Apokinon è un medicinale specialistico considerato importante nella gestione dei sintomi motori correlati alla fase avanzata della malattia di Parkinson. Il farmaco è impiegato per affrontare condizioni in cui i sintomi presentano schemi episodici o fluttuanti. Viene applicato quando è richiesto un supporto per manifestazioni motorie acute, tra cui episodi di ipomobilità acuta, grave lentezza nei movimenti (bradicinesia) e il blocco improvviso della deambulazione (fenomeno del freezing).

Il ruolo principale di questo farmaco è offrire un sollievo di supporto durante gli episodi intermittenti e acuti di 'off' motorio, quei momenti in cui i sintomi diventano complessi da gestire o le terapie orali in uso non sono più sufficienti. Questo approccio è particolarmente utile in contesti clinici caratterizzati da un andamento dei sintomi instabile o acuto, aiutando a risolvere quelle manifestazioni che causano un evidente peggioramento funzionale.

Il sostegno terapeutico fondamentale mira ad aiutare a preservare la stabilità funzionale durante uno stato di 'off'. Ciò contribuisce a ridurre il carico sintomatico generale, supportando i pazienti nell'affrontare gli episodi difficili con maggiore controllo. È un farmaco comunemente usato per fornire assistenza sintomatica a breve termine quando i pazienti sperimentano un maggiore disagio e le difficoltà di movimento si acuiscono.

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Fatto Rapido: Sollievo per gli Episodi Motori Acuti di 'Off'

Apokinon (soluzione iniettabile di apomorfina cloridrato) è destinato esclusivamente all'uso negli adulti affetti da malattia di Parkinson in fase avanzata. L'idoneità al trattamento è definita da criteri regolatori rigorosi che classificano chiaramente chi è autorizzato a usare il medicinale e chi ne è proibito.

Popolazioni Controindicate (Non Devono Usare)

Classificazione	Stato come definito nei Documenti Ufficiali
Divieto Farmaco-Farmaco	Pazienti che utilizzano in concomitanza Antagonisti 5HT3 (farmaci antiemetici come l'Ondansetron) a causa del rischio di ipotensione grave.
Ipersensibilità	Pazienti con allergia nota al principio attivo o agli eccipienti, incluso il metabisolfito di sodio.
Neuropsichiatrico/Organico	Pazienti con demenza, malattie psicotiche, depressione respiratoria o insufficienza epatica grave (secondo le normative europee).

Restrizioni legate all'Età e alle Condizioni

• Uso Pediatrico: Il farmaco è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni; la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.
• Uso Condizionale: È richiesta cautela negli anziani (popolazione geriatrica) a causa di un aumentato rischio di ipotensione. Cautela è necessaria anche per i pazienti con compromissione renale o con malattia cardiovascolare preesistente.
• Gravidanza/Allattamento: L'uso in gravidanza è generalmente non raccomandato a meno che non sia chiaramente indispensabile. Lo stato durante l'allattamento non è stabilito.

Questa sezione riepiloga le interazioni con altre sostanze, come documentato nelle fonti regolatorie governative ufficiali.

Combinazioni Formalmente Controindicate

La somministrazione concomitante di Apokinon con gli Antagonisti 5HT3 (una classe di farmaci anti-nausea che include Ondansetron, Granisetron e Dolasetron) è formalmente controindicata. Questa restrizione è dovuta al rischio segnalato di ipotensione profonda (pressione sanguigna molto bassa) e di potenziale perdita di coscienza.

Interazioni Farmacodinamiche

Le interazioni che influenzano la risposta del corpo al medicinale sono principalmente correlate alla pressione sanguigna e al sistema nervoso centrale:

• I Farmaci Antiipertensivi e i Vasodilatatori possono aumentare il rischio di ipotensione e svenimento se somministrati contemporaneamente.
• Gli Antagonisti della Dopamina (come la Metoclopramide) possono ridurre l'efficacia terapeutica di Apokinon.
• La somministrazione in concomitanza con altri Farmaci che Prolungano l'Intervallo QTc richiede cautela, a causa di un aumentato potenziale di effetti proaritmici (disturbi del ritmo cardiaco).

Interazione con l'Alcol

Il consumo di alcol deve essere evitato, poiché può aumentare l'effetto ipotensivo di Apokinon e incrementare il rischio di cadute.

Considerazioni sui Tempi e sul Metabolismo

Apokinon viene metabolizzato principalmente tramite coniugazione (glucuronidazione e solfatazione), con gli enzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4/5 che giocano un ruolo minore. L'antiemetico Trimethobenzamide è ufficialmente raccomandato per iniziare tre giorni prima della dose iniziale di Apokinon, al fine di mitigare la nausea grave, sebbene sia stato associato a una maggiore incidenza di sonnolenza e vertigini.

Apokinon è un agonista della dopamina che agisce principalmente mirando e stimolando i sottotipi di recettori della dopamina D2 e D1 all'interno del sistema nervoso centrale. Questa azione agonista ha lo scopo di avviare o modificare la segnalazione dopaminergica.

Agonismo sui Recettori Dopaminergici D2 e D1

Questo meccanismo si concentra sulla capacità di Apokinon di imitare l'azione della dopamina endogena (prodotta naturalmente dal corpo) attivando direttamente entrambe le famiglie di recettori, D2 e D1, presenti sulle membrane neuronali. Il legame con questi recettori avvia rapidamente le vie di segnalazione a valle specifiche, come la regolazione dell'adenilato ciclasi, essenziali per l'attività dei circuiti che controllano il movimento.

Inizio del Segnale all'interno delle Vie dello Striato

La natura lipofila di Apokinon gli permette di attraversare in modo efficiente la barriera emato-encefalica. Ciò facilita il rapido raggiungimento dello striato e delle strutture dei gangli della base ad esso associate. Questo meccanismo consente la pronta attivazione di cascate molecolari che sono alla base del movimento coordinato. Il farmaco promuove un cambiamento nel profilo elettrico e biochimico di queste vie motorie mirate, influenzando l'output motorio generale.

Modulazione della Segnalazione nei Gangli della Base

Questo cluster meccanicistico è definito dall'agonismo diretto sui recettori dopaminergici post-sinaptici, generando un elevato livello di stimolazione dopaminergica esterna. Questa stimolazione modula temporaneamente gli schemi di segnalazione nei circuiti dei gangli della base, in particolare all'interno delle vie striato-pallidali e striato-nigrali. Tale meccanismo si traduce in aggiustamenti fisiologici dell'attività complessiva e della tempistica del ciclo di controllo motorio.

Apokinon è una soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (sotto la pelle). Non deve essere somministrato in vena (per via endovenosa).

L'iniezione deve essere somministrata immediatamente non appena si notano i sintomi di un episodio "off". L'effetto del medicinale si manifesta rapidamente e dura per un periodo breve, generalmente da 45 a 90 minuti.

Il trattamento con Apokinon viene iniziato in un ambiente clinico o ospedaliero, dove un medico potrà supervisionare la risposta del paziente e aggiustare la dose iniziale per trovare la dose efficace individuale, la quale è stabilita in base all'efficacia e alla tolleranza.

Una volta che la dose è stata stabilita, il paziente, o il suo assistente, può essere istruito su come preparare e somministrare le iniezioni o come utilizzare un'eventuale penna pre-riempita, se prescritta. È fondamentale seguire attentamente le istruzioni fornite dal medico o dal farmacista e quelle presenti nel foglietto illustrativo.

Non si deve mai iniettare Apokinon nella stessa area due volte di seguito. I siti di iniezione devono essere ruotati e possono includere l'addome (lontano dall'ombelico), la parte superiore del braccio o la parte superiore della gamba. Non iniettare in aree cutanee irritate, infette, arrossate o con noduli.

Apokinon viene utilizzato in aggiunta ad altri farmaci per il Parkinson e non deve essere interrotto se non dietro esplicita indicazione del medico curante. Spesso, prima di iniziare il trattamento con Apokinon e per le prime settimane, viene raccomandata l'assunzione di un farmaco antiemetico per prevenire la nausea e il vomito che possono verificarsi.

Evidenze per l'Uso negli Episodi Motori Acuti "Off"

Le prove fondamentali per Apokinon derivano da studi clinici randomizzati e controllati (RCT), molti dei quali in doppio cieco e che hanno confrontato il medicinale con un placebo. Questi studi si sono concentrati su adulti con malattia di Parkinson (MP) in fase avanzata che manifestavano sintomi motori gravi e fluttuanti, spesso nonostante l'ottimizzazione della terapia orale. I ricercatori hanno esaminato gli esiti relativi ai cambiamenti episodici o acuti nel movimento, concentrandosi sulla transizione del soggetto da uno stato "off" basale a uno stato "on", misurata dagli sperimentatori. Gli studi hanno riportato l'evoluzione dei sintomi, notando in particolare il tempo impiegato dai soggetti per la transizione in seguito alla somministrazione.

Disegno dello Studio e Coerenza dei Risultati

Il disegno dello studio controllato ha previsto confronti rispetto a un placebo. Le revisioni sistematiche e le meta-analisi contribuiscono al panorama più ampio delle prove esaminando la coerenza dei risultati tra diversi centri di ricerca. Gli studi indicano che alcuni risultati erano coerenti, ma l'entità del cambiamento riportato nei punteggi funzionali specifici variava tra gli studi. Questa variabilità (eterogeneità) suggerisce che, sebbene alcuni pattern di ricerca siano chiari, l'effetto preciso misurato in tutti gli studi non è uniforme.

Dati a Lungo Termine e Lacune nella Ricerca

Per affrontare l'osservazione estesa, i ricercatori hanno utilizzato studi di estensione in aperto a lungo termine, dove i soggetti sono stati monitorati per periodi che spesso si estendevano fino a 52 settimane. Questi studi forniscono un contesto sull'osservazione a lungo termine, ma le informazioni limitate sugli esiti a lungo termine implicano che la certezza rimanga bassa oltre questi periodi di un anno.

La ricerca finora indica che, sebbene sia disponibile un'ampia evidenza per l'uso a breve termine negli scenari di ricerca pertinenti, la qualità dell'evidenza varia tra gli studi, in particolare quelli più datati o più piccoli. Le popolazioni studiate erano tipicamente adulti anziani con MP in fase avanzata, il che significa che la generalizzabilità dell'evidenza può essere limitata ad altri gruppi di pazienti o al contesto clinico standard. La ricerca fornisce un contesto ma non predizioni individuali, e gli studi aiutano a mostrare ciò che è stato osservato finora.

Domande comuni su Apokinon (FAQ)

D: Quanto velocemente inizia ad agire Apokinon dopo l'iniezione?

R: Apokinon è concepito per un rapido sollievo. Secondo le informazioni ufficiali del prodotto, il principio attivo viene assorbito rapidamente, raggiungendo la sua massima concentrazione nel sangue entro 10-60 minuti dall'iniezione. Il miglioramento del controllo motorio è stato osservato negli studi clinici già 20 minuti dopo la somministrazione.

D: Quanto durano tipicamente gli effetti di una dose di Apokinon?

R: Apokinon è un trattamento a breve durata d'azione. I dati regolatori ufficiali indicano che il principio attivo ha una breve emivita terminale di circa 40 minuti, il che significa che viene elaborato rapidamente dall'organismo. La durata del miglioramento motorio è generalmente di circa 60 minuti dopo la somministrazione.

D: È normale avere un po' di rossore nel sito di iniezione?

R: Sì, le reazioni cutanee locali sono molto comuni con questo medicinale. I dati ufficiali sulla sicurezza classificano le reazioni nel sito di iniezione, che possono includere dolore, noduli (grumi) e rossore (eritema), come Molto Comuni. La rotazione del sito di iniezione a ogni dose è una raccomandazione generale per aiutare a gestire questi comuni cambiamenti cutanei.

D: Qual è il periodo minimo di attesa tra le dosi di Apokinon?

R: Il tempo minimo richiesto tra le dosi è specificato nelle istruzioni ufficiali di dosaggio. Per l'iniezione sottocutanea intermittente utilizzata per trattare gli episodi 'off', deve essere osservato un intervallo minimo di almeno due ore tra le somministrazioni.

D: Le persone con problemi renali possono assumere Apokinon?

R: Le linee guida ufficiali consigliano cautela per i pazienti con compromissione renale. Per coloro che presentano problemi renali da lievi a moderati, è richiesta una dose di prova iniziale ridotta. L'uso di Apokinon è generalmente controindicato (non consentito) per gli individui con compromissioni renali o epatiche gravi.

D: Perché è necessario assumere un farmaco anti-nausea con Apokinon?

R: Apokinon è fortemente associato al rischio di causare nausea e vomito gravi. Le informazioni regolatorie ufficiali stabiliscono che un farmaco anti-nausea, come la trimetobenzamide, deve essere iniziato diversi giorni prima della prima dose di Apokinon come procedura standard richiesta per prevenire tali effetti.

D: Apokinon è un trattamento a lungo o a breve termine?

R: Apokinon è formalmente indicato per il trattamento acuto e intermittente degli episodi 'off', il che significa che viene utilizzato al bisogno. Tuttavia, il medicinale può anche essere somministrato tramite infusione continua, e alcuni pazienti sono stati monitorati in studi di sicurezza a lungo termine per periodi che spesso si estendono fino a 52 settimane o più.

D: Per quali tipi di episodi 'off' è Apokinon più efficace?

R: Apokinon è indicato per il trattamento acuto e intermittente degli episodi improvvisi di ridotta mobilità, noti come episodi 'off' di ipomobilità. Ciò include sia gli episodi di 'deterioramento di fine dose' sia gli episodi 'on/off imprevedibili' comunemente associati alla malattia di Parkinson in fase avanzata.

D: Apokinon è uguale ai farmaci orali standard per il Parkinson?

R: No, Apokinon è chimicamente distinto da molti farmaci orali standard per il Parkinson, come la Levodopa. Apokinon è un potente agonista della dopamina somministrato tramite iniezione sottocutanea per fornire un effetto rapido e a breve durata d'azione. I medicinali orali includono spesso classi chimiche diverse con durate d'azione più lunghe.

D: Qual è la più grande differenza tra Apokinon e Levodopa?

R: La differenza fondamentale risiede nella loro azione e somministrazione. Apokinon è un agonista della dopamina ad azione rapida che stimola direttamente i recettori della dopamina. La Levodopa, che di solito è assunta per via orale, è un precursore che deve essere convertito in dopamina nel cervello e funge tipicamente da terapia fondamentale a più lunga durata d'azione.

D: Cosa devo fare se sento nausea dopo aver assunto Apokinon?

R: La nausea è un effetto collaterale molto comune, motivo per cui le linee guida ufficiali richiedono l'uso preventivo di un farmaco anti-nausea. Le informazioni regolatorie consigliano di assumere in anticipo un farmaco anti-nausea per prevenire questi effetti. Se si verifica nausea inattesa o grave, gli individui dovrebbero fare riferimento al piano di gestione fornito dal loro medico curante prescrittore.

D: È sicuro usare Apokinon se ho una condizione cardiaca?

R: Le informazioni regolatorie ufficiali consigliano cautela per gli individui con condizioni cardiovascolari preesistenti. Il medicinale ha il potenziale di causare grave ipotensione (pressione sanguigna molto bassa) e alterazioni serie del ritmo cardiaco, in particolare il prolungamento dell'intervallo QTc.

D: Che tipo di ricerca è stata condotta sull'uso a lungo termine di Apokinon?

R: La ricerca a sostegno di Apokinon include studi clinici randomizzati e controllati (RCT) incentrati sull'efficacia a breve termine. Per il contesto a lungo termine, sono stati utilizzati studi di estensione in aperto per monitorare la sicurezza e gli effetti del farmaco per periodi che si estendono fino a un anno o più.

D: Il trattamento con Apokinon richiede un dispositivo o una pompa speciale?

R: Apokinon viene somministrato per via sottocutanea (sotto la pelle). Può essere somministrato sia tramite iniezioni intermittenti (utilizzando una penna/siringa specializzata) sia tramite infusione continua, che in genere richiede un dispositivo a pompa per infusione.

D: Apokinon può migliorare la rigidità o i tremori mattutini?

R: Apokinon è indicato per il trattamento degli episodi 'off' di ipomobilità, che spesso si manifestano con sintomi come rigidità e tremore. Gli studi clinici misurano il miglioramento complessivo della funzione motoria dopo la somministrazione per dimostrare l'efficacia nel superare questi tipi di difficoltà motorie.

D: Apokinon può influenzare i modelli di sonno?

R: Sì. Le informazioni ufficiali sulla sicurezza elencano la sonnolenza come un effetto collaterale Comune. Inoltre, in rari casi, alcuni pazienti hanno riferito di essersi addormentati improvvisamente senza preavviso mentre svolgevano normali attività quotidiane.

D: Cosa succede se si salta una dose di Apokinon?

R: Apokinon viene assunto al bisogno per gli episodi 'off' improvvisi. Se il trattamento viene interrotto per sette giorni o più, la guida regolatoria consiglia che la dose possa dover essere rititolata (riaggiustata) sotto la supervisione del team medico.

D: Apokinon presenta potenziali interazioni con i comuni antidepressivi?

R: Si consiglia cautela quando Apokinon viene assunto insieme ad altri medicinali, inclusi alcuni antidepressivi, noti per prolungare l'intervallo QTc (influenzando il ritmo cardiaco). Questa combinazione può aumentare il rischio di effetti proaritmici, che sono cambiamenti nel ritmo cardiaco.

D: Esiste il rischio di sviluppare comportamenti compulsivi durante l'assunzione di Apokinon?

R: Sì. Gli avvertimenti ufficiali indicano che i pazienti che assumono agonisti della dopamina, come Apokinon, possono sviluppare comportamenti compulsivi nuovi o aumentati. Questi comportamenti possono includere impulsi intensi come il gioco d'azzardo patologico, un aumento degli impulsi sessuali o l'alimentazione eccessiva.

D: Come si inserisce Apokinon nel programma terapeutico totale per il Parkinson?

R: Apokinon è generalmente utilizzato come terapia aggiuntiva (adiuvante) per i pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata. Viene utilizzato in modo intermittente per affrontare gli episodi 'off' imprevedibili quando la loro regolare terapia orale potrebbe non funzionare efficacemente.

D: Perché Apokinon è talvolta chiamato farmaco di 'salvataggio'?

R: Apokinon è informalmente noto come farmaco di 'salvataggio' perché è formalmente indicato per il trattamento acuto e intermittente degli episodi 'off'. Ciò indica che la sua funzione principale è fornire un rapido sollievo per far uscire rapidamente il paziente da un'improvvisa perdita di controllo motorio.

D: Apokinon può essere utilizzato per condizioni diverse dalla malattia di Parkinson?

R: No. Secondo le indicazioni regolatorie ufficiali, Apokinon è approvato e formalmente indicato solo per il trattamento acuto e intermittente degli episodi 'off' di ipomobilità associati alla malattia di Parkinson in fase avanzata.

D: I pazienti necessitano in genere di assistenza durante la somministrazione di Apokinon?

R: I requisiti regolatori stabiliscono che la prima dose e i successivi aggiustamenti della dose (titolazione) devono essere condotti sotto stretta supervisione medica. Sebbene vengano fornite istruzioni per la somministrazione, la necessità di assistenza routinaria per l'auto-somministrazione non è specificata nei documenti ufficiali.

D: Quali sono i segni che Apokinon sta effettivamente funzionando?

R: Negli studi clinici, il medicinale ha dimostrato di funzionare quando i pazienti passavano da uno stato motorio 'off' a uno stato 'on'. Ciò è caratterizzato da un miglioramento osservabile e misurabile nel movimento coordinato e nel controllo motorio.

D: Ci sono organi specifici che Apokinon sottopone a stress?

R: I documenti regolatori consigliano cautela riguardo ai pazienti con problemi preesistenti a carico di cuore, fegato o reni. Il farmaco è specificamente controindicato (non consentito) per gli individui con insufficienza renale o epatica grave.

D: In che modo Apokinon influisce sulla funzione cognitiva?

R: I documenti ufficiali sulla sicurezza elencano reazioni avverse psichiatriche comuni, che includono confusione e allucinazioni. Il farmaco è stato associato a uno stato mentale e cambiamenti comportamentali nuovi o in peggioramento, incluso un comportamento di tipo psicotico.

D: Apokinon interagisce con l'alcol, anche in piccole quantità?

R: Le informazioni ufficiali sull'interazione farmacologica consigliano di evitare rigorosamente il consumo di alcol. Questo perché l'alcol può potenziare (aumentare l'effetto di) l'ipotensione (pressione sanguigna bassa) causata da Apokinon, aumentando il rischio di svenimenti e cadute.

D: Qual è il lasso di tempo tipico per vedere il picco di beneficio da Apokinon?

R: La massima concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 10-60 minuti dopo l'iniezione sottocutanea. Questo lasso di tempo è correlato al momento in cui i pazienti vedono tipicamente il massimo beneficio terapeutico dalla dose.

D: Ci sono segni visibili di una reazione allergica ad Apokinon?

R: L'ipersensibilità nota (allergia) ad Apokinon o ai suoi componenti è una controindicazione. Sono state segnalate reazioni allergiche gravi come l'anafilassi e i segni visibili possono includere gonfiore improvviso del viso, della lingua o della gola (angioedema).

D: Apokinon è stato studiato in adulti più giovani o adolescenti?

R: No. Le restrizioni ufficiali stabiliscono che il medicinale è controindicato (proibito) per i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia non sono state formalmente stabilite in questa popolazione pediatrica.

D: Qual è il livello di evidenza a sostegno dell'uso di Apokinon?

R: L'uso di Apokinon è supportato da ampie prove derivanti da studi clinici randomizzati e controllati (RCT) incentrati sulla sua efficacia a breve termine in scenari di ricerca appropriati. Questa evidenza è ulteriormente supportata da revisioni sistematiche e meta-analisi, sebbene l'entità dell'effetto riportata vari tra gli studi.

D: È normale sentire una temporanea sensazione di bruciore all'iniezione?

R: Le reazioni nel sito di iniezione sono molto comuni con Apokinon. Sebbene i documenti ufficiali elencino dolore e noduli, l'intero spettro dei disagi locali—incluse sensazioni temporanee come il bruciore—rientra in questa comune classificazione dei problemi nel sito di iniezione.

D: Altri medicinali possono aumentare il rischio di effetti collaterali di Apokinon?

R: Sì, la somministrazione concomitante con alcuni altri medicinali può aumentare il rischio di effetti collaterali. Ad esempio, l'assunzione di Apokinon con farmaci antiipertensivi (farmaci per la pressione sanguigna) o vasodilatatori può aumentare il rischio di ipotensione (pressione sanguigna bassa) e svenimento.

D: Esistono diverse forme o concentrazioni del farmaco Apokinon?

R: Il farmaco è formulato come soluzione acquosa per iniezione o infusione sottocutanea. Il principio attivo è l'apomorfina cloridrato e la soluzione è disponibile in diverse concentrazioni, tipicamente 10, mg/mL, a seconda della confezione regolatoria approvata.

D: Come viene misurata la potenza di Apokinon?

R: La potenza e la dose del farmaco sono misurate in milligrammi (mg) del principio attivo. Clinicamente, l'efficacia è misurata principalmente dal suo impatto sui punteggi della funzione motoria di un paziente durante lo stato 'off' acuto.

La conservazione e la manipolazione di Apokinon sono definite da requisiti regolatori al fine di garantire l'integrità del prodotto e un uso sicuro.

Condizioni di Conservazione

Elemento di Conservazione	Condizione Richiesta
Temperatura	Conservare a temperatura ambiente controllata: da 20, C a 25, C (da 68, F a 77, F).
Protezione	Non deve congelare. Tenere al riparo dalla luce diretta, dal calore eccessivo e dall'umidità.
Stabilità in Uso	Una cartuccia deve essere scartata se non viene utilizzata entro sette giorni dal primo utilizzo.
Regola del Contenitore	Mantenere il medicinale nella sua confezione originale e in un contenitore ben chiuso.

Manipolazione e Smaltimento

La soluzione deve essere trasparente e incolore; non utilizzare se è scolorita o contiene particelle. Il medicinale e tutte le forniture devono essere conservati fuori dalla portata dei bambini.

Gli aghi delle penne e le siringhe usate devono essere immediatamente collocati in un contenitore per oggetti taglienti autorizzato (sharps disposal container). Gli oggetti taglienti sfusi non devono essere gettati nei rifiuti domestici e il contenitore per oggetti taglienti non deve essere riciclato. I medicinali non utilizzati o scaduti devono essere smaltiti seguendo le istruzioni di un professionista sanitario o del farmacista.