Cidofovir

Le Cidofovir

Le Cidofovir

Injection

Le cidofovir est indiqué pour le traitement de la rétinite CMV chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). LA TOLÉRANCE ET L'EFFICACITÉ DU Cidofovir N'ONT PAS ÉTÉ ÉTABLIES POUR LE TRAITEMENT D'AUTRES INFECTIONS À CMV (TELLES QUE LES PNEUMONITES OU LES GASTRO-ENTÉRITES), LA MALADIE CONGÉNITALE OU NÉONATALE À CMV, OU LA MALADIE À CMV CHEZ LES PERSONNES NON INFECTÉES PAR LE VIH.

LE Cidofovir NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ PAR INJECTION INTRAOCULAIRE.

Dosage

LA POSOLOGIE, LA FRÉQUENCE OU LE DÉBIT DE PERFUSION RECOMMANDÉS NE DOIVENT PAS ÊTRE DÉPASSÉS. LE Cidofovir DOIT ÊTRE DILUÉ DANS UNE SOLUTION SALINE DE 100 MILLILITRES À 0,9% (NORMALE) AVANT L'ADMINISTRATION. POUR MINIMISER LA NÉPHROTOXICITÉ POTENTIELLE, LE PROBÉNÉCIDE ET LA PRÉHYDRATATION INTRAVEINEUSE D'UNE SOLUTION SALINE DOIVENT ÊTRE ADMINISTRÉS AVEC CHAQUE PERFUSION DE Cidofovir.

Traitement d'Induction

La dose d'induction recommandée de Cidofovir pour les patients avec une créatinine sérique ≤ 1.5 mg / dL, une clairance de la créatinine calculée > 55 mL / min, et une protéine urinaire < 100 mg / dL (équivalent à < 2 protéinurie) est de 5 mg/kg de poids corporel (administré en perfusion intraveineuse à un taux constant pendant 1 heure) administré une fois par semaine pendant deux semaines consécutives. Étant donné que la créatinine sérique chez les patients atteints d'un sida avancé et d'une rétinite à CMV peut ne pas fournir une image complète de l'état rénal sous-jacent du patient, il est important d'utiliser la formule de Cockcroft-Gault pour estimer plus précisément la clairance de la créatinine (LcRc). La clairance de la créatinine dépend de la créatinine sérique et du poids du patient, il est nécessaire de calculer la clairance avant l'initiation du Cidofovir. Clcr (mL/min) doit être calculé selon la formule suivante:

Le Traitement D'Entretien

La dose d'entretien recommandée de Cidofovir est de 5 mg / kg de poids corporel (administrée en perfusion intraveineuse à un rythme constant pendant 1 h), administrée une fois toutes les 2 semaines.

Ajustement De La Dose

Modifications De La Fonction Rénale Au Cours Du Traitement Par Le Cidofovir

La dose d'entretien du Cidofovir doit être réduite de 5 mg/kg à 3 mg/kg pour une augmentation de la créatinine sérique de 0,3 à 0,4 mg/dL par rapport à la valeur initiale. Le traitement par le cidofovir doit être interrompu en cas d'augmentation de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dL par rapport à la valeur initiale ou de développement d'une protéinurie ≥ 3.

Insuffisance Rénale Préexistante

Le cidofovir est contre-indiqué chez les patients présentant une concentration sérique de créatinine > 1,5 mg/dL, une clairance calculée de la créatinine ≤ 55 mL/min ou une protéine urinaire ≥ 100 mg/dL (équivalent à ≥ 2 protéinurie).

Le probénécide

Le probénécide doit être administré par voie orale avec chaque dose de Cidofovir. Deux grammes doivent être administrés 3 heures avant la dose de Cidofovir et un gramme administré à 2 heures et à nouveau à 8 heures après la fin de la perfusion de Cidofovir à 1 heure (pour un total de 4 grammes).

L'ingestion d'aliments avant chaque dose de probénécide peut réduire les nausées et les vomissements liés au médicament. L'administration d'un antiémétique peut réduire le risque de nausée associé à l'ingestion de probénécide. Chez les patients présentant des symptômes allergiques ou d'hypersensibilité au probénécide, l'utilisation d'un antihistaminique prophylactique ou thérapeutique approprié et/ou d'acétaminophène doit être envisagée (voir Contre-indications).

Hydratation

Les patients doivent recevoir au moins un litre de solution saline à 0,9% (normale) par voie intraveineuse à chaque perfusion de Cidofovir. La solution saline doit être perfusée sur une période de 1 à 2 heures immédiatement avant la perfusion de Cidofovir. Les patients qui peuvent tolérer la charge de liquide supplémentaire devraient recevoir un deuxième litre. S'il est administré, le deuxième litre de solution saline doit être initié soit au début de la perfusion de Cidofovir, soit immédiatement après, et perfusé sur une période de 1 à 3 heures.

Mode De Préparation Et D'Administration

Inspectez visuellement les flacons pour déceler les particules et la décoloration avant l'administration. Si des particules ou une décoloration sont observées, le flacon ne doit pas être utilisé. Avec une seringue, extraire le volume approprié de Cidofovir du flacon et transférer la dose dans une poche à perfusion contenant 100 mL de solution saline à 0,9% (normale). Infuser le volume entier par voie intraveineuse dans le patient à un taux constant sur une période de 1 heure. Utilisation d'une pompe à perfusion pour l'administration est recommandée.

Il est recommandé d'administrer des adjuvants pour perfusion de Cidofovir dans les 24 heures suivant la préparation et de ne pas utiliser de stockage au réfrigérateur ou au congélateur pour prolonger cette limite de 24 heures.

Si les adjuvants ne sont pas destinés à une utilisation immédiate, ils peuvent être conservés au réfrigérateur (2-8°C) pendant au plus 24 heures. Les adjuvants réfrigérés doivent être autorisés à s'équilibrer à température ambiante avant d'être utilisés.

La stabilité chimique des adjuvants de Cidofovir a été démontrée dans la composition de chlorure de polyvinyle et la composition de copolymère éthylène/propylène dans des sacs de perfusion commerciaux et dans des bouteilles en verre. Aucune donnée n'est disponible pour étayer l'ajout d'autres médicaments ou suppléments au mélange cidofovir pour l'administration simultanée.

Le cidofovir est fourni en flacons à usage unique. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés (voir Manipulation Et Élimination).

La compatibilité avec la solution de Ringer, la solution de Ringer lactatée ou les liquides de perfusion bactériostatique n'a pas été évaluée.

Manipulation Et Élimination

En raison des propriétés mutagènes du cidofovir, des précautions adéquates, y compris l'utilisation d'un équipement de sécurité approprié, sont recommandées pour la préparation, l'administration et l'élimination du Cidofovir. Les National Institutes of Health recommandent actuellement que ces agents soient préparés dans une armoire de sécurité biologique à flux laminaire de classe II et que le personnel préparant des médicaments de cette classe porte des gants chirurgicaux et une blouse de type chirurgical fermée à l'avant avec des poignets tricotés. Si le cidofovir entre en contact avec la peau, laver les membranes et rincer abondamment à l'eau. L'excès de cidofovir et tous les autres matériaux utilisés dans la préparation et l'administration du mélange doivent être placés dans un récipient étanche et anti-perforation. La méthode d'élimination recommandée est l'incinération à haute température

Surveillance des Patients

La créatinine sérique et les protéines urinaires doivent être surveillées dans les 48 heures précédant chaque dose. La numération des globules blancs avec différentiel doit être surveillée avant chaque dose. Chez les patients atteints de protéinurie, une hydratation intraveineuse doit être administrée et le test répété. La pression intraoculaire, l'acuité visuelle et les symptômes oculaires doivent être surveillés périodiquement.

L'initiation du traitement par le Cidofovir est contre-indiquée chez les patients présentant une créatinine sérique > 1,5 mg/dL, une clairance calculée de la créatinine ≤ 55 mL/min ou une protéine urinaire ≥ 100 mg/dL (équivalent à ≥ 2 protéinurie).

Le cidofovir est contre-indiqué chez les patients recevant des agents présentant un potentiel néphrotoxique. Ces agents doivent être arrêtés au moins sept jours avant le début du traitement par le Cidofovir.

Le cidofovir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au cidofovir.

Le cidofovir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité cliniquement sévère au probénécide ou à d'autres médicaments contenant des sulfamides.

L'injection intraoculaire directe de cidofovir est contre-indiquée, l'injection directe de cidofovir a été associée à une iritis, une hypotonie oculaire et une altération permanente de la vision.

AVERTISSEMENT

La néphrotoxicité

La néphrotoxicité dose-dépendante est la principale toxicité limitant la dose liée à l'administration de Cidofovir. Des cas d'insuffisance rénale aiguë entraînant une dialyse et / ou contribuant à la mort se sont produits avec une ou deux doses de Cidofovir. La fonction rénale (créatinine sérique et protéine urinaire) doit être surveillée dans les 48 heures précédant chaque dose de Cidofovir. Un ajustement de la dose ou l'arrêt du traitement est nécessaire en cas de modification de la fonction rénale (créatinine sérique et/ou protéine urinaire) pendant le traitement. La protéinurie, mesurée par analyse d'urine en laboratoire clinique, peut être un indicateur précoce de la néphrotoxicité liée au cidofovir. L'administration continue de Cidofovir peut entraîner une lésion supplémentaire des cellules tubulaires proximales, ce qui peut entraîner une glycosurie, une diminution du phosphate sérique, de l'acide urique et du bicarbonate, une élévation de la créatinine sérique et / ou une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas, entraînant la nécessité d'une dialyse. Des patients présentant ces effets indésirables survenant simultanément et répondant à un critère du syndrome de Fanconi ont été rapportés. Une fonction rénale qui n'est pas revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement a été observée dans les études cliniques sur le Cidofovir

Une hydratation saline normale intraveineuse et un probénécide oral doivent accompagner chaque perfusion de Cidofovir. Le probénécide est connu pour interagir avec le métabolisme ou l'excrétion tubulaire rénale de nombreux médicaments (voir PRÉCAUTION). L'innocuité du Cidofovir n'a pas été évaluée chez les patients recevant d'autres agents potentiellement néphrotoxiques connus, tels que les aminoglycosides intraveineux (par exemple, la tobramycine, la gentamicine et l'amikacine), l'amphotéricine B, le foscarnet, la pentamidine intraveineuse, la vancomycine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance Rénale Préexistante

L'initiation du traitement par le Cidofovir est contre-indiquée chez les patients présentant une créatinine sérique initiale > 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine ≤ 55 mL/min ou une protéine urinaire ≥ 100 mg/dL (équivalent à ≥ 2 protéinurie).

Toxicité Hématologique

Une neutropénie peut survenir pendant le traitement par le Cidofovir. Le nombre de neutrophiles doit être surveillé pendant le traitement par le Cidofovir.

Diminution de La Pression Intraoculaire / Hypotonie Oculaire

Une diminution de la pression intraoculaire peut survenir pendant le traitement par le Cidofovir et, dans certains cas, a été associée à une diminution de l'acuité visuelle. La pression intraoculaire doit être surveillée pendant le traitement par le Cidofovir.

L'Acidose Métabolique

Une diminution du bicarbonate sérique associée à une lésion du tubule proximal et à un syndrome de dépérissement rénal (y compris le syndrome de Fanconi) a été rapportée chez des patients recevant du Cidofovir (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Des cas d'acidose métabolique associés à un dysfonctionnement hépatique et à une pancréatite entraînant la mort ont été rapportés chez des patients recevant du Cidofovir.

PRÉCAUTION

Général

En raison du potentiel d'augmentation de la néphrotoxicité, des doses supérieures à la dose recommandée ne doivent pas être administrées et la fréquence ou le taux d'administration ne doivent pas être dépassés (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Le Cidofovir est formulé uniquement pour perfusion intraveineuse et ne doit pas être administré par injection intraoculaire. L'administration de Cidofovir par perfusion doit être accompagnée d'un probénécide oral et d'une préhydratation saline intraveineuse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Uvéite / Iritis

Une uvéite ou une iritis a été rapportée au cours des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients recevant un traitement par Cidofovir. Un traitement par corticostéroïdes topiques avec ou sans agents cycloplégiques topiques doit être envisagé. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'uvéite/iritis pendant le traitement par le Cidofovir.

Carcinogenèse, Mutagenèse,

Aucune étude de cancérogénicité chronique de deux ans n'a été réalisée chez le rat et la souris pour évaluer le potentiel cancérigène du cidofovir. Cependant, une étude toxicologique de 26 semaines évaluant des injections sous-cutanées sous-scapulaires une fois par semaine de cidofovir chez le rat a été interrompue à 19 semaines en raison de l'induction, chez les femelles, de masses palpables, dont la première a été détectée après six doses. Les masses ont été diagnostiquées comme des adénocarcinomes mammaires qui se sont développés à des doses aussi faibles que 0,6 mg/kg/semaine, ce qui équivaut à 0,04 fois l'exposition systémique humaine à la dose intraveineuse recommandée de Cidofovir sur la base de comparaisons de l'ASC.

Dans une étude toxicologique intraveineuse de 26 semaines dans laquelle des rats ont reçu 0,6, 3 ou 15 mg/kg de cidofovir une fois par semaine, une augmentation significative des adénocarcinomes mammaires chez les rats femelles ainsi qu'une incidence significative des carcinomes des glandes zymbales chez les rats mâles et femelles ont été observées à la dose élevée mais pas aux deux doses inférieures. La dose élevée était équivalente à 1,1 fois l'exposition systémique humaine à la dose recommandée de Cidofovir, sur la base de comparaisons des mesures de l'ASC. À la lumière des résultats de ces études, le cidofovir doit être considéré comme cancérogène chez le rat ainsi que comme cancérogène potentiel chez l'homme.

Les singes Cynomolgus ont reçu du cidofovir par voie intraveineuse, seul et en association avec un probénécide oral concomitant, par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines à des doses entraînant une exposition d'environ 0,7 fois l'exposition systémique humaine à la dose recommandée de Cidofovir. Pas de tumeurs ont été détectés. Cependant, l'étude n'a pas été conçue comme une étude de cancérogénicité en raison du petit nombre d'animaux à chaque dose et de la courte durée du traitement.

Aucune réponse mutagène n'a été observée dans les essais de mutagénicité microbienne impliquant Salmonella typhimurium (Test d'Ames) et Escherichia coli en présence et en absence d'activation métabolique. Une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés in vivo a été observée chez des souris recevant ≥ 2000 mg/kg, une dose environ 65 fois plus élevée que la dose maximale recommandée en clinique par voie intraveineuse de Cidofovir sur la base des estimations de la surface corporelle. Aberrations chromosomiques induites par le cidofovir dans les lymphocytes du sang périphérique humain in vitro sans activation métabolique. Aux 4 niveaux de cidofovir testés, le pourcentage de métaphases endommagées et le nombre d'aberrations par cellule ont augmenté de manière dépendante de la concentration.

Des études ont montré que le cidofovir provoquait une inhibition de la spermatogenèse chez le rat et le singe. Cependant, aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé après des injections intraveineuses une fois par semaine de cidofovir chez des rats mâles pendant 13 semaines consécutives à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/semaine (équivalent à 1.1 fois la dose humaine recommandée sur la base des comparaisons de l'ASC). Rats femelles administrés par voie intraveineuse une fois par semaine à 1.2 mg/kg/semaine (équivalent à 0.09 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC) ou plus, jusqu'à 6 semaines avant l'accouplement et pendant 2 semaines après l'accouplement avaient diminué la taille des portées et les naissances vivantes par portée et augmenté les résorptions précoces par portée. Études de développement péri - et postnatales dans lesquelles des rats femelles ont reçu des injections sous-cutanées de cidofovir une fois par jour à des doses allant jusqu'à 1.0 mg / kg / jour du jour 7 de la gestation au jour 21 post-partum (environ 5 semaines) n'a entraîné aucun effet néfaste sur la viabilité, la croissance, le comportement, la maturation sexuelle ou la capacité de reproduction chez la progéniture

Grossesse

Catégorie C

Le cidofovir était embryotoxique (poids corporel foetal réduit) chez le rat à 1.5 mg/kg/jour et chez le lapin à 1.0 mg / kg / jour, doses qui étaient également toxiques pour la mère, après administration intraveineuse quotidienne pendant la période d'organogenèse. Les niveaux sans effet observables pour l'embryotoxicité chez le rat (0.5 mg/kg/jour) et chez le lapin (0.25 mg / kg / jour) étaient d'environ 0.04 et 0.05 fois la dose clinique (5 mg/kg toutes les deux semaines) basée sur l'ASC, respectivement. Une incidence accrue d'anomalies externes fœtales, des tissus mous et du squelette (méningocèle, museau court et os maxillaires courts) a été observée chez le lapin à la dose élevée (1.0 mg / kg / jour) qui était également toxique pour la mère. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Le cidofovir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus

Les Mères Qui Allaitent

On ignore si le cidofovir est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d'effets indésirables ainsi que du potentiel de tumorigénicité mis en évidence pour le cidofovir dans les études animales, le cidofovir ne doit pas être administré aux mères allaitantes. Les Centers for Disease Control and Prevention du Service de santé publique des États-Unis conseillent aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter pour éviter la transmission postnatale du VIH à un enfant qui n'est peut-être pas encore infecté.

Utilisation Pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiés. L'utilisation du Cidofovir chez les enfants atteints du SIDA justifie une extrême prudence en raison du risque de cancérogénicité à long terme et de toxicité pour la reproduction. L'administration de Cidofovir aux enfants ne doit être entreprise qu'après une évaluation minutieuse et seulement si les avantages potentiels du traitement l'emportent sur les risques.

Utilisation Gériatrique

Aucune étude de sécurité ou d'efficacité du Cidofovir n'a été menée chez des patients âgés de plus de 60 ans. Étant donné que les personnes âgées ont fréquemment une filtration glomérulaire réduite, une attention particulière doit être accordée à l'évaluation de la fonction rénale avant et pendant l'administration du Cidofovir (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1. La néphrotoxicité: Toxicité rénale, se manifestant par = 2 protéinurie, élévation de la créatinine sérique de = 0.4 mg / dL, ou diminution de la clairance de la créatinine = 55 mL / min, sont survenus chez 79 des 135 (59%) patients recevant du Cidofovir à une dose d'entretien de 5 mg / kg toutes les deux semaines. Des réductions de la dose d'entretien de 5 mg / kg à 3 mg / kg en raison d'une protéinurie ou d'une élévation de la créatinine sérique ont été effectuées chez 12 des 41 (29%) patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour une rétinite à CMV (étude 106) et chez 19 des 74 (26%) patients qui avaient reçu un traitement antérieur pour une rétinite à CMV (étude 107). L'utilisation antérieure de foscarnet a été associée à un risque accru de néphrotoxicité, par conséquent, ces patients doivent être surveillés de près (voir Contre-indications, AVERTISSEMENT, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
2. Neutropénie: Dans les essais cliniques, à la dose d'entretien de 5 mg / kg, une diminution du nombre absolu de neutrophiles à = 500 cellules / mm³ hne survenue chez 24% des patients. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) a été utilisé chez 39% des patients.
3. Diminution de la Pression Intraoculaire / Hypotonie Oculaire: Parmi le sous-groupe de patients surveillés pour les changements de pression intraoculaire, une diminution de 50% par rapport à la valeur initiale de la pression intraoculaire a été rapportée chez 17 des 70 patients (24%) à la dose d'entretien de 5 mg/kg. Une hypotonie sévère (pression intraoculaire de 0-1 mm Hg) a été rapportée chez 3 patients. Le risque d'hypotonie oculaire peut être augmenté chez les patients atteints de diabète sucré préexistant.
4. Uvéite / Irite Antérieure: Des cas d'uvéite ou d'iritis ont été rapportés au cours des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients recevant un traitement par Cidofovir. Une uvéite ou une iritis a été rapportée chez 15 des 135 (11%) patients recevant une dose d'entretien de 5 mg/kg. Un traitement par corticostéroïdes topiques avec ou sans agents cycloplégiques topiques peut être envisagé. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'uvéite/iritis pendant le traitement par le Cidofovir.
5. L'Acidose Métabolique: Un diagnostic de syndrome de Fanconi, qui se manifeste par de multiples anomalies de la fonction tubulaire rénale proximale, a été rapporté chez 1% des patients. Des diminutions du bicarbonate sérique à = 16 mEq / L sont survenues chez 16% des patients traités par le cidofovir. Des cas d'acidose métabolique associés à un dysfonctionnement hépatique et à une pancréatite entraînant la mort ont été rapportés chez des patients recevant du Cidofovir.

Dans les essais cliniques, le Cidofovir a été retiré en raison d'événements indésirables chez 39% des patients traités par 5 mg/kg toutes les deux semaines en traitement d'entretien.

L'incidence des effets indésirables signalés comme graves dans trois études cliniques contrôlées chez des patients atteints de rétinite à CMV, quelle que soit la relation présumée avec le médicament, est indiquée dans le tableau 4.

Tableau 4. Événements indésirables cliniques Graves ou Anomalies Biologiques Survenant chez > 5% des patients

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, quelle que soit leur relation avec les médicaments à l'étude (cidofovir ou probénécide) ou leur gravité, sont indiqués dans le tableau 5.

La liste supplémentaire d'événements indésirables / maladies intercurrentes ci-après a été observée dans les études cliniques sur le Cidofovir et est listée ci-dessous indépendamment du lien de causalité avec le Cidofovir. L'évaluation de ces rapports a été difficile en raison des diverses manifestations de la maladie sous-jacente et parce que la plupart des patients ont reçu de nombreux médicaments concomitants.

Corps Dans Son Ensemble

douleur abdominale, blessure accidentelle, SIDA, réaction allergique, mal de dos, cathéter bloqué, cellulite, douleur thoracique, frissons et fièvre, cryptococcose, kyste, décès, œdème du visage, syndrome pseudo-grippal, hypothermie, réaction au site d'injection, malaise, trouble des muqueuses, douleur au cou, surdosage, réaction de photosensibilité, sarcome, septicémie

Système Cardiovasculaire

cardiomyopathie, trouble cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive, hypertension, hypotension, migraine, pâleur, trouble vasculaire périphérique, phlébite, hypotension posturale, choc, syncope, tachycardie, trouble vasculaire, œdème

Système Digestif

cholangite, colite, constipation, œsophagite, dyspepsie, dysphagie, incontinence fécale, flatulence, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, gingivite, hépatite, hépatomégalie, hépatosplénomégalie, jaunisse, fonction hépatique anormale, lésions hépatiques, nécrose hépatique, méléna, pancréatite, rectite, trouble rectal, stomatite, stomatite aphteuse, décoloration de la langue, ulcération de la bouche, carie dentaire

Système Endocrinien

insuffisance du cortex surrénalien

Hemic

anémie hypochrome, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, réaction de type lymphome, pancytopénie, trouble splénique, splénomégalie, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique

Métabolique

cachexie, déshydratation, œdème, hypercalcémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperlipémie, hypocalcémie, hypoglycémie, réaction hypoglycémique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du CHIGNON, augmentation de la déshydrogénase lactique, augmentation du SGOT, augmentation du SGPT, œdème périphérique, alcalose respiratoire, soif, perte de poids, gain de poids

Système Musculo-Squelettique

arthralgie, arthrose, nécrose osseuse, douleur osseuse, trouble articulaire, crampes dans les jambes, myalgie, myasthénie, fracture pathologique

Système Nerveux

rêves anormaux, démarche anormale, syndrome cérébral aigu, agitation, amnésie, anxiété, ataxie, trouble cérébrovasculaire, confusion, convulsion, délire, démence, dépression, vertiges, toxicomanie, bouche sèche, encéphalopathie, paralysie faciale, hallucinations, hémiplégie, hyperesthésie, hypertonie, hypotonie, incoordination, augmentation de la libido, insomnie, myoclonie, nervosité, neuropathie, paresthésie, trouble de la personnalité, somnolence, trouble de la parole, tremblements, contractions, vasodilatation, vertige

Système Respiratoire

asthme, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, hyperventilation, hypoxie, augmentation des expectorations, œdème du larynx, trouble pulmonaire, pharyngite, pneumothorax, rhinite, sinusite

Peau

acné, angioedème, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliative, furonculose, herpès simplex, trouble des ongles, prurit, éruption cutanée, séborrhée, décoloration de la peau, trouble cutané, hypertrophie cutanée, ulcère cutané, transpiration, urticaire

Sens Spéciaux

vision anormale, amblyopie, cécité, cataracte, conjonctivite, lésion cornéenne, opacité cornéenne, diplopie, sécheresse oculaire, trouble de l'oreille, douleur auriculaire, trouble oculaire, douleur oculaire, hyperacousie, iritis, kératite, myosis, otite externe, otite moyenne, trouble de la réfraction, décollement de la rétine, trouble rétinien, perversion du goût, acouphènes, uvéite, défaut du champ visuel, perte auditive

Appareil Génito-Urinaire

diminution de la clairance de la créatinine, dysurie, glycosurie, hématurie, calculs rénaux, mammite, métorragie, nycturie, polyurie, trouble de la prostate, néphrophathie toxique, urétrite, coulées urinaires, incontinence urinaire, rétention urinaire, infection des voies urinaires

Tableau 5. Tous les Événements Indésirables Cliniques, Anomalies Biologiques ou Maladies Intercurrentes, Quelle que soit leur Gravité, Survenant chez > 15% des Patients

Déclaration Des Effets Indésirables

Les tumeurs malignes ou les effets indésirables graves qui surviennent chez les patients ayant reçu du Cidofovir doivent être signalés à Gilead par écrit au Directeur de la recherche clinique, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 ou en appelant 1-800-GILEAD-5 (445-3235), ou à FDA MedWatch 1 - 800-FDA-1088/fax 1-800-FDA-0178.

Deux cas de surdosage en cidofovir ont été rapportés. Ces patients ont reçu des doses uniques de Cidofovir à 16,3 mg/kg et 17,4 mg/kg, respectivement, avec un probénécide oral concomitant et une hydratation intraveineuse. Dans les deux cas, les patients ont été hospitalisés et ont reçu du probénécide oral (un gramme trois fois par jour) et une hydratation intraveineuse vigoureuse avec une solution saline normale pendant 3 à 5 jours. Aucune modification significative de la fonction rénale n'a été observée chez aucun des patients.

Le cidofovir doit être administré avec le probénécide. La pharmacocinétique du cidofovir, administré à la fois sans et avec le probénécide, est décrite ci-dessous.

La pharmacocinétique du cidofovir sans probénécide a été évaluée chez 27 patients infectés par le VIH avec ou sans infection à CMV asymptomatique. Une pharmacocinétique indépendante de la dose a été démontrée après une perfusion hr de 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) et 10.0 (n = 8) mg / kg (Voir le tableau 2 pour les paramètres pharmacocinétiques). Aucune accumulation de cidofovir n'a été observée après 4 semaines d'administration répétée de 3 mg / kg / semaine (n = 5) sans probénécide. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, environ 80 à 100% de la dose de Cidofovir a été retrouvée inchangée dans les urines en 24 heures (n = 27). La clairance rénale du cidofovir était supérieure à la clairance de la créatinine, indiquant que la sécrétion tubulaire rénale contribue à l'élimination du cidofovir

La pharmacocinétique du cidofovir administré avec le probénécide a été évaluée chez 12 patients infectés par le VIH avec ou sans infection à CMV asymptomatique et 10 patients atteints de rétinite à CMV récurrente. Une pharmacocinétique indépendante de la dose a été observée pour le cidofovir, administré avec le probénécide, après une heure de perfusions de 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6), et 7.5 (n = 4) mg / kg (Voir Tableau 2). Environ 70 à 85% de la dose de Cidofovir administrée avec le probénécide concomitant a été excrétée sous forme inchangée dans les 24 heures. Lorsque le cidofovir a été administré avec du probénécide, la clairance rénale du cidofovir a été réduite à un niveau compatible avec la clairance de la créatinine, ce qui suggère que le probénécide bloque la sécrétion tubulaire rénale active du cidofovir

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du Cidofovir Après perfusions de 3,0 et 5,0 mg / kg, Sans et Avec le Probénécide*

In vitro, le cidofovir était lié à moins de 6% aux protéines plasmatiques ou sériques dans la plage de concentration du cidofovir comprise entre 0,25 et 25 µg/mL. Les concentrations de LCR de cidofovir après perfusion intraveineuse de Cidofovir à 5 mg / kg avec probénécide concomitant et hydratation intraveineuse étaient indétectables (<0,1 µg/mL, seuil de détection du dosage) 15 minutes après la fin d'une perfusion d'une heure chez un patient dont la concentration sérique correspondante était de 8,7 µg/mL.