Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 01.04.2022
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Зенапакс (daclizumab) est indiqué pour la prophylaxie du rejet aigu d'organe chez les patients recevant des transplantations rénales. Il est utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppresseur qui comprend la cyclosporine et les corticostéroïdes.
L'efficacité de Зенапакс (daclizumab) pour la prophylaxie du rejet aigu chez les receveurs d'autres allogreffes d'organes solides n'a pas été démontrée.
Зенапакс (daclizumab) est utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppresseur qui comprend la cyclosporine et les corticostéroïdes. La dose recommandée de Зенапакс (daclizumab) chez les patients adultes et pédiatriques est de 1,0 mg / kg (voir PRÉCAUTIONS: Utilisation pédiatrique). Le volume calculé de Зенапакс (daclizumab) doit être mélangé avec 50 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et administré via une veine périphérique ou centrale sur une période de 15 minutes.
Sur la base des essais cliniques, le cours standard du traitement par Зенапакс (daclizumab) est de cinq doses. La première dose ne doit pas être administrée plus de 24 heures avant la transplantation. Les quatre doses restantes doivent être administrées à des intervalles de 14 jours.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique basé sur d'autres covariables identifiées (âge, sexe, protéinurie, race) n'est requis pour les patients d'allogreffe rénale. Aucune donnée n'est disponible pour l'administration chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Instructions pour l'administration
- Зенапакс (daclizumab) N'EST PAS POUR L'INJECTION DIRECTE Le volume calculé doit être dilué dans 50 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% avant administration intraveineuse aux patients. Lors du mélange de la solution, inversez doucement le sac afin d'éviter le moussage ;. NE PAS SECOUER.
- Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. Si des particules sont présentes ou la solution colorée, ne les utilisez pas.
- Des précautions doivent être prises pour assurer la stérilité de la solution préparée, car le produit médicamenteux ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique.
- Зенапакс (daclizumab) est une solution incolore fournie en flacon à usage unique; toute portion inutilisée du médicament doit être jetée.
- Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée par voie intraveineuse dans les 4 heures. S'il doit être maintenu plus longtemps, il doit être réfrigéré entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 24 heures. Après 24 heures, la solution préparée doit être jetée.
- Aucune incompatibilité entre les sacs ou kits de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène n'a été observée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'incompatibilité du Зенапакс (daclizumab) avec d'autres substances médicamenteuses. Les autres substances médicamenteuses ne doivent pas être ajoutées ou perfusées simultanément par la même ligne intraveineuse.
- Зенапакс (daclizumab) ne doit être administré que par du personnel de santé formé à l'administration du médicament qui dispose de ressources médicales de laboratoire et de soutien adéquates.
Зенапакс (daclizumab) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au daclizumab ou
à tous les composants de ce produit.
AVERTISSEMENTS
(voir AVERTISSEMENT en boîte)
L'utilisation de Зенапакс (daclizumab) dans le cadre d'un régime immunosuppresseur comprenant la cyclosporine, le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes peut être associée à une augmentation de la mortalité. Dans un randomisé, en double aveugle, essai contrôlé par placebo de Зенапакс (daclizumab) pour la prévention du rejet d'allogreffe chez 434 receveurs de greffe cardiaque recevant de la cyclosporine concomitante, mycophénolate mofétil, et corticostéroïdes, la mortalité à 6 et 12 mois a augmenté chez les patients recevant Зенапакс (daclizumab) par rapport à ceux recevant un placebo (7% contre 5%, respectivement à 6 mois; 10% contre 6% respectivement à 12 mois). Certaines, mais pas toutes, de l'augmentation de la mortalité semblaient liées à une incidence plus élevée d'infections graves. L'utilisation concomitante d'un traitement anti-lymphocytaire peut également être un facteur dans certaines des infections mortelles.
Зенапакс (daclizumab) doit être administré sous surveillance médicale qualifiée. Les patients doivent être informés des avantages potentiels du traitement et des risques associés à l'administration du traitement immunosuppresseur.
Alors que l'incidence des troubles lymphoprolifératifs et des infections opportunistes dans l'expérience d'essai clinique limitée n'était pas plus élevée chez les patients traités par Зенапакс (daclizumab) que chez les patients sous placebo, les patients sous traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et des infections opportunistes et doit être surveillé en conséquence.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité sévères, aiguës (réinitialisées dans les 24 heures), y compris l'anaphylaxie, ont été observées à la fois lors de l'exposition initiale à Зенапакс (daclizumab) et après la réexposition. Ces réactions peuvent inclure une hypotension, un bronchospasme, une respiration sifflante, un œdème laryngé, un œdème pulmonaire, une cyanose, une hypoxie, un arrêt respiratoire, une arythmie cardiaque, un arrêt cardiaque, un œdème périphérique, une perte de conscience, une fièvre, une éruption cutanée, une urticaire, une diaphorèse, un prurit et / ou réactions au site d'injection. En cas de réaction d'hypersensibilité sévère, le traitement par Зенапакс (daclizumab) doit être interrompu définitivement. Des médicaments pour le traitement des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris l'anaphylaxie, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Les patients précédemment administrés par Зенапакс (daclizumab) ne doivent être réexposés qu'à un traitement ultérieur avec prudence. Les risques potentiels d'une telle réadministration, en particulier ceux associés à l'immunosuppression, ne sont pas connus.
PRÉCAUTIONS
Général
On ne sait pas si l'utilisation de Зенапакс (daclizumab) aura un effet à long terme sur la capacité du système immunitaire à répondre aux antigènes rencontrés pour la première fois lors de l'immunosuppression induite par le Зенапакс (daclizumab).
La ré-administration de Зенапакс (daclizumab) après un premier traitement n'a pas été étudiée chez l'homme. Les risques potentiels d'une telle réadministration, en particulier ceux associés à l'immunosuppression et / ou à la survenue de réactions anaphylaxiques / anaphylactoïdes, ne sont pas connus.
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel cancérogène de Зенапакс (daclizumab) n'a été réalisée. Зенапакс (daclizumab) n'était pas génotoxique dans les Ames ou les tests d'aberration chromosomique V79, avec ou sans activation métabolique. L'effet du Зенапакс (daclizumab) sur la fertilité n'est pas connu, car aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec Зенапакс (voir AVERTISSEMENTS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
Grossesse
Catégorie de grossesse C: Une étude préclinique de toxicité pour le développement avec Зенапакс (daclizumab) a montré un risque accru de perte prénatale précoce chez les singes cynomolgus par rapport au placebo. Cependant, l'expérience clinique des grossesses exposées au Зенапакс (daclizumab) est encore limitée. En général, les molécules d'IgG sont connues pour traverser la barrière placentaire. Зенапакс (daclizumab) ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace avant de commencer le traitement par Зенапакс (daclizumab), pendant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement par Зенапакс (daclizumab).
Mères infirmières
On ne sait pas si le Зенапакс (daclizumab) est excrété dans le lait maternel. Cependant, dans les études de toxicité préclinique pour le développement avec Зенапакс (daclizumab), quatre singes cynomolgus allaitants sur sept ayant reçu un multiple de 5 à 10 fois (10 mg / kg) de la dose humaine normale se sont révélés très faibles niveaux de Зенапакс (daclizumab) (0,0,2). Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, y compris les anticorps humains, et en raison du potentiel d'effets indésirables, il convient de décider d'arrêter les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Зенапакс (daclizumab) ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 11 mois à 17 ans. L'utilisation de Зенапакс (daclizumab) dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées de Зенапакс (daclizumab) chez des adultes avec des données pharmacocinétiques pédiatriques supplémentaires (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les données de l'étude pharmacocinétique pédiatrique ont également été analysées pour leur efficacité, leur immunogénicité et leur sécurité. Dans une étude ouverte, 60 receveurs de transplantation rénale pédiatrique [âge médian de 10 ans] ont reçu des agents immunosuppresseurs standard en plus d'un régime de Зенапакс (daclizumab) administré à une dose de 1,0 mg / kg à des intervalles de 14 jours pour un total de 5 doses, commençant immédiatement avant la transplantation. Dans cette étude, l'incidence combinée du rejet aigu prouvé par biopsie et cliniquement présomptif à 1 an après la transplantation était de 17% (10/60). La survie des patients et des greffes au 1 an après la transplantation était de 100% et 96,7%, respectivement. L'incidence des anticorps anti-daclizumab (34%) observée au cours des 3 premiers mois suivant la transplantation était supérieure à l'incidence précédemment observée chez les patients adultes (14%) (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES: Immunogénicité).
Le profil de sécurité de Зенапакс (daclizumab) chez les patients transplantés pédiatriques, il a été démontré que c'était comparable à celui des patients transplantés adultes, à l'exception des événements indésirables suivants, qui est survenu plus fréquemment chez les patients pédiatriques ( > 15% de différence d'incidence): diarrhée, douleur postopératoire, fièvre, vomissements, hypertension aggravée, prurit, et infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires.
On ne sait pas si la réponse immunitaire aux vaccins, aux infections et aux autres stimuli antigéniques administrés ou rencontrés pendant le traitement par Зенапакс (daclizumab) est altérée ou si une telle réponse restera altérée après le traitement par Зенапакс.
Voir aussi PHARMACOLOGIE CLINIQUE et DOSAGE ET ADMINISTRATION .
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Зенапакс (daclizumab) n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. La prudence doit être utilisée pour administrer des médicaments immunosuppresseurs aux patients âgés.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament. Les taux observés dans les études cliniques peuvent ne pas refléter ceux observés dans la pratique clinique. Les informations sur les effets indésirables obtenues dans les essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent liés à la consommation de drogues et pour approximer le taux d'occurrence.
L'innocuité de Зенапакс (daclizumab) a été déterminée dans quatre études cliniques sur le rejet d'allogreffe rénale, dont trois ont été des essais cliniques contrôlés randomisés, chez 629 patients recevant des allogreffes rénales dont 336 ont reçu Зенапакс (daclizumab) et 293 ont reçu un placebo. Tous les patients ont reçu de la cyclosporine et des corticostéroïdes concomitants. Dans ces essais cliniques, le Зенапакс (daclizumab) ne semble pas altérer le schéma, la fréquence ou la gravité des toxicités majeures connues associées à l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs.
L'utilisation de Зенапакс (daclizumab) a été associée à une incidence de mortalité plus élevée par rapport au placebo dans une grande étude contrôlée randomisée (n = 434) sur des patients recevant des transplantations cardiaques (voir AVERTISSEMENTS et incidence d'épisodes infectieux).
Des événements indésirables ont été rapportés par 95% des patients du groupe traité par placebo et 96% des patients du groupe traité par Зенапакс (daclizumab). La proportion de patients retirés prématurément des études combinées en raison d'événements indésirables était de 8,5% dans le groupe traité par placebo et de 8,6% dans le groupe traité par Зенапакс (daclizumab).
Зенапакс (daclizumab) n'a pas augmenté le nombre d'événements indésirables graves observés par rapport au placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles gastro-intestinaux, qui ont été rapportés avec une fréquence égale dans les groupes de patients traités par placebo (daclizumab) - (67%) et traités par placebo (68%).
L'incidence et les types d'événements indésirables étaient similaires chez les patients traités par placebo et les patients traités par Зенапакс (daclizumab). Les événements indésirables suivants sont survenus chez ≥ 5% des patients traités par Зенапакс (daclizumab). Ces événements comprenaient: Système gastro-intestinal: constipation, nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, pyrose, dyspepsie, distension abdominale, douleur épigastrique non liée à la nourriture ; Métabolique et nutritionnel : extrémités œdèmes, œdème ; Système nerveux central et périphérique: tremblements, maux de tête, étourdissements; Système urinaire: oligurie, dysurie, nécrose tubulaire rénale ; Corps dans son ensemble - Général : douleur posttraumatique, douleur thoracique, fièvre, douleur, fatigue ; Système nerveux autonome: hypertension, hypotension, hypertension aggravée ; Système respiratoire: dyspnée, œdème pulmonaire, toux; Peau et appendices: cicatrisation altérée sans infection, acné ; Psychiatrique: insomnie; Système musculo-squelettique: douleur musculo-squelettique, maux de dos;Fréquence cardiaque et rythme: tachycardie; Extracardiaque vasculaire: thrombose; Plaqueter, Troubles du saignement et du coagulation: saignement; Hémique et lymphatique: lymphocèle.
Les événements indésirables suivants sont survenus chez <5% et ≥ 2% des patients traités par Зенапакс (daclizumab). Ceux-ci comprenaient: Système gastro-intestinal: flatulences, gastrite, hémorroïdes ;
Métabolique et nutritionnel : surcharge hydrique, diabète sucré, déshydratation ; Système urinaire: lésions rénales, hydronéphrose, saignement des voies urinaires, trouble des voies urinaires, insuffisance rénale ; Corps dans son ensemble - Général : faiblesse frissonnante et généralisée; Système nerveux central et périphérique: rétention urinaire, crampes aux jambes, sensation épineuse ; Système respiratoire: atélectasie, congestion, pharyngite, rhinite, hypoxie, râles, bruits respiratoires anormaux, épanchement pleural ; Peau et appendices: prurit, hirsutisme, éruption cutanée, sueurs nocturnes, transpiration accrue ; Psychiatrique: dépression, anxiété; Système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie; Vision: vision floue; Site d'application: réaction au site d'application.
Incidence des tumeurs malignes
Un an et trois ans après la transplantation, l'incidence des tumeurs malignes était respectivement de 2,7% et 7,8% dans le groupe placebo contre 1,5% et 6,4% dans le groupe Зенапакс (daclizumab). L'addition de Зенапакс (daclizumab) n'a pas augmenté le nombre de lymphomes post-transplantation jusqu'à 3 ans après la transplantation. Les lymphomes sont survenus à une fréquence ≤ 1,5% dans les groupes traités par placebo et Зенапакс (daclizumab).
Hyperglycémie
Aucune différence dans les résultats anormaux des tests hématologiques ou chimiques en laboratoire n'a été observée entre les groupes traités par placebo ou Зенапакс (daclizumab) à l'exception de la glycémie à jeun. La glycémie à jeun a été mesurée chez un petit nombre de patients traités par placebo ou Зенапакс (daclizumab). Au total, 16% (10 patients sur 64) des patients traités par placebo et 32% (28 patients sur 88) des patients traités par Зенапакс (daclizumab) avaient des valeurs de glycémie à jeun élevées. La plupart de ces valeurs élevées sont survenues soit le premier jour après la transplantation lorsque les patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes ou chez des patients diabétiques.
Incidence des épisodes infectieux
L'incidence globale des épisodes infectieux, y compris les infections virales, les infections fongiques, la bactérémie et la septicémie et la pneumonie, n'était pas plus élevée chez les patients traités par Зенапакс (daclizumab) que chez les patients sous placebo dans les essais de transplantation rénale. Dans une grande étude randomisée de Зенапакс (daclizumab) utilisée pour la prévention du rejet d'allogreffe chez les patients recevant des allogreffes cardiaques, plus de patients recevant Зенапакс (daclizumab) ont présenté des infections graves ou mortelles après 12 mois de traitement par rapport à ceux recevant un placebo ( 10% contre 7% respectivement). Les risques d'infection ou de décès peuvent être augmentés chez les patients recevant un traitement anticorps anti-lymphocytaire concomitant (voir AVERTISSEMENTS).
Les types d'infections signalés dans les essais de transplantation rénale étaient similaires dans les groupes traités par Зенапакс (daclizumab) et les groupes traités par placebo. Une infection à cytomégalovirus a été rapportée chez 16% des patients du groupe placebo et 13% des patients du groupe Зенапакс (daclizumab). Une exception a été la cellulite et les infections des plaies, survenues chez 4,1% des patients sous placebo et 8,4% des patients traités par Зенапакс (daclizumab). 1 an après la transplantation, 7 patients sous placebo et 1 patient traités par Зенапакс (daclizumab) étaient décédés d'une infection. 3 ans après la transplantation, 8 patients sous placebo et 4 patients traités par Зенапакс (daclizumab) étaient morts d'infection.
Immunogénicité
Des titres faibles d'anticorps anti-idiotype contre le daclizumab ont été détectés chez les patients adultes traités par Зенапакс (daclizumab) avec une incidence globale de 14%. L'incidence des anticorps anti-daclizumab observés chez les patients pédiatriques était de 34%. Aucun anticorps ayant affecté l'efficacité, l'innocuité, les taux sériques de daclizumab ou tout autre paramètre cliniquement pertinent examiné n'a été détecté. Les données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats des tests ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre le daclizumab dans un test ELISA et dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans le test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le daclizumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés et signalés lors de l'utilisation post-approbation de Зенапакс (daclizumab). Étant donné que les rapports de ces réactions sont volontaires et que la population est de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de la réaction ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Réactions d'hypersensibilité aiguë sévère, y compris anaphylaxie caractérisée par une hypotension, bronchospasme, respiration sifflante, œdème laryngé, œdème pulmonaire, cyanose, hypoxie, arrêt respiratoire, arythmie cardiaque, arrêt cardiaque, œdème périphérique, perte de conscience, fièvre, éruption cutanée, urticaire, diaphorèse, prurit, et / ou réactions au site d'injection, ainsi que le syndrome de libération de cytokines, ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation avec Зенапакс (daclizumab). La relation entre ces réactions et le développement d'anticorps dirigés contre le Зенапакс (daclizumab) est inconnue.
Aucun surdosage de Зенапакс (daclizumab) n'a été signalé. Une dose maximale tolérée n'a pas été déterminée chez les patients. Une dose de 1,5 mg / kg a été administrée aux receveurs de greffe de moelle osseuse sans aucun événement indésirable associé.
Adultes
Dans les essais cliniques impliquant des patients d'allogreffe rénale traités avec une dose IV de 1 mg / kg de Зенапакс (daclizumab) tous les 14 jours pour un total de cinq doses, la concentration sérique maximale (moyenne ± ET) a augmenté entre la première dose (21 ± 14 µg / ml) et cinquième dose (32 2222222222 ml). La concentration sérique moyenne minimale avant la cinquième dose était de 7,6 ± 4,0 µg / ml. L'analyse pharmacocinétique de population des données à l'aide d'un modèle ouvert à deux compartiments a donné les valeurs suivantes pour un patient de référence (Patient de race blanche de 45 ans avec un poids corporel de 80 kg et aucune protéinurie): clairance systémique = 15 ml / heure, volume du compartiment central = 2,5 litres, volume du compartiment périphérique = 3,4 litres. La demi-vie d'élimination terminale estimée pour le patient de référence était de 20 jours (480 heures), ce qui est similaire à la demi-vie d'élimination terminale pour les IgG humaines (18 à 23 jours). Les estimations bayésiennes de la demi-vie d'élimination terminale variaient de 11 à 38 jours pour les 123 patients inclus dans l'analyse de la population. L'influence du poids corporel sur la clairance systémique soutient le dosage de Зенапакс (daclizumab) sur une base milligramme par kilogramme (mg / kg). Pour les patients étudiés, cette posologie a maintenu l'exposition au médicament dans les 30% de l'exposition de référence. Les analyses covariées ont montré qu'aucun ajustement posologique basé sur l'âge, la race, le sexe ou le degré de protéinurie n'est requis pour les patients d'allogreffe rénale. La variabilité interpatiente estimée (coefficient de variation en pourcentage) dans la clairance systémique et le volume central de distribution étaient respectivement de 15% et 27%.
Pédiatrie
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 61 patients pédiatriques traités avec une dose IV de 1 mg / kg de Зенапакс (daclizumab) tous les 14 jours pour un total de cinq doses. La concentration sérique maximale (moyenne ± ET) a augmenté entre la première dose (16 ± 12 µg / ml) et la cinquième dose (21 ± 14 µg / ml). La concentration sérique résiduelle moyenne avant la cinquième dose était de 5,0 ± 2,7 µg / ml. L'analyse pharmacocinétique de population des données à l'aide d'un modèle ouvert à deux compartiments a donné les valeurs suivantes pour un patient de référence (Patient de race blanche avec un poids corporel de 29,7 kg): clairance systémique = 10 ml / heure, volume du compartiment central = 2,0 litres, volume du compartiment périphérique = 1,4 litre. La demi-vie d'élimination terminale estimée pour le patient de référence était de 13 jours (317 heures). Pour les patients étudiés, cette posologie a maintenu l'exposition au médicament dans les 50% de l'exposition de référence. Les analyses covariées suggèrent que les paramètres de disposition n'ont pas été influencés dans une mesure cliniquement pertinente par la race, le sexe ou le degré de protéinurie. La variabilité interpatiente estimée (coefficient de variation en pourcentage) dans la clairance systémique et le volume central de distribution étaient respectivement de 30% et 40%.