Arbartan

- Trattamento dell ' ipertensione essenziale negli adulti e nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

- Trattamento della malattia renale in pazienti adulti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria > 0,5 g / die come parte di un trattamento antipertensivo.

- Trattamento dell 'insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti, quando il trattamento con inibitori dell' enzima di conversione dell 'angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa dell' incompatibilità, soprattutto tosse, o controindicazione. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono essere passati ad Arbartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40% e devono essere clinicamente stabili e su un regime di trattamento stabile per l'insufficienza cardiaca cronica.

- Riduzione del rischio di ictus nei pazienti ipertesi adulti con ipertrofia ventricolare sinistra documentata dall'ECG.

- Trattamento dell ' ipertensione essenziale negli adulti e nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

- Trattamento della malattia renale in pazienti adulti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria > 0,5 g / die come parte di un trattamento antipertensivo.

- Trattamento dell 'insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti, quando il trattamento con inibitori dell' enzima di conversione dell 'angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa dell' incompatibilità, soprattutto tosse, o controindicazione. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono passare al trattamento con losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40% e devono essere clinicamente stabili e su un regime di trattamento stabile per l'insufficienza cardiaca cronica.

- Riduzione del rischio di ictus nei pazienti ipertesi adulti con ipertrofia ventricolare sinistra documentata dall'ECG.

Ipertensione

Arbartan^® è indicato per il trattamento dell'ipertensione negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, per abbassare la pressione sanguigna. L'assorbimento della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali (CV), principalmente ictus e infarto miocardico. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi da un'ampia varietà di classi farmacologiche tra cui losartan.

Il controllo della pressione alta dovrebbe essere parte di una gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso, a seconda dei casi, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, l'esercizio fisico e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e gestione, consultare le linee guida pubblicate, come quelle del Comitato Nazionale congiunto per la prevenzione, il rilievo, la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC) del National High Blood Pressure Education Program

Numerosi farmaci antipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che è la riduzione della pressione sanguigna, e non qualche altra proprietà farmacologica dei farmaci, che è in gran parte responsabile di tali benefici. Il più grande e più consistente beneficio cardiovascolare outcome è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e mortalità cardiovascolare anche sono stati visti regolarmente.

La pressione sistolica o diastolica elevata causa un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore, a pressioni sanguigna più elevare, in modo che anche le modeste riduzioni dell'ipertensione grave possono fornire benefici sostenibili. La riduzione del rischio relativo derivante dalla riduzione della pressione arteriosa è similitudine tra le popolazioni con rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più asc indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti dovrebbero beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo di pressione sanguigna più bassa

Alcuni farmaci antipertensivi hanno minori effetti sulla pressione sanguigna (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio, su angina, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Arbartan può essere somministrato con altri agenti antipertensivi.

Pazienti Ipertesi Con Ipertrofia Ventricolare Sinistra

Arbartan è indicato per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra, ma ci sono prove che questo beneficio non si applica ai pazienti neri.

Nefropatia Nei Pazienti Diabetici Di Tipo 2

Arbartan è indicato per il trattamento della nefropatia diabetica con un aumento della creatinina sierica e della proteinuria (rapporto albumina urinaria / creatinina ≥300 mg / g) in pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di ipertensione. In questa popolazione, Arbartan riduce la velocità di progressione della nefropatia misurata in base al raddoppiamento della creatinina sierica o alla malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto renale).

Uso negli anziani

Se si deve considerare l ' opportunità di iniziare la terapia con 25 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni, di solito non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Le compresse di potassio Arbartan sono disponibili in 25 mg, 50 mg e 100 mg.

Modo di somministrazione

Le compresse di Arbartan devono essere ingerite con un bicchiere d'acqua.

Arbartan potassium può essere amministrato con o senza cibo.

Uso negli anziani

Se si deve considerare l ' opportunità di iniziare la terapia con 25 mg nei pazienti di età superiore ai 75 anni, di solito non è necessario un aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Le compresse di Arbartan sono disponibili in 25 mg, 50 mg e 100 mg.

Modo di somministrazione

Le compresse di Losartan devono essere ingerite con un bicchiere d'acqua.

Arbartan può essere amministrato con o senza cibo.

Ipertensione

Ipertensione Negli Adulti

La dose iniziale abituale di Arbartan è di 50 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato a una dose massima di 100 mg una volta al giorno, se necessario per controllare la pressione sanguigna. Si raccomanda una dose iniziale di 25 mg per i pazienti con possibile deplezione intravascolare (ad es. in terapia diuretica).

Ipertensione Pediatrica

La dose iniziale usuale raccomandata è di 0,7 mg per kg una volta al giorno (fino a 50 mg totali) somministrati come compressa o sospensione. Il dosaggio deve essere regolato in base alla risposta pressoria. Dosi giornaliere superiori a 1,4 mg per kg (o superiori a 100 mg) non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Arbartan non è raccomandato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni o nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 mL / min / 1,73 m2.

Pazienti Ipertesi Con Ipertrofia Ventricolare Sinistra

La dose iniziale abituale è di 50 mg di Arbartan una volta al giorno. Si devono aggiungere idroclorotiazide 12,5 mg al giorno e / o la dose di Arbartan deve essere aumentata a 100 mg una volta al giorno seguita da un aumento di idroclorotiazide a 25 mg una volta al giorno in base alla risposta pressoria del sangue.

Nefropatia Nei Pazienti Diabetici Di Tipo 2

La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aumentata a 100 mg una volta al giorno in base alla risposta pressoria.

Modifiche Del Dosaggio In Pazienti Con Insufficienza Epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata la dose iniziale raccomandata di Arbartan è di 25 mg una volta al giorno. Arbartan non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.

Preparazione della sospensione (per 200 mL di una sospensione da 2,5 mg / mL)

Aggiungere 10 mL di acqua purificata USP in una bottiglia di polietilene tereftalato (PET) da 8 once (240 mL) di ambra contenente dieci compresse di Arbartan da 50 mg. Agitare immediatamente per almeno 2 minuti. Lasciare riposare il concentrato per 1 ora quindi agitare per 1 minuto per disperdere il contenuto della compressa. Preparare separatamente una miscela volumetrica 50/50 di Ora-Plus™ e Ora-Sweet SF™. Aggiungere 190 mL della miscela 50/50 Ora-Plus™ / ora-Sweet SF™ alla compressa e alla sospensione d'acqua nella bottiglia in PET e agitare per 1 minuto per disperdere gli ingredienti. La sospensione deve essere refrigerata a 2-8 ° C (36-46 ° F) e può essere conservata fino a 4 settimane. Agitare la sospensione prima di ogni utilizzo e tornare rapidamente in frigorifero

2^nd e 3^rd trimestre di gravidanza.

Insufficienza epatica grave.

L'uso concomitante di Arbartan potassium con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml / min / 1,73 m²).

2^nd e 3^rd trimestre di gravidanza.

Insufficienza epatica grave.

L'uso concomitante di Arbartan con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml / min / 1,73 m²).

Arbartan è controindicato:

• In pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto.
• Per la co-somministrazione con aliskiren in pazienti con diabete.

Ipersensibilità

Angioedema. I pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/ o della lingua) devono essere attentamente monitorati.

Ipotesi e squilibrio elettrolitico / fluido

Ipotesi sintetica, specialmente dopo la prima dose e dopo un aumento della dose, può verificarsi in pazienti con ipovolemia e/o sodio impoverito a causa di una vigorosa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Arbartan, oppure deve essere utilizzata una dose iniziale più bassa. Questo vale anche per i bambini dai 6 ai 18 anni.

Squilibri elettrici

Gli squilli elettrici sono comuni nei pazienti con insufficienza renale, con o senza diabete, e devono essere affrontati. In uno studio clinico condotto in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia, l'incidenza di iperkaliemia è stata maggiore nel gruppo trattato con Arbartan rispetto al gruppo placebo. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati, in particolare i pazienti con insufficienza cardiaca e una clearance della creatinina compresa tra 30-50 ml / min devono essere attentamente monitorati.

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con Arbartan non è raccomandato.

Insufficienza epatica

Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di Arbartan nei pazienti cirrotici, si deve prendere in considerazione una dose più bassa nei pazienti con anamnesi di insufficienza epatica. Non ci sono esperienze terapeutiche con Arbartan in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto Arbartan non deve essere amministrato in pazienti con insufficienza epatica grave.

Arbartan non è raccomandato nei bambini con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Vieni conseguenza dell'inibizione del sistema rennina-angiotensina, sono state riportate alterazioni della funzionalità renale inclusa insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, vieni a quelli con grave insufficienza cardiaca o disfunzione renale preesistente). Venire con altri medicinali che influenzano il sistema rennina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, anche in pazienti con stenosi bilaterale dell arteria renale o stenosi dell arteria renale solitaria, queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l' interruzione della terapia. Arbartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'olio renale o stenosi dell'olio renale solitaria

Uso in pazienti pediatrici con insufficienza renale

Arbartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/ min / 1,73 m² perché non sono disponibili dati.

La funzionalità renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con Arbartan perché potrebbe deteriorarsi. Ciò vale in particolare quando Arbartan viene amministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

L ' uso concomitante di Arbartan E ACE iniettori ha mostrato di compromettere la funzionalità renale. Pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato.

Trapianto renale

Non vi è esperienza in pazienti con trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l ' introduzione del sistema rennina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Arbartan non è raccomandato.

Malattia coronarica e malattia cerebrovascolare

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa nei pazienti con malattia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può causare infarto miocardico o ictus.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, come con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, esiste un rischio di ipotesi arteriosa grave e di compromissione renale (spesso acuta).

Non vi è sufficiente esperienza terapeutica con Arbartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante compromissione renale grave, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (Classe NYHA IV) così come in pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche potenzialmente letali. Pertanto, Arbartan deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. La combinazione di Arbartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Eccipiente

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

Arbartan non deve essere iniziato durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricordare ad un trattamento antipertensivo alternativo con compreso profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con Arbartan. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Arbartan deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Altre avvertenze e precauzioni

Vieni osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, Arbartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni a bassa renina stati nella popolazione ipertesa nera.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Vi è evidenza che l'uso concomitante di ACE-iniettori, bloccanti del ricevitore DELL'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotesi, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco di RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-iniettori, blocchi del ricevitore DELL'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se la terapia a doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto supervisione specialistica e soggetta a frequenti e stretti controlli della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore DELL'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Ipersensibilità

Angioedema. I pazienti con anamnesi di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/ o della lingua) devono essere attentamente monitorati.

Ipotesi e squilibrio elettrolitico / fluido

Ipotesi sintetica, specialmente dopo la prima dose e dopo un aumento della dose, può verificarsi in pazienti con ipovolemia e/o sodio impoverito a causa di una vigorosa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di losartan, oppure deve essere utilizzata una dose iniziale più bassa. Questo vale anche per i bambini dai 6 ai 18 anni.

Squilibri elettrici

Gli squilli elettrici sono comuni nei pazienti con insufficienza renale, con o senza diabete, e devono essere affrontati. In uno studio clinico condotto in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia, l'incidenza di iperkaliemia è stata maggiore nel gruppo trattato con losartan rispetto al gruppo placebo. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati, in particolare i pazienti con insufficienza cardiaca e una clearance della creatinina compresa tra 30-50 ml / min devono essere attentamente monitorati.

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan non è raccomandato.

Insufficienza epatica

Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, si deve prendere in considerazione una dose più bassa nei pazienti con anamnesi di insufficienza epatica. Non ci sono esperienze terapeutiche con losartan in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto losartan non deve essere amministrato in pazienti con grave compromissione epatica.

Losartan non è raccomandato nei bambini con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Vieni conseguenza dell'inibizione del sistema rennina-angiotensina, sono state riportate alterazioni della funzionalità renale inclusa insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, vieni a quelli con grave insufficienza cardiaca o disfunzione renale preesistente). Venire con altri medicinali che influenzano il sistema rennina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, anche in pazienti con stenosi bilaterale dell arteria renale o stenosi dell arteria renale solitaria, queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l' interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'olio renale o stenosi dell'olio renale solitaria

Uso in pazienti pediatrici con insufficienza renale

Losartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml / min / 1,73 m² perché non sono disponibili dati.

La funzionalità renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con losartan perché potrebbe deteriorarsi. Ciò vale in particolare quando losartan viene amministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale.

L ' uso concomitante di losartan e ACE iniettori ha dimostrato di compromettere la funzionalità renale. Pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato.

Trapianto renale

Non vi è esperienza in pazienti con trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l ' introduzione del sistema rennina-angiotensina. Pertanto, l'uso di losartan non è raccomandato.

Malattia coronarica e malattia cerebrovascolare

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa nei pazienti con malattia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può causare infarto miocardico o ictus.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, come con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, esiste un rischio di ipotesi arteriosa grave e di compromissione renale (spesso acuta).

Non vi è sufficiente esperienza terapeutica con losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante compromissione renale grave, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (Classe NYHA IV) così come in pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche potenzialmente letali. Pertanto, losartan deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. La combinazione di losartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, è indicata particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Eccipiente

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

Losartan non deve essere iniziato durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricordare ad un trattamento antipertensivo alternativo con compreso profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con losartan. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Altre avvertenze e precauzioni

Vieni osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell' angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei neri rispetto ai non Neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di stati a bassa renina nella popolazione ipertensiva nera.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Vi è evidenza che l'uso concomitante di ACE-iniettori, bloccanti del ricevitore DELL'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotesi, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco di RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-iniettori, blocchi del ricevitore DELL'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se la terapia a doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto supervisione specialistica e soggetta a frequenti e stretti controlli della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore DELL'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Avviso

Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.

PRECAUZIONE

Tossicità Fetale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. Gli oligoidramnios risultati possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotesi, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Arbartan il prima possibile.

Ipotesi In Pazienti Volume-O Sale-Esaurito

Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come i pazienti volume o sale-depleti (ad es. quelli trattati con alte dosi di diuretici), dopo l ' inizio del trattamento con Arbartan può verificare ipotesi sintetica. Volume corretto o riduzione di sale prima della somministrazione di Arbartan.

Deterioramento Della Funzionalità Renale

I cambiamenti nella funzione renale inclusa l'insufficienza renale acuta possono essere causati da farmaci che iniettano il sistema reninangiotensinico e dai diuretici. I pazienti la cui funzionalità renale può dipendere in parte dall ' attività del sistema renina-angiotensina (ad es. pazienti con stenosi dell'arteria renale, malattia renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia grave o deplezione di volume) possono essere particolarmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta con Arbartan. Monitorare periodicamente la funzionalità renale in questi pazienti. Considerare la sospensione o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una diminuzione clinica significativa della funzionalità renale con Arbartan

Iperkaliemia

Monitorare periodicamente il potassio siriano e trattare in modo appropriato. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio o l ' interruzione del trattamento con Arbartan.

Informazioni Sulla Consulenza Del Paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).

Gravidanza

Informare le pazienti di sesso femminile in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione ad Arbartan durante la gravidanza. Discutare le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. Informi i pazienti di segnalare le gravidanze ai loro medici il primo possibile.

Integratori Di Potassio

Consigliare ai pazienti che ricevono Arbartan di non usare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il proprio medico.

Tossicologia Non Clinica

Cancerogeni, Mutageni, Compromissione Della Fertilità

Losartan potassium non è risultato cancerogeno quando somministrato a dosaggi massimamente tollerati a ratti e topi per 105 e 92 settimane, rispettivamente. Le femmine di ratto cui è stata somministrata la dose più alta (270 mg/kg/die) hanno avuto un'incidenza leggermente più elevata di adenoma acinare pancreatico. I dosaggi massimamente tollerati (270 mg/kg/die nei ratti, a 200 mg/kg/die nei topi) hanno fornito esposizioni sistemiche per losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo che erano circa 160 e 90 volte (ratti) e 30 e 15 volte (topi) l esposizione di un uomo di 50 kg 100 mg al giorno.

Il Losartan potassium è risultato negativo nei test di mutagenesi microbica e di mutagenesi delle cellule di mammifero V-79 e nel in vitro eluizione alcalina e in vitro e in vivo analisi di aberrazione cromosomica. Inoltre, il metabolita attivo non ha mostrato alcuna evidenza di genotossicità nella mutagenesi microbica, in vitro eluizione alcalina, e in vitro analisi di aberrazione cromosomica.

La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate negli studi su ratti maschi trattati con dosi orali di losartan potassium fino a circa 150 mg / kg / die. La somministrazione di livelli di dosaggio tossici nelle femmine (300/200 mg/kg/die) è stata associata a un significativo (p<0.05) diminuzione del numero di corpi lutei / femmina, impianti / femmina e feti vivi / femmina al taglio cesareo. A 100 mg / kg / die è stata osservata solo una diminuzione del numero di corpi lutei / femmina. La relazione di questi risultati con il trattamento farmacologico è incerta perché non vi è stato alcun effetto a questi livelli di dosaggio su impianti / donne gravide, percentuale di perdita post-impianto, o animali vivi / cucciolata al parto. In ratti non gravidi trattati con 135 mg/kg/die per 7 giorni, l'esposizione sistemica (aucs) di losartan e del suo metabolita attivo è stata approssimativamente 66 e 26 volte l'esposizione raggiunta nell'uomo alla dose massima giornata raccomandata nell'uomo (100 mg)

Uso In Popolazioni Specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria D

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. Gli oligoidramnios risultati possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotesi, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere losartan il prima possibile. Questi esami sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Una gestione appropriata dell'ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre che per il feto

Nel caso insolito che non esiste un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che influenzano il sistema reninangiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Arbartan, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. Il test fetale può essere appropriato, in base alla settimana di gravidanza. Pazienti e medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non può apparire fino a dopo che il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare attentamente i bambini con storie di esposizione in utero ad Arbartan per ipotesi, oliguria e iperkaliemia

Losartan potassium ha dimostrato di produrre effetti avversi nei feti di ratto e nei neonati, tra cui diminuzione del peso corporeo, ritardo dello sviluppo fisico e comportamentale, mortalità e tossicità renale. Ad eccezione dell'aumento di peso neonatale (che è stato influenzato a dosi fino a 10 mg / kg / die), le dosi associate a questi effetti hanno superato i 25 mg / kg / die (circa tre volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 100 mg su base mg / m2). Questi risultati sono attribuiti all'esposizione al farmaco nella tarda gestione e durante l'allattamento. Livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo sono stati dimostrati presenti nel plasma fetale di ratto durante la gestazione tardiva e nel latte di ratto

allatta

Non è noto se losartan sia escreto nel latte umano, ma livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo sono stati dimostrati presenti nel latte di ratto. A causa del potenziale di effetti avversi sul bambino infermieristico, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso Pediatrico

Neonati con una storia di esposizione in utero ad Arbartan: se si verifica oliguria o ipotesi, attenzione diretta verso il supporto della pressione sanguigna e la perfusione renale. Possono essere necessarie trasfusioni di scambio o dialisi come mezzo per invertire l'ipotesi e / o sostituire la funzionalità renale disordinata.

Effetti antipertensivi di Arbartan sono stati stabili in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni o in pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 mL/min/1,73 m2.

Uso Geriatrico

Del numero totale di pazienti trattati con Arbartan in studi clinici controllati per l'ipertensione, 391 pazienti (19%) avevano 65 anni e oltre, mentre 37 pazienti (2%) avevano 75 anni e oltre. In uno studio clinico controllato per la protezione renale in pazienti diabetici di tipo 2 con proteinuria, 248 pazienti (33%) avevano 65 anni e oltre. In uno studio clinico controllato per la riduzione del rischio combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, 2857 pazienti (62%) avevano 65 anni e oltre, mentre 808 pazienti (18%) avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani

Gara

Nello studio, i pazienti di colore con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra trattati con atenololo erano onu minore rischio di manifestare l'endpoint composito primario rispetto ai pazienti di colore trattati con Arbartan (entrambi cotrattati con idroclorotiazide nella maggior parte dei pazienti). L'endpoint primario è stato il primo evento di ictus, infarto miocardico o morte cardiovascolare, analizzato utilizzando un approccio intention-to-treat (ITT) . Nel sottogruppo di pazienti neri (n=533, 6% dei pazienti dello Studio LIFE), c'erano 29 endpoint primari tra 263 pazienti trattati con atenololo (11%, 26 per 1000 pazienti) e 46 endpoint primari tra 270 pazienti (17%, 42 per 1000 pazienti-anno) trattati con Arbartan. Questo risultato non può essere spiegato sulla base di differenze nelle popolazioni diverse dalla razza o su eventuali squilli tra i gruppi di trattamento. Inoltre, le riduzioni della pressione arteriosa in entrambi i gruppi di trattamento sono state coerenti tra pazienti neri e non Neri. Data la difficoltà di interpretare le differenze di sottoinsiemi in grandi prove, non è possibile sapere se la differenza osservata sia il risultato del caso. Tuttavia, lo studio LIFE non fornisce alcuna prova che i benefici di Arbartan sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra si applica ai pazienti neri

Insufficienza Renale

I pazienti con insufficienza renale hanno concentrazioni plasmatiche elevate di losartan e del suo metabolita attivo rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale a meno che un paziente con insufficienza renale non sia anch'esso depleto di volume.

Insufficienza Epatica

La dose iniziale raccomandata di Arbartan è di 25 mg nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Dopo somministrazione orale in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state, rispettivamente, 5 volte e 1,7 volte quelle osservate in volontari sani. Arbartan non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave.

- in uno studio clinico controllato in > 1.500 pazienti diabetici di tipo 2 di età pari o superiore a 31 anni con proteinuria (vedere studio RENAAL 5.1)

In questi studi clinici, la reazione avversa più comune è stata il capogiro.

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (>1/10), comune (>1/100, a < 1/10), non comune (>1/1.000, a <1/100), raro (>1/10. 000, a <1/1. 000), molto raro (<1/10. 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo e nell ' esperienza post-marketing

* Incluso gonfiore della laringe, della glottide, del viso, delle labbra, della faringe e / o della lingua (che causa ostruzione delle vie aeree), in alcuni di questi pazienti in passato era stato riportato angioedema in relazione alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE-inibitori

** Tra cui Henoch-Schönlein purpura

II particolarmente in pazienti con esaurimento intravascolare, ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici ad Alte dosi

â € comune nei pazienti che hanno ricevuto 150 mg di Arbartan invece di 50 mg

‡in uno studio clinico condotto in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con compresse di Arbartan ha sviluppato iperkaliemia >5,5 mmol / l e il 3,4% dei pazienti trattati con placebo

§solitamente risolto dopo la sospensione

Le seguenti ulteriori reazioni avverse si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Arbartan rispetto al placebo (frequenza non nota): dolore alla schiena, infezione del tratto urinario e sintomi simil-influenzali.

Patologie renali e urinarie:

Vieni conseguenza dell'inibizione del sistema renina angiotensina aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale inclusa insufficienza renale, tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l' interruzione della terapia

Popolazione pediatrica

Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite lo schema del cartellino giallo all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

- in uno studio clinico controllato in > 1.500 pazienti diabetici di tipo 2 di età pari o superiore a 31 anni con proteinuria (vedere studio RENAAL 5.1)

In questi studi clinici, la reazione avversa più comune è stata il capogiro.

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (>1/10), comune (>1/100, a < 1/10), non comune (>1/1.000, a <1/100), raro (>1/10. 000, a <1/1. 000), molto raro (<1/10. 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo e nell ' esperienza post-marketing

* Incluso gonfiore della laringe, della glottide, del viso, delle labbra, della faringe e / o della lingua (che causa ostruzione delle vie aeree), in alcuni di questi pazienti in passato era stato riportato angioedema in relazione alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE-inibitori

** Tra cui Henoch-Schönlein purpura

II particolarmente in pazienti con esaurimento intravascolare, ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici ad Alte dosi

â € comune nei pazienti che hanno ricevuto 150 mg di losartan invece di 50 mg

‡in uno studio clinico condotto in pazienti diabetici di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con compresse di Losartan ha sviluppato iperkaliemia >5,5 mmol / l e il 3,4% dei pazienti trattati con placebo

§solitamente risolto dopo la sospensione

Le seguenti ulteriori reazioni avverse si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con losartan rispetto al placebo (frequenza non nota): mal di schiena, infezione del tratto urinario e sintomi simil-influenzali.

Patologie renali e urinarie:

Vieni conseguenza dell'inibizione del sistema renina angiotensina aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale inclusa insufficienza renale, tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l' interruzione della terapia

Popolazione pediatrica

Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite lo schema del cartellino giallo all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Esperienza Degli Studi Clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Ipertensione

La sicurezza di Arbartan è stata valutata in più di 3300 pazienti adulti trattati per ipertensione essenziale e in 4058 pazienti/soggetti complessi. Oltre 1200 pazienti sono stati trattati per oltre 6 mesi e più di 800 per oltre un anno.

Il trattamento con Arbartan è stato ben tollerato con un'incertezza completa di eventi avversi simile a quella del placebo. Negli studi clinici controllati, la sospensione della terapia per gli eventi avversi si è verificata nel 2,3% dei pazienti trattati con Arbartan e nel 3,7% dei pazienti trattati con placebo. In 4 studi clinici su oltre 1000 pazienti in varie dosi (10-150 mg di losartan potassio e oltre 300 pazienti trattati con placebo, gli eventi avversi che si sono verificati in ≥2% dei pazienti trattati con Arbartan e più leader di mercato rispetto al placebo sono stati: vertigini (3% vs 2%), infezione delle vie respiratorie superiori (8% vs 7%), congestione nasale (2% vs 1%), e mal di schiena (2% vs 1%)

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse meno comuni:

Patologie del sistema emolinfopoietico: Anemia.

Disturbi psichiatrici: Depressione.

Patologie del sistema nervoso: Sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno, parestesia, emicrania.

Patologie dell ' orecchio e del labirinto: Vertigini, tinnito.

Patologie cardiache: Palpitazioni, sincope, fibrillazione atriale, CVA.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Dispnea.

Patologie gastrointestinali: Dolore addominale, stimolazione, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Orticaria, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Mialgia, artralgia.

Patologie dell ' apparato riproduttivo e della mammella: Impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Edemi.

Tosse

La tosse secca persistente (con un'incertezza di una piccola percentuale) è stata associata ALL'uso di ACE-inibitore e in pratica può essere una causa di interruzione della terapia con ACE-inibitore. Sono stati condotti due studi prospettici, a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzati e controllati per valutare gli effetti di losartan sull'incertezza della tosse in pazienti ipertesi che avevano manifestato tosse durante la terapia con ACE-inibitore. I pazienti che avevano una tipica tosse con ACE-inibitore quando erano stati sfidati con lisinopril, la cui tosse è scomparsa con placebo, sono stati randomizzati onu losartan 50 mg, lisinopril 20 mg o placebo (uno studio, n = 97)o idroclorotiazide 25 mg (n=135). Il periodo di trattamento in doppio cieco è durato fino a 8 settimane. L'innocenza della tosse è mostrata nella Tabella 1 seguente

Tabella 1

Questi studi dimostrano che l ' incidenza di tosse associata alla terapia con losartan, in una popolazione in cui tutti avevano tosse associata alla terapia con ACE-inibitore, è simile a quella associata alla terapia con idroclorotiazide o placebo.

I casi di tosse, compreso le ri-sfide positive, sono stati riferiti con l'uso di losartan nell'esperienza postmarketing.

Pazienti Ipertesi Con Ipertrofia Ventricolare Sinistra

Nello studio Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), le reazioni avverse con Arbartan sono state simili a quelle riportate in precedenza per i pazienti con ipertensione.

Nefropatia Nei Pazienti Diabetici Di Tipo 2

Nella riduzione degli endpoint in NIDDM con lo studio Losartan (RENAAL), antagonista del ricevitore DELL'angiotensina II, che ha coinvolto 1513 pazienti trattati con Arbartan o placebo, l'incidenza complessiva degli eventi riportati è stata simile per i due gruppi. Le interruzioni di Arbartan a causa degli effetti indesiderati sono simili a quelle del placebo (19% per Arbartan, 24% per placebo). Gli eventi opposti, indipendentemente dalla relazione con il farmaco, sono stati riportati con un'incidenza ≥4% dei pazienti trattati con Arbartan e si sono verificati con una differenza ≥2% nel gruppo losartan vs. placebo su uno sfondo di terapia antipertensiva convenzionale, erano astenia/affaticamento, dolore toracico, ipotensione, ipotensione ortostatica, diarrea, anemia, iperkaliemia, ipoglicemia, mal di schiena, debolezza muscolare, e infezioni del tratto urinario

Esperienza Post Marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing con Arbartan. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimolare la loro frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco:

Digestivo: Epatite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Malessere.

Ematologico: Trombocitopenia.

Ipersensibilità: Angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua è stato riportato raramente in pazienti trattati con losartan, alcuni di questi pazienti hanno precedentemente manifestato angioedema con altri farmaci inclusi gli ACE-inibitori. È stata riportata vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein. Sono state riportate reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione: Iponatriemia.

Scheletrico: Rabdomiolisi.

Patologie del sistema nervoso: Disgeusia.

Pelle: Eritroderma.

Sintesi di intossicazione

Sono disponibili dati limitati riguardo al sorvolamento nell ' uomo. La manifestazione più probabile di sovrasfruttamento sarebbe ipotesi e tachicardia. Bradicardia potrebbe verificare da stimolazione parasimpatica (vagale).

Trattamento di intossicazione

In caso di ipotesi sintetica, deve essere istituito un trattamento di supporto.

Le misure dipendono dal momento dell'assunzione del medicinale e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema cardiovascolare. Dopo l'assunzione orale, è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. Successivamente, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti se necessario.

Né Arbartan né il metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Sintesi di intossicazione

Sono disponibili dati limitati riguardo al sorvolamento nell ' uomo. La manifestazione più probabile di sovrasfruttamento sarebbe ipotesi e tachicardia. Bradicardia potrebbe verificare da stimolazione parasimpatica (vagale).

Trattamento di intossicazione

In caso di ipotesi sintetica, deve essere istituito un trattamento di supporto.

Le misure dipendono dal momento dell'assunzione del medicinale e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema cardiovascolare. Dopo l'assunzione orale, è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. Successivamente, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti se necessario.

Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Letalità significativa è stata osservata in topi e ratti dopo somministrazione orale di 1000 mg/kg e 2000 mg/kg, rispettivamente, circa 44 e 170 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg/m2.

Sono disponibili dati limitati riguardo al sorvolamento nell ' uomo. La manifestazione più probabile di sovrasimpatica sarebbe ipotesi e tachicardia, bradicardia potrebbe verificarsi da stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotesi sintetica, deve essere istituito un trattamento di supporto.

Né losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Arbartan è un ricevitore orale sintetico dell'angiotensina-II (Tipo AT₁) antagonista. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina / angiotensina e un importante determinante della fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega alla₁ ricevitore trovato in molti tessuti (ad esempio muscolo liscio vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e suscita diverse importanti azioni biologiche, tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Arbartan blocca selettivamente L'at₁ ricevitore. In vitro e in vivo Arbartan e il suo metabolita dell'acido carbossilico farmacologicamente attivo e-3174 bloccano tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via della sua sintesi.

Arbartan non ha un effetto agonista né blocca altri ricevitori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre Arbartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi è alcun potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante la somministrazione di Arbartan, la rimozione del feedback negativo DELL'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica (pra). L'aumento del PRA porta ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone sono mantenute, indicando onu efficace blocco del recettore dell'angiotensina II. Dopo la sospensione di Arbartan, i valori di PRA e di angiotensina II sono scesi entro tre giorni ai valori basali.

Sia Arbartan che il suo principale metabolita attivo hanno un'affinità molto maggiore per l'at₁ ricevitore che per l'at₂ ricevitore. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di Arbartan in base al peso per peso.

Studi sull'ipertensione

In studi clinici controllati, la somministrazione di Arbartan una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 - 6 ore dopo la dose hanno dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco di 24 ore, il ritmo diurno naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di somministrazione è stata del 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo la dose.

L ' interruzione del trattamento con Arbartan nei pazienti ipertesi non ha determinato un brusco aumento della pressione arteriosa (rebound). Nonostante la marcata diminuzione della pressione arteriosa, Arbartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.

Arbartan è ugualmente efficace nei maschi e nelle femmine e nei pazienti ipertesi più giovani (di età inferiore ai 65 anni) e più anziani.

Vita-Studio

Lo studio Arbartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] è stato uno studio randomizzato, in triplo cieco, con controllo attivo su 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata mediante ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Arbartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa obiettivo (<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, idroclorotiazide (12.5 mg) è stato aggiunto prima e, se necessario, la dose di Arbartan o atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri antipertensivi, ad eccezione degli ACE-iniettori, antagonisti DELL'angiotensina II o beta-bloccanti sono stati aggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressione sanguigna

La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.

L 'endpoint primario era il composto di morbilità e mortalità cardiovascolare misurato mediante una riduzione dell' incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. La pressione sanguigna è stata significativamente abbassata a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con Arbartan ha determinato una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di fiducia del 95% 0,77-0,98) rispetto ad Ateneo per i pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composto primario.

Ciò è stato principalmente attribuibile a una riduzione dell'incertezza di ictus. Il trattamento con Arbartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (P=0,001 intervallo di fiducia al 95% 0,63-0,89). I tassi di morte cardiovascolare e infarto miocardico non erano significativamente diversi tra i gruppi di trattamento.

Gara

Nello studio LIFE I pazienti di colore trattati con Arbartan presentavano un rischio maggiore di subire l'endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (ad es. infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di colore trattati con atenololo. Pertanto i risultati osservati con Arbartan rispetto ad atenololo nello studio LIFE per quanto riguarda la morbilità/mortalità cardiovascolare non si applicano ai pazienti neri con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra.

RENAAL-studio

La riduzione degli endpoint in NIDDM con lo studio Arbartan RENAAL, antagonista del ricevitore DELL'angiotensina II, è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1513 pazienti diabetici di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con Arbartan. L'obiettivo dello studio era quello di dimostrare un effetto nefroprotettivo di Arbartan potassium oltre al beneficio di abbassare la pressione sanguigna.

I pazienti con proteinuria e una creatinina sierica di 1,3 - 3,0 mg/dl sono stati randomizzati a ricevere Arbartan 50 mg una volta al giorno, titolato se necessario, per ottenere una risposta pressoria, o un placebo, in un contesto di terapia antipertensiva convenzionale ad esclusione degli ACE-inibitori e degli antagonisti dell'angiotensina II.

I ricercatori sono stati istruiti a titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno, come appropriato, il 72% dei pazienti assumeva la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antipertensivi (diuretici, calcio antagonisti, bloccanti dei recettori alfa e beta e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati autorizzati come trattamento complementare a seconda delle esigenze in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).

L 'endpoint primario dello studio era un endpoint composto di raddoppio dell' insufficienza renale allo stadio terminale della creatinina Siriana (necessità di dialisi o trapianto) o morte.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con Arbartan (327 eventi) rispetto al placebo (359 eventi) ha prodotto un 16.Riduzione del rischio dell ' 1% (p = 0.022) nel numero di pazienti che raggiungono l'endpoint composto primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell'endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Arbartan: 25.Riduzione del rischio del 3% per il raddoppio della creatinina sierica (p = 0.006), 28.Riduzione del rischio del 6% per insufficienza renale allo stadio terminale (p = 0.002), 19.Riduzione del rischio del 9% per insufficienza renale allo stadio terminale o morte (p = 0.009), 21.Riduzione del rischio dello 0% per raddoppio della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio terminale (p = 0.01). Il tasso di mortalità per tutte le cause non era significativamente diverso tra i due gruppi di trattamento.

In questo studio Arbartan è stato generalmente ben tollerato, come dimostrato da un tasso di interruzione della terapia a causa di reazioni avverse comparabili al gruppo placebo.

Studio HEAAL

Lo studio Heaal (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Arbartan) è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV) che erano intolleranti al trattamento con ACE-inibitore. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Arbartan 50 mg una volta al giorno o Arbartan 150 mg, in un contesto di terapia convenzionale esclusi gli ACE-iniettori.

I pazienti sono stati seguiti per oltre 4 anni (mediana 4,7 anni). L ' endpoint primario dello studio era un endpoint composto di tutte le cause di morte o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di Arbartan (828 eventi) rispetto a 50 mg di Arbartan (889 eventi) ha prodotto un 10.Riduzione del rischio dell ' 1% (p = 0.027 95% intervallo di fiducia 0.82-0.99) nel numero di pazienti che raggiungono l'endpoint composto primario. Ciò è stato principalmente attribuibile a una riduzione dell'incidenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di Arbartan ha ridotto del 13 il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.5% rispetto a 50 mg di Arbartan (p = 0.025 95% intervallo di fiducia 0.76-0.98). Il tasso di morte per tutte le cause non era significativamente diverso tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperkaliemia sono state più comuni nel gruppo trattato con 150 mg rispetto al gruppo trattato con 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad una sospensione significativamente maggiore del trattamento nel gruppo trattato con 150 mg

Studi ELITE I e ELITE II

Nello Studio ELITE condotto nell'arco di 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV), non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Arbartan e quelli trattati con captopril per quanto riguarda l'endpoint primario di una variazione a lungo termine della funzionalità renale. L'osservazione dello Studio ELITE I che, rispetto a captopril, Arbartan ha ridotto il rischio di mortalità, non è stata confermata nel successivo studio ELITE II, che è descritto di seguito.

Nello Studio ELITE II Arbartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause.

In questo studio, 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) al fine di determinare se Arbartan è superiore a captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L ' endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statistica significativa tra Arbartan e captopril nella riduzione della mortalità per tutte le cause.

In entrambi i comparatore controllato (non controllato con placebo) studi clinici su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità di Arbartan era superiore a quella di captopril, misurata sulla base di un tasso significativamente inferiore di interruzioni della terapia sull'account di reazioni avverse e una frequenza significativamente inferiore di tosse.

Un aumento della mortalità è stato osservato in ELITE II nel piccolo raggruppamento (22% di tutti i pazienti con HF) che assumevano beta-bloccanti al basale.

Popolazione Pediatrica

Ipertensione pediatrica

L ' effetto antipertensivo di Arbartan è stato stabile in uno studio clinico che ha coinvolto 177 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni con un peso corporeo> 20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare> 30 ml / min / 1,73 m². I pazienti che pesavano da > 20 kg a < 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di Arbartan al giorno e i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di Arbartan al giorno. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di Arbartan una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa di valle in modo dose-dipendente.

Nel complesso, vi è stata una risposta alla dose. La relazione dose-risposta è diventata molto evidente nel gruppo a dose bassa rispetto al gruppo a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma è stata attenuata confrontando il gruppo a dose media con il gruppo a dose alta (periodo i: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad una dose giornaliera media di 0,07 mg/ kg, non sembrano offrire una coerente efficacia antipertensiva.

Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio in cui i pazienti sono stati randomizzati a continuare Arbartan o placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa rispetto al placebo è stata maggiore nel gruppo a dose media (6,70 mmHg a dose media contro 5,38 mmHg ad alta dose). L ' aumento della pressione arteriosa diastolica di valle è stato lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che hanno continuato a ricevere Arbartan alla dose più bassa in ciascun gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ciascun gruppo non ha avuto un significativo effetto antipertensivo

Gli effetti a lungo termine di Arbartan sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale non sono stati studiati.

Anche l'efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con Arbartan durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stata stabilizzata.

Nei bambini ipertesi (n=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l'effetto di Arbartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e attivo (amlodipina). La Proteinuria è stata definita come rapporto proteine urinarie / creatinina >0.3. I pazienti ipertesi (di età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati a ricevere Arbartan (n=30) o amlodipina (n = 30). I pazienti normotesi (di età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati a ricevere Arbartan (n=122) o placebo (N=124). Arbartan è stato amministrativo a dosi di 0.7 mg / kg a 1.4 mg / kg (fino alla dose massima di 100 mg al giorno). Amlodipina è stata amministrata a dosi di 0.Da 05 mg / kg a 0.2 mg / kg (fino ad una dose massima di 5 mg al giorno)

Nel complesso, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti trattati con Arbartan hanno mostrato una riduzione statistica significativa rispetto al basale della proteinuria del 36% rispetto ad un aumento dell ' 1% nel gruppo placebo / amlodipina (p≤0.001). I pazienti ipertesi trattati con Arbartan hanno mostrato una riduzione della proteinuria basale di -41.5% (95% IC -29.9,-51.1) contro 2.4% (95% IC -22.2, 14.1) nel gruppo amlodipina. Il calo sia della pressione sistolica che della pressione diastolica è stato maggiore nel gruppo Arbartan (-5.5/-3.8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0.1/ 0.8 mm Hg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola diminuzione della pressione arteriosa nel gruppo Arbartan (-3.7/-3.4 mm Hg) rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra il calo della proteinuria e la pressione sanguigna, tuttavia è possibile che il calo della pressione sanguigna sia stato responsabile, in parte, del declino della proteinuria nel gruppo trattato con Arbartan.

Gli effetti a lungo termine di Arbartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati fino a 3 anni nella fase di estensione della sicurezza in aperto dello stesso studio, a cui tutti i pazienti che hanno completato lo studio di base di 12 settimane sono stati invitati a partecipare. Onu totale di 268 pazienti è entrato nella fase di estensione in aperto e sono stati nuovamente randomizzati ad Arbartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto >3 anni di follow-up (punto di conclusione di pre-specificato di >100 pazienti che hanno completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli di dosaggio di Arbartan ed enalapril, amministratori a discrezione dello sperimentatore, erano 0.Da 30 a 4.42 mg / kg / die e 0.Da 02 a 1.13 mg / kg / die, rispettivamente. Le dosi massime giornaliere di 50 mg per < 50 kg di peso corporeo e 100 mg>50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti durante la fase di estensione dello studio

In sintesi, i risultati dell'estensione di sicurezza mostrano che Arbartan è stato ben tollerato e ha portato a diminuzioni prolungate della proteinuria senza variazioni apprezzabili della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in 3 anni. Per i pazienti normotesi (n=205), enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto ad Arbartan sulla proteinuria (-33.0% (95% IC -47.2,-15.0) vs -16.6% (95% IC -34.9, 6.8)) e su GFR (9.4 (IC 95% 0.4, 18.4) vs -4.0 (95% IC -13.1, 5.0) ml / min / 1.73m2)). Per i pazienti ipertesi (n=49), Arbartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44.5% (95% IC -64.8, -12.4) vs -39.5% (95% IC -62.5, -2.2)) e GFR (18.9 (IC 95% 5.2, 32.5) vs -13.4 (IC 95% -27.3, 0.6)) ml/min/1.73m².

È stato condotto uno studio clinico in aperto, dose-variabile, per studiare la sicurezza e l'efficacia di Arbartan in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione. Onu totale di 101 pazienti sono stati randomizzati a una delle tre diverse dosi iniziali di Arbartan aperto: una dose bassa di 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media di 0,3 mg/kg/die (N=34) o una dose elevata di 0,7 mg/kg/die (N=34). Di questi, 27 erano lattanti definiti come bambini di età compresa tra 6 mesi e 23 mesi.

Il farmaco in studio è stato titolato al livello di dose successiva alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti che non erano alla pressione arteriosa obiettivo e non ancora alla dose massima (1,4 mg/kg/die, non superiore a 100 mg/die) di Arbartan.

Dei 99 pazienti trattati con il farmaco in studio, 90 (90,9 %) pazienti hanno continuato lo studio di estensione con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.

In sintesi, la diminuzione media della pressione sanguigna rispetto al basale è stata simile tra i gruppi di trattamento (variazione dal basale alla Settimana 3 in SBP è stato -7.3, -7.6, e -6.7 mmHg per la bassa, media e alta dose gruppi, rispettivamente, la riduzione dal basale alla Settimana 3 in DBP è stata -8.2, -5.1 e 6,7 mmHg per la bassa, media e alta dose di gruppi.), tuttavia, non vi è stato alcun effetto di risposta dose-dipendente statistico significativo per SBP e DBP.

Arbartan, a dosi fino a 1,4 mg/kg, è stato generalmente ben tollerato nei bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza globale è apparso comparabile tra i gruppi di trattamento.

A causa di grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Telmisartan in corso da solo e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (Affari dei Veterani Nefropatia nel Diabete) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del ricevitore DELL'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno end-organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o, ipotesi rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE - iniettori e bloccanti del ricevitore dell ' angiotensina II.

Pertanto, gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore dell ' angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDINE (aliskiren Prova Nel Diabete di Tipo 2 Mediante Malattia Cardiovascolare e Renale Endpoint) era uno studio progettato per prova il beneficio dell'aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o di un bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete lavori di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato terminato precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti opposti. Morte CV e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo

Losartan è un ricevitore orale sintetico dell'angiotensina-II (Tipo AT₁) antagonista. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina / angiotensina e un importante determinante della fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega alla₁ ricevitore trovato in molti tessuti (ad esempio muscolo liscio vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e suscita diverse importanti azioni biologiche, tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Losartan blocca selettivamente L'at₁ ricevitore. In vitro e in vivo losartan e il suo metabolita dell'acido carbossilico farmacologicamente attivo e-3174 bloccano tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via della sua sintesi.

Losartan non ha un effetto agonista né blocca altri ricevitori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi è alcun potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo DELL'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica (PRA). L'aumento del PRA porta ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone sono mantenute, indicando onu efficace blocco del recettore dell'angiotensina II. Dopo la sospensione di losartan, i valori di PRA e di angiotensina II sono scesi entro tre giorni ai valori basali.

Sia losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un'affinità molto maggiore per l'at₁ ricevitore che per l'at₂ ricevitore. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan in base al peso per peso.

Studi sull'ipertensione

In studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 - 6 ore dopo la dose hanno dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco di 24 ore, il ritmo diurno naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di somministrazione è stata del 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo la dose.

L ' interruzione del trattamento con losartan nei pazienti ipertesi non ha determinato un brusco aumento della pressione arteriosa (rebound). Nonostante la marcata diminuzione della pressione sanguigna, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.

Losartan è ugualmente efficace nei maschi e nelle femmine e nei pazienti ipertesi più giovani (di età inferiore ai 65 anni) e più anziani.

Vita-Studio

Lo studio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] è stato uno studio randomizzato, in triplo cieco, con controllo attivo su 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata mediante ECG. I pazienti sono stati randomizzati a losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa obiettivo (<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, idroclorotiazide (12.5 mg) è stato aggiunto per primo e, se necessario, la dose di losartan o atenololo è stata quindi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri antipertensivi, ad eccezione degli ACE-iniettori, antagonisti DELL'angiotensina II o beta-bloccanti sono stati aggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressione sanguigna

La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.

L 'endpoint primario era il composto di morbilità e mortalità cardiovascolare misurato mediante una riduzione dell' incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. La pressione sanguigna è stata significativamente abbassata a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha determinato una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di fiducia del 95% 0,77-0,98) rispetto ad Ateneo per i pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composto primario.

Ciò è stato principalmente attribuibile a una riduzione dell'incertezza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (P=0,001 intervallo di fiducia al 95% 0,63-0,89). I tassi di morte cardiovascolare e infarto miocardico non erano significativamente diversi tra i gruppi di trattamento.

Gara

Nello studio LIFE I pazienti di colore trattati con losartan presentavano un rischio più elevato di subire l'endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (ad es. infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di colore trattati con atenololo. Pertanto i risultati osservati con losartan rispetto ad atenololo nello studio LIFE per quanto riguarda la morbilità/mortalità cardiovascolare non si applicano ai pazienti neri con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra.

RENAAL-studio

La riduzione degli endpoint in NIDDM con lo studio losartan RENAAL, antagonista del ricevitore dell'angiotensina II, è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1513 pazienti diabetici di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con losartan. L'obiettivo dello studio era dimostrare un effetto nefroprotettivo di Arbartan al di là del beneficio della riduzione della pressione arteriosa.

I pazienti con proteinuria e una creatinina sierica di 1,3 - 3,0 mg/dl sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno, titolato se necessario, per ottenere una risposta pressoria, o un placebo, in un contesto di terapia antipertensiva convenzionale ad esclusione degli ACE-inibitori e degli antagonisti dell'angiotensina II.

I ricercatori sono stati istruiti a titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno, come appropriato, il 72% dei pazienti assumeva la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antipertensivi (diuretici, calcio antagonisti, bloccanti dei recettori alfa e beta e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati autorizzati come trattamento complementare a seconda delle esigenze in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).

L 'endpoint primario dello studio era un endpoint composto di raddoppio dell' insufficienza renale allo stadio terminale della creatinina Siriana (necessità di dialisi o trapianto) o morte.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan (327 eventi) rispetto al placebo (359 eventi) ha prodotto un 16.Riduzione del rischio dell ' 1% (p = 0.022) nel numero di pazienti che raggiungono l'endpoint composto primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell'endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con losartan: 25.Riduzione del rischio del 3% per il raddoppio della creatinina sierica (p = 0.006), 28.Riduzione del rischio del 6% per insufficienza renale allo stadio terminale (p = 0.002), 19.Riduzione del rischio del 9% per insufficienza renale allo stadio terminale o morte (p = 0.009), 21.Riduzione del rischio dello 0% per raddoppio della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio terminale (p = 0.01). Il tasso di mortalità per tutte le cause non era significativamente diverso tra i due gruppi di trattamento.

In questo studio losartan è stato generalmente ben tollerato, come dimostrato da un tasso di interruzione della terapia a causa di reazioni avverse che era paragonabile al gruppo placebo.

Studio HEAAL

Lo studio Heaal (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV) che erano intolleranti al trattamento con ACE-inibitore. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, in un contesto di terapia convenzionale esclusi gli ACE-iniettori.

I pazienti sono stati seguiti per oltre 4 anni (mediana 4,7 anni). L ' endpoint primario dello studio era un endpoint composto di tutte le cause di morte o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di losartan (828 eventi) rispetto a 50 mg di losartan (889 eventi) ha prodotto un 10.Riduzione del rischio dell ' 1% (p = 0.027 95% intervallo di fiducia 0.82-0.99) nel numero di pazienti che raggiungono l'endpoint composto primario. Ciò è stato principalmente attribuibile a una riduzione dell'incidenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto del 13 il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.5% rispetto a 50 mg di losartan (p = 0.025 95% intervallo di fiducia 0.76-0.98). Il tasso di morte per tutte le cause non era significativamente diverso tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperkaliemia sono state più comuni nel gruppo trattato con 150 mg rispetto al gruppo trattato con 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad una sospensione significativamente maggiore del trattamento nel gruppo trattato con 150 mg

Studi ELITE I e ELITE II

Nello Studio ELITE condotto nell'arco di 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV), non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con losartan e quelli trattati con captopril per quanto riguarda l'endpoint primario di una variazione a lungo termine della funzionalità renale. L'osservazione dello Studio ELITE I che, rispetto a captopril, losartan ha ridotto il rischio di mortalità, non è stata confermata nel successivo studio ELITE II, che è descritto di seguito.

Nello Studio ELITE II losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause.

In questo studio, 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) al fine di determinare se losartan è superiore al captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L ' endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statistica significativa tra losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.

In entrambi gli studi clinici controllati dal comparatore (non controllati con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità di losartan è stata superiore a quella del captopril, misurata sulla base di un tasso significativamente inferiore di interruzione della terapia a causa di reazioni avverse e di una frequenza significativamente inferiore di tosse.

Un aumento della mortalità è stato osservato in ELITE II nel piccolo raggruppamento (22% di tutti i pazienti con HF) che assumevano beta-bloccanti al basale.

Popolazione Pediatrica

Ipertensione pediatrica

L ' effetto antipertensivo di losartan è stato stabile in uno studio clinico che ha coinvolto 177 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni con un peso corporeo> 20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare> 30 ml / min / 1,73 m². I pazienti che pesavano da > 20 kg a < 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno e i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di losartan una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa di valle in modo dose-dipendente.

Nel complesso, vi è stata una risposta alla dose. La relazione dose-risposta è diventata molto evidente nel gruppo a dose bassa rispetto al gruppo a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma è stata attenuata confrontando il gruppo a dose media con il gruppo a dose alta (periodo i: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad una dose giornaliera media di 0,07 mg/ kg, non sembrano offrire una coerente efficacia antipertensiva.

Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio in cui i pazienti sono stati randomizzati a continuare con losartan o placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa rispetto al placebo è stata maggiore nel gruppo a dose media (6,70 mmHg a dose media contro 5,38 mmHg ad alta dose). L ' aumento della pressione arteriosa diastolica di valle è stato lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che hanno continuato con losartan alla dose più bassa in ciascun gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ciascun gruppo non ha avuto un significativo effetto antipertensivo

Gli effetti a lungo termine di losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati.

Anche l'efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con losartan durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stata stabilizzata.

Nei bambini ipertesi (n=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l'effetto di losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e attivo (amlodipina). La Proteinuria è stata definita come rapporto proteine urinarie / creatinina >0.3. I pazienti ipertesi (di età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati a ricevere losartan (n=30) o amlodipina (n = 30). I pazienti normotesi (di età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati a ricevere losartan (N=122) o placebo (N=124). Losartan è stato amministrativo a dosi di 0.7 mg / kg a 1.4 mg / kg (fino alla dose massima di 100 mg al giorno). Amlodipina è stata amministrata a dosi di 0.Da 05 mg / kg a 0.2 mg / kg (fino ad una dose massima di 5 mg al giorno)

Nel complesso, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti trattati con losartan hanno mostrato una riduzione statistica significativa rispetto al basale della proteinuria del 36% rispetto ad un aumento dell ' 1% nel gruppo placebo / amlodipina (p≤0.001). I pazienti ipertesi trattati con losartan hanno mostrato una riduzione della proteinuria basale di -41.5% (95% IC -29.9,-51.1) contro 2.4% (95% IC -22.2, 14.1) nel gruppo amlodipina. Il calo sia della pressione arteriosa sistolica che della pressione arteriosa diastolica è stato maggiore nel gruppo losartan (-5.5/-3.8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0.1/ 0.8 mm Hg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola diminuzione della pressione sanguigna nel gruppo losartan (-3.7/-3.4 mm Hg) rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra il calo della proteinuria e la pressione sanguigna, tuttavia è possibile che il calo della pressione sanguigna sia stato responsabile, in parte, del declino della proteinuria nel gruppo trattato con losartan.

Gli effetti a lungo termine di losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati fino a 3 anni nella fase di estensione della sicurezza in aperto dello stesso studio, a cui tutti i pazienti che hanno completato lo studio base di 12 settimane sono stati invitati a partecipare. Onu totale di 268 pazienti è entrato nella fase di estensione in aperto e sono stati nuovamente randomizzati una losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto >3 anni di follow-up (punto di terminazione pre-specificato di >100 pazienti che hanno completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli di dosaggio di losartan ed enalapril, amministratori a discrezione dello sperimentatore, erano 0.Da 30 a 4.42 mg / kg / die e 0.Da 02 a 1.13 mg / kg / die, rispettivamente. Le dosi massime giornaliere di 50 mg per < 50 kg di peso corporeo e 100 mg>50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti durante la fase di estensione dello studio

In sintesi, i risultati dell'estensione di sicurezza mostrano che losartan è stato ben tollerato e ha portato a diminuzioni prolungate della proteinuria senza variazioni apprezzabili della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in 3 anni. Per i pazienti normotesi (n=205), enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan sulla proteinuria (-33.0% (95% IC -47.2,-15.0) vs -16.6% (95% IC -34.9, 6.8)) e su GFR (9.4 (IC 95% 0.4, 18.4) vs -4.0 (95% IC -13.1, 5.0) ml / min / 1.73m2)). Per i pazienti ipertesi (N=49), losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44.5% (95% IC -64.8, -12.4) vs -39.5% (95% IC -62.5, -2.2)) e GFR (18.9 (IC 95% 5.2, 32.5) vs -13.4 (IC 95% -27.3, 0.6)) ml/min/1.73m².

È stato condotto uno studio clinico in aperto dose-variabile per studiare la sicurezza e l'efficacia di losartan in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione. Un totale di 101 pazienti sono stati randomizzati a una delle tre diverse dosi iniziali di losartan in aperto: una dose bassa di 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media di 0,3 mg/kg/die (N=34) o una dose elevata di 0,7 mg/kg/die (N=34). Di questi, 27 erano lattanti definiti come bambini di età compresa tra 6 mesi e 23 mesi.

Il farmaco in studio è stato titolato al livello di dose successiva alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti che non erano all'obiettivo della pressione arteriosa e non ancora alla dose massima (1,4 mg/kg/die, non superiore a 100 mg/die) di losartan.

Dei 99 pazienti trattati con il farmaco in studio, 90 (90,9 %) pazienti hanno continuato lo studio di estensione con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.

In sintesi, la diminuzione media della pressione sanguigna rispetto al basale è stata simile tra i gruppi di trattamento (variazione dal basale alla Settimana 3 in SBP è stato -7.3, -7.6, e -6.7 mmHg per la bassa, media e alta dose gruppi, rispettivamente, la riduzione dal basale alla Settimana 3 in DBP è stata -8.2, -5.1 e 6,7 mmHg per la bassa, media e alta dose di gruppi.), tuttavia, non vi è stato alcun effetto di risposta dose-dipendente statistico significativo per SBP e DBP.

Losartan, a dosi fino a 1,4 mg/kg, è stato generalmente ben tollerato nei bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza globale è apparso comparabile tra i gruppi di trattamento.

A causa di grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Telmisartan in corso da solo e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (Affari dei Veterani Nefropatia nel Diabete) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del ricevitore DELL'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno end-organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o, ipotesi rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE - iniettori e bloccanti del ricevitore dell ' angiotensina II.

Pertanto, gli ACE-iniettori e i bloccanti del ricevitore dell ' angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDINE (aliskiren Prova Nel Diabete di Tipo 2 Mediante Malattia Cardiovascolare e Renale Endpoint) era uno studio progettato per prova il beneficio dell'aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o di un bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete lavori di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato terminato precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti opposti. Morte CV e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo

Losartan inibisce l'effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II (così come di angiotensina I) . Una dose di 100 mg inibisce l'effetto pressorio di circa l ' 85% al picco con un'iniezione del 25-40% che persiste per 24 ore. La rimozione del feedback negativo dell angiotensina II provoca un raddoppio o una triplicazione dell attività della renina plasmatica e il conseguente aumento della concentrazione plasmatica dell angiotensina II nei pazienti ipertesi. Losartan non influenza la risposta alla bradichinina, mentre gli ACE-iniettori aumentano la risposta alla bradichinina. Le concentrazioni plasmatiche di Aldosterone diminuiscono in seguito alla somministrazione di losartan. Nonostante l'effetto di losartan sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato uno scarso effetto sul potassio Siriano

L'effetto di losartan è sostanzialmente presente entro una settimana, ma in alcuni studi l'effetto massimo si è verificato in 3-6 settimane. Negli studi di follow-up a lungo termine (senza controllo placebo) l ' effetto di losartan sembra essere mantenuto fino a un anno. Non vi è alcun effetto di rimbalzo apparente dopo una brusca sospensione di losartan. In studi clinici controllati non è stata osservata sostanzialmente alcuna variazione della frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con losartan.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, Arbartan è ben assorbito e subisce il metabolismo di primo passaggio, formando un metabolismo attivo dell'acido carbossilico e altri metaboliti attivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di Arbartan è di circa il 33%. Le concentrazioni massime medie di Arbartan e del suo metabolita attivo sono raggiunte in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.

Distribuzione

Sia Arbartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche per un valore superiore al 99%, principalmente all ' albumina. Il volume di distribuzione di Arbartan è di 34 litri.

Biotrasformazione

Circa il 14% di una dose somministrata per via endovenosa o orale di Arbartan viene convertito nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale ed endovenosa di ¹⁴C arbartan potassio marcato, la radioattività plasmatica circolare è principalmente attribuita ad Arbartan e al suo metabolita attivo. La conversione minima di Arbartan al suo metabolita attivo è stata osservata in circa l ' 1% degli individui studiati.

Oltre al metabolita attivo, si formano metaboliti attivi.

Eliminazione

La clearance plasmatica di Arbartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale di Arbartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min.

Quando Arbartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene assunto immodificato nelle urine e circa il 6% della dose viene assunto nelle urine come metabolita attivo. La farmacocinetica di Arbartan e del suo metabolita attivo è lineare con dosi orali di Arbartan potassico fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di Arbartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Durante la monosomministrazione giornaliera di 100 mg, né Arbartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma.

Sia le escrezioni biliari che quelle urinarie contribuiscono all'eliminazione di Arbartan e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione orale / endovenosa di ¹⁴C Arbartan marcato nell'uomo, circa il 35% / 43% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 58% / 50% nelle feci.

Caratteristiche nei pazienti

Nei pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche di Arbartan e del suo metabolita attivo non differiscono sostanzialmente da quelle rilevate nei pazienti ipertesi giovani.

Nei pazienti ipertesi di sesso femminile i livelli plasmatici di Arbartan erano fino al doppio rispetto ai pazienti ipertesi di sesso maschile, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non differivano tra uomini e donne.

Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata indotta da alcol, i livelli plasmatici di Arbartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte superiori rispetto ai giovani volontari maschi.

Le concentrazioni plasmatiche di Arbartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l ' AUC di Arbartan è circa 2 volte più alta nei pazienti emodialisi.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non risultano alterate nei pazienti con insufficienza renale o nei pazienti emodialisi.

Né Arbartan né il metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Farmacocinetica in pazienti pediatrici

La farmacocinetica di Arbartan è stata studiata in 50 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 1 mese e <16 anni dopo somministrazione orale una volta al giorno di circa 0,54-0,77 mg/ kg di Arbartan (dosi medie).

I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo è formato da Arbartan in tutte le fasce d'età. I risultati hanno mostrato parametri farmacocinetici approssimativamente simili di Arbartan dopo somministrazione orale in neonati e bambini piccoli, bambini in età prescolare, bambini in età scolare e adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolismo differiscono in misura maggiore tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze sono diventate statisticamente significative. L'esposizione nei neonati / nei bambini piccoli è stata relativamente elevata.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce il metabolismo di primo passaggio, formando un metabolismo acido carbossilico attivo e altri metaboliti attivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di losartan è di circa il 33%. Le concentrazioni massime medie di losartan e del suo metabolita attivo sono raggiunte in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.

Distribuzione

Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche per un valore superiore al 99%, principalmente all ' albumina. Il volume di distribuzione di losartan è di 34 litri.

Biotrasformazione

Circa il 14% di una dose somministrata per via endovenosa o orale di losartan viene convertito nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale ed endovenosa di ¹⁴Arbartan marcato con C, la radioattività plasmatica circolare è principalmente attribuita a losartan e al suo metabolita attivo. La conversione minima di losartan al suo metabolita attivo è stata osservata in circa l ' 1% degli individui studiati.

Oltre al metabolita attivo, si formano metaboliti attivi.

Eliminazione

La clearance plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo è di circa 600 ml/min e 50 ml / min, rispettivamente. La clearance renale di losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min.

Quando losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene assunto immodificato nelle urine e circa il 6% della dose viene assunto nelle urine come metabolita attivo. La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo è lineare con dosi orali di Arbartan fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Durante la somministrazione una volta al giorno di 100 mg, né losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma.

Sia le escrezioni biliari che quelle urinarie contribuiscono all'eliminazione di losartan e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione orale / endovenosa di ¹⁴Losartan marcato nell'uomo, circa il 35% / 43% della radioattività è recuperata nelle urine e il 58% / 50% nelle feci.

Caratteristiche nei pazienti

Nei pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo non differiscono sostanzialmente da quelle rilevate nei pazienti ipertesi giovani.

Nei pazienti ipertesi di sesso femminile i livelli plasmatici di losartan erano fino al doppio rispetto ai pazienti ipertesi di sesso maschile, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non differivano tra uomini e donne.

Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata indotta da alcol, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte superiori rispetto ai giovani volontari maschi.

Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l ' AUC di losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti emodialisi.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non risultano alterate nei pazienti con insufficienza renale o nei pazienti emodialisi.

Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Farmacocinetica in pazienti pediatrici

La farmacocinetica di losartan è stata studiata in 50 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 1 mese e <16 anni dopo somministrazione orale una volta al giorno di circa 0,54-0,77 mg/ kg di losartan (dosi medie).

I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo è formato da losartan in tutte le fasce d'età. I risultati hanno mostrato parametri farmacocinetici approssimativamente simili di losartan dopo somministrazione orale in neonati e bambini piccoli, bambini in età prescolare, bambini in età scolare e adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolismo differiscono in misura maggiore tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze sono diventate statisticamente significative. L'esposizione nei neonati / nei bambini piccoli è stata relativamente elevata.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un sostanziale metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità sistemica di losartan è di circa il 33%. Le concentrazioni massime medie di losartan e del suo metabolita attivo sono raggiunte in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Mentre le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo sono approssimativamente uguali, l'AUC (area sotto la curva) del metabolita è circa 4 volte maggiore di quella di losartan. Un pasto rallenta l'assorbimento di losartan e diminuisce la Sua C_massimo ma ha solo effetti minori sull'AUC di losartan o sull'AUC del metabolita (diminuzione del~10%). La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo è lineare con dosi orali di losartan fino a 200 mg e non cambia nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di losartan e del metabolita attivo è di circa 34 litri e 12 litri, rispettivamente. Sia losartan che il suo metabolita attivo sono altamente legati alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina, con frazioni plasmatiche libere rispettivamente dell ' 1,3% e dello 0,2%. Il legame con le proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione raggiunto con le dosi raccomandate. Studi nei ratti indicano che losartan attraversa la barriera emato-encefalica male, se non del tutto.

Metabolismo

Losartan è un agente attivo per via orale che subisce un sostanziale metabolismo di primo passaggio da parte degli enzimi del citocromo P450. Viene convertito, in parte, in un metabolita attivo dell'acido carbossilico che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo del ricevitore dell'angiotensina II che segue il trattamento con losartan. Circa il 14% di una dose somministrata per via orale di losartan viene convertita nel metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo dell'acido carbossilico, si formano diversi metaboliti attivi. In vitro gli studi indicano che i citocromi P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella biotrasformazione di losartan nei suoi metaboliti.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale di losartan e del metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 mL/min e 50 mL/min, con clearance renale rispettivamente di circa 75 mL/min e 25 mL / min. L ' emivita terminale di losartan è di circa 2 ore e quella del metabolita è di circa 6-9 ore. Dopo dosi singole di losartan somministrate per via orale, circa il 4% della dose viene escreto immodificato nelle urine e circa il 6% viene escreto nelle urine come metabolita attivo. L'espressione biliare contribuisce all'eliminazione di losartan e dei suoi metaboliti. Dopo orale ¹⁴Losartan marcato con C, circa il 35% della radioattività viene recuperato nelle urine e circa il 60% nelle feci. Dopo una dose endovenosa di ¹⁴Losartan marcato con C, circa il 45% della radioattività viene recuperato nelle urine e il 50% nelle feci. Né losartan né il suo metabolita si accumulano nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere.