestite con film e in una formulazione in capsule rigide, per somministrazione orale. Si raccomanda di non rompere le compresse rivestite con film. La formulazione in capsule rigida è fornita per quei pazienti che non possono ridurre le compresse, ad esempio pediatri e anziani.
Arrow Topiramato può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Generale
Si raccomanda di iniziare la terapia con una dose bassa seguita da una titolazione ad una dose efficace. La dose e la velocità di titolazione devono essere guidate dalla risposta clinica.
Arrow Topiramato è disponibile in compresse rivestite con film e in capsule rigide. Si raccomanda di non rompere le compresse rivestite con film. La formulazione in capsule rigida è fornita per quei pazienti che non possono ridurre le compresse, ad esempio pediatri e anziani.
Le capsule di Arrow Topiramate possono essere ingerite intere o possono essere amministrate aprendo accuratamente la capsula e spruzzando l'intero contenuto su una piccola quantità (cucchiaino) di cibo morbido. Questa miscela medicinale / cibo deve essere ingerita immediatamente e non masticata. Non deve essere conservato per un uso futuro.
Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di Arrow Topiramate per ottimizzare la terapia con Arrow Topiramate. In rare occasioni, l'aggiunta di topiramato di freccia alla fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere un risultato clinico ottimale. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina e carbamazepina alla terapia aggiuntiva con topiramato di freccia può richiedere un aggiornamento della dose di Topiramato di Freccia.
Arrow Topiramato può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Nei pazienti con o senza anamnesi di crisi epilettiche o epilettiche, i farmaci antiepilettici incluso il topiramato di freccia devono essere gradualmente sospesi per ridurre al minimo il potenziale di crisi epilettiche o l'aumento della frequenza delle crisi. Negli studi clinici, i dosaggi giornalieri sono diminuiti a intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti trattati con Topiramato di freccia a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania. Negli studi clinici pediatrici, il topiramato di Arrow è stato gradualmente sospeso nell'arco di 2-8 settimane.
Monoterapia epilessia
Generale
Quando i farmaci antiepilettici concomitanti (DAE) vengono sospesi per ottenere la monoterapia con topiramato di freccia, si deve considerare gli effetti che questo può avere sul controllo delle crisi. A meno che problemi di sicurezza non richiedano una brusca sospensione del DAE concomitante, si raccomanda una sospensione graduale alla velocità di circa un terzo della dose di DAE concomitante ogni 2 settimane.
Quando i medicinali che inducono enzimi vengono ritirati, i livelli di topiramato di freccia aumenteranno. Una diminuzione nel dosaggio del topiramato della freccia può essere richiesta se clinicamente indicato.
Adulto
La dose e la titolazione devono essere guidate dalla risposta clinica. La titolazione deve iniziare a 25 mg ogni notte per 1 settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi di 25 o 50 mg / die, somministrati in due dosi divise. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi più piccoli o intervalli più lunghi tra gli incrementi.
La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con Arrow Topiramato negli adulti è compresa tra 100 mg / die e 200 mg/die in 2 dosi divise. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg / die in 2 dosi divise. Alcuni pazienti con forme rifrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato di freccia a dosi di 1.000 mg/die. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli adulti compresi gli anziani in assenza di malattia renale sottostante.
Popolazione pediatrica (bambini di età superiore a 6 anni)
La dose e il tasso di titolazione nei bambini devono essere guidati dall'esame clinico. Il trattamento dei bambini di età superiore ai 6 anni deve iniziare da 0,5 a 1 mg / kg ogni notte per la prima settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi da 0,5 a 1 mg / kg / die, somministrati in due dosi divise. Se il bambino non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi più piccoli o intervalli più lunghi tra gli incrementi di dose.
L ' intervallo di dose iniziale raccomandata per la terapia con Arrow Topiramato nei bambini di età superiore ai 6 anni è di 100 mg/die a seconda della risposta clinica (si tratta di circa 2,0 mg/kg/die nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni).
Terapia aggiuntiva epilessia (convulsioni ad ordine parziale con o senza generalizzazione secondaria, convulsioni tonico-cloniche generalizzate primarie o convulsioni associate alla sindrome di Lennox-Gastaut)
Adulto
La terapia deve iniziare a 25-50 mg ogni notte per una settimana. È stato riportato l'uso di dosi iniziali più basse, ma non è stato studiato sistematicamente. Successivamente, ad intervalli settimanali o bisettimanali, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg / die e assunta in due dosi divise. Alcuni pazienti possono raggiungere l'efficacia con la somministrazione una volta al giorno.
Negli studi clinici come terapia aggiuntiva, 200 mg è stata la dose efficace più bassa. La dose giornaliera abituale è di 200-400 mg in due dosi divise.
Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti gli adulti, compresi gli anziani, in assenza di malattia renale sottostante.
Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore a 2 anni)
La dose totale raccomandata di Arrow Topiramato come terapia aggiuntiva è di circa 5-9 mg / kg / die in due dosi divise. La titolazione deve iniziare a 25 mg (o meno, in base a un intervallo da 1 a 3 mg/kg/die) ogni notte per la prima settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi da 1 a 3 mg / kg / die (somministrati in due dosi divise), per ottenere una risposta clinica ottimale.
Sono state studiate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg/die e sono state generalmente ben tollerate.
Emicrania
Adulto
La dose giornaliera totale raccomandata di Arrow Topiramate per la profilassi dell'emicrania è di 100 mg / die somministrati in due dosi divise. La titolazione deve iniziare a 25 mg ogni notte per 1 settimana. Il dosaggio deve quindi essere aumentato con incrementi di 25 mg / die somministrati ad intervalli di 1 settimana. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati intervalli più lunghi tra gli aggiornamenti della dose.
Alcuni pazienti possono sperimentare un beneficio ad una dose giornaliera totale di 50 mg / die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg / die. Questa dose può essere utile in alcuni pazienti, tuttavia, si consiglia cautela a causa di un aumento incidenza di effetti collaterali
Popolazione pediatrica
Arrow Topiramate non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione dell'emicrania nei bambini a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l'efficacia.
Raccomandazioni posologiche generali per Arrow Topiramato in particolari popolazioni di pazienti
Insufficienza renale
In pazienti con funzionalità renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL / min) Il topiramato di freccia deve essere somministrato con cautela in quanto la clearance plasmatica e renale del topiramato di freccia sono diminuite. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere più tempo per raggiungere lo steady-state ad ogni dose. Si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.
Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, poiché il topiramato di Arrow viene rimosso dal plasma mediante emodialisi, nei giorni di emodialisi deve essere somministrata una dose complementare di Topiramato di Arrow pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose complementare deve essere somministrata in dosi divise all'inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose complementare può variare in base alle caratteristiche dell'apparecchiatura per dialisi utilizzata.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave il topiramato di freccia deve essere amministrativo con cautela in quanto la clearance del topiramato di freccia è ridotta.
Anziano
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nella popolazione anziana, a condizione che la funzionalità renale sia integra.
Epilessia
Uso in monoterapia
Adulti e pazienti pediatrici dai 10 anni in su con crisi tonico-cloniche generalizzate ad ordine parziale o primario
La dose raccomandata per QUDEXY XR in monoterapia negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni è di 400 mg per via orale una volta al giorno. Titolare QUDEXY XR secondo il seguente schema (Tabella 1):
Tabella 1: Schema di titolazione in monoterapia per adulti e pazienti pediatrici dai 10 anni in su
QUDEXY XR Dose una volta al giorno | |
Settimana 1 | 50 mg |
Settimana 2 | 100 mg |
Settimana 3 | 150 mg |
Settimana 4 | 200 mg |
Settimana 5 | 300 mg |
Settimana 6 | 400 mg |
Pazienti pediatrici da 2 a meno di 10 anni con esaurimento parziale o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie
Il dosaggio in pazienti da 2 a meno di 10 anni è basato sul peso. Durante il periodo di titolazione, la dose iniziale di QUDEXY XR deve essere di 25 mg una volta al giorno amministratori di notte per la prima settimana. In base alla tollerabilità, il dosaggio può essere aumentato a 50 mg una volta al giorno nella seconda settimana. Il dosaggio può essere aumentato da 25 mg a 50 mg una volta al giorno ogni settimana successiva, come tollerato. La titolazione alla dose minima di mantenimento deve essere tentata nell'arco di 57 settimane. In base alla tollerabilità e alla risposta clinica, si può tentare una titolazione aggiuntiva a una dose più elevata (fino alla dose massima di mantenimento) con incrementi settimanali da 25 mg a 50 mg una volta al giorno, fino alla dose massima raccomandata di mantenimento per ciascuna fascia di peso corporeo (vedere Tabella 2)
Tabella 2: Dose di mantenimento una volta al giorno in monoterapia per pazienti da 2 a meno di 10 anni
Peso (chilogramma) | Dose minima di mantenimento una volta al giorno (mg al giorno) | Dose massima di mantenimento una volta al giorno (mg al giorno) |
Fino a 11 | 150 | 250 |
da 12 a 22 | 200 | 300 |
23-31 | 200 | 350 |
da 32 a 38 | 250 | 350 |
Superiore a 38 | 250 | 400 |
Terapia aggiuntiva Uso
Adulti (17 anni di età e più anziani) - Convulsioni ad ordine parziale, convulsioni tonico-cloniche generalizzate primarie o sindrome di Lennox-Gastaut
La dose giornaliera totale raccomandata di QUDEXY XR come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi parziali o sindrome di Lennox-Gastaut è compresa tra 200 mg e 400 mg per via orale una volta al giorno. La dose totale raccomandata per gli adulti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie è di 400 mg per via orale una volta al giorno.
Iniziare la terapia a dosi da 25 mg a 50 mg una volta al giorno, seguita dalla titolazione ad una dose efficace con incrementi da 25 mg a 50 mg ogni settimana. Non sono state studiate dosi giornaliere di topiramato superiori a 1.600 mg.
Nello studio delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie utilizzando topiramato, la dose assegnata è stata raggiunta alla fine di 8 settimane.
Pazienti pediatrici (età compresa tra 2 anni e 16 anni) - Crisi ad ordine parziale, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o sindrome di Lennox-Gastaut
La dose giornaliera totale raccomandata di QUDEXY XR venire terapia aggiuntiva per i pazienti pediatrici con crisi parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut è di circa 5 mg/kg a 9 mg/kg per via orale una volta al giorno. Iniziare la titolazione a 25 mg una volta al giorno (in base ad un intervallo da 1 mg/kg/die a 3 mg/kg/die) amministratori ogni notte per la prima settimana. Successivamente, aumentare il dosaggio ad intervalli di 1 o 2 settimane con incrementi da 1 mg / kg a 3 mg / kg per ottenere una risposta clinica ottimale. La titolazione della dose deve essere guidata dall'esame clinico. Se necessario, possono essere utilizzati intervalli più lunghi tra le regolazioni della dose
Nello studio delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, la dose assegnata di 6 mg / kg una volta al giorno è stata raggiunta alla fine di 8 settimane.
Emicrania
La dose giornaliera totale raccomandata di QUDEXY XR come trattamento per la profilassi dell'emicrania negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni è di 100 mg una volta al giorno. La velocità di titolazione raccomandata per QUDEXY XR per la profilassi dell'emicrania a 100 mg / die è:
Tabella 3: Schema di titolazione della profilassi dell'emicrania per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni
QUDEXY XR Dose una volta al giorno | |
Settimana 1 | 25 mg |
Settimana 2 | 50 mg |
Settimana 3 | 75 mg |
Settimana 4 | 100 mg |
La dose e la velocità di titolazione devono essere guidate dall'esame clinico. Se necessario, possono essere utilizzati intervalli più lunghi tra le regolazioni della dose.
Modifiche della dose in pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min/1,73 m2), si raccomanda la metà della dose abituale per gli adulti. Tali pazienti richiederanno un tempo più lungo per raggiungere lo steady-state ad ogni dose.
Prima della somministrazione, ottenere una clearance della creatinina stimata (CrCl) in pazienti ad alto rischio di insufficienza renale (ad es. pazienti anziani o con diabete mellito, ipertensione o malattia autoimmune). CrCl può essere stimato utilizzando la seguente equazione (moltiplicare per 0,85 per le donne):
CrCl = | (peso in kg) x (140-età) |
(72) x creatinina sierica (mg / 100 mL) |
Modifiche del dosaggio in pazienti sottoposti a emodialisi
Il topiramato viene eliminato mediante emodialisi ad una velocità da 4 a 6 volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Di conseguenza, un periodo prolungato di dialisi può far scendere la concentrazione di topiramato al di sotto di quella necessaria per mantenere un effetto anti-convulsivo. Per evitare gocce rapide rin concentrazione plasmatica di topiramato durante l'emodialisi, può essere necessaria una dose complementare di topiramato. L'adeguamento effettivo dovrebbe tenere conto del:
- durata del periodo di dialisi
- tasso di clearance del sistema di dialisi utilizzato
- clearance renale efficace del topiramato nel paziente dializzato.
Test di laboratorio prima dell'inizio del trattamento
Si raccomanda la misurazione del bicarbonato siriano basale e periodico durante il trattamento con QUDEXY XR.
Modifiche del dosaggio in pazienti che assumono fenitoina e / o carbamazepina
La co-somministrazione di QUDEXY XR con fenitoina può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere un risultato clinico ottimale. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina e/o carbamazepina durante la terapia aggiuntiva con QUDEXY XR può richiedere un aggiustamento della dose di QUDEXY XR.
Monitoraggio dei livelli ematici terapeutici
Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del topiramato per ottimizzare la terapia con QUDEXY XR.
Istruzioni per la somministrazione
Le capsule di QUDEXY XR possono essere deglutite intere o amministrate aprendo accuratamente la capsula e spruzzando l'intero contenuto su una piccola quantità (cucchiaino) di cibo morbido. Questa miscela di droga / cibo deve essere ingerita immediatamente e non masticata o schiacciata. Non conservare la miscela di farmaci/alimenti per un ulteriore utilizzo. QUDEXY XR può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Profili dell'emicrania in gravidanza e in donne in età fertile se non si utilizza un metodo contrattuale altamente efficace.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Profili dell'emicrania in gravidanza e in donne in età fertile se non si utilizzano metodi contrattuali efficaci
QUDEXY XR è controindicato nei pazienti con acidosi metabolica che assumono metformina concomitante.
Nelle situazioni in cui è richiesta una rapida sospensione del topiramato dal punto di vista medico, si raccomanda un monitoraggio appropriato.
Come con altri DAE, alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di crisi con topiramato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovrasfruttamento, una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di AEDS utilizzate in concomitanza, il progresso della malattia o un effetto paradossale.
Un'adeguata idratazione durante l'utilizzo del topiramato è molto importante. L'idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedi sotto). Una corretta idratazione prima e durante attività come l'esercizio fisico o l'esposizione a temperature calde può ridurre il rischio di reazioni avverse legate al calore.
Donne in età fertile
Topiramato può causare danni fetali e restrizione della crescita fetale (piccolo per l'età gestazionale e basso peso alla nascita) quando amministrato a una donna incinta. I dati del registro di gravidanza del farmaco antiepilettico nordamericano per la monoterapia con topiramato hanno mostrato una prevalenza approssimativa di 3 volte maggiore di malformazioni congenite maggiori (4,3%), rispetto a un gruppo di riferimento che non assumeva farmaci Antiepilettici (1,4%). Inoltre, i dati di altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, vi è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all'uso di AEDs in terapia di combinazione.
Prima di iniziare il trattamento con topiramato in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza e consigliato un metodo contrattuale altamente efficace. La paziente deve essere pienamente informata dei rischi correlati all'uso di topiramato durante la gravidanza.
Oligoidrosi
In associazione con l ' uso di topiramato è stata riportata oligoidrosi (diminuzione della sudorazione). Diminuzione della sudorazione e ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono verificare soprattutto nei bambini piccoli esposti a temperatura ambiente elevata.
Disturbi dell'umore / depressione
Durante il trattamento con topiramato è stato osservato un aumento dell 'incidenza di disturbi dell' umore e depressione.
Suicidio / ideazione del suicidio
Ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo su AEDs ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per il topiramato.
In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SRE) (ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un'incidenza quasi 3 volte superiore rispetto a quelli trattati con placebo (0,2%, 8 su 4.045 pazienti trattati).
Pertanto i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida e devono essere presi in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e colore che li assistono) devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualunque emergano segni di ideazione o comportamento suicida.
Nefrolitiasi
Alcuni pazienti, specialmente quelli con una predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere ad aumentato rischio di formazione di calcoli renali e segni e sintesi associati come colica renale, dolore renale o dolore al fianco.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la precedente formazione di calcoli, una storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio può prevedere in modo affidabile la formazione di calcoli durante il trattamento con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri medicinali associati a nefrolitiasi possono essere ad aumentato rischio.
Ridotta funzionalità renale
In pazienti con funzionalità renale compromessa (CLCR il topiramato deve essere somministrato con cautela in quanto la clearance plasmatica e renale del topiramato sono diminuite.
Ridotta funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, il topiramato deve essere amministrato con cautela in quanto la clearance del topiramato può essere ridotta.
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
Nei pazienti trattati con topiramato è stata riportata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di diminuzione dell'acuità visiva e / o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, abbassamento della camera anteriore, iperemia oculare (spostamento) e aumento della pressione intraoculare. La midriasi può o non può essere presente. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare con conseguente spostamento anteriore della lente e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintesi si verificano in genere entro 1 mese dall'inizio della terapia con topiramato. In contrasto con il glaucoma primario ad angolo chiuso, raro al di sotto dei 40 anni di età, è stato riportato glaucoma secondario ad angolo chiuso associato al topiramato sia nei pazienti pediatrici che negli adulti. Il trattamento comprende l'interferenza del topiramato, il più rapidamente possibile a giudizio del medico curato e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Queste misure generalmente comportano una diminuzione della pressione intraoculare
Una pressione intraoculare elevata di qualsiasi eziologia, se non trattata, può portare a gravi sequele, inclusa la perdita permanente della vista.
Si deve determinare se i pazienti con anamnesi di disturbi oculari devono essere trattati con topiramato.
Difetti del campo visivo
Difetti del campo visivo sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato indipendentemente da una pressione intraoculare elevata. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi è risultata reversibile dopo la sospensione del topiramato. Se si verificano difetti del campo visivo in qualsiasi momento durante il trattamento con topiramato, deve essere presa in considerazione la sospensione del farmaco.
Acidosi metabolica
Ipercloremica, gap non anionico, acidosi metabolica (i.e. diminuzione del bicarbonato sierico al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria) è associato al trattamento con topiramato. Questa diminuzione del bicarbonato sierico è dovuta all'effetto inibitorio del topiramato sull'idrasi carbonica renale. Generalmente, la diminuzione del bicarbonato si verifica all'inizio del trattamento, anche se può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Queste diminuzioni sono generalmente da lievi a moderate (diminuzione media di 4 mmol/l a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg / kg / die nei pazienti pediatrici). Raramente, i pazienti hanno manifestato diminuzioni a valori inferiori a 10 mmol / l. Condizioni o terapie che precedono tutti gli acidi (come malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, chirurgia, dieta chetogenica o alcuni medicinali) possono essere additivi agli effetti di riduzione del bicarbonato del topiramato
L'acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e può potenzialmente portare a osteopenia.
L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può ridurre i tassi di crescita. L'effetto del topiramato sulle sequele ossa non è stato studiato sistematicamente in popolazioni pediatriche o adulte.
A seconda delle condizioni di base, si raccomanda una valutazione appropriata, compresi i livelli sierici di bicarbonato, con la terapia con topiramato. Se sono presenti segni o sintesi (es. respiro profondo di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, eccessiva stanchezza, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. Se l'acidosi metabolica si sviluppa e persiste, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del topiramato (con riduzione della dose).
Il topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che rappresentano un fattore di rischio per la comparsa di acidi metabolici.
Compromissione della funzione cognitiva
Il deterioramento cognitivo nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuto all'eziologia sottostante, all'epilessia o al trattamento antiepilettico. In letteratura sono stati riportati casi di compromissione della funzione cognitiva negli adulti in terapia con topiramato che hanno richiesto una riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. Tuttavia, gli studi riguardanti i risultati cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiaro.
Iperammonemia ed encefalopatia
Con il trattamento con topiramato è stata riportata iperammonemia con o senza encefalopatia. Il rischio di iperammonemia con topiramato appare correlato alla dose. L'iperammonemia è stata riportata più frequentemente quando il topiramato è usato in concomitanza con acido valproico.
Nei pazienti che sviluppano letargia ispirabile o cambiamenti nello stato mentale associati alla monoterapia con topiramato o alla terapia aggiuntiva, si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammonemica e la misurazione dei livelli di ammoniaca.
Integrazione nutrizionale
Alcuni pazienti possono manifestare perdita di peso durante il trattamento con topiramato. Si raccomanda di monitorare la perdita di peso dei pazienti in trattamento con topiramato. Un integratore alimentare o un aumento dell'assunzione di cibo può essere considerato se il paziente sta perdendo peso mentre è in trattamento con topiramato.
Intolleranza al lattosio
Le compresse di Arrow Topiramate contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Nelle situazioni in cui è richiesta una rapida sospensione del topiramato Arrow dal punto di vista medico, si raccomanda un monitoraggio appropriato.
Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono sperimentare un aumento della frequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di convulsioni con topiramato di freccia. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovrasfruttamento, una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di antiepilettici usati in concomitanza, il progresso della malattia o un effetto paradossale.
Un'adeguata idratazione durante l'utilizzo di Arrow Topiramate è molto importante. L'idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedi sotto). Una corretta idratazione prima e durante attività come l'esercizio fisico o l'esposizione a temperature calde può ridurre il rischio di reazioni avverse legate al calore.
Oligoidrosi (diminuzione della sudorazione) è stata riportata in associazione con l'uso di Arrow Topiramato. Diminuzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea possono verificarsi soprattutto nei bambini piccoli esposti a temperatura ambiente elevata.
Disturbi dell'umore / depressione
Un 'aumentata incidenza di disturbi dell' umore e depressione è stata osservata durante il trattamento con Arrow Topiramato.
Suicidio / ideazione del suicidio
Ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati verso placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio di Freccia topiramato.
In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SRE) (ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello 0,5% nei pazienti trattati con Freccia Topiramato (46 su 8.652 pazienti trattati) e con un'incidenza quasi 3 volte superiore rispetto a quelli trattati con placebo (0,2%, 8 su 4.045 pazienti trattati).
Pertanto i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida e devono essere presi in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e colore che li assistono) devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualunque emergano segni di ideazione o comportamento suicida.
Nefrolitiasi
Alcuni pazienti, specialmente quelli con una predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere ad aumentato rischio di formazione di calcoli renali e segni e sintesi associati come colica renale, dolore renale o dolore al fianco.
I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono la precedente formazione di calcoli, una storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio può prevedere in modo affidabile la formazione di calcoli durante il trattamento con topiramato di freccia.
Inoltre, i pazienti che assumono altri medicinali associati a nefrolitiasi possono essere ad aumentato rischio.
Ridotta funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica, il topiramato di freccia deve essere amministrativo con cautela in quanto la clearance del topiramato di Freccia può essere ridotta.
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
Nei pazienti trattati con Topiramato di freccia è stata riportata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di diminuzione dell'acuità visiva e / o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, abbassamento della camera anteriore, iperemia oculare (spostamento) e aumento della pressione intraoculare. La midriasi può o non può essere presente. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare con conseguente spostamento anteriore della lente e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintesi si verificano in genere entro 1 mese dall'inizio della terapia con topiramato con freccia. In contrasto con il glaucoma primario ad angolo chiuso, raro al di sotto dei 40 anni di età, è stato riportato glaucoma secondario ad angolo chiuso associato al topiramato di freccia sia nei pazienti pediatrici che negli adulti. Il trattamento comprende l'interferenza del topiramato di freccia, il più rapidamente possibile a giudizio del medico curato e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. Queste misure generalmente comportano una diminuzione della pressione intraoculare
Una pressione intraoculare elevata di qualsiasi eziologia, se non trattata, può portare a gravi sequele, inclusa la perdita permanente della vista.
Si deve determinare se i pazienti con anamnesi di disturbi oculari devono essere trattati con Topiramato di freccia.
Acidosi metabolica
Ipercloremica, gap non anionico, acidosi metabolica (i.e. riduzione del bicarbonato sierico al di sotto del normale intervallo di riferimento in assenza di alcalosi respiratoria) è associato al trattamento con topiramato di freccia. Questa diminuzione del bicarbonato siriano è dovuta all'effetto inibitorio del topiramato di Freccia sull'idrasi carbonica renale. Generalmente, la diminuzione del bicarbonato si verifica all'inizio del trattamento, anche se può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Queste diminuzioni sono generalmente da lievi a moderate (diminuzione media di 4 mmol/l a dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg / kg / die nei pazienti pediatrici). Raramente, i pazienti hanno manifestato diminuzioni a valori inferiori a 10 mmol / l. Condizioni o terapie che predispongono all'acidosi (come malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, chirurgia, dieta chetogenica o alcuni medicinali) possono essere additivi per gli effetti di riduzione del bicarbonato di Arrow Topiramato
L'acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e può potenzialmente portare a osteopenia.
L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può ridurre i tassi di crescita. L ' effetto di Arrow Topiramato sulle sequele disossate non è stato studiato sistematicamente in popolazioni pediatriche o adulte.
A seconda delle condizioni di base, si raccomanda una valutazione appropriata, inclusi i livelli sierici di bicarbonato, con la terapia con Arrow Topiramato. Se sono presenti segni o sintesi (es. respiro profondo di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, eccessiva stanchezza, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. Se l'acidosi metabolica si sviluppa e persiste, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del topiramato di Freccia (con riduzione della dose).
Arrow Topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni o trattamenti che rappresentano un fattore di rischio per la comparsa di acidosi metabolica.
Integrazione nutrizionale
Alcuni pazienti possono manifestare perdita di peso durante il trattamento con Arrow Topiramate. Si raccomanda di monitorare la perdita di peso dei pazienti in trattamento con Arrow Topiramato. Un integratore alimentare o un aumento dell'assunzione di cibo può essere considerato se il paziente sta perdendo peso mentre è in trattamento con Arrow Topiramato.
Compromissione della funzione cognitiva
Il deterioramento cognitivo nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuto all'eziologia sottostante, all'epilessia o al trattamento antiepilettico. Sono stati riportati in letteratura casi di compromissione della funzione cognitiva negli adulti in terapia con Arrow topiramato che hanno richiesto una riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. Tuttavia, gli studi riguardanti i risultati cognitivi nei bambini trattati con Arrow Topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiaro.
Intolleranza al saccarosio
Le capsule di topiramato di freccia contengono saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al frutto, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
AVVISO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
Nei pazienti trattati con topiramato è stata riportata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di diminuzione dell'acuità visiva e / o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, abbassamento della camera anteriore, iperemia oculare (spostamento) e aumento della pressione intraoculare. La midriasi può o non può essere presente. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare con conseguente spostamento anteriore della lente e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintesi si verificano in genere entro 1 mese dall'inizio della terapia con topiramato. In contrasto con il glaucoma primario ad angolo stretto, che è raro sotto i 40 anni di età, glaucoma secondario ad angolo chiuso associato al topiramato è stato riportato in pazienti pediatrici e adulti. Il trattamento primario per invertire i sintesi è l'interferenza di QUDEXY XR il più rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curatore. Altre misure, in combinazione con l'interferenza di QUDEXY XR, possono essere utili
Elevata pressione intraoculare di qualsiasi eziologia, se non trattata, può portare a gravi sequele tra cui perdita permanente della vista.
Difetti del campo visivo
Difetti del campo visivo sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato indipendentemente da una pressione intraoculare elevata. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi è risultata reversibile dopo la sospensione del topiramato. Se si verificano problemi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento con QUDEXY XR, deve essere presa in considerazione la sospensione del farmaco.
Oligoidrosi e ipertermia
Oligoidrosi (diminuzione della sudorazione), con conseguente ospedalizzazione in alcuni casi, è stata riportata in associazione con l'uso di topiramato. Diminuzione della sudorazione e un aumento della temperatura corporea al di sopra del normale caratterizzato da questi casi. Alcuni dei casi sono stati segnalati dopo l'esposizione a temperature ambientali elevate.
La maggior parte dei rapporti sono stati in pazienti pediatrici. I pazienti, in particolare i pazienti pediatrici, trattati con QUDEXY XR devono essere attentamente monitorati per l'aspettativa di diminuzione della sudorazione e aumento della temperatura corporea, specialmente nella stagione calda. Si deve usare cautela quando QUDEXY XR è prescritto con altri farmaci che precedono i pazienti a disturbi legati al calore, questi farmaci includono, ma non sono limitati a, altri iniettori dell'idrasi carbonica e farmaci con attività anticolinergica.
Acidosi metabolica
Ipercloremica, gap non anionico, acidosi metabolica (i.e., il bicarbonato siriano diminuito sotto l'intervallo di riferimento normale in assenza di alcalosi respiratoria cronica) è associato al trattamento con topiramato. Questa acidosi metabolica è causata dalla perdita di bicarbonato renale dovuta all'effetto inibitorio del topiramato sull'idrasi carbonica. Tale squilibrio elettrolitico è stato osservato con l'uso di topiramato in studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing. Generalmente, l'acidosi metabolica indotta dal topiramato si verifica all'inizio del trattamento, sebbene i casi possano verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. I decrementi di bicarbonato sono generalmente lievi-moderati (diminuzione media di 4 mEq / L a dosi giornaliere di 400 mg negli adulti e a circa 6 mg / kg / die nei pazienti pediatrici), raramente i pazienti possono manifestare decrementi gravi a valori inferiori a 10 mEq / L. Condizioni o terapie che precedono i pazienti tutti'acidosi (come malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato epilettico, diarrea, dieta chetogenica o farmaci specifici) possono essere additivi agli effetti di abbattimento del bicarbonato del topiramato
Manifestazioni di acidosi metabolica
Alcune manifestazioni di acidosi metabolica acuta o cronica possono includere iperventilazione, sintomi non specifici come affetto e anoressia, o sequele più gravi tra cui aritmie cardiache o stupore. L'acidosi metabolica cronica non trattata può aumentare il rischio di nefrolitiasi o nefrocalcinosi e può anche causare osteomalacia (indicata come rachitismo nei pazienti pediatrici) e / o osteoporosi con un aumentato rischio di fratture. L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici può anche ridurre i tassi di crescita. Una riduzione del tasso di crescita può eventualmente diminuire l'altezza massima raggiunta. L'effetto del topiramato sulla crescita e sulle sequele ossee non è stato studiato sistematicamente in studi a lungo termine controllati con placebo. Il trattamento a lungo termine in aperto di neonati / bambini piccoli, con epilessia parziale intrattabile, fino a 1 anno, ha mostrato riduzioni rispetto al basale dei PUNTEGGI Z per lunghezza, peso e circonferenza cranica rispetto ai dati normativi relativi all età e al sesso, anche se è probabile che questi pazienti abbiano tassi di crescita diversi rispetto ai neonati normali. Le riduzioni dei PUNTEGGI Z per lunghezza e peso sono state correlate al grado di acidosi. Topiramato trattamento che provoca acidosi metabolica durante la gravidanza può eventualmente produrre effetti negativi sul feto e potrebbe anche causare acidosi metabolica nel neonato dal possibile trasferimento di topiramato al feto
Epilessia
Pazienti adulti
Negli adulti, l'incidenza di diminuzioni persistenti del bicarbonato sierico (livelli inferiori a 20 mEq / L a due visite consecutive o alla visita finale) negli studi clinici controllati per il trattamento aggiuntivo dell'epilessia è stata del 32% a 400 mg al giorno e dell ' 1% per il placebo. Acidosi metabolica è stata osservata a dosi basse come 50 mg al giorno. L'incertezza di un bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso (i.e., valore assoluto inferiore a 17 mEq / L e maggiore di 5 mEq / L diminuzione dal pretrattamento) negli studi di terapia aggiuntiva è stato del 3% per 400 mg al giorno e dello 0% per il placebo. L'incidenza di diminuzioni persistenti del bicarbonato sierico in pazienti adulti (≥16 anni di età) nello studio clinico controllato sull'epilessia in monoterapia è stata del 14% per 50 mg al giorno e del 25% per 400 mg al giorno. L'incertezza di un bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso (i.e., valore assoluto inferiore a 17 mEq / L e maggiore di 5 mEq / L diminuzione dal pretrattamento) in questo studio per adulti è stato dell' 1% per 50 mg al giorno e del 6% per 400 mg al giorno. I livelli sierici di bicarbonato non sono stati valutati sistematicamente a dosi giornaliere superiori a 400 mg al giorno
Pazienti pediatrici (da 2 anni a 16 anni di età)
L'incidenza di diminuzioni persistenti del bicarbonato sierico negli studi controllati con placebo per il trattamento aggiuntivo della sindrome di Lennox-Gastaut o delle crisi parziali refrattarie in pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni è stata del 67% per il topiramato (a circa 6 mg/kg/die) e del 10% per il placebo. L'incertezza di un bicarbonato siriano marcatamente anormalmente basso (cioè un valore assoluto inferiore a 17 mEq/L e una diminuzione superiore a 5 mEq/L dal pretrattamento) in questi studi è stata dell ' 11% per il topiramato e dello 0% per il placebo. Casi di acidosi metabolica moderatamente grave sono stati riportati in pazienti di età pari a 5 mesi, specialmente a dosi giornaliere superiori a 5 mg / kg / die
Nei pazienti pediatrici (da 6 anni a 15 anni di età), l'incidenza di diminuzioni persistenti del bicarbonato sierico nello studio clinico controllato sull'epilessia per la monoterapia eseguita con topiramato è stata del 9% per 50 mg al giorno e del 25% per 400 mg al giorno. L'incertezza di un bicarbonato siriano marcatamente anormalmente basso (cioè, valore assoluto inferiore a 17 mEq/L e diminuzione superiore a 5 mEq/L dal pretrattamento) in questo studio è stata dell ' 1% per 50 mg al giorno e del 6% per 400 mg al giorno.
Pazienti pediatrici (sotto i 2 anni di età)
Sebbene QUDEXY XR non sia approvato per l'uso nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, uno studio sul topiramato vieni uso aggiuntivo in pazienti di età inferiore ai 2 anni con crisi parziali ha rivelato che il topiramato ha prodotto onu'acidosi metabolica notevolmente maggiore di quella osservata negli studi controllati nei bambini più grandi e negli adulti. La differenza media di trattamento (25 mg/kg/die topiramato-placebo) era -5.9 mEq / L per bicarbonato. L'incidenza di acidosi metabolica (definita da un bicarbonato sierico inferiore a 20 mEq/L) è stata dello 0% per il placebo, del 30% per 5 mg / kg / die, del 50% per 15 mg / kg / die e del 45% per 25 mg / kg / die. L'incertezza di cambiamenti marcatamente anormali (i.e., inferiore a 17 mEq / L e maggiore di 5 mEq / L diminuzione rispetto al basale maggiore o uguale a 20 mEq/ L) è stata dello 0% per il placebo, del 4% per 5 mg/kg/die, del 5% per 15 mg/kg/die e del 5% per 25 mg / kg / die
Emicrania
Pazienti adulti
L'incidenza di diminuzioni persistenti nel bicarbonato sierico negli studi controllati con placebo negli adulti per la profilassi dell'emicrania è stata del 44% per 200 mg/die, del 39% per 100 mg/die, del 23% per 50 mg/die e del 7% per il placebo. L'incidenza di bicarbonato sierico marcatamente anormalmente basso (cioè, valore assoluto inferiore a 17 mEq/L e diminuzione superiore a 5 mEq/L dal pretrattamento) in questi studi è stata dell ' 11% al 200 mg/die, del 9% per 100 mg/die, del 2% in 50 mg/die e < 1% per il placebo.
Pazienti adolescenti
Negli studi aggregati di profili dell'emicrania in doppio cieco in pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), l'incidenza di diminuzioni persistenti del bicarbonato sierico è stata del 77% al 200 mg/die, del 27% al 100 mg/die, del 30% al 50 mg/die e del 9% al placebo. L'incidenza di bicarbonato sierico marcatamente basso (cioè, valore assoluto < 17 mEq/L e diminuzione > 5 mEq/L dal pretrattamento) è stata del 6% per 100 mg/die, del 2% per 50 mg/die e del 2% per il placebo. Questo criterio di bicarbonato non è stato soddisfatto da nessun paziente nel gruppo di 200 mg / die, che aveva un basso numero di soggetti (n=13).
Misurazione del bicarbonato siriano nei pazienti con epilessia ed emicrania
Si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico basale e periodico durante il trattamento con topiramato. Se l'acidosi metabolica si sviluppa e persiste, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del topiramato (con riduzione della dose). Se viene presa la decisione di continuare i pazienti con topiramato a fronte di acidi persistente, deve essere considerato un trattamento alcalino.
Comportamento suicida e ideazione
I farmaci antiepilettici (AEDs) aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidi nei pazienti che assumono questi farmaci per qualsiasi indicazione. I pazienti trattati con qualsiasi AED, incluso QUDEXY XR, per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l'emergenza o il peggioramento di depressione, pensieri o comportamenti suicidari e/o qualsiasi cambiamento insolito nell'umore o nel comportamento.
Le analisi raggruppate di 199 studi clinici controllati con placebo (terapia mono - e adjunctive) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei AED avevano circa il doppio del rischio (Rischio relativo aggiunto 1.8, IC al 95%: 1.2, 2.7) di pensiero o comportamento suicida rispetto ai pazienti randomizzati al placebo. In questi studi, che avevano una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimato di comportamento suicida o idea tra 27.863 pazienti trattati con AED era 0.43%, rispetto a 0.24% tra 16.029 pazienti trattati con placebo, che rappresenta un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicida per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati quattro suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull'effetto del farmaco sul suicidio
L'aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AEDs è stato osservato già una settimana dopo l'inizio del trattamento farmacologico con AEDs e persisteva per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte degli studi inclusi nell'analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari oltre le 24 settimane.
Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmente coerente tra i farmaci nei dati analizzati. La constatazione di un aumento del rischio con gli AED di vari meccanismi d'azione e in una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AED utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non è variato sostanzialmente per età (da 5 a 100 anni) negli studi clinici analizzati.
La tabella 4 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per tutti gli AED valutati.
Tabella 4: Rischio per indicazione di farmaci antiepilettici nell'analisi aggregata
Indicazione | Pazienti con placebo con eventi per 1.000 pazienti | Pazienti con eventi per 1.000 pazienti | Rischio relativo: Incidenza di eventi nei pazienti con farmaco / Incidenza nei pazienti con Placebo | Differenza di rischio: pazienti con farmaci aggiuntivi con eventi per 1.000 pazienti |
Epilessia | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
Psichiatrico | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
Altri | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
Totale | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidari era più asc negli studi clinici per l'epilessia che negli studi clinici per disturbi psichiatrici o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l'epilessia e le indicazioni psichiatriche.
Chiunque consideri la prescrizione di QUDEXY XR o qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidari con il rischio di malattie non trattate. L'epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono esse stesse associate a morbilità e mortalità e ad un aumentato rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovevano emergere pensieri e comportamenti suicidari, il medico prescrittore deve valutare se l'assenza di questi sintomi in un dato paziente può essere correlata alla malattia da trattare.
I pazienti, i loro operatori sanitari e le famiglie devono essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere informati della necessità di essere attenti per l'emergere o il peggioramento dei segni e sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell"umore o nel comportamento o l'emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri di autolesionismo. I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.
Reazioni avverse cognitive / neuropsichiatriche
Le reazioni avverse più spesso associate all'uso di topiramato, e quindi che si prevede siano associate all'uso di QUDEXY XR, sono state correlate al sistema nervoso centrale e sono state osservate sia nelle popolazioni di epilessia che di emicrania. Negli adulti, il più frequente di questi possono essere classificati in tre categorie generali: 1) Cognitivo disfunzione legata all' (ad esempio, confusione, rallentamento psicomotorio, difficoltà di concentrazione/attenzione, difficoltà di memoria, di linguaggio o di problemi di lingua, in particolare la parola di accertamento difficoltà), 2) "" psichiatria e disturbi comportamentali (ad esempio, depressione o problemi di umore), e 3) Sonnolenza o stanchezza
Pazienti adulti
Disfunzione correlata cognitiva
La maggior parte delle reazioni avverse correlate alle funzioni cognitive sono state di gravità da lieve a moderata e spesso si sono verificate in modo isolato. La velocità di titolazione rapida e una dose iniziale più elevata sono state associate a una maggiore incidenza di queste reazioni. Molte di queste reazioni hanno contribuito al ritiro dal trattamento.
Nella aggiuntiva epilessia studi clinici controllati condotti con topiramato (usando rapida titolazione vieni a 100 mg al giorno (200 mg al giorno settimanale incrementi di), la proporzione di pazienti che hanno sperimentato una o più cognitivi reazioni avverse correlate è stata del 42% per più di 200 mg al giorno, il 41% di 400 mg al giorno, il 52% al 600 mg al giorno, il 56% per 800 e 1.000 mg al giorno, e il 14% per il placebo. Queste reazioni avverse dose-correlate sono iniziate con una frequenza simile nella fase di titolazione o nella fase di mantenimento, sebbene in alcuni pazienti gli eventi siano iniziati durante la titolazione e si siano protratti nella fase di mantenimento. Alcuni pazienti che hanno manifestato una o più reazioni avverse correlate alla funzione cognitiva nella fase di titolazione hanno avuto una recidiva dose-correlata di queste reazioni nella fase di mantenimento
Nello studio controllato sull'epilessia in monoterapia condotto con topiramato, la percentuale di pazienti che hanno manifestato una o più reazioni avverse cognitive correlate è stata del 19% per topiramato 50 mg al giorno e del 26% per 400 mg al giorno.
Negli studi clinici controllati di 6 mesi sulla profilassi dell'emicrania, utilizzando onu regime di titolazione più lento (incrementi settimanali di 25 mg/die), la percentuale di pazienti che hanno manifestato una o più reazioni avverse correlate alle funzioni cognitive è stata del 19% per il topiramato 50 mg/die, del 22% per 100 mg/die, la dose raccomandata), del 28% di 200 mg / die e del 10% per il placebo. Una percentuale relativamente piccola di pazienti trattati con topiramato ha manifestato più di una reazione avversa cognitiva concomitante. Le reazioni avverse cognitive più comuni che si verificano insieme includevano difficoltà con la memoria, insieme a difficoltà con la concentrazione / attenzione, difficoltà con la memoria, insieme a problemi di lingua e di difficoltà con la concentrazione / attenzione insieme a problemi di lingua. Raramente, i pazienti trattati con topiramato hanno manifestato tre reazioni cognitive concomitanti
Disturbi psichiatrici / comportamentali
Disturbi psichiatrici /comportamentali (depressione o umore) sono risultati dose-correlati sia per le popolazioni di epilessia che di emicrania trattate con topiramato.
Sonnolenza / Affaticare
Sonnolenza e affetto sono state le reazioni avverse più frequentemente riportate durante gli studi clinici con topiramato per l'epilessia aggiuntiva. Per la popolazione di epilessia aggiuntiva, l'incidenza di sonnolenza non differiva sostanzialmente tra 200 mg al giorno e 1.000 mg al giorno, ma l'incidenza di effetto era dose-correlata e aumentata a dosaggi superiori a 400 mg al giorno. Per la popolazione di epilessia in monoterapia nei gruppi da 50 mg al giorno e 400 mg al giorno, l'incidenza di sonnolenza era dose-correlata (9% per il gruppo da 50 mg al giorno e il 15% per il gruppo da 400 mg al giorno) e l'incidenza di affaticamento era comparabile in entrambi i gruppi di trattamento (14% ciascuno). Per la popolazione di emicrania, sonnolenza e affetto sono risultati dose-correlati e più comuni nella fase di titolazione
Ulteriori eventi non specifici del SNC complessivamente osservati con topiramato nella popolazione di epilessia aggiuntiva includono capogiri o atassia.
Pazienti pediatrici
Epilessia
Negli studi clinici in doppio cieco con terapia aggiuntiva e monoterapia sull'epilessia condotti con topiramato, l'incidenza di reazioni avverse cognitive/neuropsichiatriche nei pazienti pediatrici è stata generalmente inferiore a quella osservata negli adulti. Queste reazioni includevano rallentamento psicomotorio, difficoltà di concentrazione/attenzione, disturbi del linguaggio / problemi di linguaggio correlati e problemi linguistici. Le reazioni neuropsichiatriche più frequentemente riportate in pazienti pediatrici durante studi in doppio cieco con terapia aggiuntiva sono state sonnolenza e affetto. Le reazioni neuropsichiatriche più frequentemente riportate in pazienti pediatrici nei gruppi da 50 mg al giorno e 400 mg al giorno durante lo studio in doppio cieco in monoterapia sono state cefalea, capogiri, anoressia e sonnolenza
Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventuali reazioni avverse negli studi in doppio cieco sull'epilessia aggiuntiva. Nello studio in doppio cieco sull'"epilessia in monoterapia condotto con topiramato a rilascio immediato, 1 paziente pediatrico (2%) nel gruppo trattato con 50 mg al giorno e 7 pazienti pediatrici (12%) nel gruppo trattato con 400 mg al giorno hanno interrotto il trattamento a causa di eventuali reazioni avverse. La reazione avversa più comune associata all'interferenza della terapia è stata la difficoltà di concentrazione/attenzione, tutti si sono verificati nel gruppo trattato con 400 mg al giorno.
Emicrania
L ' incidenza delle reazioni avverse cognitivo è stata aumentata nei pazienti trattati con topiramato (7%) rispetto al placebo (4%) in studi aggregati, in doppio cieco controllati con placebo, in cui pazienti adolescenti (da 12 a 17 anni) sono stati randomizzati al placebo o ad una delle numerose dosi giornaliere fisse di topiramato (50 mg, 100 mg, 200 mg).
L ' incidenza delle reazioni avverse cognitive è stata aumentata anche in uno studio controllato con placebo su pazienti pediatrici (da 6 a 16 anni) trattati con 2-3 mg/kg/die di topiramato (10%) rispetto al trattamento con placebo (2%). QUDEXY XR non è approvato per la profilassi dell'emicrania nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.
Il rischio di reazioni avverse cognitive era dose-dipendente ed era particolarmente evidente alla dose di 200 mg. Questo rischio di reazioni avverse cognitive era anche maggiore nei pazienti più giovani (da 6 a 11 anni) rispetto ai pazienti più anziani (da 12 a 17 anni). La reazione avversa cognitiva più comune in questi studi è stata la difficoltà di concentrazione/attenzione. Le reazioni avverse cognitive più comunemente sviluppate nel periodo di titolazione e talvolta persistevano nel periodo di mantenimento. Queste reazioni avverse si sono verificate tipicamente isolatamente come singolo tipo di reazione avversa cognitiva. Le reazioni avverse cognitive che hanno portato all'interferenza dello studio si sono verificate in un paziente (difficoltà di concentrazione/attenzione e problemi di linguaggio). Il Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) è stato amministrativo ad adolescenti (da 12 a 17 anni) per valutare gli effetti del topiramato sulla funzione cognitiva al basale e alla fine dello studio 3. La variazione media rispetto al basale in alcuni test CANTAB suggerisce che il trattamento con topiramato può provocare un rallentamento psicomotorio e una diminuzione della fluidità verbale
Tossicità fetale
Il topiramato può causare danni fetali quando amministrato a una donna incinta. I dati provenienti dai registri di gravidanza indicano che i bambini esposti al topiramato in utero hanno un aumentato rischio di labbro leporino e/o palatoschisi (fessioni orali) e di essere piccoli per l'età gestazionale. In più specie, la somministrazione orale di topiramato ad animali gravidi a dosi clinicamente rilevanti ha determinato malformazioni strutturali, inclusi difetti craniofacciali, e riduzione del peso corporeo nella prole.
Considerare i benefici e i rischi di QUDEXY XR quando si somministra il farmaco in donne in età fertile, in particolare quando QUDEXY XR è considerato per una condizione di solito non associata a lesioni permanenti o morte. QUDEXY XR deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per un feto.
Ritiro di farmaci antiepilettici
Nei pazienti con o senza anamnesi di convulsioni o epilessia, i farmaci antiepilettici, incluso QUDEXY XR, devono essere gradualmente ritirati per ridurre al minimo il potenziale di convulsioni o l'aumento della frequenza delle convulsioni. Nelle situazioni in cui è richiesta una rapida sospensione di QUDEXY XR dal punto di vista medico, si raccomanda un monitoraggio appropriato.
Iperammonemia ed encefalopatia
Iperammonemia / Encefalopatia senza acido valproico concomitante (VPA)
Il trattamento con topiramato ha prodotto iperammonemia (in alcuni casi dose-correlata) in un programma di sperimentazione clinica in pazienti adolescenti (da 12 a 17 anni) che sono stati trattati con topiramato per la profilassi dell'emicrania. L'incidenza di iperammonia (al di sopra del limite superiore di riferimento normale) in qualsiasi momento nello studio è stata del 9% per il placebo, del 14% per 50 mg e del 26% per 100 mg di topiramato al giorno. In alcuni pazienti, l'iperammonemia è stata osservata alla fine dello studio alla visita finale. Anche l'incidenza di iperammonemia marcatamente aumentata (almeno 50% o superiore al limite superiore della norma) in qualsiasi momento nello studio in pazienti adolescenti è stata aumentata a 100 mg/die (9%) rispetto a 50 mg di topiramato (0%) o placebo (3%). Durante questo studio, i livelli di ammoniaca marcatamente aumentati sono tornati alla normalità in tutti i pazienti trarne uno (in cui il livello di ammoniaca è sceso ad alto invece di marcatamente anormale)
Il trattamento con topiramato ha prodotto iperammonemia in un programma di sperimentazione clinica in pazienti pediatrici molto giovani (da 1 mese a 24 mesi) che sono stati trattati con topiramato aggiuntivo per l'epilessia ad esordio parziale (8% per il placebo, il 10% di 5 mg/kg/die, da 0% a 15 mg/kg/die, 9% a 25 mg / kg / die). QUDEXY XR non è approvato come trattamento aggiuntivo delle crisi parziali in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. In alcuni pazienti, l'ammoniaca è stata marcatamente aumentata (più di 50% sopra il limite superiore del normale). L'iperammonemia associata al trattamento con topiramato si è verificata con e senza cefalopatia in studi controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto su neonati con epilessia refrattaria. Iperammonemia dose-correlata è stata osservata anche nello studio di estensione in pazienti pediatrici fino a 2 anni. I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute del livello di coscienza e/o della funzione cognitiva con letargia o vomito
Iperammonemia con e senza cefalopatia è stata osservata anche nelle segnalazioni post-marketing in pazienti che assumevano topiramato senza concomitante acido valproico (VPA).
Iperammonemia / Encefalopatia con concomitante acido valproico (VPA)
La somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico (VPA) è stata associata a iperammonemia con o senza cefalopatia in pazienti che hanno tollerato entrambi i farmaci da soli sulla base di segnalazioni post-marketing. Sebbene l'iperammonemia possa essere asintomatica, i sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute del livello di coscienza e/o della funzione cognitiva con letargia o vomito. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e i segni sono diminuiti con l'interferenza di entrambi i farmaci. Questa reazione avversa non è dovuta ad un'interazione farmacocinetica.
Sebbene QUDEXY XR non sia indicato per l'uso nei neonati / bambini piccoli (da 1 mese a 24 mesi), il topiramato con VPA concomitante ha chiaramente prodotto un aumento dose-correlato dell'incidenza di iperammonemia (al di sopra del limite superiore della norma, 0% per il placebo, il 12% un 5 mg/kg/die, 7% % 15 mg/kg/die, il 17% a 25 mg/kg/die) in un programma sperimentale che utilizza topiramato. In questi neonati / bambini si è verificato anche un marcato aumento dell'iperammonemia dose-correlata (0% per placebo e 5 mg/kg/die, 7% per 15 mg/kg/die e 8% per 25 mg / kg / die) . L'iperammonemia dose-correlata è stata osservata allo stesso modo in uno studio di estensione a lungo termine che utilizza il topiramato in questi pazienti pediatrici molto giovani
Iperammonemia con e senza cefalopatia è stata osservata anche nelle segnalazioni post-marketing in pazienti che assumevano topiramato con acido valproico (VPA).
L'iperammonemia associata al trattamento con topiramato sembra essere più comune se utilizzata in concomitanza con VPA.
Monitoraggio per iperammonemia
I pazienti con errori congeniti del metabolismo o ridotta attività mitocondriale epatica possono essere ad aumentato rischio di iperammonemia con o senza encefalopatia. Sebbene non sia stato studiato, il trattamento con topiramato o QUDEXY XR o un'interazione del prodotto concomitante a base di topiramato e del trattamento con acido valproico possono esacerbare difetti esistenti o smascherare carenze in soggetti sensibili.
Nei pazienti che sviluppano letargia ispirabile, vomito o alterazioni dello stato mentale associate a qualsiasi trattamento con topiramato, deve essere presa in considerazione l'encefalopatia iperammonemica e deve essere misurato un livello di ammoniaca.
Calcoli renali
Onu totale di 32/2086 (1,5%) di adulti esposti al topiramato durante lo sviluppo della terapia aggiuntiva per l'epilessia ha riportato l'insufficienza di calcoli renali, un'incertezza circa 2-4 volte maggiore del previsto in una popolazione simile, non trattata. Nello studio sull'epilessia in doppio cieco in monoterapia, un totale di 4/319 (1,3%) di adulti esposti al topiramato ha riportato la comparsa di calcoli renali. Come nella popolazione generale, l'incertezza di formazione di calcoli tra i pazienti trattati con topiramato è stata maggiore negli uomini. Calcoli renali sono stati riportati anche in pazienti pediatrici che assumono topiramato per epilessia o emicrania
Durante il trattamento a lungo termine (fino a 1 anno) con topiramato in uno studio di estensione in aperto su 284 pazienti pediatrici da 1 mese a 24 mesi con epilessia, il 7% ha sviluppato calcoli renali o vescicali diagnosticati clinicamente o mediante ecografia. QUDEXY XR non è approvato per pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni.
Calcoli renali sono stati riportati anche in pazienti pediatrici che assumono topiramato per la profilassi dell'emicrania. Per gli studi di profili dell'emicrania in doppio cieco, un evento avverso (calcolo renale) si è verificato in un soggetto trattato con topiramato nel gruppo di età compresa tra 12 e 17 anni. L'esperienza completa con il trattamento in aperto, a lungo termine, con topiramato per la profilassi dell'emicrania è limitata nei pazienti pediatrici.
Ci si aspetterebbe che QUDEXY XR abbia lo stesso effetto del topiramato sulla formazione di calcoli renali. Una spiegazione per l'associazione di topiramato e calcoli renali può risiedere nel fatto che il topiramato è un inibitore dell'idrasi carbonica. Iniettori dell'idrasi carbonica (e.gr., zonisamide, acetazolamide o diclorfenamide) può promuovere la formazione di calcoli riducendo l'espressione urinaria di citrato e aumentando il pH urinario. L'uso concomitante di QUDEXY XR con qualsiasi altro farmaco che produce acidosi metabolica, o potenzialmente in pazienti con dieta chetogenica, può creare un ambiente fisiologico che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e dovrebbe quindi essere evitato
L'aumento dell'assunzione di liquidi aumenta la produzione urinaria, riducendo la concentrazione di sostanze coinvolte nella formazione di calcoli. L'idratazione è raccomandata per ridurre la nuova formazione di calcoli.
Ipotesi con uso concomitante di acido valproico
L'ipotermia, definita come un calo involontario della temperatura corporea a meno di 35°C (95 ° F) è stata riportata in associazione con l'uso di topiramato con acido valproico concomitante (VPA) sia in presenza che in assenza di iperammonemia. Questa reazione avversa nei pazienti che utilizzano topiramato e valproato concomitanti può verificare dopo l'inizio del trattamento con topiramato o dopo aver aumentato la dose giornaliera di topiramato. Deve essere presa in considerazione l all'interruzione del topiramato o del valproato nei pazienti che sviluppano ipotermia, che può manifestarsi con una varietà di anomalie cliniche tra cui letargia, confusione, coma e alterazioni significative in altri sistemi di organi principali come i sistemi cardiovascolare e respiratorio. La gestione e la valutazione clinica devono includere l'esame dei livelli ematici di ammoniaca
Parestesia
Parestesia (di solito formicolio delle estremità), un effetto associato all'uso di altri iniettori dell'idrasi carbonica, sembra essere un effetto comune del topiramato nei pazienti adulti e pediatrici. La parestesia è stata riportata più frequentemente negli studi di epilessia in monoterapia e negli studi di profili dell'emicrania condotti con topiramato a rilascio immediato che negli studi di epilessia in terapia aggiuntiva condotti con lo stesso prodotto. Nella maggior parte dei casi, la parestesia non ha portato alla sospensione del trattamento.
Interazione con altri depressivi del SNC
Il topiramato è un depressore del SNC. La somministrazione concomitante di topiramato con altri farmaci depressivi del SNC o alcool può causare una significativa depressione del SNC. I pazienti devono essere osservati attentamente quando QUDEXY XR viene co-somministrato con altri farmaci depressivi del SNC.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare ai pazienti e agli operatori sanitari di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Istruzioni per la somministrazione
Consigliare ai pazienti di ingoiare le capsule di QUDEXY XR intere o aprire con cura e cospargere l'intero contenuto su un cucchiaio di cibo morbido. Questa miscela di droga / cibo deve essere ingerita immediatamente e non masticata. Non conservare la miscela di farmaci / alimenti per uso futuro.
Patologie dell ' occhio
Istruire i pazienti che assumono QUDEXY XR a rivolgersi immediatamente a un medico se avvertono visione offuscata, disturbi visivi o dolore periorbitale.
Oligohydrosis e Hyperth
Arrow Topiramato altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può produrre sonnolenza, vertigini o altri sintomi correlati. Può anche causare disturbi visivi e / o visione offuscata. Queste reazioni avverse potrebbero essere potenzialmente pericolose nei pazienti alla guida di veicoli o all 'uso di macchinari, in particolare fino a quando non sarà stabilita l' esperienza del singolo paziente con i medicinali.
Arrow Topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può produrre sonnolenza, vertigini o altri sintomi correlati. Può anche causare disturbi visivi e / o visione offuscata. Queste reazioni avverse potrebbero essere potenzialmente pericolose nei pazienti alla guida di veicoli o all 'uso di macchinari, in particolare fino a quando non sarà stabilita l' esperienza del singolo paziente con i medicinali.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
La sicurezza di topiramato è stata valutata da un trial clinico database composto di 4.111 pazienti (a 3.182 sul topiramato e 929 per il placebo) che hanno partecipato 20 in doppio cieco, studi e 2,847 pazienti che hanno partecipato 34 open-label di dimostrare, rispettivamente, del topiramato vieni trattamento aggiuntivo delle primarie generalizzate tonico-cloniche, crisi parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, la monoterapia di nuova o recente diagnosi di epilessia o profilassi dell'emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse identificate negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing (come indicato da â € œ * â€) sono elencate per la loro incidenza negli studi clinici nella Tabella 1. Le frequenze assegnate sono le seguenti:
Le reazioni avverse più comuni (quelli con un'incidenza >5% e superiore a quella osservata con placebo in almeno 1 indicazione in doppio cieco, studi controllati con topiramato) comprendono: anoressia, diminuzione dell appetito, bradyphrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anormale, disturbi dell'detto all'attenzione, vertigini, disartria, / / disgeusia, ipoestesia, sonnolenza, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, stanchezza, irritabilità, e il peso è diminuito.
Malformazioni congenite e restrizioni della crescita fetale.
Popolazione pediatrica
Le reazioni avverse riportate più frequentemente (>2 volte) nei bambini rispetto agli adulti in studi controllati in doppio cieco includono:
- Diminuzione dell'appetito
- Aumento dell'appetito
- Acidosi ipercloremica
- Ipokaliemia
- Comportamento anomalo
- Aggressione
- Apatia
- Insonnia iniziale
- Ideazione suicida
- Disturbo nell'attenzione
- Letargia
- Disturbo del sonno del ritmo circadiano
- Sonno di scarsa qualità
- Aumento della lacrimazione
- Bradicardia sinusale
- Sensazione anale
- Disturbi dell'andatura.
Le reazioni avverse riportate nei bambini ma non negli adulti in studi controllati in doppio cieco includono:
- Eosinofilia
- Iperattività psicomotoria
- Vertigo
- Vomito
- Ipertermia
- Piressia
- Difficoltà di apprendimento.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite lo schema del cartellino giallo all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
La sicurezza della Freccia Topiramato è stata valutata da un trial clinico database composto di 4.111 pazienti (a 3.182 sulla Freccia Topiramato e 929 per il placebo) che hanno partecipato 20 in doppio cieco, studi e 2,847 pazienti che hanno partecipato 34 open-label di dimostrare, rispettivamente, per la Freccia Topiramato vieni trattamento aggiuntivo delle primarie generalizzate tonico-cloniche, crisi parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, la monoterapia di nuova o recente diagnosi di epilessia o profilassi dell'emicrania. La maggior parte delle ADR era di gravità da lieve a moderata. Le ADR identificano negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing (come indicato da â € œ * â€) sono elencate in base alla loro incidenza negli studi clinici nella Tabella 1. Le frequenze assegnate sono le seguenti:
La più comune forma di Adr (quelli con un'incidenza >5% e superiore a quella osservata con placebo in almeno 1 indicazione in doppio cieco, studi controllati con la Freccia Topiramate) comprendono: anoressia, diminuzione dell appetito, bradyphrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anormale, disturbi dell'detto all'attenzione, vertigini, disartria, / / disgeusia, ipoestesia, sonnolenza, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, stanchezza, irritabilità, e il peso è diminuito.
Popolazione pediatrica
Le ADR riportate più frequentemente (>2 volte) nei bambini che negli adulti in studi controllati in doppio cieco includono:
- Diminuzione dell'appetito
- Aumento dell'appetito
- Acidosi ipercloremica
- Ipokaliemia
- Comportamento anomalo
- Aggressione
- Apatia
- Insonnia iniziale
- Ideazione suicida
- Disturbo nell'attenzione
- Letargia
- Disturbo del sonno del ritmo circadiano
- Sonno di scarsa qualità
- Aumento della lacrimazione
- Bradicardia sinusale
- Sensazione anale
- Disturbi dell'andatura
Le ADR riportate nei bambini ma non negli adulti in studi controllati in doppio cieco includono:
- Eosinofilia
- Iperattività psicomotoria
- Vertigo
- Vomito
- Ipertermia
- Piressia
- Difficoltà di apprendimento
Tabella 1: Arrow Topiramato Reazioni avverse al farmaco
* identificato come ADR da segnalazioni spontanee post-marketing. La sua frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.
Le seguenti reazioni gravi sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichetta:
- Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
- Difetti del campo visivo
- Oligoidrosi e ipertermia
- Acidosi metabolica
- Comportamento suicida e ideazione
- Reazioni avverse cognitive / neuropsichiatriche
- Tossicità fetale
- Iperammonemia ed encefalopatia
- Calcoli renali
- Ipotesi con uso concomitante di acido valproico
- Parestesia
Esperienza di studi clinici con topiramato a rilascio immediato
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. 19
Aumento del rischio di sanguinamento
Il trattamento con topiramato è associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. In un'analisi aggregata di studi controllati con placebo su indicazioni approvate e non approvate, il sanguinamento è stato riportato più frequentemente vengono evento avverso per il topiramato rispetto al placebo (4,5% verso 3,0% nei pazienti adulti e 4,4% verso 2,3% nei pazienti pediatrici). In questa analisi, l'incidenza di eventi emotivi gravi per topiramato e placebo è stata dello 0,3% rispetto allo 0,2% per i pazienti adulti e dello 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti pediatrici.
Le reazioni avverse emorragiche riportate con topiramato variavano da epistassi lieve, ecchimosi e aumento del sangue mestruale a emorragie potenzialmente letali. Nei pazienti con eventi emorragici gravi, erano spesso presenti condizioni che aumentavano il rischio di sanguinamento, o i pazienti assumevano spesso farmaci che causano trombocitopenia (altri farmaci antiepilettici) o influenzano la funzione piastrinica o la coagulazione (ad esempio, aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, o warfarin o altri anticoagulanti).
Reazioni avverse osservate nello studio sull'epilessia in monoterapia
Pazienti adulti di età pari o superiore a 16 anni
Le reazioni avverse nello studio controllato in monoterapia (Studio 1) che si sono verificate più leader di mercato negli adulti nel gruppo trattato con 400 mg al giorno di topiramato e con un'incidenza ≥ 5% più alta rispetto al gruppo trattato con 50 mg al giorno sono state parestesia, diminuzione di peso, sonnolenza, anoressia e difficoltà di memoria (vedere Tabella 5).
Circa il 21% dei 159 pazienti adulti del gruppo trattato con 400 mg al giorno che hanno ricevuto topiramato in monoterapia nello Studio 1 ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni ( ≥ 2% più frequenti rispetto al topiramato 50 mg al giorno) che hanno causato l'interruzione del trattamento in questo studio sono state difficoltà di memoria, affetto, astenia, insonnia, sonnolenza e parestesia.
Pazienti pediatrici da 6 a meno di 16 anni di età
Le reazioni avverse nello Studio 1 che si sono verificate più leader di mercato nei pazienti pediatrici nel gruppo trattato con topiramato da 400 mg al giorno e con un'incidenza ≥ 5% superiore rispetto al gruppo trattato con 50 mg al giorno sono state febbre, diminuzione di peso, problemi di umore, problemi cognitivi, infezioni, vampate e parestesia (vedere Tabella 5).
Circa il 14% dei 77 pazienti pediatrici del gruppo trattato con 400 mg al giorno che hanno ricevuto topiramato in monoterapia nello Studio 1 ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni (≥2% più frequenti rispetto al topiramato 50 mg al giorno) che hanno determinato l'interruzione del trattamento in questo studio sono state difficoltà di concentrazione/attenzione, febbre, vampate di calore e confusione. 20
Tabella 5: Reazioni avverse nello studio Topiramato in monoterapia a rilascio immediato con incidenza ≥ 2% in qualsiasi gruppo trattato con topiramato e incidenza nel gruppo trattato con 400 mg al giorno maggiore rispetto al gruppo trattato con 50 mg al giorno
Sistema corporeo / Reazione avversa | età | |||
Pediatrico (da 6 a < 16 anni) | Adulto (Età ≥ 16 anni) | |||
Gruppo di dosaggio giornaliero di topiramato a rilascio immediato (mg al giorno) | ||||
(N=74) %a | (N=77) %a | ( N=160) % a | ( N=159) % a | |
Corpo nel suo complesso-Disturbi generali | ||||
Astenia | 0 | 3 | 4 | 6 |
Dolore toraco | 1 | 2 | ||
Febbre | 1 | 12 | ||
Dolore alle gambe | 2 | 3 | ||
Centrale | ||||
Atassia | 3 | 4 | ||
Capogiri | 13 | 14 | ||
Ipertonia | 0 | 3 | ||
Ipoestesia | 4 | 5 | ||
Contrazioni muscolari involontarie | 0 | 3 | ||
Parestesia | 3 | 12 | 21 | 40 |
Vertigo | 0 | 3 | ||
Patologie del sistema gastro-intestinale | ||||
Sticità | 1 | 4 | ||
Diarrea | 8 | 9 | ||
Gastrite | 0 | 3 | ||
Reflusso gastroesofageo | 1 | 2 | ||
Bocca secca | 1 | 3 | ||
Patologie del fegato e delle vie biliari | ||||
Gamma-GT aumentata | 1 | 3 | ||
Disturbi metabolici e nutrizionali | ||||
Diminuzione di peso | 7 | 17 | 6 | 17 |
Piastrine, sanguinamento | ||||
Epistassi | 0 | 4 | ||
Disturbi psichiatrici | ||||
Anoressia | 4 | 14 | ||
Ansia | 4 | 6 | ||
Problemi cognitivi | 1 | 6 | 1 | 4 |
Confusione | 0 | 3 | ||
Depressione | 0 | 3 | 7 | 9 |
Difficoltà con concentrazione/attenzione | 7 | 10 | 7 | 8 |
Difficoltà con la memoria | 1 | 3 | 6 | 11 |
Insonnia | 8 | 9 | ||
Diminuzione della libido | 0 | 3 | ||
Problemi di umore | 1 | 8 | 2 | 5 |
Disturbo di personalità (problemi comportamentali) | 0 | 3 | ||
Rallentamento psicomotorio | 3 | 5 | ||
Sonnolenza | 10 | 15 | ||
Alterazioni dei globuli rossi | ||||
Anemia | 1 | 3 | ||
Disturbi della riproduzione, Femaleb | ||||
Sanguinamento intermestruale | 0 | 3 | ||
Emorragia vaginale | 0 | 3 | ||
Disturbi del meccanismo di resistenza | ||||
Infezione | 3 | 8 | 2 | 3 |
Infezione virale | 3 | 6 | 6 | 8 |
Patologie dell ' apparato respiratorio | ||||
Bronchite | 1 | 5 | 3 | 4 |
Dispnea | 1 | 2 | ||
Rinite | 5 | 6 | 2 | 4 |
Sinusitis | 1 | 4 | ||
Infezione del tratto respiratorio superiore | 16 | 18 | ||
Patologie della cute e delle appendici | ||||
Acne | 2 | 3 | ||
Alopecia | 1 | 4 | 3 | 4 |
Prurito | 1 | 4 | ||
Eruzione | 3 | 4 | 1 | 4 |
Sensi speciali Altro, Disturbi | ||||
Gusto perversione | 3 | 5 | ||
Patologie del sistema urinario | ||||
Cistite | 1 | 3 | ||
Disuria | 0 | 2 | ||
Frequenza della minzione | 0 | 3 | 0 | 2 |
Calcolo renale | 0 | 3 | ||
Incontinenza urinaria | 1 | 3 | ||
Urinario | 1 | 2 | ||
Patologie vascolari (extracardiache) | ||||
Flushing | 0 | 5 | ||
aPercentages calcolato con il numero di soggetti in ciascun gruppo vengono denominatore bN con Disturbi riproduttivi femminili-Incidenza calcolata rispetto al numero di femmine, TPM pediatrico 50 mg n=40, TPM pediatrico 400 mg n = 33, TPM adulto 50 mg n = 84, TPM 400 mg n=80 |
Reazioni avverse osservate in studi di terapia aggiuntiva sull'epilessia
. Le reazioni dose inversa-correlate a dosaggi da 200 mg a 1.000 mg al giorno sono riportate nella Tabella 8
Il più leader di mercato osservate reazioni avverse, associate con l'uso di topiramato a dosi di 5 mg/kg/giorno a 9 mg/kg/giorno negli studi clinici controllati in pazienti pediatrici con crisi parziali, primarie generalizzate tonico-cloniche, o sindrome di Lennox-Gastaut, che sono stati visti e con un'incidenza superiore ( ≥ 5%) rispetto al gruppo placebo sono stati: stanchezza, sonnolenza, anoressia, nervosismo, difficoltà di concentrazione/attenzione, difficoltà con la memoria, la reazione aggressiva, e diminuzione di peso (vedi Tabella 9). La tabella 9 presenta anche l'incidenza di reazioni avverse che si verificano in almeno l ' 1% dei pazienti pediatrici trattati con topiramato e che si verificano con maggiore incidenza rispetto al placebo
Negli studi clinici controllati negli adulti, l ' 11% dei pazienti trattati con topiramato da 200 a 400 mg al giorno come terapia aggiuntiva ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. Questo tasso sembra aumentare a dosaggi superiori a 400 mg al giorno. Gli eventi avversi associati alla sospensione della terapia hanno incluso sonnolenza, capogiri, ansia, difficoltà di concentrazione o attenzione, affetto e parestesia e sono aumentati a dosaggi superiori a 400 mg al giorno. Nessuno dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto una terapia aggiuntiva con topiramato da 5 mg / kg / die a 9 mg / kg / die in studi clinici controllati ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse
Circa il 28% dei 1.757 adulti con epilessia che hanno ricevuto topiramato a dosaggi da 200 mg a 1.600 mg al giorno negli studi clinici ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, un singolo paziente potrebbe aver riportato più di una reazione avversa. Queste reazioni avverse sono state: rallentamento psicomotorio (4.0%), difficoltà con la memoria (3.2%), affaticazione (3.2%), confusione (3.1%), sonnolenza (3.2%), difficoltà di concentrazione/attenzione (2.9%), anoressia (2.7%), depressione (2.6%), capogiri (2.5%), diminuzione di peso (2.5%), nervosismo (2.3%), atassia (2.1%) e parestesia (2.0%). Circa l ' 11% dei 310 pazienti pediatrici che hanno ricevuto topiramato a dosaggi fino a 30 mg / kg / die ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse associate alla sospensione della terapia includevano convulsioni aggravate (2.3%), difficoltà di concentrazione/attenzione (1.6%), problemi linguistici (1.3%), disturbo di personalità (1.3%) e sonnolenza (1.3%)
Incidenza negli studi clinici controllati sull'epilessia-Terapia aggiuntiva-Crisi parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e sindrome di Lennox-Gastaut
La Tabella 6 elenca l'incertezza di reazioni avverse che si sono verificate in almeno l' 1% degli adulti trattati con topiramato da 200 a 400 mg al giorno (e anche con un dosaggio giornaliero più elevato da 600 mg a 1.000 mg) in studi controllati che sono stati numericamente maggiori con topiramato rispetto al placebo. In generale, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto reazioni avverse durante le prime otto settimane di questi studi non li hanno più sperimentati con la loro ultima visita. La tabella 9 elenca l'incidenza di reazioni avverse che si sono verificate in almeno l ' 1% dei pazienti pediatrici trattati con topiramato da 5 a 9 mg/kg in studi controllati e che è stata numericamente superiore all'incidenza nei pazienti trattati con placebo
Altre reazioni avverse osservate durante studi di terapia aggiuntiva con epilessia in doppio cieco
Altre reazioni avverse che si è verificato in più di 1% di adulti trattati con 200 mg a 400 mg di topiramato controllati con placebo epilessia di provare, ma con uguale o maggiore frequenza nel gruppo trattato con placebo sono stati mal di testa, lesioni, ansia, eruzione cutanea, dolore, convulsioni aggravata, tosse, febbre, diarrea, vomito, debolezza muscolare, insonnia, disturbi della personalità, dismenorrea, infezione del tratto respiratorio superiore, e dolore oculare.
Tabella 6: Incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati con placebo sull'epilessia aggiuntiva negli adultia, b, c
Sistema del corpo / Reazione avversa | Placebo (N=291) | Dosaggio del topiramato (mg al giorno) | |
da 200 a 400 (N=183) | da 600 a 1.000 (N=414) | ||
Corpo nel suo complesso-Disturbi generali | |||
Fatica | 13 | 15 | 30 |
Astenia | 1 | 6 | 3 |
Schiena | 4 | 5 | 3 |
Dolore toraco | 3 | 4 | 2 |
Sintesi simil-influenzali | 2 | 3 | 4 |
Dolore alle gambe | 2 | 2 | 4 |
Vampate di calore | 1 | 2 | 1 |
Allergia | 1 | 2 | 3 |
Edemi | 1 | 2 | 1 |
Odore del corpo | 0 | 1 | 0 |
Rigore | 0 | 1 | < 1 |
Centrale | |||
Capogiri | 15 | 25 | 32 |
Atassia | 7 | 16 | 14 |
Disturbi del linguaggio / Problemi di linguaggio correlati | 2 | 13 | 11 |
Parestesia | 4 | 11 | 19 |
Nistagmo | 7 | 10 | 11 |
Tremore | 6 | 9 | 9 |
Problemi linguistici | 1 | 6 | 10 |
Coordinamento generale | 2 | 4 | 4 |
Ipoestesia | 1 | 2 | 1 |
Andatura anale | 1 | 3 | 2 |
Contrazioni muscolari involontarie | 1 | 2 | 2 |
Stupore | 0 | 2 | 1 |
Vertigo | 1 | 1 | 2 |
Patologie del sistema gastro-intestinale | |||
Nausea | 8 | 10 | 12 |
Dispepsia | 6 | 7 | 6 |
Dolore addominale | 4 | 6 | 7 |
Sticità | 2 | 4 | 3 |
Gastroenterite | 1 | 2 | 1 |
Bocca secca | 1 | 2 | 4 |
Gengivite | < 1 | 1 | 1 |
Disturbi gastrointestinali | < 1 | 1 | 0 |
Disturbi dell'udito e vestibolari | |||
Diminuzione del giudizio | 1 | 2 | 1 |
Disturbi metabolici e nutrizionali | |||
Diminuzione di peso | 3 | 9 | 13 |
Patologie del sistema muscolare-scheletrico | |||
Mialgia | 1 | 2 | 2 |
Dolore scheletrico | 0 | 1 | 0 |
Piastrine, sanguinamento | |||
Epistassi | 1 | 2 | 1 |
Disturbi psichiatrici | |||
Sonnolenza | 12 | 29 | |
Nervosismo | 6 | 16 | 19 |
Rallentamento psicomotorio | 2 | 13 | 21 |
Difficoltà con la memoria | 3 | 12 | 14 |
Anoressia | 4 | 10 | 12 |
Confusione | 5 | 14 | |
Depressione | 5 | 5 | 13 |
Difficoltà con concentrazione/attenzione | 2 | 6 | 14 |
Problemi di umore | 2 | 4 | 9 |
Agitazione | 2 | 3 | 3 |
Reazione aggressiva | 2 | 3 | 3 |
Labilità emotiva | 1 | 3 | 3 |
Problemi cognitivi | 1 | 3 | 3 |
Diminuzione della libido | 1 | 2 | < 1 |
Apatia | 1 | 1 | 3 |
Depersonalizzazione | 1 | 1 | 2 |
Disturbi della riproduzione, femmina | |||
Dolore al seno | 2 | 4 | 0 |
Amenorrea | 1 | 2 | 2 |
Menorragia | 0 | 2 | 1 |
Disturbi mestruali | 1 | 2 | 1 |
Disturbi della riproduzione, maschio | |||
Disturbo prostatico | < 1 | 2 | 0 |
Disturbi del meccanismo di resistenza | |||
Infezione | 1 | 2 | 1 |
Infezione virale | 1 | 2 | < 1 |
Moniliasi | < 1 | 1 | 0 |
Patologie dell ' apparato respiratorio | |||
Faringite | 2 | 6 | 3 |
Rinite | 6 | 7 | 6 |
Sinusitis | 4 | 5 | 6 |
Dispnea | 1 | 1 | 2 |
Patologie della cute e delle appendici | |||
Disturbi della pelle | < 1 | 2 | 1 |
Aumento della sudorazione | < 1 | 1 | < 1 |
Eruzione cutanea, eritematosa | < 1 | 1 | < 1 |
Sensi speciali Altro, Disturbi | |||
Gusto perversione | 0 | 2 | 4 |
Patologie del sistema urinario | |||
Ematuria | 1 | 2 | < 1 |
Urinario | 1 | 2 | 3 |
Frequenza della minzione | 1 | 1 | 2 |
Incontinenza urinaria | < 1 | 2 | 1 |
Anomalie nelle urine | 0 | 1 | < 1 |
Disturbi della vista | |||
Visione anale | 2 | 13 | 10 |
Diplopia | 5 | 10 | 10 |
Alterazioni dei globuli bianchi e delle RES | |||
Leucopenia | 1 | 2 | 1 |
Gli apazienti in questi studi aggiuntivi ricevevano da 1 a 2 farmaci antiepilettici concomitanti in aggiunta al topiramato o al placebo I valori B rappresentano la percentuale di pazienti che hanno riportato una data reazione. Il paziente può aver riportato più di una reazione avversa durante lo studio e può essere incluso in più di una categoria di reazioni avverse. Reazioni avverse riportate da almeno l' 1% dei pazienti nel gruppo trattato con topiramato da 200 mg a 400 mg al giorno e più comuni rispetto al gruppo trattato con placebo |
Reazioni avverse osservate in uno studio di terapia aggiuntiva in adulti con crisi epilettiche parziali (Studio 7)
Studio 7 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, adiuvante"", controllato con placebo, a gruppi paralleli studio con 3 bracci di trattamento: 1) placebo, 2) topiramate 200 mg al giorno, 25 mg al giorno, la dose di partenza, è aumentato di 25 mg al giorno ogni settimana per 8 settimane fino a 200 mg al giorno, dose di mantenimento è stato raggiunto, e 3) topiramate 200 mg al giorno con 50 mg al giorno, la dose di partenza, un aumento di 50 mg al giorno ogni settimana per 4 settimane fino a 200 mg al giorno, dose di mantenimento è stato raggiunto. Tutti i pazienti sono stati mantenuti con carbamazepina concomitante con o senza un altro farmaco antiepilettico concomitante
Le reazioni avverse più leader di mercato osservate associato all 'uso di topiramato che sono state osservate con un' incidenza maggiore ( ≥ 5%) rispetto al gruppo placebo sono state: parestesia, nervosismo, sonnolenza, difficoltà di concentrazione/attenzione e affaticamento (vedere Tabella 7). Poiché queste differenze di trattamento con topiramato (topiramato % - Placebo%) di molte reazioni avverse riportate in questo studio sono state marcatamente inferiori a quelle riportate nei precedenti studi sull'"epilessia, non possono essere confrontate direttamente con i dati ottenuti in altri studi.
Tabella 7: Incidenza delle reazioni avverse nello studio 7a, b, c
Sistema del corpo / Reazione avversa | Placebo (N=92) | Dosaggio del topiramato (mg al giorno) 200 (N=171) |
Corpo nel suo complesso-Disturbi generali | ||
Fatica | 4 | 9 |
Dolore toraco | 1 | 2 |
Patologie cardiovascolari, generali | ||
Ipertensione | 0 | 2 |
Centrale | ||
Parestesia | 2 | 9 |
Capogiri | 4 | 7 |
Tremore | 2 | 3 |
Ipoestesia | 0 | 2 |
Crampi alle gambe | 0 | 2 |
Problemi linguistici | 0 | 2 |
Patologie del sistema gastro-intestinale | ||
Dolore addominale | 3 | 5 |
Sticità | 0 | 4 |
Diarrea | 1 | 2 |
Dispepsia | 0 | 2 |
Bocca secca | 0 | 2 |
Disturbi dell'udito e vestibolari | ||
Acufene | 0 | 2 |
Disturbi metabolici e nutrizionali | ||
Diminuzione di peso | 4 | 8 |
Disturbi psichiatrici | ||
Sonnolenza | 9 | 15 |
Anoressia | 7 | 9 |
Nervosismo | 2 | 9 |
Difficoltà con concentrazione/attenzione | 0 | 5 |
Insonnia | 3 | 4 |
Difficoltà con la memoria | 1 | 2 |
Reazione aggressiva | 0 | 2 |
Segni e sintesi
Sono stati riportati casi di sovrasfruttamento di topiramato. Segni e sintomi includono convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, alterazione della mentazione, letargia, coordinamento anormale, stupore, ipotesi, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Le conseguenze cliniche non sono state gravi nella maggior parte dei casi, ma sono stati riportati deceduti dopo overdose con più medicinali incluso topiramato.
Il sovradosaggio di topiramato può provocare una grave acidosi metabolica.
Trattamento
In caso di sovrasfruttamento acuto del topiramato, se l'entità è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente mediante lavaggio o induzione di emesi. È stato dimostrato che il carbone attivo assorbe il topiramato in vitro. Il trattamento deve essere adeguato di supporto e il paziente deve essere ben idrato. L'emodialisi ha dimostrato di essere un mezzo efficace per rimuovere il topiramato dall'organismo.
Segni e sintesi
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di Arrow Topiramato. Segni e sintomi includono convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, alterazione della mentazione, letargia, coordinamento anormale, stupore, ipotesi, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Le conseguenze cliniche non sono state gravi nella maggior parte dei casi, ma sono stati riportati deceduti dopo overdose con più medicinali incluso il topiramato di freccia.
Il sovradosaggio di topiramato con freccia può provocare una grave acidosi metabolica.
Trattamento
In caso di sovrasfruttamento acuto di topiramato con freccia, se l'eliminazione è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente mediante lavaggio o induzione di emesi. È stato dimostrato che il carbone attivo assorbe il topiramato di freccia in vitro. Il trattamento deve essere adeguato di supporto e il paziente deve essere ben idrato. L'emodialisi ha dimostrato di essere un mezzo efficace per rimuovere il topiramato di freccia dall'organismo.
Sono stati riportati casi di sovrasfruttamento di topiramato. Segni e sintesi inclusi convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, menomazione, letargia, coordinamento anormale, stupore, ipotesi, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Le conseguenze cliniche non sono state gravi nella maggior parte dei casi, ma sono stati riportati deceduti dopo overdose di polidroga che coinvolgono topiramato.
Il sovradosaggio di topiramato ha provocato una grave acidosi metabolica.
Un paziente che ha ingerito una dose compresa tra 96 g e 110 g di topiramato è stato ricoverato in ospedale con coma della durata di 20-24 ore seguito da un recupero completo dopo 3-4 giorni.
Si prevede che segni, sintesi e conseguenze cliniche simili si verifichino con il sorvolamento di QUDEXY XR. Pertanto, in caso di sovrasfruttamento acuto di QUDEXY XR, se l'entità è recente, lo stomaco deve essere svuotato immediatamente mediante lavaggio o induzione di emesi. È stato dimostrato che il carbone attivo assorbe il topiramato in vitro. Il trattamento deve essere adeguato di supporto. L'emodialisi è un mezzo efficace per rimuovere il topiramato dal corpo.
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, preparati antimigranti, codice ATC: N03AX11
Il topiramato è classificato come monosaccaride sostituito dal sulfamato. Il meccanismo preciso con cui il topiramato esercita i suoi effetti di profilassi antiseizure ed emicrania è sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici su neuroni in coltura hanno identificato tre proprietà che possono contribuire all'efficacia antiepilettica del topiramato.
I potenziali d'azione suscitati ripetutamente da una depolarizzazione sostenuta dei neuroni sono stati bloccati dal topiramato in modo dipendente dal tempo, indicativo di un'azione di blocco del canale del suolo dipendente dallo stato. Il topiramato ha aumentato la frequenza con cui il Î3-aminobutirrato (GABA) ha attivato il GABAONU i recettori e hanno migliorato la capacità del GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo che il topiramato potenzia l'attività di questo neurotrasmettitore inibitorio.
Questo effetto non è stato bloccato dal flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, né il topiramato ha aumentato la durata del tempo aperto del canale, differenziando il topiramato dai barbiturici che modulano il GABAONU ricevitore.
Perché il profilo antiepilettico del topiramato differisce notevolmente da quello delle benzodiazepine, può modulare un sottotipo insensibile alle benzodiazepine del GABAONU ricevitore. Il topiramato ha antagonizzato la capacità del kainato di attivare il sottotipo kainato/AMPA (α -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-acido propionico) del recettore dell'amminoacido eccitatorio (glutammato), ma non ha avuto alcun effetto apparente sull'attività di N-metil-D-aspartato (NMDA) al sottotipo del recettore NMDA. Questi effetti del topiramato erano dipendenti dalla concentrazione in un intervallo da 1 µM a 200 µM, con attività minima osservata da 1 µM a 10 µM.
Inoltre, il topiramato inibisce alcuni isoenzimi dell'idrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è molto più debole di quello dell'acetazolamide, un noto inibitore dell'idrasi carbonica, e non è considerato un componente importante dell'attività antiepilettica del topiramato.
Negli studi sugli animali, il topiramato mostra attività anticonvulsivante nei test MES (Massima elettroshock presa) nel ratto e nel topo ed è efficace nei modelli di epilessia nei roditori, che includono convulsioni toniche e simili tutte assenza nel ratto epilettico spontaneo (SER) e convulsioni toniche e cloniche indotte nei ratti, dall"accensione dell'amigdala o dall'"ischemia globale. Il topiramato è solo debolmente efficace nel bloccare le convulsioni cloniche indagini dal GABAONU antagonista recettoriale, pentilenetetrazolo.
Studi su topi che ricevevano la somministrazione concomitante di topiramato e carbamazepina o fenobarbital hanno mostrato attività anticonvulsivante sinergica, mentre l'associazione con fenitoina ha mostrato attività anticonvulsivante additiva. In studi di add-on ben controllati, non è stata dimostrata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche minime di topiramato e la sua efficacia clinica. Non è stata dimostrata alcuna prova di tolleranza nell'uomo.
Assenza convulsioni
Sono stati condotti due piccoli studi su un braccio con bambini di età compresa tra 4 e 11 anni (CAPSS-326 e TOPAMAT-ABS-001). Uno comprendeva 5 bambini e l'altro comprendeva 12 bambini prima che fosse terminato in anticipo a causa della mancanza di risposta terapeutica. Le dosi utilizzate in questi studi sono state fino a circa 12 mg / kg nello studio TOPAMAT-ABS-001 e un massimo inferiore di 9 mg/kg/die o 400 mg/die nello studio CAPSS-326. Questi studi non forniscono prove sufficienti per giungere a conclusioni in merito all'efficacia o alla sicurezza nella popolazione pediatrica.
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, preparati antimigranti, codice ATC: N03AX11
Il topiramato della freccia è classificato come monosaccaride solfamato-sostituito. Il meccanismo preciso con cui il topiramato di freccia esercita i suoi effetti di profilassi antiseizure ed emicrania è sconosciuto. Studi elettrofisiologici e biochimici su neuroni in coltura hanno identificato tre proprietà che possono contribuire all'efficacia antiepilettica del topiramato di freccia.
I potenziali d'azione suscitati ripetutamente da una depolarizzazione sostenuta dei neuroni sono stati bloccati dal topiramato della freccia in modo dipendente dal tempo, indicativo di un'azione di blocco del canale del suolo dipendente dallo stato. Freccia topiramato aumentato la frequenza con cui Î3-aminobutirrato (GABA) attivato GABAONU ricettori, e migliorato la capacità di GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, suggerendo che Freccia Topiramato potenzia l'attività di questo neurotrasmettitore inibitorio.
Questo effetto non è stato bloccato dal flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, né il topiramato di freccia ha aumentato la durata del tempo di apertura del canale, differenziando il topiramato di freccia dai barbiturici che modulano il GABAONU ricevitore.
Perché il profilo antiepilettico del topiramato di freccia differisce marcatamente da quello delle benzodiazepine, può modulare un sottotipo benzodiazepine-insensibile di GABAONU ricevitore. Il topiramato della freccia ha antagonizzato la capacità del kainato di attivare il sottotipo kainato / AMPA (α -ammino-3-idrossi - 5 metilisossazolo-4-propionico) del recettore dell'amminoacido eccitatorio (glutammato), ma non ha avuto alcun effetto apparente sull'attività del N-metil-Daspartato (NMDA) nel sottotipo del recettore NMDA. Questi effetti del topiramato della freccia erano dipendenti dalla concentrazione in un intervallo da 1 μM a 200 μM, con attività minima osservata da 1 μM a 10 μM.
Inoltre, il topiramato di freccia inibisce alcuni isoenzimi dell'idrasi carbonica. Questo effetto farmacologico è molto più debole di quello dell'acetazolamide, un noto inibitore dell'idrasi carbonica, e non è considerato un componente importante dell'attività antiepilettica del topiramato di freccia.
Negli studi sugli animali, il topiramato Freccia mostra attività anticonvulsivante nei test MES (Massima elettroshock presa) nel ratto e nel topo ed è efficace nei modelli di epilessia nei roditori, che includono convulsioni toniche e simili tutte assenza nel ratto epilettico spontaneo (SER) e convulsioni toniche e cloniche indotte nei ratti, dall"accensione dell'amigdala o dall'"ischemia globale. Arrow Topiramate è solo debolmente efficace nel bloccare le convulsioni cloniche indagini dal GABAONU antagonista recettoriale, pentilenetetrazolo.
Studi su topi che ricevevano la somministrazione concomitante di topiramato di freccia e carbamazepina o fenobarbital hanno mostrato attività anticonvulsivante sinergica, mentre l'associazione con fenitoina ha mostrato attività anticonvulsivante additiva. In studi di add-on ben controllati, non è stata dimostrata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche minime di Topiramato di Freccia e la sua efficacia clinica. Non è stata dimostrata alcuna prova di tolleranza nell'uomo.
Assenza convulsioni
I risultati di due studi (CAPSS-326 e TOPMAT-ABS-001) sulle assenze hanno mostrato che il trattamento con topiramato a freccia non ha ridotto la frequenza delle crisi di assenza.
Il topiramato ha attività anticonvulsivante nei test MES (Maximal electroshock Gripping) nel ratto e nel topo. Il topiramato è solo debolmente efficace nel bloccare le crisi cloniche indagate dall'antagonista del ricevitore GABA-A, il pentilenetetrazolo. Il topiramato è anche efficace nei modelli di epilessia dei roditori, che includono convulsioni toniche e simili all'assenza nel ratto epilettico spontaneo (SER) e convulsioni toniche e cloniche indagini nei ratti dall'accensione dell'amigdala o dall'ischemia globale.
Variazioni (aumenti e diminuzioni) dal basale segni vitali (pressione arteriosa sistolica, SBP, pressione arteriosa diastolica, DBP, di impulso) si è verificato più frequentemente in pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni) trattati con diverse dosi giornaliere di topiramato (50 mg, 100 mg, 200 mg, 2 a 3 mg/kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati per la profilassi dell'emicrania. I cambiamenti più notevoli sono stati SBP < 90 mm Hg, DBP < 50 mm Hg, SBP o DBP aumenta o diminuisce ≥ 20 mm Hg e l'impulso aumenta o diminuisce ≥ 30 battiti al minuto. Questi cambiamenti sono stati spesso correlati alla dose e sono stati più frequentemente associati alla maggiore differenza di trattamento al livello di dose di 200 mg. Quando è stata specificata una posizione per la misurazione dei segni vitali in uno studio, le misurazioni sono state effettuate in posizione seduta. La raccolta sistematica di segni vitali ortostatici non è stata condotta. Il significato clinico di questi vari cambiamenti nei segni vitali non è stato chiaramente stabile
Le formule della compressa rivestita con film e della capsula rigida sono bioequivalenti.
Il profilo farmacocinetico del topiramato rispetto ad altri AED mostra una lunga emivita plasmatica, una farmacocinetica lineare, prevalentemente clearance renale, assenza di legame proteico significativo e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.
Il topiramato non è un potente additivo degli enzimi metabolizzanti del farmaco, può essere somministrato indipendentemente dai pasti e non è necessario il monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di topiramato. Negli studi clinici, non è stata riscontrata una relazione coerente tra le concentrazioni plasmatiche e l ' efficacia o gli eventi avversi.
Assorbimento
Il topiramato è rapidamente e ben assorbito. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato a soggetti sani, un picco medio di concentrazione plasmatica (Cmassimo) di 1,5 µg / ml è stato raggiunto entro 2-3 ore (Tmassimo).
Sulla base del recupero della radioattività dalle urine il grado medio di assorbimento di una dose orale di 100 mg di 14Il C-topiramato era almeno dell ' 81%. Non vi è stato alcun effetto clinico significativo del cibo sulla biodisponibilità del topiramato.
Distribuzione
Generalmente, il 13-17% del topiramato si lega alle proteine plasmatiche. È stato osservato un sito di legame a bassa capacità per il topiramato in / su eritrociti che è saturabile al di sopra delle concentrazioni plasmatiche di 4 µg / ml. Il volume di distribuzione variava inversamente con la dose. Il volume apparente medio di distribuzione era compreso tra 0,80 e 0,55 l / kg per un intervallo di dose singola compreso tra 100 e 1200 mg. È stato rilevato un effetto del genere sul volume di distribuzione, con valori per le femmine circa il 50% di quelli per i maschi. Questo è stato attribuito alla percentuale più alta di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile e non ha alcuna conseguenza clinica
Biotrasformazione
Il topiramato non è ampiamente metabolizzato (~20%) in volontari sani. È metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia antiepilettica concomitante con induttori noti di enzimi metabolizzanti della droga. Sei metaboliti, formati attraverso idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione, sono stati isolati, caratterizzati e identificati dal plasma, dalle urine e dalle feci dell'uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattività totale escreta dopo somministrazione di 14C-topiramato. Due metaboliti, che hanno mantenuto la maggior parte della struttura del topiramato, sono stati testati e hanno riscontrato una scarsa o nessuna attività anticonvulsivante.
Eliminazione
Nell'uomo, la principale via di eliminazione del topiramato immodificato e dei suoi metaboliti avviene per via renale (almeno l' 81% della dose). Circa il 66% di una dose di 14Il C-topiramato è stato escreto immodificato nelle urine entro quattro giorni. Dopo somministrazione due volte al giorno di 50 mg e 100 mg di topiramato, la clearance renale media è stata rispettivamente di circa 18 ml / min e 17 ml/min. Vi è evidenza di riassorbimento tubulare renale del topiramato. Ciò è supportato da studi nei ratti in cui topiramato è stato amministrativo in concomitanza con probenecid, ed è stato osservato un aumento significativo della clearance renale del topiramato. Complessivamente, la clearance plasmatica è di circa 20-30 ml / min nell'uomo dopo somministrazione orale.
Linearità / non linearità
Il topiramato presenta una bassa variabilità intersoggettiva nelle concentrazioni plasmatiche e, pertanto, ha una farmacocinetica prevedibile. La farmacocinetica del topiramato è lineare, con la clearance plasmatica che rimane costante e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica che aumenta in modo proporzionale alla dose in un intervallo di dosi orali singole da 100 a 400 mg in soggetti sani. I pazienti con funzionalità renale normale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere le concentrazioni plasmatiche allo steady-state. La media Cmassimo a seguito di dosi orali multiple, due volte al giorno di 100 mg a soggetti sani è stato 6,76 µg / ml. Dopo somministrazione di dosi multiple di 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, l ' emivita media di eliminazione plasmatica è stata di circa 21 ore.
Uso con altri DAE
La somministrazione concomitante di dosi multiple di topiramato, da 100 a 400 mg due volte al giorno, con fenitoina o carbamazepina mostra aumenti proporzionali alla dose delle concentrazioni plasmatiche di topiramato.
Insufficienza renale
La clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta nei pazienti con moderata e grave compromissione della funzionalità renale (CLCR ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, si prevedono concentrazioni plasmatiche di topiramato allo steady-state più elevate per una determinata dose nei pazienti con insufficienza renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. Inoltre, i pazienti con insufficienza renale richiedono un tempo più lungo per raggiungere lo steady-state ad ogni dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata e grave, si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.
Il topiramato viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi. Un periodo prolungato di emodialisi può far scendere la concentrazione di topiramato al di sotto dei livelli necessari per mantenere un effetto anti-convulsivo. Per evitare rapidi cali della concentrazione plasmatica del topiramato durante l'emodialisi, può essere necessaria una dose complementare di topiramato. L ' aggiornamento effettivo deve tenere conto 1) della durata del periodo di dialisi, 2) della velocità di clearance del sistema di dialisi utilizzato e 3) della clearance renale efficace del topiramato nel paziente dializzato.
Insufficienza epatica
La clearance plasmatica del topiramato è diminuita in media del 26% nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Pertanto, il topiramato deve essere amministrativo con cautela nei pazienti con insufficienza epatica.
Popolazione anziana
La clearance plasmatica del topiramato è invariata nei soggetti anziani in assenza di malattia renale di base.
Popolazione pediatrica (farmacocinetica, fino a 12 anni di età)
La farmacocinetica del topiramato nei bambini, come negli adulti che ricevono una terapia aggiuntiva, è lineare, con clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo steady-state che aumentano in proporzione alla dose. I bambini, tuttavia, hanno una clearance più elevata e un'emivita di eliminazione più breve. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato per la stessa dose mg / kg possono essere più basse nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, gli AED industriali degli enzimi epatici riducono le concentrazioni plasmatiche allo steady-state.
Il profilo farmacocinetico di Freccia Topiramato rispetto ad altri farmaci antiepilettici mostra una lunga dimezzamento plasmatico, una farmacocinetica lineare, prevalentemente clearance renale, assenza di legame proteico significativo e mancanza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.
Il topiramato di freccia non è un potente induttore degli enzimi metabolizzanti del farmaco, può essere amministrato indipendentemente dai pasti e il monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di topiramato di freccia non è necessario. Negli studi clinici, non è stata riscontrata una relazione coerente tra le concentrazioni plasmatiche e l ' efficacia o gli eventi avversi.
Assorbimento
Arrow Topiramato è rapidamente e ben assorbito. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato di Freccia a soggetti sani, un picco medio di concentrazione plasmatica (Cmassimo) di 1,5 μg / ml è stato raggiunto entro 2 o 3 ore (Tmassimo).
Sulla base del recupero della radioattività dalle urine il grado medio di assorbimento di una dose orale di 100 mg di 14C-Freccia topiramato era almeno 81%. Non vi è stato alcun effetto clinico significativo del cibo sulla biodisponibilità del topiramato di freccia.
Distribuzione
Generalmente, il 13-17% del topiramato di Freccia è legato alle proteine plasmatiche. È stato osservato un sito di legame a bassa capacità per il topiramato di freccia in/su eritrociti che è saturabile al di sopra delle concentrazioni plasmatiche di 4 μg / ml. Il volume di distribuzione variava inversamente con la dose. Il volume apparente medio di distribuzione era compreso tra 0,80 e 0,55 l / kg per un intervallo di dose singola compreso tra 100 e 1200 mg. È stato rilevato un effetto del genere sul volume di distribuzione, con valori per le femmine circa il 50% di quelli per i maschi. Questo è stato attribuito alla percentuale più alta di grasso corporeo nelle pazienti di sesso femminile e non ha alcuna conseguenza clinica
Metabolismo
Arrow topiramato non è ampiamente metabolizzato (~20%) in volontari sani. È metabolizzato fino al 50% in pazienti che ricevono terapia antiepilettica concomitante con induttori noti di enzimi metabolizzanti della droga. Sei metaboliti, formati attraverso idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione, sono stati isolati, caratterizzati e identificati dal plasma, dalle urine e dalle feci dell'uomo. Ogni metabolita rappresenta meno del 3% della radioattività totale escreta dopo somministrazione di 14C-Freccia topiramato. Due metaboliti, che hanno mantenuto la maggior parte della struttura del topiramato di Freccia, sono stati testati e hanno riscontrato una scarsa o nessuna attività anticonvulsivante.
Eliminazione
Nell'uomo, la principale via di eliminazione del Topiramato di Freccia immodificato e dei suoi metaboliti è attraverso i reni (almeno l' 81% della dose). Circa il 66% di una dose di 14C-Arrow topiramato è stato escreto immodificato nelle urine entro quattro giorni. Dopo somministrazione due volte al giorno di 50 mg e 100 mg di Arrow Topiramato, la clearance renale media è stata rispettivamente di circa 18 ml / min e 17 ml/min. Vi è evidenza di riassorbimento tubulare renale del topiramato di freccia. Ciò è supportato da studi nei ratti in cui il topiramato di Arrow è stato co-amministrativo con probenecid ed è stato osservato un aumento significativo della clearance renale del Topiramato di Arrow. Complessivamente, la clearance plasmatica è di circa 20-30 ml / min nell'uomo dopo somministrazione orale.
Arrow Topiramato mostra una bassa variabilità intersoggettiva nelle concentrazioni plasmatiche e, pertanto, ha una farmacocinetica prevedibile. La farmacocinetica di Freccia Topiramato è lineare, con la clearance plasmatica che rimane costante e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica che aumenta in modo proporzionale alla dose in un intervallo di dosi orali singole da 100 a 400 mg in soggetti sani. I pazienti con funzionalità renale normale possono impiegare da 4 a 8 giorni per raggiungere le concentrazioni plasmatiche allo steady-state. La media Cmassimo a seguito di più, due volte al giorno dosi orali di 100 mg a soggetti sani era 6.76 μg / ml. Dopo somministrazione di dosi multiple di 50 mg e 100 mg di Arrow Topiramato due volte al giorno, l ' emivita media di eliminazione plasmatica è stata di circa 21 ore.
La somministrazione concomitante di dosi multiple di Topiramato di Freccia, da 100 a 400 mg due volte al giorno, con fenitoina o carbamazepina mostra aumenti proporzionali alla dose delle concentrazioni plasmatiche di Topiramato di Freccia.
La clearance plasmatica e renale di Arrow Topiramato è diminuita nei pazienti con moderata e grave compromissione della funzionalità renale (CLCR ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, si prevedono concentrazioni plasmatiche di Topiramato allo steady-state più elevate per una determinata dose nei pazienti con insufficienza renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale.
Inoltre, i pazienti con insufficienza renale richiedono un tempo più lungo per raggiungere lo steady-state ad ogni dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata e grave, si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.
Il topiramato di freccia viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi. Un periodo prolungato di emodialisi può indurre la concentrazione del topiramato di freccia a scendere al di sotto dei livelli necessari per mantenere un effetto anti-convulsivo. Per evitare rapidi cali della concentrazione plasmatica del Topiramato di Freccia durante l'emodialisi, può essere necessaria una dose supplementare di Topiramato di Freccia. L ' aggiornamento effettivo deve tenere conto 1) della durata del periodo di dialisi, 2) della velocità di clearance del sistema di dialisi utilizzato e 3) della clearance renale efficace del topiramato di Freccia nel paziente dializzato
La clearance plasmatica di Arrow Topiramato è diminuita in media del 26% nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Pertanto, Arrow Topiramato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica.
La clearance plasmatica del topiramato di Freccia è invariata nei soggetti anziani in assenza di malattia renale di base.
Popolazione pediatrica (farmacocinetica, fino a 12 anni di età)
La farmacocinetica di Arrow Topiramato nei bambini, come negli adulti che ricevono una terapia aggiuntiva, è lineare, con clearance indipendente dalla dose e concentrazioni plasmatiche allo steady-state che aumentano in proporzione alla dose. I bambini, tuttavia, hanno una clearance più elevata e un'emivita di eliminazione più breve. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di Arrow Topiramato per la stessa dose mg / kg possono essere più basse nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, i farmaci antiepilettici che inducono enzimi epatici riducono le concentrazioni plasmatiche allo steady-state.
Assorbimento e distribuzione
La farmacocinetica di QUDEXY XR è lineare con aumenti proporzionali alla dose della concentrazione plasmatica quando somministrato come singola dose orale nell'intervallo da 50 mg a 1.400 mg. A 25 mg, la farmacocinetica di QUDEXY XR non è lineare, probabilmente a causa del legame del topiramato con l'idrasi carbonica nei globuli rossi.
QUDEXY XR spruzzato su un cucchiaio di cibo morbido è bioequivalente alla formulazione della capsula integra.
Dopo una singola dose orale di 200 mg di QUDEXY XR, le concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax) si sono verificate circa 20 ore dopo la somministrazione. Lo steady-state è stato raggiunto in circa 5 giorni dopo la somministrazione gazzetta di QUDEXY XR in soggetti con funzionalità renale normale, con un Tmax di circa 6 ore.
Allo steady-state, l'esposizione plasmatica (AUC0-24hr, Cmax e Cmin) del topiramato da QUDEXY XR somministrato una volta al giorno e le compresse di topiramato a rilascio immediato somministrate due volte al giorno si sono dimostrate bioequivalenti. La fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche di topiramato allo steady-state per QUDEXY XR somministrato una volta al giorno è stata di circa il 40% nei soggetti sani, rispetto a circa il 53% per il topiramato a rilascio immediato.
Rispetto allo stato a digiuno, il pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità (AUC e Cmax), ma ha ritardato il Tmax di circa 4 ore dopo una singola dose di QUDEXY XR. QUDEXY XR può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Il topiramato è legato dal 15% al 41% alle proteine plasmatiche umane nell'intervallo di concentrazione ematica compreso tra 0,5 mcg/mL e 250 mcg/mL. La frazione legata diminuiva all'aumento della concentrazione ematica.
Carbamazepina e fenitoina non alterano il legame del topiramato a rilascio immediato. Il valproato di sodio, a 500 mcg / mL (una concentrazione da 5 a 10 volte superiore a quella considerata terapeutica per il valproato) ha ridotto il legame proteico del topiramato a rilascio immediato dal 23% al 13%. Il topiramato a rilascio immediato non influenza il legame del valproato di sodio.
Metabolismo ed istruzione
Il topiramato non è ampiamente metabolizzato e viene eliminato principalmente immodificato nelle urine (circa il 70% di una dose somministrata). Nell'uomo sono stati identificati sei metaboliti, nessuno dei quali costituisce più del 5% di una dose somministrata. I metaboliti si formano tramite idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione. Vi è evidenza di riassorbimento tubulare renale del topiramato. Nei ratti, trattati con probenecid per iniettare il riassorbimento tubulare, insieme al topiramato, è stato osservato un aumento significativo della clearance renale del topiramato. Questa interazione non è stata valutata nell'uomo. Complessivamente, la clearance plasmatica orale (CL/F) è di circa 20 ml / min a 30 ml/min negli adulti dopo somministrazione orale. L'emivita media effettiva di QUDEXY XR è di circa 56 ore. Lo steady-state viene raggiunto in circa 5 giorni dopo la somministrazione di QUDEXY XR in soggetti con funzionalità renale normale
antiepilettici, altri antiepilettici, preparazioni antimigrane, codice ATC: N03AX11
In studi non clinici sulla fertilità, nonostante tossicità materna e paterna fino a 8 mg/kg/die, non sono stati osservati effetti sulla fertilità, in ratti maschi o femmine con dosi fino a 100 mg/kg/die.
In studi preclinici, il topiramato ha dimostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, il peso fetale e l'ossidazione scheletrica sono stati ridotti a 500 mg / kg / die in concomitanza con la tossicità materna. Il numero complessivo di malformazioni fetali nei topi è aumentato per tutti i gruppi trattati con farmaci (20, 100 e 500 mg/kg/die).
Nei ratti, dose-correlati materna ed embrio/fetale tossicità (ridotto peso fetale e/o ossificazione scheletrica) sono stati osservati fino a 20 mg/kg/giorno, con effetti teratogeni (arti e cifre difetti) alla dose di 400 mg/kg/giorno e di cui sopra. Nei conigli, la dose-correlati tossicità materna è stato osservato fino a 10 mg/kg/giorno con embrionale/fetale tossicità (aumento della letalità) fino a 35 mg/kg/giorno, e di effetti teratogeni (rib e malformazioni del rachide) a 120 mg/kg/giorno.
Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli sono stati simili a quelli osservati con gli iniettori dell 'anidrasi carbonica, che non sono stati associati a malformazioni nell' uomo. Gli effetti sulla crescita sono stati indicati anche da pesi inferiori alla nascita e durante l'allattamento per i cuccioli di ratti femmina trattati con 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l'allattamento. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.
Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di topiramato a dosi fino a 300 mg / kg / die durante il periodo di sviluppo corrispondente all infanzia, all infanzia e all adolescenza ha determinato tossicità simili a quelle degli animali adulti (diminuzione del consumo di cibo con diminuzione dell aumento di peso corporeo, ipertrofia epatocellulare centrolobullare). Non sono stati osservati effetti rilevanti sulla crescita dell'osso lungo (tibia) o sulla densità minerale ossea (femore), sullo sviluppo pre-svezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (comprese valutazioni sulla memoria e sull'apprendimento), sui parametri di accoppiamento e fertilità o isterotomia
In una batteria di in vitro e in vivo test di mutagenicità, il topiramato non ha mostrato potenziale genotossico.
In studi non clinici sulla fertilità, nonostante tossicità materna e paterna fino a 8 mg/kg/die, non sono stati osservati effetti sulla fertilità, in ratti maschi o femmine con dosi fino a 100 mg/kg/die.
In studi preclinici, il topiramato di freccia ha dimostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei topi, il peso fetale e l'ossidazione scheletrica sono stati ridotti a 500 mg / kg / die in concomitanza con la tossicità materna. Il numero complessivo di malformazioni fetali nei topi è aumentato per tutti i gruppi trattati con farmaci (20, 100 e 500 mg/kg/die).
Nei ratti è stata osservata tossicità materna ed embrionale/fetale correlata al dosaggio (riduzione del peso fetale e/o ossificazione scheletrica) fino a 20 mg/kg/die con effetti teratogeni (difetti degli arti e delle dita) 400 mg/kg/die e oltre. Nei conigli è stata osservata tossicità materna correlata al dosaggio fino a 10 mg/kg/die con tossicità embrionale/fetale (aumento della mortalità) fino a 35 mg/kg/die ed effetti teratogeni (malformazioni costali e vertebrali) a 120 mg/kg/die.
Gli effetti teratogeni osservati nei ratti e nei conigli sono stati simili a quelli osservati con gli iniettori dell 'anidrasi carbonica, che non sono stati associati a malformazioni nell' uomo. Gli effetti sulla crescita sono stati indicati anche da pesi inferiori alla nascita e durante l'allattamento per i cuccioli di ratti femmina trattati con 20 o 100 mg/kg/die durante la gestazione e l'allattamento. Nei ratti, il topiramato a freccia attraverso la barriera placentare.
Nei ratti giovani, la somministrazione orale giornaliera di Freccia Topiramato a dosi fino a 300 mg / kg / die durante il periodo di sviluppo corrispondente all infanzia, all infanzia e all adolescenza ha determinato tossicità simili a quelle degli animali adulti (diminuzione del consumo di cibo con diminuzione dell aumento di peso corporeo, ipertrofia epatocellulare centrolobullare). Non sono stati osservati effetti rilevanti sulla crescita dell'osso lungo (tibia) o sulla densità minerale ossea (femore), sullo sviluppo pre-svezzamento e riproduttivo, sullo sviluppo neurologico (comprese valutazioni sulla memoria e sull'apprendimento), sui parametri di accoppiamento e fertilità o isterotomia
In una batteria di in vitro e in vivo test di mutagenicità, Arrow Topiramato non ha mostrato potenziale genotossico.
Non pertinente.
Non pertinente.
Nessun requisito speciale.
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