Vistide

VISTIDE (injection de cidofovir) 75 mg / ml pour perfusion intraveineuse, est fourni en tant que non conservé solution dans des flacons en verre transparent à usage unique comme suit:

NDC 61958-0101-1 375 mg dans un flacon de 5 ml dans un carton unifamilial

VISTIDE doit être conservé à température ambiante contrôlée 20–25 ° C (68–77 ° F).

VISTIDE^® (injection de cidofovir) est couverte par le brevet américain n °. 5 142 051 et ses homologues étrangers. Autres brevets en instance.

RÉFÉRENCES

1. Les études des complications oculaires du Groupe de recherche sur le sida en collaboration avec le sida Groupe d'essais cliniques. Cidofovir (HPMPC) pour le traitement de la rétinite à cytomégalovirus in Patients atteints du SIDA: l'essai de rétinite à cytomégalovirus périphérique HPMPC. Ann Intern Med 126:264-274, 1997.

2. Lalezari JP, Stagg RJ, Kupperman BD, et al. Cidofovir intraveineux pour cytomégalovirus périphérique Rétinite chez les patients atteints du SIDA. Un essai randomisé et contrôlé. Ann Intern Med 126:257–263 , 1997.

Distribué par: Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404. Révisé: sept. 2013

VISTIDE est indiqué pour le traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints d'immunodéficience acquise syndrome (SIDA). LA SÉCURITÉ ET L'EFFICACITÉ DE VISTIDE N'ONT PAS ÉTÉ ÉTABLIES POUR LE TRAITEMENT D'AUTRES INFECTIONS CMV (SUCH AS PNEUMONITIS OR GASTROENTERITIS), MALADIE CONGÉNITALE OU NEONATALE DU CMV, OU MALADIE DU CMV INDIVIDUS NON INFECTÉS AU VIH .

LE VISTIDE NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ PAR L'INJECTION INTRAOCULAIRE

Posologie

LE DOSAGE RECOMMANDÉ, LA FRÉQUENCE OU LE TAUX D'INFUSION NE DOIVENT PAS ÊTRE EXCEED. LE VISTIDE DOIT ÊTRE DILUÉ DANS 100 MILLILITERS 0,9% (NORMAL) SALINE PRÊT À L'ADMINISTRATION. POUR MINIMISER LA NEPHOTOXICITÉ POTENTIELLE, PROBÉNÉCIDE ET LA PRÉHYDRATION INTRAVÈLE DE SALINE DOIT ÊTRE ADMINISTRÉE AVEC CHACUN INFUSION VISTIDE .

Traitement d'induction

La dose d'induction recommandée de VISTIDE pour les patients avec une créatinine sérique ≤ 1,5 mg / dL, a clairance de la créatinine calculée> 55 ml / min et une protéine d'urine <100 mg / dL (équivalente à <2+ protéinurie) est de 5 mg / kg de poids corporel (administré en perfusion intraveineuse à un débit constant sur 1 h) administré une fois par semaine pendant deux semaines consécutives. Parce que la créatinine sérique chez les patients avec la rétinite avancée au SIDA et au CMV peut ne pas fournir une image complète du rein sous-jacent du patient état, il est important d'utiliser la formule Cockcroft-Gault pour estimer plus précisément la créatinine dégagement (CrCl). La clairance de la créatinine dépendant de la créatinine sérique et du poids du patient, elle l'est nécessaire pour calculer le dégagement avant le début de VISTIDE. CrCl (mL / min) doit être calculé selon la formule suivante:

Traitement d'entretien

La dose d'entretien recommandée de VISTIDE est de 5 mg / kg de poids corporel (administrée par voie intraveineuse perfusion à un débit constant sur 1 heure), administrée une fois toutes les 2 semaines.

Réglage de la dose

Changements dans la fonction rénale pendant la thérapie VISTIDE

La dose d'entretien de VISTIDE doit être réduite de 5 mg / kg à 3 mg / kg pour une augmentation du sérum créatinine de 0,3 à 0,4 mg / dL au-dessus de la ligne de base. Le traitement par VISTIDE doit être interrompu pour une augmentation de créatinine sérique ≥ 0,5 mg / dL au-dessus de la ligne de base ou développement d'une protéinurie ≥ 3+.

Insuffisance rénale préexistante

VISTIDE est contre-indiqué chez les patients dont la concentration sérique de créatinine est> 1,5 mg / dL, a calculé clairance de la créatinine ≤ 55 ml / min, ou une protéine d'urine ≥ 100 mg / dL (équivalent à ≥ 2+ protéinurie).

Probénécide

Le probénécide doit être administré par voie orale à chaque dose de VISTIDE. Deux grammes doivent être administrés 3 heures avant la dose de VISTIDE et un gramme administré à 2 heures et à nouveau à 8 heures après la fin de la période de 1 heure Perfusion VISTIDE (pour un total de 4 grammes).

L'ingestion de nourriture avant chaque dose de probénécide peut réduire les nausées et les vomissements liés au médicament. L'administration d'un antiémétique peut réduire le risque de nausées associé au probénécide ingestion. Chez les patients qui développent des symptômes allergiques ou d'hypersensibilité au probénécide, l'utilisation d'un une antihistaminique et / ou un acétaminophène prophylactique ou thérapeutique approprié doit être envisagée (voir CONTRAINDICATIONS).

Hydratation

Les patients doivent recevoir au moins un litre de solution saline à 0,9% (normale) par voie intraveineuse à chaque perfusion de VISTIDE. La solution saline doit être infusée sur une période de 1 à 2 heures immédiatement avant le Infusion VISTIDE. Les patients qui peuvent tolérer la charge de liquide supplémentaire doivent recevoir un deuxième litre. Si administré, le deuxième litre de solution saline doit être initié soit au début de la perfusion de VISTIDE, soit immédiatement après, et infusé sur une période de 1 à 3 heures.

Méthode de préparation et d'administration

Inspecter visuellement les flacons pour détecter les particules et la décoloration avant l'administration. Si matière particulaire ou une décoloration est observée, le flacon ne doit pas être utilisé. Avec une seringue, extrayez le volume approprié de VISTIDE à partir du flacon et transférer la dose dans une poche de perfusion contenant 100 ml 0,9% (normal) solution saline. Infuser le volume entier par voie intraveineuse dans le patient à un taux constant sur une heure période. L'utilisation d'une pompe à perfusion standard pour l'administration est recommandée.

Il est recommandé d'administrer les mélanges de perfusion VISTIDE dans les 24 heures suivant la préparation et que le réfrigérateur ou le congélateur ne soient pas utilisés pour étendre cette limite de 24 heures.

Si les mélanges ne sont pas destinés à une utilisation immédiate, ils peuvent être conservés au réfrigérateur (entre 2 et 8 ° C) pour le no plus de 24 heures. Les mélanges réfrigérés doivent être autorisés à s'équilibrer à température ambiante avant utilisation.

La stabilité chimique des mélanges VISTIDE a été démontrée dans la composition en chlorure de polyvinyle et sacs à perfusion commerciaux de composition d'éthylène / propylène et en bouteilles de verre. Aucune donnée ne l'est disponible pour soutenir l'ajout d'autres médicaments ou suppléments au mélange de cidofovir administration simultanée.

VISTIDE est fourni en flacons à usage unique. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés (voir Manipulation Et Élimination).

Compatibilité avec la solution de Ringer, la solution de Ringer lactée ou les fluides de perfusion bactériostatiques n'a pas été évalué.

Manipulation et élimination

En raison des propriétés mutagènes du cidofovir, des précautions adéquates, y compris l'utilisation de des équipements de sécurité sont recommandés pour la préparation, l'administration et l'élimination de VISTIDE. Le Les National Institutes of Health recommandent actuellement que ces agents soient préparés dans un laminaire de classe II couler l'armoire de sécurité biologique et que le personnel préparant des médicaments de cette classe porte des gants chirurgicaux et une robe de type chirurgical avant fermée avec des poignets en tricot. Si VISTIDE entre en contact avec la peau, lavez les membranes et bien rincer à l'eau. Excès de VISTIDE et tous les autres matériaux utilisés dans la préparation du mélange et l'administration doit être placée dans un récipient étanche et étanche à la perforation. Le recommandé la méthode d'élimination est l'incinération à haute température.

Surveillance des patients

La créatinine sérique et les protéines urinaires doivent être surveillées dans les 48 heures précédant chaque dose. Sang blanc le nombre de cellules avec différentiel doit être surveillé avant chaque dose. Chez les patients atteints de protéinurie , une hydratation intraveineuse doit être administrée et le test répété. Pression intraoculaire, acuité visuelle et les symptômes oculaires doivent être surveillés périodiquement.

L'initiation d'un traitement par VISTIDE est contre-indiquée chez les patients avec une créatinine sérique> 1,5 mg / dL, a clairance de la créatinine calculée ≤ 55 ml / min, ou une protéine d'urine ≥ 100 mg / dL (équivalent à ≥ 2+ protéinurie).

VISTIDE est contre-indiqué chez les patients recevant des agents à potentiel néphrotoxique. Ces agents doivent l'être arrêté au moins sept jours avant le début du traitement par VISTIDE

VISTIDE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au cidofovir.

VISTIDE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité cliniquement sévère au probénécide ou d'autres médicaments contenant du sulfa.

L'injection intraoculaire directe de VISTIDE est contre-indiquée; l'injection directe de cidofovir a été associé à l'irite, à l'hypotension oculaire et à une altération permanente de la vision.

AVERTISSEMENTS

Néphrotoxicité

La néphrotoxicité doseuse est la principale toxicité limitant la dose liée à l'administration de VISTIDE. Des cas d'insuffisance rénale aiguë entraînant une dialyse et / ou contribuant au décès sont survenus avec aussi peu sous forme d'une ou deux doses de VISTIDE. La fonction rénale (créatinine sérique et protéine d'urine) doit être surveillée dans les 48 heures précédant chaque dose de VISTIDE. Un ajustement ou un arrêt de la dose est nécessaire modifications de la fonction rénale (créatinine sérique et / ou protéine d'urine) pendant le traitement. Protéinurie, comme mesuré par analyse d'urine dans un laboratoire clinique, peut être un indicateur précoce de VISTIDE néphrotoxicité. L'administration continue de VISTIDE peut entraîner des cellules tubulaires proximales supplémentaires les blessures, qui peuvent entraîner une glycosurie, une diminution du phosphate sérique, de l'acide urique et du bicarbonate élévations de la créatinine sérique et / ou de l'insuffisance rénale aiguë, dans certains cas, entraînant la nécessité de le faire dialyse. Les patients présentant ces événements indésirables se produisant simultanément et répondant à un critère de Fanconi un syndrome a été signalé. Fonction rénale qui n'est pas revenue au départ après l'arrêt du médicament a été observé dans les études cliniques de VISTIDE

L'hydratation intraveineuse normale de la solution saline et le probénécide oral doivent accompagner chaque perfusion de VISTIDE. Le probénécide est connu pour interagir avec le métabolisme ou l'excrétion tubulaire rénale de nombreux médicaments (voir PRÉCAUTIONS). L'innocuité de VISTIDE n'a pas été évaluée chez les patients recevant d'autres connus agents potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides intraveineux (par ex., tobramycine, gentamicine, et amikacine), amphotéricine B, foscarnet, pentamidine intraveineuse, vancomycine et anti-inflammatoire non stéroïdien agents (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale préexistante

L'initiation d'un traitement par VISTIDE est contre-indiquée chez les patients avec une créatinine sérique de base> 1,5 mg / dL, une clairance de la créatinine ≤ 55 ml / min, ou une protéine d'urine ≥ 100 mg / dL (équivalent à ≥ 2+ protéinurie).

Toxicité hématologique

Une neutropénie peut survenir pendant le traitement par VISTIDE. Le nombre de neutrophiles doit être surveillé pendant recevoir un traitement VISTIDE.

Diminution de la pression intraoculaire / de l'hypotonie oculaire

Une diminution de la pression intraoculaire peut survenir pendant le traitement par VISTIDE, et dans certains cas, elle l'a été associé à une acuité visuelle réduite. La pression intraoculaire doit être surveillée pendant VISTIDE thérapie.

Acidose métabolique

Diminution du bicarbonate sérique associé à une lésion proximale des tubules et au syndrome de dépérissement rénal (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés chez des patients recevant VISTIDE (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Cas d'acidose métabolique en association avec une dysfonction hépatique et une pancréatite entraînant la mort ont été rapportés chez des patients recevant VISTIDE

PRÉCAUTIONS

Général

En raison du potentiel d'augmentation de la néphrotoxicité, des doses supérieures à la dose recommandée ne doivent pas l'être administré et la fréquence ou le taux d'administration ne doit pas être dépassé (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

VISTIDE est formulé pour perfusion intraveineuse uniquement et ne doit pas être administré par voie intraoculaire injection. L'administration de VISTIDE par perfusion doit être accompagnée de probénécide oral et préhydratation intraveineuse de la solution saline (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Uvéite / Irite

Une uvéite ou une iritis a été rapportée dans les essais cliniques et lors de la post-commercialisation chez les patients recevant VISTIDE thérapie. Le traitement par des corticostéroïdes topiques avec ou sans agents cycloplégiques topiques doit être considéré. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'uvéite / irite pendant VISTIDE thérapie.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité chronique de deux ans n'a été réalisée chez le rat et la souris pour évaluer le potentiel cancérogène du cidofovir. Cependant, une étude toxicologique de 26 semaines évaluant une fois par semaine les injections sous-cutanées sous-abdominales de cidofovir chez le rat ont été interrompues à 19 semaines en raison de la induction, chez les femelles, de masses palpables, dont la première a été détectée après six doses. Les masses ont été diagnostiqués comme des adénocarcinomes mammaires qui se sont développés à des doses aussi faibles que 0,6 mg / kg / semaine équivalent à 0,04 fois l'exposition systémique humaine à la dose intraveineuse recommandée de VISTIDE basé sur des comparaisons AUC.

Dans une étude de toxicologie intraveineuse de 26 semaines dans laquelle les rats ont reçu 0,6, 3 ou 15 mg / kg de cidofovir une fois hebdomadaire, une augmentation significative des adénocarcinomes mammaires chez les rats femelles ainsi qu'une augmentation significative l'incidence des carcinomes glandiques de Zymbal chez les rats mâles et femelles a été observée à la dose élevée mais pas au deux doses plus faibles. La dose élevée équivalait à 1,1 fois l'exposition systémique humaine au dose recommandée de VISTIDE, basée sur des comparaisons des mesures de l'ASC. À la lumière des résultats de ces études, le cidofovir doit être considéré comme cancérogène chez le rat ainsi que comme potentiel cancérogène chez l'homme.

Les singes Cynomolgus ont reçu du cidofovir intraveineux, seul et en association avec des oraux concomitants probénécide, par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines à des doses entraînant des expositions d'environ 0,7 fois l'exposition systémique humaine à la dose recommandée de VISTIDE. Aucune tumeur ne l'était détecté. Cependant, l'étude n'a pas été conçue comme une étude de cancérogénicité en raison du petit nombre de les animaux à chaque dose et la courte durée du traitement.

Aucune réponse mutagène n'a été observée dans les tests de mutagénicité microbienne impliquant Salmonella typhimurium (Ames) et Escherichia coli en présence et en l'absence d'activation métabolique. Une augmentation des érythrocytes polychromes micronucléés in vivo a été observé chez des souris recevant ≥ 2000 mg / kg, une posologie environ 65 fois supérieure à la intraveineuse clinique maximale recommandée Dose VISTIDE basée sur les estimations de la surface corporelle. Le cidofovir a induit des aberrations chromosomiques dans lymphocytes du sang périphérique humain in vitro sans activation métabolique. Aux 4 niveaux de cidofovir testé, le pourcentage de métaphases endommagées et le nombre d'aberrations par cellule ont augmenté dans a manière dépendante de la concentration.

Des études ont montré que le cidofovir a provoqué une inhibition de la spermatogenèse chez le rat et le singe. Cependant non des effets indésirables sur la fertilité ou la reproduction ont été observés après des injections intraveineuses hebdomadaires de cidofovir chez le rat mâle pendant 13 semaines consécutives à des doses allant jusqu'à 15 mg / kg / semaine (équivalent à 1,1 fois la dose humaine recommandée basée sur les comparaisons de l'ASC). Des rats femelles ont dosé par voie intraveineuse une fois hebdomadaire à 1,2 mg / kg / semaine (équivalent à 0,09 fois la dose humaine recommandée basée sur l'ASC) ou plus élevé, jusqu'à 6 semaines avant l'accouplement et pendant 2 semaines après l'accouplement, la taille des portées et la vie ont diminué naissances par litière et augmentation des résorptions précoces par litière. Études de développement péri-natal et post-natal en quelles rats femelles ont reçu des injections sous-cutanées de cidofovir une fois par jour à des doses allant jusqu'à 1,0 mg / kg / jour du jour 7 de la gestation jusqu'au jour 21 post-partum (environ 5 semaines) a abouti à non effets néfastes sur la viabilité, la croissance, le comportement, la maturation sexuelle ou la capacité de reproduction dans le progéniture.

Grossesse

Catégorie C

Le cidofovir était embryotoxique (réduction du poids corporel fœtal) chez le rat à 1,5 mg / kg / jour et chez le lapin à 1,0 mg / kg / jour, doses également toxiques pour la mère, après administration intraveineuse quotidienne pendant la période d'organogenèse. Les niveaux sans effet observable pour l'embryotoxicité chez le rat (0,5 mg / kg / jour) et chez le lapin (0,25 mg / kg / jour) étaient environ 0,04 et 0,05 fois la dose clinique (5 mg / kg chacun autre semaine) basé sur AUC, respectivement. Une incidence accrue de tissus fœtaux externes, mous et des anomalies squelettiques (méningocèle, museau court et os maxillaires courts) sont survenues chez le lapin à la hauteur dose (1,0 mg / kg / jour) qui était également toxique pour la mère. Il n'y a pas de adéquate et bien contrôlé études chez la femme enceinte. VISTIDE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

On ne sait pas si le cidofovir est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés chez l'homme le lait et en raison du potentiel d'effets indésirables ainsi que du potentiel de tumorigénicité démontré pour le cidofovir dans les études animales, VISTIDE ne doit pas être administré aux mères allaitantes. Les États-Unis Les centres de contrôle et de prévention des maladies du Service de santé publique conseillent aux femmes infectées par le VIH de ne pas le faire allaitement maternel pour éviter la transmission postnatale du VIH à un enfant qui n'est peut-être pas encore infecté.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiées. L'utilisation de VISTIDE chez les enfants atteints du SIDA mérite une extrême prudence en raison du risque de cancérogénicité à long terme et de toxicité pour la reproduction. L'administration de VISTIDE aux enfants ne doit être entreprise qu'après une évaluation minutieuse et seulement si les avantages potentiels du traitement l'emportent sur les risques.

Utilisation gériatrique

Aucune étude de l'innocuité ou de l'efficacité de VISTIDE chez les patients de plus de 60 ans n'a été menée. Étant donné que les personnes âgées ont fréquemment réduit la filtration glomérulaire, une attention particulière devrait être accordée payé pour évaluer la fonction rénale avant et pendant l'administration de VISTIDE (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

EFFETS CÔTÉ

1. Néphrotoxicité: Toxicité rénale, telle que manifestée par = 2+ protéinurie, élévations sériques de la créatinine de = 0,4 mg / dL, ou diminution de la clairance de la créatinine = 55 ml / min, est survenue chez 79 des 135 (59%) patients recevoir VISTIDE à une dose d'entretien de 5 mg / kg toutes les deux semaines. Dose d'entretien des réductions de 5 mg / kg à 3 mg / kg dues à la protéinurie ou à des élévations sériques de la créatinine ont été effectuées 12 des 41 (29%) patients qui n'avaient pas reçu de traitement préalable pour la rétinite à CMV (étude 106) et in 19 des 74 (26%) patients ayant reçu un traitement antérieur pour la rétinite à CMV (étude 107). Avant l'utilisation du foscarnet a été associée à un risque accru de néphrotoxicité; donc, tel les patients doivent être étroitement surveillés (voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS, DOSAGE ET ADMINISTRATION).
2. Neutropénie: Dans les essais cliniques, à la dose d'entretien de 5 mg / kg, une diminution du neutrophile absolu compte à = 500 cellules / mm³ survenu chez 24% des patients. Facteur stimulant la colonie de granulocytes (GCSF) a été utilisé chez 39% des patients.
3. Pression intraoculaire / Hypotonie oculaire diminuée: Parmi le sous-ensemble de patients surveillés des changements de pression intraoculaire, une diminution de = 50% par rapport à la pression intraoculaire de base a été signalée chez 17 patients sur 70 (24%) à la dose d'entretien de 5 mg / kg. Hypotie sévère (pression intraoculaire de 0 à 1 mm Hg) a été rapporté chez 3 patients. Le risque d'hypotension oculaire peut être augmenté patients atteints de diabète sucré préexistant.
4. Uvéite antérieure / Irite : Une uvéite ou une iritis a été rapportée dans les essais cliniques et pendant la post-commercialisation chez les patients recevant un traitement VISTIDE. Une uréite ou une iritis a été rapportée chez 15 des 135 (11%) patients recevoir 5 mg / kg de dosage d'entretien. Traitement aux corticostéroïdes topiques avec ou sans des agents cycloplégiques topiques peuvent être envisagés. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'uvéite / iritis pendant le traitement par VISTIDE.
5. Acidose métabolique : Un diagnostic du syndrome de Fanconi, comme en témoignent de multiples anomalies de la fonction tubulaire rénale proximale a été rapportée chez 1% des patients. Diminue le bicarbonate de sérum vers = 16 mEq / L sont survenus chez 16% des patients traités par cidofovir. Cas d'acidose métabolique dans une association avec une dysfonction hépatique et une pancréatite entraînant la mort a été rapportée chez des patients recevoir VISTIDE .

Dans les essais cliniques, VISTIDE a été retiré en raison d'événements indésirables chez 39% des patients traités avec 5 mg / kg toutes les deux semaines comme thérapie d'entretien.

L'incidence des effets indésirables signalés comme graves dans trois études cliniques contrôlées chez les patients avec la rétinite à CMV, quelle que soit la relation présumée avec le médicament, est répertorié dans le tableau 4.

Tableau 4. Événements cliniques indésirables graves ou anomalies de laboratoire Se produisant chez> 5% des patients

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés, quelle que soit la relation avec les médicaments à l'étude (cidofovir ou probénécide) ou la gravité sont présentées dans le tableau 5.

La liste supplémentaire suivante des événements indésirables / maladies intercurrentes a été observée en clinique les études de VISTIDE et sont répertoriées ci-dessous indépendamment de la relation causale avec VISTIDE. Évaluation de ces rapports ont été difficiles en raison des diverses manifestations de la maladie sous-jacente et parce que la plupart des patients ont reçu de nombreux médicaments concomitants.

Corps dans son ensemble

douleurs abdominales, blessures accidentelles, SIDA, réaction allergique, maux de dos, cathéter bloqué , cellulite, douleur thoracique, frissons et fièvre, cryptococcose, kyste, décès, œdème du visage, syndrome pseudo-grippal hypothermie, réaction au site d'injection, malaise, trouble des muqueuses, douleur au cou, surdosage , réaction de photosensibilité, sarcome, septicémie

Système cardiovasculaire

cardiomyopathie, troubles cardiovasculaires, insuffisance cardiaque congestive , hypertension, hypotension, migraine, pâleur, trouble vasculaire périphérique, phlébite, posturale hypotension, choc, syncope, tachycardie, troubles vasculaires, œdème

Système digestif

cholangite, colite, constipation, œsophagite, dyspepsie, dysphagie, fécale incontinence, flatulences, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, gingivite, hépatite, hépatomégalie , hépatosplénomégalie, jaunisse, fonction hépatique anormale, lésions hépatiques, nécrose hépatique, melène , pancréatite, proctite, trouble rectal, stomatite, stomatite aphteuse, décoloration de la langue, bouche ulcération, caries dentaires

Système endocrinien

insuffisance sur le cortex surrénalien

Système hémicolique et lymphatique

anémie hypochromique, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, réaction de type lymphome, pancytopénie, trouble splénique, splénomégalie, thrombocytopénie , purpura thrombocytopénique

Système métabolique et nutritionnel

cachexie, déshydratation, œdème, hypercalcémie, hyperglycémie , hyperkaliémie, hyperlipémie, hypocalcémie, hypoglycémie, réaction hypoglycémique, hypokaliémie , hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, augmentation de la phosphatase alcaline , augmentation du BUN, augmentation de la déshydrogénase lactique, augmentation du SGOT, augmentation du SGPT, œdème périphérique, alcalose respiratoire, soif, perte de poids, prise de poids

Système musculo-squelettique

arthralgie, arthrose, nécrose osseuse, douleur osseuse, troubles articulaires, crampes aux jambes, myalgie, myasthénie, fracture pathologique

Système nerveux

rêves anormaux, démarche anormale, syndrome du cerveau aigu, agitation, amnésie, anxiété , ataxie, troubles cérébrovasculaires, confusion, convulsion, délire, démence, dépression, étourdissements, médicament dépendance, bouche sèche, encéphalopathie, paralysie faciale, hallucinations, hémiplégie, hyperesthésie , hypertonie, hypotonie, incoordination, augmentation de la libido, insomnie, myoclonie, nervosité, neuropathie, paresthésie, trouble de la personnalité, somnolence, trouble de la parole, tremblements, contractions, vasodilatation , vertige

Système respiratoire

asthme, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, hyperventilation, hypoxie , augmentation de l'expectoration, œdème du larynx, trouble pulmonaire, pharyngite, pneumothorax, rhinite, sinusite

Peau et appendices

acné, œdème de Quincke, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliatrice, furonculose, herpès simplex, trouble des ongles, prurit, éruption cutanée, séborrhée, décoloration de la peau, trouble cutané, hypertrophie cutanée, peau ulcère, transpiration, urticaire

Sens spéciaux

vision anormale, amblyopie, cécité, cataracte, conjonctivite, lésion cornéenne, cornée opacité, diplopie, sécheresse oculaire, trouble de l'oreille, douleur à l'oreille, trouble oculaire, douleur oculaire, hyperacousie, iritis, kératite myosis, otite externe, otite moyenne, trouble de réfraction, décollement de la rétine, trouble rétinien, goût perversion, acouphènes, uvéite, défaut du champ visuel, perte auditive

Système urogénital

diminution de la clairance de la créatinine, dysurie, glycosurie, hématurie, calculs rénaux, mammite , métorragie, nocturie, polyurie, trouble prostatique, néphrophathie toxique, urétrite, moulages urinaires, urinaire incontinence, rétention urinaire, infection des voies urinaires

Tableau 5. Tous les événements indésirables cliniques, anomalies de laboratoire ou Maladies intercurrentes Quelle que soit la gravité survenant chez> 15% des patients

Déclaration des effets indésirables

Les tumeurs malignes ou les effets indésirables graves qui surviennent chez les patients ayant reçu VISTIDE doivent l'être a fait rapport à Gilead par écrit au directeur de la recherche clinique, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 ou en appelant le 1-800-GILEAD-5 (445-3235), ou à la FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / fax 1-800-FDA-0178.

INTERACTIONS DE DROGUES

Probénécide

Le probénécide est connu pour interagir avec le métabolisme ou l'excrétion tubulaire rénale de nombreux médicaments (par ex., acétaminophène, acyclovir, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, acide aminosalicylique, barbituriques , benzodiazépines, bumétanide, clofibrate, méthotrexate, famotidine, furosémide, anti-inflammatoire non stéroïdien agents, théophylline et zidovudine). Les médicaments concomitants doivent être soigneusement évalué. La zidovudine doit être temporairement arrêtée ou diminuée de 50% lorsque co-administré avec du probénécide le jour de la perfusion de VISTIDE.

Agents néphrotoxiques

Administration concomitante de VISTIDE et d'agents à potentiel néphrotoxique [par ex., intraveineux aminoglycosides (par ex., tobramycine, gentamicine et amikacine), amphotéricine B, foscarnet, intraveineuse la pentamidine, la vancomycine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens] sont contre-indiqués. Ces agents doit être arrêté au moins sept jours avant le début du traitement par VISTIDE

Catégorie C

Le cidofovir était embryotoxique (réduction du poids corporel fœtal) chez le rat à 1,5 mg / kg / jour et chez le lapin à 1,0 mg / kg / jour, doses également toxiques pour la mère, après administration intraveineuse quotidienne pendant la période d'organogenèse. Les niveaux sans effet observable pour l'embryotoxicité chez le rat (0,5 mg / kg / jour) et chez le lapin (0,25 mg / kg / jour) étaient environ 0,04 et 0,05 fois la dose clinique (5 mg / kg chacun autre semaine) basé sur AUC, respectivement. Une incidence accrue de tissus fœtaux externes, mous et des anomalies squelettiques (méningocèle, museau court et os maxillaires courts) sont survenues chez le lapin à la hauteur dose (1,0 mg / kg / jour) qui était également toxique pour la mère. Il n'y a pas de adéquate et bien contrôlé études chez la femme enceinte. VISTIDE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

1. Néphrotoxicité: Toxicité rénale, telle que manifestée par = 2+ protéinurie, élévations sériques de la créatinine de = 0,4 mg / dL, ou diminution de la clairance de la créatinine = 55 ml / min, est survenue chez 79 des 135 (59%) patients recevoir VISTIDE à une dose d'entretien de 5 mg / kg toutes les deux semaines. Dose d'entretien des réductions de 5 mg / kg à 3 mg / kg dues à la protéinurie ou à des élévations sériques de la créatinine ont été effectuées 12 des 41 (29%) patients qui n'avaient pas reçu de traitement préalable pour la rétinite à CMV (étude 106) et in 19 des 74 (26%) patients ayant reçu un traitement antérieur pour la rétinite à CMV (étude 107). Avant l'utilisation du foscarnet a été associée à un risque accru de néphrotoxicité; donc, tel les patients doivent être étroitement surveillés (voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS, DOSAGE ET ADMINISTRATION).
2. Neutropénie: Dans les essais cliniques, à la dose d'entretien de 5 mg / kg, une diminution du neutrophile absolu compte à = 500 cellules / mm³ survenu chez 24% des patients. Facteur stimulant la colonie de granulocytes (GCSF) a été utilisé chez 39% des patients.
3. Pression intraoculaire / Hypotonie oculaire diminuée: Parmi le sous-ensemble de patients surveillés des changements de pression intraoculaire, une diminution de = 50% par rapport à la pression intraoculaire de base a été signalée chez 17 patients sur 70 (24%) à la dose d'entretien de 5 mg / kg. Hypotie sévère (pression intraoculaire de 0 à 1 mm Hg) a été rapporté chez 3 patients. Le risque d'hypotension oculaire peut être augmenté patients atteints de diabète sucré préexistant.
4. Uvéite antérieure / Irite : Une uvéite ou une iritis a été rapportée dans les essais cliniques et pendant la post-commercialisation chez les patients recevant un traitement VISTIDE. Une uréite ou une iritis a été rapportée chez 15 des 135 (11%) patients recevoir 5 mg / kg de dosage d'entretien. Traitement aux corticostéroïdes topiques avec ou sans des agents cycloplégiques topiques peuvent être envisagés. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'uvéite / iritis pendant le traitement par VISTIDE.
5. Acidose métabolique : Un diagnostic du syndrome de Fanconi, comme en témoignent de multiples anomalies de la fonction tubulaire rénale proximale a été rapportée chez 1% des patients. Diminue le bicarbonate de sérum vers = 16 mEq / L sont survenus chez 16% des patients traités par cidofovir. Cas d'acidose métabolique dans une association avec une dysfonction hépatique et une pancréatite entraînant la mort a été rapportée chez des patients recevoir VISTIDE .

Dans les essais cliniques, VISTIDE a été retiré en raison d'événements indésirables chez 39% des patients traités avec 5 mg / kg toutes les deux semaines comme thérapie d'entretien.

L'incidence des effets indésirables signalés comme graves dans trois études cliniques contrôlées chez les patients avec la rétinite à CMV, quelle que soit la relation présumée avec le médicament, est répertorié dans le tableau 4.

Tableau 4. Événements cliniques indésirables graves ou anomalies de laboratoire Se produisant chez> 5% des patients

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés, quelle que soit la relation avec les médicaments à l'étude (cidofovir ou probénécide) ou la gravité sont présentées dans le tableau 5.

La liste supplémentaire suivante des événements indésirables / maladies intercurrentes a été observée en clinique les études de VISTIDE et sont répertoriées ci-dessous indépendamment de la relation causale avec VISTIDE. Évaluation de ces rapports ont été difficiles en raison des diverses manifestations de la maladie sous-jacente et parce que la plupart des patients ont reçu de nombreux médicaments concomitants.

Corps dans son ensemble

douleurs abdominales, blessures accidentelles, SIDA, réaction allergique, maux de dos, cathéter bloqué , cellulite, douleur thoracique, frissons et fièvre, cryptococcose, kyste, décès, œdème du visage, syndrome pseudo-grippal hypothermie, réaction au site d'injection, malaise, trouble des muqueuses, douleur au cou, surdosage , réaction de photosensibilité, sarcome, septicémie

Système cardiovasculaire

cardiomyopathie, troubles cardiovasculaires, insuffisance cardiaque congestive , hypertension, hypotension, migraine, pâleur, trouble vasculaire périphérique, phlébite, posturale hypotension, choc, syncope, tachycardie, troubles vasculaires, œdème

Système digestif

cholangite, colite, constipation, œsophagite, dyspepsie, dysphagie, fécale incontinence, flatulences, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, gingivite, hépatite, hépatomégalie , hépatosplénomégalie, jaunisse, fonction hépatique anormale, lésions hépatiques, nécrose hépatique, melène , pancréatite, proctite, trouble rectal, stomatite, stomatite aphteuse, décoloration de la langue, bouche ulcération, caries dentaires

Système endocrinien

insuffisance sur le cortex surrénalien

Système hémicolique et lymphatique

anémie hypochromique, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, réaction de type lymphome, pancytopénie, trouble splénique, splénomégalie, thrombocytopénie , purpura thrombocytopénique

Système métabolique et nutritionnel

cachexie, déshydratation, œdème, hypercalcémie, hyperglycémie , hyperkaliémie, hyperlipémie, hypocalcémie, hypoglycémie, réaction hypoglycémique, hypokaliémie , hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, augmentation de la phosphatase alcaline , augmentation du BUN, augmentation de la déshydrogénase lactique, augmentation du SGOT, augmentation du SGPT, œdème périphérique, alcalose respiratoire, soif, perte de poids, prise de poids

Système musculo-squelettique

arthralgie, arthrose, nécrose osseuse, douleur osseuse, troubles articulaires, crampes aux jambes, myalgie, myasthénie, fracture pathologique

Système nerveux

rêves anormaux, démarche anormale, syndrome du cerveau aigu, agitation, amnésie, anxiété , ataxie, troubles cérébrovasculaires, confusion, convulsion, délire, démence, dépression, étourdissements, médicament dépendance, bouche sèche, encéphalopathie, paralysie faciale, hallucinations, hémiplégie, hyperesthésie , hypertonie, hypotonie, incoordination, augmentation de la libido, insomnie, myoclonie, nervosité, neuropathie, paresthésie, trouble de la personnalité, somnolence, trouble de la parole, tremblements, contractions, vasodilatation , vertige

Système respiratoire

asthme, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, hyperventilation, hypoxie , augmentation de l'expectoration, œdème du larynx, trouble pulmonaire, pharyngite, pneumothorax, rhinite, sinusite

Peau et appendices

acné, œdème de Quincke, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliatrice, furonculose, herpès simplex, trouble des ongles, prurit, éruption cutanée, séborrhée, décoloration de la peau, trouble cutané, hypertrophie cutanée, peau ulcère, transpiration, urticaire

Sens spéciaux

vision anormale, amblyopie, cécité, cataracte, conjonctivite, lésion cornéenne, cornée opacité, diplopie, sécheresse oculaire, trouble de l'oreille, douleur à l'oreille, trouble oculaire, douleur oculaire, hyperacousie, iritis, kératite myosis, otite externe, otite moyenne, trouble de réfraction, décollement de la rétine, trouble rétinien, goût perversion, acouphènes, uvéite, défaut du champ visuel, perte auditive

Système urogénital

diminution de la clairance de la créatinine, dysurie, glycosurie, hématurie, calculs rénaux, mammite , métorragie, nocturie, polyurie, trouble prostatique, néphrophathie toxique, urétrite, moulages urinaires, urinaire incontinence, rétention urinaire, infection des voies urinaires

Tableau 5. Tous les événements indésirables cliniques, anomalies de laboratoire ou Maladies intercurrentes Quelle que soit la gravité survenant chez> 15% des patients

Déclaration des effets indésirables

Les tumeurs malignes ou les effets indésirables graves qui surviennent chez les patients ayant reçu VISTIDE doivent l'être a fait rapport à Gilead par écrit au directeur de la recherche clinique, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 ou en appelant le 1-800-GILEAD-5 (445-3235), ou à la FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / fax 1-800-FDA-0178.

Deux cas de surdosage de cidofovir ont été signalés. Ces patients ont reçu des doses uniques de VISTIDE à 16,3 mg / kg et 17,4 mg / kg, respectivement, avec probénécide oral et intraveineux concomitants hydratation. Dans les deux cas, les patients ont été hospitalisés et ont reçu du probénécide oral (un gramme trois fois par jour) et une hydratation intraveineuse vigoureuse avec une solution saline normale pendant 3 à 5 jours. Changements importants dans la fonction rénale n'a été observée chez aucun des patients.

VISTIDE doit être administré avec du probénécide. La pharmacocinétique du cidofovir, administrée les deux sans et avec probénécide, sont décrits ci-dessous.

La pharmacocinétique du cidofovir sans probénécide a été évaluée chez 27 patients infectés par le VIH ou sans infection asymptomatique au CMV. Une pharmacocinétique indépendante de la dose a été démontrée après infusions d'une heure de 1,0 (n = 5), 3,0 (n = 10), 5,0 (n = 2) et 10,0 (n = 8) mg / kg (voir tableau 2 pour paramètres pharmacocinétiques). Il n'y avait aucune preuve d'accumulation de cidofovir après 4 semaines de administration répétée de 3 mg / kg / semaine (n = 5) sans probénécide. Chez les patients présentant un rein normal fonction, environ 80 à 100% de la dose de VISTIDE a été récupérée inchangée dans l'urine dans les 24 h (n = 27). La clairance rénale du cidofovir était supérieure à la clairance de la créatinine, indiquant une insuffisance rénale la sécrétion tubulaire contribue à l'élimination du cidofovir.

La pharmacocinétique du cidofovir administré avec du probénécide a été évaluée chez 12 infectés par le VIH patients avec ou sans infection à CMV asymptomatique et 10 patients atteints de rétinite à CMV récurrente. Une pharmacocinétique indépendante de la dose a été observée pour le cidofovir, administré avec du probénécide, après une heure de perfusion de 3,0 (n = 12), 5,0 (n = 6) et 7,5 (n = 4) mg / kg (voir tableau 2). Environ 70 à 85% de la dose de VISTIDE administrée avec du probénécide concomitant a été excrétée sous forme inchangée dans les 24 heures. Lorsque VISTIDE a été administré avec du probénécide, la clairance rénale du cidofovir était de réduit à un niveau compatible avec la clairance de la créatinine, ce qui suggère que le probénécide bloque le real actif sécrétion tubulaire de cidofovir.

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du cidofovir après 3,0 et 5,0 mg / kg d'infusions, sans et avec Probenecid *

In vitro, le cidofovir était lié à moins de 6% aux protéines plasmatiques ou sériques sur la concentration de cidofovir plage de 0,25 à 25 μg / ml. Concentrations de CSF de cidofovir après perfusion intraveineuse de VISTIDE 5 mg / kg avec probénécide concomitant et hydratation intraveineuse étaient indétectables (<0,1 μg / ml, essai seuil de détection) 15 minutes après la fin d'une perfusion d'une heure chez un patient dont le correspondant la concentration sérique était de 8,7 μg / ml