Ultibro

Thérapie de soutien à long terme pour les troubles de la reproduction bronchique chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique, soulageant les symptômes et réduisant le nombre d'exacerdations.

Inhalation.

Le médicament est une capsule avec une poudre pour inhalation, qui ne doit être utilisée que pour l'inhalation par la bouche à l'aide d'un dispositif spécial pour l'inhalation (bryshaler), qui est inclus. Les capsules ne peuvent pas être prises à l'intérieur. Les capsules avec de la poudre pour inhalation doivent être stockées dans la plaquette thermoformée et retirées immédiatement avant utilisation.

Dose recommandée d'Ultibro^® Brischaler^® est de 50 mcg + 110 mcg (contenu par 1 capuchon.) 1 fois par jour. Le médicament est inhalé quotidiennement 1 fois par jour en même temps. En cas de dose, il doit être inhalé le plus tôt possible.

Le patient doit être informé de l'irrecevabilité d'utiliser plus d'une dose de médicament par jour.

Avant de commencer le médicament, le patient doit être formé à la bonne utilisation du dispositif d'inhalation.

En l'absence d'amélioration de la fonction respiratoire, assurez-vous que le patient utilise correctement le médicament.

Le médicament doit être inhalé et non avalé.

Groupes de patients spéciaux

Plus de 75 ans. Aucune correction posologique n'est requise chez les patients de plus de 75 ans.

Violation de la fonction des reins. Ne nécessite pas de correction de la dose lors de l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale d'un degré léger ou modéré. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un stade terminal du CBP nécessitant une hémodialyse, le médicament Ultibro^® Brischaler^® ne doit être appliqué que si le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel.

Violation de la fonction hépatique. Ne nécessite pas de correction de la dose lors de l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance pulmonaire et une fonction hépatique modérée. L'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

Mode d'emploi du dispositif d'inhalation

Chaque paquet du médicament Ultibro^® Brischaler^® contient:

- 1 appareil pour l'inhalation - un brischaler ;

- cloques avec capsules avec poudre pour inhalation.

Les capsules avec de la poudre pour inhalation ne peuvent pas être prises vers l'intérieur.

Le dispositif d'inhalation de l'emballage est destiné à être utilisé uniquement avec les capsules du médicament Ultibro^® Brischaler^®.

Pour l'inhalation de gélules dans l'emballage, seul un brischaler est utilisé.

Les capsules d'Ultibro ne doivent pas être utilisées^® Brischaler^® avec un autre appareil pour l'inhalation et, à son tour, n'utilisez pas de brischaler pour inhaler d'autres médicaments.

Après 30 jours d'utilisation, le brischaler doit être éliminé.

Comment utiliser un dispositif d'inhalation

1. Retirez le couvercle.

2. Ouvrez l'appareil pour l'inhalation. Pour ouvrir le hérisseur, vous devez le prendre fermement comme base et incliner l'embout buccal.

3. Préparez la capsule: séparez 1 bl. de l'emballage des cloques, en le déchirant de la perforation; prendre 1 bl. et retirez-en le film protecteur pour libérer la capsule.

4. Retirez la capsule: les capsules doivent être stockées dans une plaquette et retirées seulement immédiatement avant utilisation; essuyez vos mains et retirez la capsule de la plaquette. N'avalez pas la capsule.

5. Insérez la capsule dans le brischaler: placez la capsule dans la chambre de la capsule; ne mettez jamais la capsule directement dans l'embout buccal.

6. Fermez le dispositif d'inhalation: fermez hermétiquement le brischaler, lors de la fermeture, un clic doit être entendu.

7. Percer la capsule: garder le hérisseur droit pour que l'embout buccal soit dirigé; en même temps, appuyez sur la fin sur les deux boutons, lors du perçage de la capsule, un clic doit être entendu. Ne cliquez pas sur les boutons pour percer la capsule plus d'une fois.

8. Relâchez complètement les boutons du Brischaler des deux côtés.

9. Respirez: avant d'insérer l'embout buccal dans votre bouche, faites une expiration complète; ne soufflez jamais sur l'embout buccal.

dix. Inspirez le médicament: mettez le truc blond du hérisseur dans votre bouche et serrez fermement vos lèvres autour de lui; en tenant le hérisseur avec votre main, faites un uniforme rapide aussi profond que possible. Ne cliquez pas sur les boutons du dispositif de perçage.

onze. Faites attention. Lorsque le patient inhale par un dispositif d'inhalation, il doit entendre un son grinçant caractéristique créé en tournant la capsule dans la chambre et en pulvérisant la poudre. Il peut ressentir le goût sucré du médicament dans sa bouche. Si le patient n'entend pas de bruit de frappe, cela peut signifier que la capsule est coincée dans la chambre du brischaler. Dans ce cas, vous devez ouvrir le brischaler et libérer doucement la capsule, en frappant à la base de l'appareil. Pour libérer la capsule, ne cliquez pas sur les boutons pour percer la capsule. Si nécessaire, répétez les étapes 9 et 10.

12. Retenez votre souffle: si le patient a entendu un son caractéristique lorsqu'il est inhalé, retenez son souffle le plus longtemps possible (afin de ne pas ressentir de sensations désagréables) et sortez l'embout buccal de sa bouche, puis expirez; ouvrir le brischaler et voir si la poudre est restée dans la capsule. Si la poudre reste dans la capsule, fermez le brischaler et répétez les étapes 9 à 12. La plupart des gens peuvent vider la capsule pour 1 ou 2 inhalations.

Certaines personnes toussent pendant une courte période après l'inhalation du médicament. Si le patient tousse, il ne devrait pas s'inquiéter. S'il n'y a pas de poudre dans la capsule, le patient a reçu une dose complète du médicament.

treize. Retirez la capsule: après avoir pris la dose quotidienne d'Ultibro^® Brischaler^®rejetant l'embout buccal, retirez la capsule vide, frappez sur l'appareil pour l'inhalation et jetez-la; fermez l'embout buccal du brischaler et fermez-le avec un couvercle. Ne conservez pas de gélules dans le brischaler.

Informations importantes

N'avalez pas de gélules avec de la poudre pour inhalation.

Utilisez uniquement le brachaler dans l'emballage.

Les capsules doivent être stockées dans une plaquette et récupérées immédiatement avant utilisation.

Ne mettez jamais une capsule dans un shtuk diamant d'un brisohaler.

Ne cliquez pas sur le dispositif de perçage plus d'une fois.

Ne soufflez jamais un embout buccal.

Perforez toujours la capsule avant l'inhalation.

Ne lavez pas le brichaler. Gardez-le au sec (voir. Comment nettoyer le brichaler).

Ne démontez pas le brichaler.

Lancer un nouvel emballage du médicament, pour l'inhalation de gélules, utiliser toujours un nouveau brischaler dans l'emballage.

Ne conservez pas de gélules dans le brischaler.

Conservez toujours des ampoules avec des capsules et un stimulateur dans un endroit sec.

Informations supplémentaires

Dans de très rares cas, de petits morceaux de capsules peuvent pénétrer dans votre bouche. Ne vous inquiétez pas si le patient les a inhalés ou avalés, ce n'est pas dangereux. Afin de minimiser ce phénomène, la capsule ne doit pas être perforée plus d'une fois.

Comment nettoyer le brichaler

Vous devez nettoyer le Brischaler une fois par semaine. Essuyez l'embout buccal à l'extérieur et à l'intérieur avec un tissu propre et sec. N'utilisez jamais d'eau pour nettoyer le Brischaler. Gardez-le au sec.

hypersensibilité au glycopirronium, à l'indacaterol ou à tout autre composant constituant le médicament;

non transféré au galactose, au déficit en lactase ou à la malabsorption du glucose-galactose (le médicament contient du lactose);

âge jusqu'à 18 ans (efficacité et sécurité non établies).

L'utilisation simultanée de médicaments contenant d'autres bêta n'est pas recommandée₂adrénomimétiques à action prolongée ou bloqueurs de choline m à action prolongée.

Avec prudence : maladies concomitantes du CCC (maladie cardiaque chimique (y compris h. angine de poitrine instable), infarctus aigu du myocarde (y compris.h. dans l'histoire) hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque, allongement de l'intervalle QTc (QT ajusté> 0,44 s) troubles convulsifs; thyrotoxicose; diabète sucré; Syndrome d'allongement de l'intervalle QT; utilisation simultanée de médicaments, intervalle QT allongé (médicaments anti-arythmiques des classes IA et III, antidépresseurs tricycliques et tétracycliques, antipsychotiques, macrolides, médicaments antifongiques, dérivés de l'imidazole, quelques antihistaminiques, en t.h. astémizol, terphénadine, abastine), médicaments contre l'anesthésie générale du groupe des barbituriques; hyperréactivité au bêta₂-adrénomimétiques; glaucome à angle fermé; troubles sévères de la fonction hépatique; maladies accompagnées d'un retard dans l'urine; insuffisance rénale (SKF inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²), y compris le stade terminal de l'insuffisance rénale, nécessitant une hémodialyse (l'utilisation du médicament n'est possible que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel).

Phénomènes indésirables (NY) lors de l'utilisation du médicament Ultibro^® Brischaler^® se caractérisent par des symptômes typiques des m-cholinoblockers et bêta₂-adrénomimétiques utilisés en monothérapie. Les autres UN les plus fréquentes associées à ce médicament (qui ont été notées chez au moins 3% des patients et plus souvent que dans le groupe placebo) comprennent la toux et la nasopharyngite.

Chez les patients atteints de MPOC, lors de l'inhalation aux doses recommandées, le médicament ne fournit pas de bêta systémique cliniquement significatif₂-action adrénomimétrique. Le SMS a en moyenne changé d'au plus 1 oud./ min, et la tachycardie s'est développée rarement et à une fréquence inférieure à celle du groupe placebo. La fréquence de développement d'une extension significative de l'intervalle QTc (> 450 ms) et de l'hypocalémie était similaire à celle du groupe placebo.

Vous trouverez ci-dessous les NY observés lors de l'utilisation du médicament pendant les essais cliniques (durée 6 et 12 mois), le médicament a été utilisé 1 fois par jour chez les patients atteints de MPOC. NY sont regroupés selon la classification des organes et des systèmes d'organes MedDRA Au sein de chaque groupe d'organes et de systèmes d'organes, les NY sont répertoriés afin de réduire la fréquence d'occurrence. Les critères suivants sont utilisés pour estimer la fréquence d'occurrence: très souvent ≥1 / 10); souvent (≥1 / 100, <1/10); rarement (≥1 / 1000, <1/100); rarement (≥1 / 1000, <1/1000); très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels. Au sein de chaque groupe, la fréquence d'occurrence de NY est indiquée dans l'ordre de réduire leur gravité.

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - une infection des voies respiratoires supérieures; souvent - nazofaringite, infection des voies urinaires, sinusite, rhinite.

Du côté du système immunitaire : souvent - hypersensibilité.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyperglycémie et diabète sucré.

Troubles du mouvement : rarement - insomnie.

Du côté du système nerveux : souvent - étourdissements, maux de tête; rarement - paresthésie.

Du côté du corps de vue: rarement - glaucome¹.

Du coeur : rarement - IBS, arythmie vacillante, tachycardie, un sentiment de rythme cardiaque.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : souvent - toux, douleur dans le rotoglot, perm dans la gorge; rarement - saignements de nez, bronchospasme paradoxal.

Du système digestif : souvent - dyspepsie, caries dentaires; rarement - muqueuse orale sèche, gastro-entérite.

De la peau et du tissu sous-cutané: rarement - éruption cutanée / zud.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: rarement - douleur musculaire squelettique, spasme musculaire, douleur dans les membres, myalgie.

Des reins et des voies urinaires: souvent - obstruction de la vessie, retard d'urine.

Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: souvent - fièvre¹douleur thoracique; rarement - gonflement périphérique, fatigue.

Au cours des études post-démarrage, les réactions secondaires suivantes ont été identifiées (puisque les messages ont été reçus volontairement d'une population indéfinie, il n'est pas possible de déterminer de manière fiable la fréquence de développement des données de NY, et donc ils sont classés comme fréquence inconnue). NY sont regroupés selon la classification des organes et des systèmes d'organes MedDRA Au sein de chaque groupe, les NY sont indiqués dans l'ordre de réduire leur gravité.

Du côté du système immunitaire : gonflement angioneurotique.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : dysphonie.

Description des effets indésirables individuels

De NY typique des bloqueurs de m-choline, la bouche sèche a été le plus souvent observée (0,64 contre 0,45% dans le groupe placebo); cependant, dans le contexte de l'utilisation du médicament Ultibro^® Brischaler^® ce NY a été noté moins souvent que dans le contexte de l'utilisation de la glycopirronie en monothérapie. Dans la plupart des cas, la bouche sèche était mal exprimée et associée à l'utilisation du médicament, aucun cas grave n'a été noté.

La toux était souvent notée, mais, en règle générale, elle était faiblement exprimée.

Certains NY graves, y compris les réactions d'hypersensibilité et le SCI, ont été notés comme NY dans le contexte de l'utilisation de l'indacaterol en monothérapie. Chez les patients du groupe de consommation de médicaments Ultibro^® Brischaler^® des réactions d'hypersensibilité et du SCI ont été notées avec une fréquence de 2,06% (0% dans le groupe placebo) et 0,67% (0,78% dans le groupe placebo), respectivement.

Si l'un des effets indésirables indiqués dans la description est exacerbé ou si le patient a remarqué d'autres effets indésirables non spécifiés dans la description, vous devez en informer le médecin.

¹De nouveaux NY observés dans le contexte de l'utilisation du médicament combiné Ultibro^® Brischaler^® et non noté lors de l'utilisation de chacun des composants en monothérapie.

Symptômes : chez les patients atteints de BPCO après 14 jours d'utilisation du médicament Ultibro^® Brischaler^® à des doses plusieurs fois supérieures à la thérapeutique, une augmentation de la fréquence d'apparition de l'extrasystolie ventriculaire a été notée. En général, une tachycardie ventriculaire instable a été notée chez quatre patients, tandis que la durée de l'épisode le plus long était de 4 s (9 abréviations).

On suppose que la surdose d'Ultibro^® Brischaler^® caractérisé par des symptômes typiques d'un surdosage bêta₂- Adrénomimétiques tels que tachycardie, tremblements, palpitations cardiaques, maux de tête, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypocalémie et hyperglycémie, ainsi que les symptômes typiques d'une surdose de molinoblateurs, tels qu'une augmentation de la PIO (accompagnée de douleurs.

Informations sur le surdosage de glycopirronium. Chez les patients atteints de BPCO, l'administration régulière par inhalation de glycopirronium à une dose totale de 100 et 200 mcg une fois par jour pendant 4 semaines a été bien tolérée.

Une intoxication aiguë lors de l'ingestion accidentelle d'une capsule du glycopirronium du bromure est peu probable en raison de la faible biodisponibilité de la glycopirronie lorsqu'elle est prise par voie orale (environ 5%).

C_max et l'ASC, après / dans l'introduction de 150 mcg de glycopirronium chez des volontaires sains, étaient respectivement environ 50 et 6 fois plus élevées que C_ss et l'ASC en équilibre, obtenue en utilisant du glycopirronium inhalé aux doses recommandées. Aucun signe de surdosage n'a été identifié.

Informations sur la surdose d'indacaterol. Après l'utilisation unique de l'indacaterol chez les patients atteints de BPCO à une dose dépassant le maximum thérapeutique de 10 fois, une augmentation modérée de la CSW, une augmentation de la pression artérielle et une extension de l'intervalle QTc ont été notées.

Traitement: une thérapie de soutien et symptomatique est montrée. Dans les cas graves, une hospitalisation peut être nécessaire. Si nécessaire, un adrénoblocateur bêta sélectif est possible. Les bêta-adrénoblocateurs sélectifs ne doivent être utilisés avec prudence que sous une surveillance médicale stricte, car leur utilisation peut provoquer le développement d'un bronchospasme.

Le médicament Ultibro^® Brischaler^® - un médicament combiné par inhalation avec un effet à long terme. Le glycopirronium et l'indacaterol qui le composent provoquent une relaxation des muscles lisses des bronches, renforçant mutuellement l'effet bronchique les uns des autres en raison des différents mécanismes d'action visant différents types de récepteurs. Parce que la densité de l'emplacement des récepteurs de la m-choline et du bêta₂-Les récepteurs des voies respiratoires centrales et périphériques varient, bêta₂-Les adrénomimétiques sont plus efficaces pour la bronchoréline des voies respiratoires périphériques, tandis que les bloqueurs de m-choline ont un effet plus prononcé sur les voies respiratoires centrales. Ainsi, une combinaison de bloqueur de m-choline et de bêta₂-adrénomimétiques favorise une bronchodation optimale dans les voies respiratoires inférieures d'une personne.

Glycopirronium - Il s'agit d'un bloqueur de moline par inhalation à action prolongée conçu pour soutenir la thérapie des troubles bronchiques à travers le pays chez les patients atteints de MPOC. Une régulation nerveuse de la bronchoconstriction est assurée par un système nerveux parasympathique, la stimulation cholinergique est donc un élément clé du trouble de croisement bronchique réversible à la MPOC. Le mécanisme d'action de la glycopirronie est basé sur le blocage de l'action bronchoconstrique de l'acétylcholine sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires, ce qui conduit à un effet bronchodilatant. 5 sous-types de récepteurs de muscarine (M_1-5). On sait que seuls les sous-types de M_1-3 impliqué dans la fonction physiologique du système respiratoire. Le glycopirronium a une affinité prononcée pour ces types de récepteurs, et il a une reproduction 4 à 5 fois supérieure par rapport à M₁- et M₃récepteurs par rapport à M₂récepteurs. Cela conduit au développement rapide de l'effet thérapeutique après inhalation, ce qui est confirmé par les essais cliniques. L'effet bronchique du glycopirronium après inhalation persiste pendant plus de 24 heures. La durée de son action après inhalation est due au maintien prolongé de la concentration thérapeutique du médicament dans les poumons, qui est confirmé par un T plus long_1/2 glycopirronie après inhalation par rapport à in / in introduction.

Indacaterol est un bêta sélectif₂-adrénomimétique de l'action ultra-longue (dans les 24 heures pour une utilisation unique). Effet pharmacologique du bêta₂-Les adrénomimétiques, y compris l'indacaterol, sont associés à la stimulation de l'adénilatcyclase intracellulaire - une enzyme qui catalyse la transformation de l'ATP en un cyclique 3 ', 5'-AMF (tsAMF). Une augmentation du contenu du CAMF entraîne une relaxation des muscles lisses des bronches. L'indacaterol est un agoniste bêta presque complet₂-adrénercepteurs; effet stimulant du médicament sur bêta₂-Les récepteurs sont 24 fois plus forts que le bêta₁-adrénercepteurs et 20 fois plus forts que le bêta₃-Adrenorécepteurs. Après inhalation, l'indacaterol a un effet bronchique rapide et durable. La sélectivité de l'indacaterol est similaire à la sélectivité du formotérol. Après inhalation, l'indacaterol a un effet bronchique local. Dans les bronches humaines isolées, l'indacaterol a un effet rapide et durable.

L'effet du médicament Ultibro^® Brischaler^® survient déjà après 5 minutes après l'inhalation et reste inchangé pendant 24 heures, apportant une amélioration significative persistante de la fonction pulmonaire: le 26 sous traitement, une augmentation de l'OFV dans la première seconde (OFV1) une moyenne de 320 ml par rapport à cet indicateur chez les patients, recevoir un placebo, et 110 ml — par rapport à la glycopirronie en monothérapie, indacaterol ou thiotropie. Il y a également eu une diminution de la capacité résiduelle fonctionnelle des poumons et du volume résiduel des poumons de 350 et 380 ml (p <0,001) respectivement, par rapport à ceux qui ont reçu un placebo après 60 minutes après avoir pris le premier jour et les deux indicateurs de 520 ml (p <0,001) par rapport à ceux qui ont reçu un placebo après 21 jours de traitement. Lors de l'utilisation du médicament, une diminution de l'essoufflement et une amélioration de la tolérance à l'effort physique sont notées. Il y a également une diminution fiable du risque d'exacerbations de la MPOC (augmentation du temps jusqu'à la prochaine exacerbation) et une diminution du besoin d'inhalation bêta₂- adrénomimétiques à courte durée d'action et amélioration de la qualité de vie des patients (estimation à l'aide d'un questionnaire certifié à St. George's Hospital).

Aucune preuve n'a été obtenue du développement de la tachyfilaxie pour le médicament à usage prolongé par rapport au placebo ou à l'utilisation de chacun des composants existants en monothérapie.

Sur la base d'études cliniques, il est démontré que le médicament est Ultibro^® Brischaler^® aux doses thérapeutiques et supraprathérapeutiques n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le SMS, la durée de l'intervalle QT, la teneur en potassium et la concentration de glucose dans le sérum sanguin.

Aspiration

Après inhalation du médicament T_max la glycopirronie et l'indacaterol dans le plasma sanguin étaient respectivement de 15 et 5 minutes. L'exposition à la glycopirronie en équilibre lorsqu'elle est utilisée dans le cadre du médicament Ultibro^® Brischaler^® correspond à cela lors de l'inhalation de glycopirronium en monothérapie.

Selon l'étude in vitro, une dose d'indacaterol délivrée aux poumons lors de l'utilisation du médicament Ultibro^® Brischaler^®, correspond à cela après avoir utilisé l'indacaterol en monothérapie à une dose de 150 μg. L'exposition à l'indacaterol en équilibre lors de l'utilisation du médicament Ultibro^® Brischaler^® correspond ou peut être légèrement inférieur à celui de l'inhalation d'indacaterol en monothérapie à une dose de 150 μg. Biodisponibilité absolue de l'indacaterol lors de l'utilisation du médicament Ultibro^® Brischaler^® est de 47 à 66%, glycopirronium - environ 40%.

Glycopirronium. Après inhalation, le glycopirronium s'est rapidement absorbé et atteint C_max dans un plasma sanguin après 5 minutes. Environ 90% de l'exposition du système au glycopirronium est absorbée dans les poumons et 10% - lors de l'absorption dans l'écran LCD. La biodisponibilité absolue du glycopirronium après inhalation est estimée à 40% de la dose délivrée. Dans le contexte d'inhalations régulières (1 fois par jour) C_ss le glycopirronium est atteint en 1 semaine. L'exposition au glycopirronium en équilibre était 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première inhalation. C_max glikopirronium en équilibre (lors de l'inhalation de la dose recommandée une fois par jour) et la concentration de glycopirronium dans le plasma sanguin immédiatement avant de prendre une autre dose sont respectivement de 166 et 8 pg / ml.

Indacaterol. T_max l'indacaterol sérique sanguin est d'environ 15 minutes après des inhalations uniques ou répétées. La concentration d'indacaterol dans le sérum sanguin augmente avec la réutilisation du médicament 1 fois par jour. C_ss les substances dans le sang sont atteintes dans les 12 à 15 jours suivant l'utilisation du médicament. Lors de l'inhalation à une dose de 60 à 480 μg (dose délivrée aux poumons) avec une fréquence de 1 fois par jour pendant 14 jours, le coefficient cumulatif de l'indacaterol, estimé par l'ASC le 1er, 14 ou 15e jour, est de 2,9 à 3,8.

Distribution

Glycopirronium. Après dans / dans l'introduction de V_ss le glycopirronium était de 83 l et V_d dans la phase terminale (V_z) - 376 l. Sembling V_z après inhalation (V_z/ F) s'élevait à 7310 l, ce qui reflète une élimination plus lente après inhalation. In vitro la connexion du glycopirronium avec les protéines du plasma sanguin humain était de 38 à 41% à une concentration de 1 à 10 ng / ml. Les concentrations indiquées sont au moins 6 fois supérieures à C_max en équilibre lorsqu'il est utilisé à une dose de 50 μg / jour.

Indacaterol. Après dans / dans l'introduction de V_z l'indacaterol était de 2361–2557 l, ce qui indique une distribution importante du médicament. Communication avec les protéines de sérum et de plasma de sang humain in vitro est d'environ 95%.

Métabolisme

Glycopirronium. In vitro il a été noté que l'hydroxylation au glycopirronium conduit à la formation de divers métabolites mono- et bis-hydroxylés, et l'hydrolyse directe conduit à la formation de dérivés de l'acide carbonique (M9). Recherche in vitro ont montré que les isophermes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative de la glycopirronie. L'hydrolyse jusqu'à M9 est apparemment catalysée par des enzymes de la famille des cholinestérases. Depuis la recherche in vitro n'a pas révélé le métabolisme de la substance active dans les poumons et la contribution de M9 à la circulation était minime (4% de C_max et glycopirronie de l'ASC) après dans / en administration, on suppose que le M9 est formé d'une fraction de la substance active qui est passée par l'écran LCD après inhalation par hydrolyse présystémique et / ou au premier passage dans le foie. Après inhalation ou en / en administration, seule une quantité minimale de M9 a été trouvée dans l'urine (≤ 0,5% de la dose introduite). Des conjugués de glucurone et / ou de sulfate de glycopirronium ont été trouvés dans l'urine humaine après des inhalations répétées d'une quantité d'environ 3% de la dose délivrée. Inhibiting Research in vitro a montré que le glycopirronium n'a pas une capacité significative à supprimer l'activité des isopéries CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5, les protéines de transport MDR1, MRP1 ou MXR,. Recherche sur l'induction enzymatique in vitro n'a pas révélé en glycopirronie la capacité cliniquement significative à induire l'isophénie du cytochrome P450, de l'enzyme UGT1A1 et des protéines d'émetteur-récepteur MDR1 et MRP2.

Indacaterol. Lorsqu'il est pris à l'intérieur d'un isotope radioactif étiqueté de l'indacaterol, l'indacaterol constant est le principal composant du sérum sanguin et représente environ 1/3 de l'ASC quotidienne. Parmi les métabolites de l'indacaterol dans le sérum sanguin, le dérivé hydroxylé de l'indacaterol est le plus déterminé. Fenolny O-glucuronide indacaterol et hydroxylés indacaterol se trouvent en plus petites quantités. De plus, des diastéréomères de dérivés hydroxylés, de N-glucuronide indacaterol et de produits d'étiquetage C et N sont identifiés. L'UGT1A1 est le seul isoferment qui métabolise l'indacathérol en O-glucuronide phénolique. L'hydroxylation à l'indacatérol se fait principalement en utilisant l'isoferment du CYP3A4. Il a également été constaté que l'indacaterol est un substrat à faible teneur en afin pour le support membranaire des molécules de P-gp.

La conclusion

Glycopirronium. L'élimination de la glycopirronie par les reins atteint 60 à 70% de la clairance plasmatique totale, 30 à 40% sont excrétés par d'autres moyens - avec de la bile ou en raison du métabolisme. Chez les volontaires sains et les patients atteints de MPOC qui ont reçu du glycopirronium à des doses de 50 à 200 mcg une fois par jour et une fois, et à plusieurs reprises, la cliaire rénale moyenne du glycopirronium variait de 17,4 à 24,4 l / h. L'élimination de la glycopirronie par les reins est due à la sécrétion active du canal. Jusqu'à 23% de la dose se trouve sous forme inchangée dans l'urine. La concentration de glycopirronie dans le plasma sanguin diminue de façon multifazale. Finale moyenne T_1/2 plus longtemps après inhalation (33–57 h) qu'après in / in (6,2 h) ou administration orale (2,8 h). La nature de l'excrétion suggère une absorption prolongée dans les poumons et / ou une pénétration de la glycopirronie dans la circulation sanguine du système pendant et après 24 heures après l'inhalation.

Indacaterol. La quantité d'indacathérol inchangée émise par les reins est inférieure à 2,5% de la dose délivrée. La clairance rénale de l'indacaterol était en moyenne de 0,46 à 1,2 l / h. Étant donné que les sirènes de l'indacaterol sont de 18,8 à 23,3 l / h, il est évident que l'ablation rénale est insignifiante (environ 2 à 5% de clairance systémique). À l'intérieur, l'indacathérol a été rejeté principalement par les intestins: inchangé (54% de la dose) et le type de métabolites hydroxylés (23% de la dose).

La concentration d'indacaterol dans le sérum sanguin diminue de façon multifazique avec une valeur moyenne du T final_1/2 dans la plage de 45,5 à 126 heures. Efficace T_1/2calculé sur la base du cumul de l'indacaterol après une utilisation répétée, variait de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps établi pour atteindre l'équilibre (12-15 jours).

L'ASC de l'équilibre en équilibre a augmenté proportionnellement à la dose délivrée dans la plage de 120 à 480 μg.

Linéarité / non-linéarité

Glycopirronium. Chez les patients atteints de BPCO, l'exposition au système, ainsi que l'excrétion rénale de glycopirronium en équilibre, ont augmenté proportionnellement à la dose dans la plage de 50 à 200 μg.

Indacaterol. L'exposition du système à l'indacaterol augmente proportionnellement à l'augmentation de la dose (de 150 à 600 mcg). L'exposition systémique du médicament est due à son absorption à la fois dans les poumons et dans l'écran LCD

Groupes de patients spéciaux

Le médicament Ultibro^® Brischaler^®. L'âge, le sexe et le poids corporel n'affectent pas de manière significative la pharmacocinétique d'Ultibro^® Brischaler^® chez les patients atteints de BPCO. Une corrélation négative a été révélée entre l'exposition et le poids corporel sec (ou poids corporel), cependant, puisque l'exposition a légèrement changé et que la valeur pronostique du poids corporel sec est faible, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en fonction de ce paramètre. Le tabagisme et la base de référence OFV1 n'ont pas d'effet visible sur l'exposition d'Ultibro^® Brischaler^®.

Glycopirronium. L'âge et le poids corporel sont des facteurs affectant les différences interindividuelles dans la pharmacocinétique du médicament. Dans la dose recommandée, le glycopirronium peut être utilisé en toute sécurité dans n'importe quel groupe d'âge et pour tout poids corporel. Le sexe, le tabagisme et la ligne de base OFV1 n'ont pas d'effet visible sur la glycopirronie de l'ASC.

Indacaterol. L'âge (patients adultes de moins de 88 ans), le sexe et le poids corporel (32–168 kg) n'affectent pas la pharmacocinétique de l'indacaterol chez les patients atteints de MPOC

Violation de la fonction hépatique

Le médicament Ultibro^® Brischaler^®. Basé sur les propriétés pharmacocinétiques de chacun des composants utilisés séparément, le médicament Ultibro^® Brischaler^® peut être utilisé dans la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance pulmonaire et une fonction hépatique modérée. Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne sont pas disponibles.

Glycopirronium. Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopirronium est excrété principalement par les reins. On suppose que la détérioration du métabolisme du glycopirronium dans le foie n'entraînera pas d'augmentation cliniquement significative de l'exposition.

Indacaterol. La pharmacocinétique de l'indacaterol n'a pas changé de manière significative chez les patients présentant une insuffisance pulmonaire et une fonction hépatique modérée. L'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Violation de la fonction des reins

Le médicament Ultibro^® Brischaler^®. Basé sur les propriétés pharmacocinétiques de chacun des composants utilisés séparément, le médicament Ultibro^® Brischaler^® peut être utilisé dans la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou présentant le stade terminal de la maladie rénale chronique (PCB) nécessitant une hémodialyse, le médicament Ultibro^® Brischaler^® ne doit être appliqué que si le bénéfice attendu dépasse le risque possible.

Glycopirronium. La violation de la fonction rénale affecte l'exposition à la glycopirronie. Une augmentation modérée de l'exposition systémique complète à 1,4 fois a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère à modérée et jusqu'à 2,2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et un stade terminal du CBP. Selon une analyse pharmacocinétique populaire, chez les patients atteints de BPCO avec une violation concomitante de la fonction des reins de gravité légère à modérée (estimé par SCF ≥30 ml / min / 1,73 m²) la glycopirronie peut être utilisée aux doses recommandées.

Indacaterol. L'indacaterol étant excrété par les reins dans une faible mesure, la pharmacocinétique du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.

Race et origine ethnique

Le médicament Ultibro^® Brischaler^®. L'effet statistiquement significatif de l'ethnicité sur l'exposition des deux composants n'a pas été révélé après correction du poids corporel sec.

Glycopirronium. Aucune différence significative entre les sous-groupes ethniques n'a été identifiée.

Indacaterol. Aucune distinction n'a été trouvée entre les sous-groupes ethniques. L'expérience de l'utilisation du médicament chez les personnes de la race Negroid est limitée.

• Agent bronchodisant combiné (bloc M-choline + bêta₂-adrénomimétique sélectif) [Beta-adrénomimétiki en combinaisons]

Avec l'utilisation combinée par inhalation de glycopirronium et d'indacaterol en équilibre, les propriétés pharmacocinétiques des deux médicaments n'ont pas changé.

Études spéciales sur l'interaction du médicament Ultibro^® Brischaler^® avec d'autres drogues n'ont pas été effectuées. Informations sur les interactions médicamenteuses possibles du médicament Ultibro^® Brischaler^® sur la base de données sur l'interaction médicamenteuse possible lors de l'utilisation de chacune des substances actives en monothérapie.

Interactions médicinales associées au glycopirrhonium

Recherche in vitro a montré que la glycopirronie n'affecte probablement pas le métabolisme d'autres médicaments. L'inhibition ou l'induction du métabolisme du glycopirronium n'entraîne pas de changements importants dans son exposition. Les transformations métaboliques impliquant plusieurs enzymes jouent un rôle secondaire dans l'élimination du glycopirronium.

Ciméthidine ou autres inhibiteurs du vecteur cationique. Dans les essais cliniques de volontaires sains de la cimétidine, l'inhibiteur des porteurs de cations organiques affectant la clairance rénale du glycopirronium a augmenté l'exposition au glycopirronium de 22% et réduit la clairance rénale de 23%. Sur la base de ces indicateurs, une interaction cliniquement significative n'est pas attendue lors de l'utilisation de glycopirronium avec de la ciméthidine ou d'autres inhibiteurs du vecteur cationique.

m-Holinoblockators. Études spéciales sur l'interaction du médicament Ultibro^® Brischaler^® avec d'autres médicaments contenant des bloqueurs de m-choline, non effectués. Il n'est pas recommandé de le prendre simultanément avec des médicaments contenant des bloqueurs de la choline m à action prolongée.

Interactions médicinales associées à l'indacathérol

Adrénoblocateurs bêta. Étant donné que les bêta-adrénoblocateurs peuvent affaiblir l'effet ou interférer avec le bêta₂-Adrenomimétiks, Ultibro^® Brischaler^® il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément avec des bêta-adrénoblocateurs (y compris des collyres) en l'absence de bonnes raisons pour leur utilisation simultanée. S'il est nécessaire d'utiliser les deux classes de médicaments, la préférence doit être donnée aux bêta-adrénoblocuteurs cardiosélectifs avec prudence.

Médicaments allongeant l'intervalle QT . Comme avec les autres bêta₂-Adrenomimétiks, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'Ultibro^® Brischaler^® chez les patients recevant des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs tricycliques ou d'autres médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT en raison de la possibilité de potentialiser l'effet de l'un des moyens ci-dessus par rapport à la durée de l'intervalle QT. Lorsque vous utilisez des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT, le risque de développer une arythmie ventriculaire augmente.

Préparations symptomimétriques. L'utilisation simultanée d'indacaterol avec sympathie (à la fois en monothérapie et en association) peut augmenter le risque de développement de NY. L'utilisation simultanée de médicaments contenant d'autres bêta n'est pas recommandée₂- adrénomimétiki à action prolongée.

Médicaments hypocalymiques. L'utilisation simultanée de dérivés de la méthylxantine, du SCS ou de diurétiques provoquant une hypocalémie peut améliorer l'hypocalysie possible causée par le bêta₂-adrenomimétiki.

Interaction au niveau de l'isopurmium CYP3A4 et du support de membrane R-gp. L'interaction de l'indacaterol avec des inhibiteurs spécifiques de l'isoferment CYP3A4 et P-gp, tels que le kétoconazole, la physicine rouge, le vérapamil et le ritonavir, a été étudiée. L'utilisation simultanée d'indacaterol avec du vérapamyl a entraîné une augmentation de 1,4 à 2 de l'ASC et une augmentation de 1,5 fois de C_max Lors de l'utilisation de l'indacaterol avec de la glycémie rouge, une augmentation de l'ASC de 1,4 à 1,6 fois et de C a été notée._max 1,2 fois. L'inhibition combinée de la P-gp et de l'isophénium CYP3A4 lors de l'utilisation d'un puissant double inhibiteur du kétoconazole a entraîné une augmentation de l'ASC et du C_max 2 et 1,4 fois, respectivement. Avec l'utilisation simultanée d'indacathérol avec un ritonavir (inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp), une augmentation de l'ASC a été notée 1,6 à 1,8 fois, cependant C_max est resté inchangé. Dans l'ensemble, les données obtenues suggèrent que la clairance du système est influencée par la variation de l'activité P-gp et de l'isoprozyme CYP3A4, tandis que la double augmentation de l'ASC causée par l'utilisation simultanée d'un double inhibiteur puissant du kétoconazole reflète l'effet du double maximum inhibition. Le degré d'augmentation de l'exposition résultant de l'interaction médicamenteuse ne pose pas de problèmes de sécurité basés sur l'expérience de l'utilisation de l'indacaterol dans les essais cliniques d'une durée supérieure à 1 an à une dose de 600 mcg (dépassant deux fois la dose maximale recommandée). Recherche in vitro a montré qu'avec l'exposition atteinte dans la pratique clinique, l'indacaterol a peu de potentiel pour développer une interaction médicamenteuse avec d'autres médicaments au niveau du métabolisme.