Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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Arthrite rhumatoïde
- Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse ou une intolérance inadéquate au méthotrexate. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres médicaments antirhumatismaux non biologiques modificateurs de maladies (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR en combinaison avec des DMARD biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
Arthrite psoriasique
- Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active qui ont eu une réponse ou une intolérance inadéquate au méthotrexate ou à d'autres médicaments antirhumatismatiques modificateurs de la maladie (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR en combinaison avec des DMARD biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
Arthrite rhumatoïde
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres médicaments antirhumatismaux non biologiques modificateurs de maladies (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR en association avec des DMARD biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
Arthrite psoriasique
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active qui ont eu une réponse ou une intolérance inadéquate au méthotrexate ou à d'autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR en association avec des DMARD biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
- La dose recommandée de Тофацитиниба цитрат est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de Тофацитиниба цитрат XR est de 11 mg une fois par jour.
- Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR est administré par voie orale avec ou sans nourriture.
- Avalez Тофацитиниба цитрат XR comprimés entiers et intacts. Ne pas écraser, diviser ou mâcher.
Passer des tablettes Тофацитиниба цитрат aux tablettes Тофацитиниба цитрат XR
Les patients traités par Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour peuvent être passés à Тофацитиниба цитрат XR 11 mg une fois par jour le jour suivant la dernière dose de Тофацитиниба цитрат 5 mg.
Posologie dans la polyarthrite rhumatoïde
- Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres médicaments antirhumatismaux non biologiques modificateurs de maladies (DMARD). La dose recommandée de Тофацитиниба цитрат est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de Тофацитиниба цитрат XR est de 11 mg une fois par jour.
Posologie dans l'arthrite psoriasique
La dose recommandée de Тофацитиниба цитрат est de 5 mg deux fois par jour, utilisée en association avec des DMARD non biologiques.
La dose recommandée de Тофацитиниба цитрат XR est de 11 mg une fois par jour utilisée en association avec des DMARD non biologiques.
L'efficacité de Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR en monothérapie n'a pas été étudiée dans l'arthrite psoriasique.
Modifications posologiques dues à des infections graves et à des cytopénies (voir tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous)
- Il est recommandé de ne pas initier Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR chez les patients dont le nombre absolu de lymphocytes est inférieur à 500 cellules / mm3, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1000 cellules / mm3 ou dont les taux d'hémoglobine sont inférieurs à 9 g / dL
- L'interruption de la dose est recommandée pour la gestion de la lymphopénie, de la neutropénie et de l'anémie.
- Évitez d'utiliser Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses
- Chez les patients recevant:
- inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex., kétoconazole), ou
- un ou plusieurs médicaments concomitants qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex., fluconazole),
la dose recommandée est de Тофацитиниба цитрат 5 mg une fois par jour.
- Co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., rifampin) avec Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique à Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба ц
- L'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 avec Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR n'est pas recommandée.
Modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
- Chez les patients avec:
- insuffisance rénale modérée ou sévère, ou
- insuffisance hépatique modérée,
la dose recommandée est de Тофацитиниба цитрат 5 mg une fois par jour.
- L'utilisation de Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
Tableau 1: Ajustements posologiques pour la lymphopénie
Faible nombre de lymphocytes | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
Nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 500 | Maintenez la dose |
Nombre de lymphocytes inférieur à 500 (Confirmé par des tests répétés) | Cesser Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR |
Tableau 2: Ajustements posologiques pour la neutropénie
Faible ANC | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
ANC supérieur à 1000 | Maintenez la dose |
ANC 500-1000 | Pour les diminutions persistantes dans cette plage, interrompre le dosage jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur à 1000
|
ANC moins de 500 (Confirmé par des tests répétés) | Cesser Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR |
Tableau 3: Ajustements posologiques de l'anémie
Faible valeur d'hémoglobine | |
Valeur de laboratoire (g / dL) | Recommandation |
Moins ou égal à 2 g / dL diminuent et supérieur ou égal à 9,0 g / dL | Maintenez la dose |
Plus de 2 g / dL diminuent ou moins de 8,0 g / dL (Confirmé par des tests répétés) | Interrompre l'administration de Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR jusqu'à ce que les valeurs d'hémoglobine se soient normalisées |
- La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour.
- XELJANZ / XELJANZ XR est administré par voie orale avec ou sans nourriture.
- Avalez les comprimés XELJANZ XR entiers et intacts. Ne pas écraser, diviser ou mâcher.
Passer des tablettes XELJANZ aux tablettes XELJANZ XR
Les patients traités par XELJANZ 5 mg deux fois par jour peuvent passer à XELJANZ XR 11 mg une fois par jour le jour suivant la dernière dose de XELJANZ 5 mg.
Posologie dans la polyarthrite rhumatoïde
- XELJANZ / XELJANZ XR peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres antirhumatismes non biologiques modificateurs de maladies (DMARD). La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour.
Posologie dans l'arthrite psoriasique
La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour, utilisée en association avec des ARMM non biologiques.
La dose recommandée de XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour utilisée en association avec des DMARD non biologiques.
L'efficacité de XELJANZ / XELJANZ XR en monothérapie n'a pas été étudiée dans l'arthrite psoriasique.
Modifications posologiques dues à des infections graves et à des cytopénies (voir tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous)
- Il est recommandé de ne pas initier XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients dont le nombre absolu de lymphocytes est inférieur à 500 cellules / mm3, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1000 cellules / mm3 ou dont les taux d'hémoglobine sont inférieurs à 9 g / dL
- L'interruption de la dose est recommandée pour la gestion de la lymphopénie, de la neutropénie et de l'anémie.
- Évitez d'utiliser XELJANZ / XELJANZ XR si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses
- Chez les patients recevant:
- inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex., kétoconazole), ou
- un ou plusieurs médicaments concomitants qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex., fluconazole),
la dose recommandée est de XELJANZ 5 mg une fois par jour.
- Co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., rifampicine) avec XELJANZ / XELJANZ XR peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique à XELJANZ / XELJANZ XR .
- L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec XELJANZ / XELJANZ XR n'est pas recommandée.
Modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
- Chez les patients avec:
- insuffisance rénale modérée ou sévère, ou
- insuffisance hépatique modérée,
la dose recommandée est de XELJANZ 5 mg une fois par jour.
- L'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
Tableau 1: Ajustements posologiques pour la lymphopénie
Faible nombre de lymphocytes | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
Nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 500 | Maintenez la dose |
Nombre de lymphocytes inférieur à 500 (Confirmé par des tests répétés) | Arrêtez XELJANZ / XELJANZ XR |
Tableau 2: Ajustements posologiques pour la neutropénie
Faible ANC | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
ANC supérieur à 1000 | Maintenez la dose |
ANC 500-1000 | Pour les diminutions persistantes dans cette plage, interrompre le dosage jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur à 1000
|
ANC moins de 500 (Confirmé par des tests répétés) | Arrêtez XELJANZ / XELJANZ XR |
Tableau 3: Ajustements posologiques de l'anémie
Faible valeur d'hémoglobine | |
Valeur de laboratoire (g / dL) | Recommandation |
Moins ou égal à 2 g / dL diminuent et supérieur ou égal à 9,0 g / dL | Maintenez la dose |
Plus de 2 g / dL diminuent ou moins de 8,0 g / dL (Confirmé par des tests répétés) | Interrompre l'administration de XELJANZ / XELJANZ XR jusqu'à ce que les valeurs d'hémoglobine se soient normalisées |
Aucun
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Serious Infections
Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in patients receiving Тофацитиниба цитрат. The most common serious infections reported with Тофацитиниба цитрат included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, diverticulitis, and appendicitis. Among opportunistic infections, tuberculosis and other mycobacterial infections, cryptococcosis, histoplasmosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus infections, BK virus infection, and listeriosis were reported with Тофацитиниба цитрат. Some patients have presented with disseminated rather than localized disease, and were often taking concomitant immunomodulating agents such as methotrexate or corticosteroids.
Other serious infections that were not reported in clinical studies may also occur (e.g., coccidioidomycosis).
Avoid use of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR in patients with an active, serious infection, including localized infections. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR in patients:
- with chronic or recurrent infection
- who have been exposed to tuberculosis
- with a history of a serious or an opportunistic infection
- who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses; or
- with underlying conditions that may predispose them to infection.
Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR. Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR should undergo prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient; appropriate antimicrobial therapy should be initiated, and the patient should be closely monitored.
Caution is also recommended in patients with a history of chronic lung disease, or in those who develop interstitial lung disease, as they may be more prone to infections.
Risk of infection may be higher with increasing degrees of lymphopenia and consideration should be given to lymphocyte counts when assessing individual patient risk of infection. Discontinuation and monitoring criteria for lymphopenia are discussed in Dosage Modifications due to Serious Infections and Cytopenias.
Tuberculosis
Patients should be evaluated and tested for latent or active infection prior to and per applicable guidelines during administration of Тофацитиниба цитрат /Тофацитиниба цитрат XR.
Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to administration of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but who have risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision about whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient.
Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of tuberculosis, including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.
Patients with latent tuberculosis should be treated with standard antimycobacterial therapy before administering Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR.
Viral Reactivation
Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster), were observed in clinical studies with Тофацитиниба цитрат. The impact of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR on chronic viral hepatitis reactivation is unknown. Patients who screened positive for hepatitis B or C were excluded from clinical trials. Screening for viral hepatitis should be performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR and appears to be higher in patients treated with Тофацитиниба цитрат in Japan and Korea.
Malignancy And Lymphoproliferative Disorders
Consider the risks and benefits of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR in patients who develop a malignancy. Malignancies were observed in clinical studies of Тофацитиниба цитрат.
In the seven controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and one lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving Тофацитиниба цитрат with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure. Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with Тофацитиниба цитрат.
In the 2 controlled Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis, there were 3 malignancies (excluding NMSC) in 474 patients receiving Тофацитиниба цитрат plus non-biologic DMARD (6 to 12 months exposure) compared with 0 malignancies in 236 patients in the placebo plus non-biologic DMARD group (3 months exposure) and 0 malignancies in 106 patients in the adalimumab plus non-biologic DMARD group (12 months exposure). No lymphomas were reported. Malignancies have also been observed in the long-term extension study in psoriatic arthritis patients treated with Тофацитиниба цитрат.
In Phase 2B, controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with Тофацитиниба цитрат (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine.
Other malignancies were observed in clinical studies and the post-marketing setting, including, but not limited to, lung cancer, breast cancer, melanoma, prostate cancer, and pancreatic cancer.
Non-Melanoma Skin Cancer
Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with Тофацитиниба цитрат. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.
Gastrointestinal Perforations
Events of gastrointestinal perforation have been reported in clinical studies with Тофацитиниба цитрат, although the role of JAK inhibition in these events is not known.
Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (e.g., patients with a history of diverticulitis). Patients presenting with new onset abdominal symptoms should be evaluated promptly for early identification of gastrointestinal perforation.
Laboratory Abnormalities
Lymphocyte Abnormalities
Treatment with Тофацитиниба цитрат was associated with initial lymphocytosis at one month of exposure followed by a gradual decrease in mean absolute lymphocyte counts below the baseline of approximately 10% during 12 months of therapy. Lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.
Avoid initiation of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR treatment in patients with a low lymphocyte count (i.e., less than 500 cells/mm3). In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR is not recommended.
Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on lymphocyte counts.
Neutropenia
Treatment with Тофацитиниба цитрат was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm3) compared to placebo.
Avoid initiation of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR treatment in patients with a low neutrophil count (i.e., ANC less than 1000 cells/mm3). For patients who develop a persistent ANC of 500-1000 cells/mm3, interrupt Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/mm3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm3, treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR is not recommended.
Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on ANC results.
Anemia
Avoid initiation of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR treatment in patients with a low hemoglobin level (i.e. less than 9 g/dL). Treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dL or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dL on treatment.
Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on hemoglobin results.
Liver Enzyme Elevations
Treatment with Тофацитиниба цитрат was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy.
Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify potential cases of drug-induced liver injury. If drug-induced liver injury is suspected, the administration of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded.
Lipid Elevations
Treatment with Тофацитиниба цитрат was associated with increases in lipid parameters including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.
Assessment of lipid parameters should be performed approximately 4-8 weeks following initiation of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR therapy.
Manage patients according to clinical guidelines [e.g., National Cholesterol Educational Program (NCEP)] for the management of hyperlipidemia.
Vaccinations
Avoid use of live vaccines concurrently with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR. The interval between live vaccinations and initiation of tofacitinib therapy should be in accordance with current vaccination guidelines regarding immunosuppressive agents.
A patient experienced dissemination of the vaccine strain of varicella zoster virus, 16 days after vaccination with live attenuated (Zostavax) virus vaccine and 2 days after treatment start with tofacitinib 5 mg twice daily. The patient was varicella virus naïve, as evidenced by no previous history of varicella infection and no anti-varicella antibodies at baseline. Tofacitinib was discontinued and the patient recovered after treatment with standard doses of antiviral medication.
Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR therapy.
General
Specific To Тофацитиниба цитрат XR
As with any other non-deformable material, caution should be used when administering Тофацитиниба цитрат XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing (pathologic or iatrogenic). There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).
Patient Counseling
Advise patients of the potential benefits and risks of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR.
Serious Infection
Inform patients that Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR may lower the ability of their immune system to fight infections. Advise patients not to start taking Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR if they have an active infection. Instruct patients to contact their healthcare provider immediately during treatment if symptoms suggesting infection appear in order to ensure rapid evaluation and appropriate treatment.
Advise patients that the risk of herpes zoster, some cases of which can be serious, is increased in patients treated with Тофацитиниба цитрат.
Malignancies And Lymphoproliferative Disorders
Inform patients that Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR may increase their risk of certain cancers, and that lymphoma and other cancers have been observed in patients taking Тофацитиниба цитрат. Instruct patients to inform their healthcare provider if they have ever had any type of cancer.
Important Information On Laboratory Abnormalities
Inform patients that Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR may affect certain lab test results, and that blood tests are required before and during Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR treatment.
Pregnancy
Inform patients that Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR should not be used during pregnancy unless clearly necessary, and advise patients to inform their doctors right away if they become pregnant while taking Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR. Inform patients that Pfizer has a registry for pregnant women who have taken Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR during pregnancy. Advise patients to contact the registry at 1-877-311-8972 to enroll. Women of reproductive potential should be advised to use effective contraception during treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR and for at least 4 weeks after the last dose. Inform patients that they should not breastfeed while taking Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR.
Residual Tablet Shell
Patients receiving Тофацитиниба цитрат XR may notice an inert tablet shell passing in the stool or via colostomy. Patients should be informed that the active medication has already been absorbed by the time the patient sees the inert tablet shell.
This product’s label may have been updated. For current full prescribing information, please visit www.pfizer.com.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
In a 39-week toxicology study in monkeys, tofacitinib at exposure levels approximately 6 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 5 mg/kg twice daily) produced lymphomas. No lymphomas were observed in this study at exposure levels 1 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 1 mg/kg twice daily).
The carcinogenic potential of tofacitinib was assessed in 6-month rasH2 transgenic mouse carcinogenicity and 2-year rat carcinogenicity studies. Tofacitinib, at exposure levels approximately 34 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 200 mg/kg/day) was not carcinogenic in mice.
In the 24-month oral carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, tofacitinib caused benign Leydig cell tumors, hibernomas (malignancy of brown adipose tissue), and benign thymomas at doses greater than or equal to 30 mg/kg/day (approximately 42 times the exposure levels at the human dose on an AUC basis). The relevance of benign Leydig cell tumors to human risk is not known.
Tofacitinib was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay. It was positive for clastogenicity in the in vitro chromosome aberration assay with human lymphocytes in the presence of metabolic enzymes, but negative in the absence of metabolic enzymes. Tofacitinib was negative in the in vivo rat micronucleus assay and in the in vitro CHO-HGPRT assay and the in vivo rat hepatocyte unscheduled DNA synthesis assay.
In rats, tofacitinib at exposure levels approximately 17 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day) reduced female fertility due to increased post-implantation loss. There was no impairment of female rat fertility at exposure levels of tofacitinib equal to the human dose (on an AUC basis at oral doses of 1 mg/kg/day). Tofacitinib exposure levels at approximately 133 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day) had no effect on male fertility, sperm motility, or sperm concentration.
Use In Specific Populations
All information provided in this section is applicable to Тофацитиниба цитрат and Тофацитиниба цитрат XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib).
Pregnancy
Pregnancy Exposure Registry
There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR during pregnancy. Patients should be encouraged to enroll in the Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR pregnancy registry if they become pregnant. To enroll or obtain information from the registry, patients can call the toll free number 1-877-311-8972.
Risk Summary
There are no adequate and well-controlled studies of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR use in pregnant women.
The estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. The background risks in the U.S. general population of major birth defects and miscarriages are 2-4% and 15-20% of clinically recognized pregnancies, respectively.
Based on animal studies, Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR has the potential to affect a developing fetus. Fetocidal and teratogenic effects were noted when pregnant rats and rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis at exposures multiples of 146 times and 13 times the human dose of 5 mg twice daily, respectively. Further, in a peri and post-natal study in rats, tofacitinib resulted in reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure multiples of approximately 73 times the human dose of 5 mg twice daily.
Data
Human Data
In the tofacitinib clinical development programs, birth defects and miscarriages were reported.
Animal Data
In a rat embryofetal developmental study, in which pregnant rats received tofacitinib during organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 146 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day in rats). Teratogenic effects consisted of external and soft tissue malformations of anasarca and membranous ventricular septal defects, respectively; and skeletal malformations or variations (absent cervical arch; bent femur, fibula, humerus, radius, scapula, tibia, and ulna; sternoschisis; absent rib; misshapen femur; branched rib; fused rib; fused sternebra; and hemicentric thoracic centrum). In addition, there was an increase in post-implantation loss, consisting of early and late resorptions, resulting in a reduced number of viable fetuses. Mean fetal body weight was reduced. No developmental toxicity was observed in rats at exposure levels approximately 58 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day in pregnant rats).
In a peri- and postnatal development study in pregnant rats that received tofacitinib from gestation day 6 through day 20 of lactation, there were reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure levels approximately 73 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 50 mg/kg/day in rats). There was no effect on behavioral and learning assessments, sexual maturation or the ability of the F1 generation rats to mate and produce viable F2 generation fetuses in rats at exposure levels approximately 17 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in rats).
Lactation
Risk Summary
It is not known whether tofacitinib is excreted in human milk. Additionally, there are no data to assess the effects of the drug on the breastfed child. However, tofacitinib is excreted in rat milk at concentrations higher than in maternal serum. Women should not breastfeed while treated with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR. A decision should be made whether to discontinue breastfeeding or to discontinue Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR.
Data
Human Data
There are no adequate and well-controlled studies of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR use during breastfeeding.
Animal Data
Following administration of tofacitinib to lactating rats, concentrations of tofacitinib in milk over time paralleled those in serum, and were approximately 2 times higher in milk relative to maternal serum at all time points measured.
Females And Males Of Reproductive Potential
Contraception
Females
Embryofetal toxicity including malformations occurred in embryofetal development studies in rats and rabbits.
Females of reproductive potential should be advised to use effective contraception during treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR and for at least 4 weeks after the last dose. Advise females to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR.
Infertility
Females
Based on findings in rats, treatment with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR may result in reduced fertility in females of reproductive potential.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Of the 3315 patients who enrolled in rheumatoid arthritis Studies I to V, a total of 505 rheumatoid arthritis patients were 65 years of age and older, including 71 patients 75 years and older. The frequency of serious infection among Тофацитиниба цитрат-treated subjects 65 years of age and older was higher than among those under the age of 65.
As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.
Use In Diabetics
As there is a higher incidence of infection in diabetic population in general, caution should be used when treating patients with diabetes.
Hepatic Impairment
Тофацитиниба цитрат-treated patients with moderate hepatic impairment had greater tofacitinib levels than Тофацитиниба цитрат-treated patients with normal hepatic function. Higher blood levels may increase the risk of some adverse reactions, therefore, the recommended dose is Тофацитиниба цитрат 5 mg once daily in patients with moderate hepatic impairment. Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR has not been studied in patients with severe hepatic impairment; therefore, use of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. The safety and efficacy of Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR have not been studied in patients with positive hepatitis B virus or hepatitis C virus serology.
Renal Impairment
Тофацитиниба цитрат-treated patients with moderate and severe renal impairment had greater tofacitinib blood levels than Тофацитиниба цитрат-treated patients with normal renal function; therefore, the recommended dose is Тофацитиниба цитрат 5 mg once daily in patients with moderate and severe renal impairment. In clinical trials, Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR was not evaluated in rheumatoid arthritis patients with baseline creatinine clearance values (estimated by the Cockroft-Gault equation) less than 40 mL/ min (or in patients with active psoriatic arthritis with creatinine clearance values less than 50 mL/min). No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Serious Infections
Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in patients receiving XELJANZ. The most common serious infections reported with XELJANZ included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, diverticulitis, and appendicitis. Among opportunistic infections, tuberculosis and other mycobacterial infections, cryptococcosis, histoplasmosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus infections, BK virus infection, and listeriosis were reported with XELJANZ. Some patients have presented with disseminated rather than localized disease, and were often taking concomitant immunomodulating agents such as methotrexate or corticosteroids.
Other serious infections that were not reported in clinical studies may also occur (e.g., coccidioidomycosis).
Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with an active, serious infection, including localized infections. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR in patients:
- with chronic or recurrent infection
- who have been exposed to tuberculosis
- with a history of a serious or an opportunistic infection
- who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses; or
- with underlying conditions that may predispose them to infection.
Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR. XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should undergo prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient; appropriate antimicrobial therapy should be initiated, and the patient should be closely monitored.
Caution is also recommended in patients with a history of chronic lung disease, or in those who develop interstitial lung disease, as they may be more prone to infections.
Risk of infection may be higher with increasing degrees of lymphopenia and consideration should be given to lymphocyte counts when assessing individual patient risk of infection. Discontinuation and monitoring criteria for lymphopenia are discussed in Dosage Modifications due to Serious Infections and Cytopenias.
Tuberculosis
Patients should be evaluated and tested for latent or active infection prior to and per applicable guidelines during administration of XELJANZ /XELJANZ XR.
Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but who have risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision about whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient.
Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of tuberculosis, including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy.
Patients with latent tuberculosis should be treated with standard antimycobacterial therapy before administering XELJANZ/XELJANZ XR.
Viral Reactivation
Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster), were observed in clinical studies with XELJANZ. The impact of XELJANZ/XELJANZ XR on chronic viral hepatitis reactivation is unknown. Patients who screened positive for hepatitis B or C were excluded from clinical trials. Screening for viral hepatitis should be performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with XELJANZ/XELJANZ XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR and appears to be higher in patients treated with XELJANZ in Japan and Korea.
Malignancy And Lymphoproliferative Disorders
Consider the risks and benefits of XELJANZ/XELJANZ XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing XELJANZ/XELJANZ XR in patients who develop a malignancy. Malignancies were observed in clinical studies of XELJANZ.
In the seven controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and one lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving XELJANZ with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure. Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with XELJANZ.
In the 2 controlled Phase 3 clinical trials in patients with active psoriatic arthritis, there were 3 malignancies (excluding NMSC) in 474 patients receiving XELJANZ plus non-biologic DMARD (6 to 12 months exposure) compared with 0 malignancies in 236 patients in the placebo plus non-biologic DMARD group (3 months exposure) and 0 malignancies in 106 patients in the adalimumab plus non-biologic DMARD group (12 months exposure). No lymphomas were reported. Malignancies have also been observed in the long-term extension study in psoriatic arthritis patients treated with XELJANZ.
In Phase 2B, controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with XELJANZ (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine.
Other malignancies were observed in clinical studies and the post-marketing setting, including, but not limited to, lung cancer, breast cancer, melanoma, prostate cancer, and pancreatic cancer.
Non-Melanoma Skin Cancer
Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with XELJANZ. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.
Gastrointestinal Perforations
Events of gastrointestinal perforation have been reported in clinical studies with XELJANZ, although the role of JAK inhibition in these events is not known.
XELJANZ/XELJANZ XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (e.g., patients with a history of diverticulitis). Patients presenting with new onset abdominal symptoms should be evaluated promptly for early identification of gastrointestinal perforation.
Laboratory Abnormalities
Lymphocyte Abnormalities
Treatment with XELJANZ was associated with initial lymphocytosis at one month of exposure followed by a gradual decrease in mean absolute lymphocyte counts below the baseline of approximately 10% during 12 months of therapy. Lymphocyte counts less than 500 cells/mm3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections.
Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low lymphocyte count (i.e., less than 500 cells/mm3). In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.
Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on lymphocyte counts.
Neutropenia
Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm3) compared to placebo.
Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low neutrophil count (i.e., ANC less than 1000 cells/mm3). For patients who develop a persistent ANC of 500-1000 cells/mm3, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/mm3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended.
Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on ANC results.
Anemia
Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low hemoglobin level (i.e. less than 9 g/dL). Treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dL or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dL on treatment.
Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on hemoglobin results.
Liver Enzyme Elevations
Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy.
Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify potential cases of drug-induced liver injury. If drug-induced liver injury is suspected, the administration of XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded.
Lipid Elevations
Treatment with XELJANZ was associated with increases in lipid parameters including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.
Assessment of lipid parameters should be performed approximately 4-8 weeks following initiation of XELJANZ/XELJANZ XR therapy.
Manage patients according to clinical guidelines [e.g., National Cholesterol Educational Program (NCEP)] for the management of hyperlipidemia.
Vaccinations
Avoid use of live vaccines concurrently with XELJANZ/XELJANZ XR. The interval between live vaccinations and initiation of tofacitinib therapy should be in accordance with current vaccination guidelines regarding immunosuppressive agents.
A patient experienced dissemination of the vaccine strain of varicella zoster virus, 16 days after vaccination with live attenuated (Zostavax) virus vaccine and 2 days after treatment start with tofacitinib 5 mg twice daily. The patient was varicella virus naïve, as evidenced by no previous history of varicella infection and no anti-varicella antibodies at baseline. Tofacitinib was discontinued and the patient recovered after treatment with standard doses of antiviral medication.
Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR therapy.
General
Specific To XELJANZ XR
As with any other non-deformable material, caution should be used when administering XELJANZ XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing (pathologic or iatrogenic). There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).
Patient Counseling
Advise patients of the potential benefits and risks of XELJANZ/XELJANZ XR.
Serious Infection
Inform patients that XELJANZ/XELJANZ XR may lower the ability of their immune system to fight infections. Advise patients not to start taking XELJANZ/XELJANZ XR if they have an active infection. Instruct patients to contact their healthcare provider immediately during treatment if symptoms suggesting infection appear in order to ensure rapid evaluation and appropriate treatment.
Advise patients that the risk of herpes zoster, some cases of which can be serious, is increased in patients treated with XELJANZ.
Malignancies And Lymphoproliferative Disorders
Inform patients that XELJANZ/XELJANZ XR may increase their risk of certain cancers, and that lymphoma and other cancers have been observed in patients taking XELJANZ. Instruct patients to inform their healthcare provider if they have ever had any type of cancer.
Important Information On Laboratory Abnormalities
Inform patients that XELJANZ/XELJANZ XR may affect certain lab test results, and that blood tests are required before and during XELJANZ/XELJANZ XR treatment.
Pregnancy
Inform patients that XELJANZ/XELJANZ XR should not be used during pregnancy unless clearly necessary, and advise patients to inform their doctors right away if they become pregnant while taking XELJANZ/XELJANZ XR. Inform patients that Pfizer has a registry for pregnant women who have taken XELJANZ/XELJANZ XR during pregnancy. Advise patients to contact the registry at 1-877-311-8972 to enroll. Women of reproductive potential should be advised to use effective contraception during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR and for at least 4 weeks after the last dose. Inform patients that they should not breastfeed while taking XELJANZ/XELJANZ XR.
Residual Tablet Shell
Patients receiving XELJANZ XR may notice an inert tablet shell passing in the stool or via colostomy. Patients should be informed that the active medication has already been absorbed by the time the patient sees the inert tablet shell.
This product’s label may have been updated. For current full prescribing information, please visit www.pfizer.com.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
In a 39-week toxicology study in monkeys, tofacitinib at exposure levels approximately 6 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 5 mg/kg twice daily) produced lymphomas. No lymphomas were observed in this study at exposure levels 1 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 1 mg/kg twice daily).
The carcinogenic potential of tofacitinib was assessed in 6-month rasH2 transgenic mouse carcinogenicity and 2-year rat carcinogenicity studies. Tofacitinib, at exposure levels approximately 34 times the human dose (on an AUC basis at oral doses of 200 mg/kg/day) was not carcinogenic in mice.
In the 24-month oral carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, tofacitinib caused benign Leydig cell tumors, hibernomas (malignancy of brown adipose tissue), and benign thymomas at doses greater than or equal to 30 mg/kg/day (approximately 42 times the exposure levels at the human dose on an AUC basis). The relevance of benign Leydig cell tumors to human risk is not known.
Tofacitinib was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay. It was positive for clastogenicity in the in vitro chromosome aberration assay with human lymphocytes in the presence of metabolic enzymes, but negative in the absence of metabolic enzymes. Tofacitinib was negative in the in vivo rat micronucleus assay and in the in vitro CHO-HGPRT assay and the in vivo rat hepatocyte unscheduled DNA synthesis assay.
Use In Specific Populations
All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib).
Pregnancy
Pregnancy Exposure Registry
There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to XELJANZ/XELJANZ XR during pregnancy. Patients should be encouraged to enroll in the XELJANZ/XELJANZ XR pregnancy registry if they become pregnant. To enroll or obtain information from the registry, patients can call the toll free number 1-877-311-8972.
Risk Summary
There are no adequate and well-controlled studies of XELJANZ/XELJANZ XR use in pregnant women.
The estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. The background risks in the U.S. general population of major birth defects and miscarriages are 2-4% and 15-20% of clinically recognized pregnancies, respectively.
Based on animal studies, XELJANZ/XELJANZ XR has the potential to affect a developing fetus. Fetocidal and teratogenic effects were noted when pregnant rats and rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis at exposures multiples of 146 times and 13 times the human dose of 5 mg twice daily, respectively. Further, in a peri and post-natal study in rats, tofacitinib resulted in reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure multiples of approximately 73 times the human dose of 5 mg twice daily.
Data
Human Data
In the tofacitinib clinical development programs, birth defects and miscarriages were reported.
Animal Data
In a rat embryofetal developmental study, in which pregnant rats received tofacitinib during organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 146 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day in rats). Teratogenic effects consisted of external and soft tissue malformations of anasarca and membranous ventricular septal defects, respectively; and skeletal malformations or variations (absent cervical arch; bent femur, fibula, humerus, radius, scapula, tibia, and ulna; sternoschisis; absent rib; misshapen femur; branched rib; fused rib; fused sternebra; and hemicentric thoracic centrum). In addition, there was an increase in post-implantation loss, consisting of early and late resorptions, resulting in a reduced number of viable fetuses. Mean fetal body weight was reduced. No developmental toxicity was observed in rats at exposure levels approximately 58 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day in pregnant rats).
In a rabbit embryofetal developmental study in which pregnant rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 13 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day in rabbits) in the absence of signs of maternal toxicity. Teratogenic effects included thoracogastroschisis, omphalocele, membranous ventricular septal defects, and cranial/skeletal malformations (microstomia, microphthalmia), mid-line and tail defects. In addition, there was an increase in post-implantation loss associated with late resorptions. No developmental toxicity was observed in rabbits at exposure levels approximately 3 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in pregnant rabbits).
In a peri- and postnatal development study in pregnant rats that received tofacitinib from gestation day 6 through day 20 of lactation, there were reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure levels approximately 73 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 50 mg/kg/day in rats). There was no effect on behavioral and learning assessments, sexual maturation or the ability of the F1 generation rats to mate and produce viable F2 generation fetuses in rats at exposure levels approximately 17 times the human dose of 5 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in rats).
Lactation
Risk Summary
It is not known whether tofacitinib is excreted in human milk. Additionally, there are no data to assess the effects of the drug on the breastfed child. However, tofacitinib is excreted in rat milk at concentrations higher than in maternal serum. Women should not breastfeed while treated with XELJANZ/XELJANZ XR. A decision should be made whether to discontinue breastfeeding or to discontinue XELJANZ/XELJANZ XR.
Data
Human Data
There are no adequate and well-controlled studies of XELJANZ/XELJANZ XR use during breastfeeding.
Animal Data
Following administration of tofacitinib to lactating rats, concentrations of tofacitinib in milk over time paralleled those in serum, and were approximately 2 times higher in milk relative to maternal serum at all time points measured.
Females And Males Of Reproductive Potential
Contraception
Females
Embryofetal toxicity including malformations occurred in embryofetal development studies in rats and rabbits.
Females of reproductive potential should be advised to use effective contraception during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR and for at least 4 weeks after the last dose. Advise females to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected, during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR.
Infertility
Females
Based on findings in rats, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR may result in reduced fertility in females of reproductive potential.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of XELJANZ/XELJANZ XR in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Of the 3315 patients who enrolled in rheumatoid arthritis Studies I to V, a total of 505 rheumatoid arthritis patients were 65 years of age and older, including 71 patients 75 years and older. The frequency of serious infection among XELJANZ-treated subjects 65 years of age and older was higher than among those under the age of 65.
As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly.
Use In Diabetics
As there is a higher incidence of infection in diabetic population in general, caution should be used when treating patients with diabetes.
Hepatic Impairment
XELJANZ-treated patients with moderate hepatic impairment had greater tofacitinib levels than XELJANZ-treated patients with normal hepatic function. Higher blood levels may increase the risk of some adverse reactions, therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate hepatic impairment. XELJANZ/XELJANZ XR has not been studied in patients with severe hepatic impairment; therefore, use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. The safety and efficacy of XELJANZ/XELJANZ XR have not been studied in patients with positive hepatitis B virus or hepatitis C virus serology.
Renal Impairment
XELJANZ-treated patients with moderate and severe renal impairment had greater tofacitinib blood levels than XELJANZ-treated patients with normal renal function; therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate and severe renal impairment. In clinical trials, XELJANZ/XELJANZ XR was not evaluated in rheumatoid arthritis patients with baseline creatinine clearance values (estimated by the Cockroft-Gault equation) less than 40 mL/ min (or in patients with active psoriatic arthritis with creatinine clearance values less than 50 mL/min). No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment.
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.
Arthrite rhumatoïde
Les études cliniques décrites dans les sections suivantes ont été menées à l'aide de Тофацитиниба цитрат. Bien que d'autres doses de Тофацитиниба цитрат aient été étudiées, la dose recommandée de Тофацитиниба цитрат est de 5 mg deux fois par jour.
La dose recommandée pour Тофацитиниба цитрат XR est de 11 mg une fois par jour.
Les données suivantes comprennent deux essais multicentriques de phase 2 et cinq de phase 3 en double aveugle, contrôlés. Dans ces essais, les patients ont été randomisés à des doses de Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour (292 patients) et 10 mg deux fois par jour (306 patients) monothérapie, Tofatovinaectiz 5 mg deux fois par jour (1044 patients) et 10 mg deux fois par jour (1043 patients) en combinaison avec des DMARD (y compris le méthotrexate) et placebo (809 patients). Les sept protocoles comprenaient des dispositions pour que les patients sous placebo reçoivent un traitement par Тофацитиниба цитрат au mois 3 ou au mois 6 soit par réponse du patient (sur la base d'une activité non contrôlée de la maladie), soit par conception, de sorte que les événements indésirables ne peuvent pas toujours être attribués sans ambiguïté à un traitement donné. Par conséquent, certaines analyses qui suivent incluent des patients qui ont changé de traitement par conception ou par réponse du patient du placebo au groupe Тофацитиниба цитрат dans le groupe placebo et Тофацитиниба цитрат d'un intervalle donné. Les comparaisons entre le placebo et Тофацитиниба цитрат étaient basées sur les 3 premiers mois d'exposition, et les comparaisons entre Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour et Тофацитиниба цитрат 10 mg deux fois par jour étaient basées sur les 12 premiers mois d'exposition.
La population de sécurité à long terme comprend tous les patients qui ont participé à un essai contrôlé en double aveugle (y compris des études de phase de développement antérieures) et qui ont ensuite participé à l'une des deux études de sécurité à long terme. La conception des études de sécurité à long terme a permis de modifier les doses de Тофацитиниба цитрат selon le jugement clinique. Cela limite l'interprétation des données de sécurité à long terme en ce qui concerne la dose.
Les effets indésirables graves les plus courants étaient des infections graves.
La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison de tout effet indésirable au cours de l'exposition de 0 à 3 mois dans les essais contrôlés versus placebo en double aveugle était de 4% pour les patients prenant Тофацитиниба цитрат et de 3% pour les patients sous placebo.
Infections globales
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale des infections était de 20% et 22% dans les groupes de 5 mg deux fois par jour et de 10 mg deux fois par jour, respectivement, et de 18% dans le groupe placebo.
Les infections les plus fréquemment signalées par Тофацитиниба цитрат étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite et les infections des voies urinaires (4%, 3% et 2% des patients, respectivement).
Infections graves
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,5 événement pour 100 patients-années) qui a reçu un placebo et 11 patients (1,7 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu Тофацитиниба цитрат 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 1,1 (-0,4, 2,5) événements pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат moins placebo.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des infections graves ont été rapportées chez 34 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат et 33 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат. La différence de taux entre les doses de Тофацитиниба цитрат (et l'intervalle de confiance correspondant de 95%) était de -0,1 (-1,3, 1,2) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитраТ moins 5 mg deux fois par jour.
Les infections graves les plus courantes comprenaient une pneumonie, une cellulite, un zona et une infection des voies urinaires.
Tuberculose
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, la tuberculose n'a pas été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат, ou 10 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат.
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 12 mois, une tuberculose a été rapportée chez 0 patient ayant reçu 5 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат et 6 patients (0,5 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu 10 mg deux fois par jour de Тофацитиниба. La différence de taux entre les doses de Тофацитиниба цитрат (et l'intervalle de confiance correspondant de 95%) était de 0,5 (0,1, 0,9) événement pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат moins 5 mg deux fois par jour.
Des cas de tuberculose disséminée ont également été signalés. L'exposition médiane à Тофацитиниба цитрат avant le diagnostic de tuberculose était de 10 mois (intervalle de 152 à 960 jours).
Infections opportunistes (à l'exclusion de la tuberculose)
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune infection opportuniste n'a été signalée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат, ou 10 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été rapportées chez 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат et 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат. La différence de taux entre les doses de Тофацитиниба цитрат (et l'intervalle de confiance correspondant de 95%) était de 0 (-0,5, 0,5) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитра 5 mg deux fois par jour Т.
L'exposition médiane à Тофацитиниба цитрат avant le diagnostic d'une infection opportuniste était de 8 mois (intervalle de 41 à 698 jours).
Malignité
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 0 patient ayant reçu un placebo et 2 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) ayant reçu soit Тофацитиниба цитрат 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0,3 (-0,1, 0,7) événement pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg et 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат moins placebo.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 5 patients (0,4 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат et 7 patients (0,6 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de Тофацитиниба цитрат. La différence de taux entre les doses de Тофацитиниба цитрат (et l'intervalle de confiance correspondant de 95%) était de 0,2 (-0,4, 0,7) événement pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитраТ moins 5 mg deux fois par jour. L'une de ces tumeurs malignes était un cas de lymphome survenu au cours de la période de 0 à 12 mois chez un patient traité par Тофацитиниба цитрат 10 mg deux fois par jour.
Les types de malignité les plus courants, y compris les tumeurs malignes observées pendant l'extension à long terme, étaient le cancer du poumon et du sein, suivi par les cellules gastriques, colorectales, rénales, le cancer de la prostate, le lymphome et le mélanome malin.
Anomalies de laboratoire
Lymphopénie
Dans les essais cliniques contrôlés, diminution confirmée du nombre absolu de lymphocytes en dessous de 500 cellules / mm3 est survenu chez 0,04% des patients pour les groupes 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат combinés pendant les 3 premiers mois d'exposition.
Le nombre de lymphocytes confirmé est inférieur à 500 cellules / mm3 ont été associés à une incidence accrue d'infections traitées et graves.
Neutropénie
Dans les essais cliniques contrôlés, des diminutions confirmées de l'ANC inférieures à 1000 cellules / mm3 est survenu chez 0,07% des patients pour les groupes 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат combinés pendant les 3 premiers mois d'exposition.
Il n'y a eu aucune diminution confirmée de l'ANC en dessous de 500 cellules / mm3 observé dans n'importe quel groupe de traitement.
Il n'y avait pas de relation claire entre la neutropénie et la survenue d'infections graves.
Dans la population de sécurité à long terme, le schéma et l'incidence des diminutions confirmées de l'ANC sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Élévations des enzymes hépatiques
Des augmentations confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3x LSN) ont été observées chez des patients traités par Тофацитиниба цитрат. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du schéma thérapeutique, telle qu'une réduction de la dose de DMARD concomitante, une interruption de la dose de Тофацитиниба цитрат, ou une réduction de la dose de Тофацитиниба цитрат, a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques.
Dans les essais contrôlés en monothérapie (0-3 mois), aucune différence dans l'incidence des élévations d'ALAT ou d'AST n'a été observée entre le placebo et Тофацитиниба цитрат 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Dans les essais contrôlés de DMARD de fond (0-3 mois), des élévations d'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,0%, 1,3% et 1,2% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans ces essais, des élévations de l'AST supérieures à 3x LSN ont été observées chez 0,6%, 0,5% et 0,4% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Un cas de lésion hépatique induite par un médicament a été signalé chez un patient traité par Тофацитиниба цитрат 10 mg deux fois par jour pendant environ 2,5 mois. Le patient a développé des élévations symptomatiques de l'AST et de l'ALAT supérieures à 3x ULN et des élévations de bilirubine supérieures à 2x ULN, qui ont nécessité des hospitalisations et une biopsie hépatique.
Élévations lipidiques
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont été observées à un mois d'exposition et sont restées stables par la suite. Les changements dans les paramètres lipidiques au cours des 3 premiers mois d'exposition dans les essais cliniques contrôlés sont résumés ci-dessous:
- Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 15% dans le bras Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour et de 19% dans le bras Тофацитиниба цитрат 10 mg deux fois par jour.
- Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 10% dans le bras Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour et de 12% dans le bras Тофацитиниба цитрат 10 mg deux fois par jour.
- Les ratios LDL / HDL moyens sont restés essentiellement inchangés chez les patients traités par Тофацитиниба цитрат.
Dans un essai clinique contrôlé, les élévations du cholestérol LDL et de l'ApoB ont diminué à des niveaux de prétraitement en réponse au traitement par la statine.
Dans la population de sécurité à long terme, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Elevations de créatinine sérique
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose de la créatinine sérique ont été observées avec le traitement par Тофацитиниба цитрат. L'augmentation moyenne de la créatinine sérique était de <0,1 mg / dL dans l'analyse de sécurité groupée sur 12 mois; cependant avec une durée d'exposition croissante dans les extensions à long terme, jusqu'à 2% des patients ont été interrompus du traitement par Тофацитиниба цитрат en raison du critère d'arrêt spécifié par le protocole d'une augmentation de la créatinine de plus de 50% de la valeur initiale. La signification clinique des élévations sériques de créatinine observées est inconnue.
Autres effets indésirables
Les effets indésirables survenus chez 2% ou plus des patients sous 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат et au moins 1% de plus que ceux observés chez les patients sous placebo avec ou sans DMARD sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets indésirables survenant chez au moins 2% des patients sous 5 ou 10 mg deux fois par jour Тофацитиниба цитрат avec ou sans DMARD (0-3 mois) et au moins 1% supérieur à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sur Placebo
Tofatovina 5 mg deux fois par jour | Tofatovina 10 mg deux fois par jour * | Placebo | |
Terme préféré | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrhée | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngite | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Maux de tête | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertension | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflète les patients randomisés et traités des sept essais cliniques * La dose recommandée de Тофацитиниба цитрат est de 5 mg deux fois par jour. |
Les autres effets indésirables survenus dans des études d'extension contrôlées et ouvertes comprenaient:
Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie
Infections et infestations: Diverticulite
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation
Troubles psychiatriques: Insomnie
Affections du système nerveux: Paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée, toux, congestion des sinus, maladie pulmonaire interstitielle (certaines mortelles)
Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, dyspepsie, vomissements, gastrite, nausées
Affections hépatobiliaires: Stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption cutanée, érythème, prurit
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: Douleurs musculo-squelettiques, arthralgie, tendinite, gonflement des articulations
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) : Ciculteurs cutanés non mélanomes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Pyrexie, fatigue, œdème périphérique
Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate
L'étude VI était un essai clinique contrôlé par des patients naïfs de méthotrexate. L'expérience de sécurité chez ces patients était cohérente avec les études I-V
Arthrite psoriasique
Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour ont été étudiés dans 2 essais cliniques de phase 3 en double aveugle chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active (PsA).
L'étude PsA-I (NCT01877668) a duré 12 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à un DMARD non biologique et qui étaient naïfs de traitement avec un inhibiteur du TNF (TNFi). L'étude PsA-I a inclus une période contrôlée contre placebo de 3 mois et a également inclus l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L'étude PsA-II (NCT01882439) a duré 6 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à au moins un TNFi approuvé. Cet essai clinique comprenait une période contrôlée contre placebo de 3 mois.
Dans ces essais cliniques combinés de phase 3, 238 patients ont été randomisés et traités par Тофацитиниба цитрат 5 mg deux fois par jour et 236 patients ont été randomisés et traités par Тофацитиниба цитрат 10 mg deux fois par jour. Tous les patients des essais cliniques devaient recevoir un traitement avec une dose stable d'un DMARD non biologique [la majorité (79%) a reçu du méthotrexate]. La population étudiée randomisée et traitée avec Тофацитиниба цитрат (474 patients) comprenait 45 (9,5%) patients âgés de 65 ans ou plus et 66 (13,9%) patients diabétiques au départ.
Le profil d'innocuité observé chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active traités par Тофацитиниба цитрат était cohérent avec le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.
Arthrite rhumatoïde
Les études cliniques décrites dans les sections suivantes ont été menées à l'aide de XELJANZ. Bien que d'autres doses de XELJANZ aient été étudiées, la dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour.
La dose recommandée pour XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour.
Les données suivantes comprennent deux essais multicentriques de phase 2 et cinq de phase 3 en double aveugle, contrôlés. Dans ces essais, les patients ont été randomisés à des doses de XELJANZ 5 mg deux fois par jour (292 patients) et 10 mg deux fois par jour (306 patients) en monothérapie, XELJANZ 5 mg deux fois par jour (1044 patients) et 10 mg deux fois par jour (1043 patients) en association avec des DMARD (y compris du méthotrexate). Les sept protocoles comprenaient des dispositions pour que les patients sous placebo reçoivent un traitement par XELJANZ au mois 3 ou au mois 6 soit par réponse du patient (sur la base d'une activité non contrôlée de la maladie), soit par conception, de sorte que les événements indésirables ne peuvent pas toujours être attribués sans ambiguïté à un traitement donné. Par conséquent, certaines analyses qui suivent incluent des patients qui ont changé de traitement par conception ou par réponse du patient du placebo à XELJANZ dans le groupe placebo et XELJANZ d'un intervalle donné. Les comparaisons entre le placebo et XELJANZ étaient basées sur les 3 premiers mois d'exposition, et les comparaisons entre XELJANZ 5 mg deux fois par jour et XELJANZ 10 mg deux fois par jour étaient basées sur les 12 premiers mois d'exposition.
La population de sécurité à long terme comprend tous les patients qui ont participé à un essai contrôlé en double aveugle (y compris des études de phase de développement antérieures) et qui ont ensuite participé à l'une des deux études de sécurité à long terme. La conception des études de sécurité à long terme a permis de modifier les doses de XELJANZ selon le jugement clinique. Cela limite l'interprétation des données de sécurité à long terme en ce qui concerne la dose.
Les effets indésirables graves les plus courants étaient des infections graves.
La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison de tout effet indésirable au cours de l'exposition de 0 à 3 mois dans les essais contrôlés versus placebo en double aveugle était de 4% pour les patients prenant XELJANZ et de 3% pour les patients sous placebo.
Infections globales
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale des infections était de 20% et 22% dans les groupes de 5 mg deux fois par jour et de 10 mg deux fois par jour, respectivement, et de 18% dans le groupe placebo.
Les infections les plus fréquemment signalées par XELJANZ étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite et les infections des voies urinaires (4%, 3% et 2% des patients, respectivement).
Infections graves
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,5 événement pour 100 patients-années) qui a reçu un placebo et 11 patients (1,7 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu XELJANZ 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 1,1 (-0,4, 2,5) événements pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins le placebo.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des infections graves ont été rapportées chez 34 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 33 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était -0,1 (-1.3, 1.2) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ .
Les infections graves les plus courantes comprenaient une pneumonie, une cellulite, un zona et une infection des voies urinaires.
Tuberculose
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune tuberculose n'a été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de XELJANZ ou 10 mg deux fois par jour de XELJANZ
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, une tuberculose a été rapportée chez 0 patient ayant reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 6 patients (0,5 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était 0,5 (0,1, 0,9) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ .
Des cas de tuberculose disséminée ont également été signalés. L'exposition médiane à XELJANZ avant le diagnostic de tuberculose était de 10 mois (intervalle de 152 à 960 jours).
Infections opportunistes (à l'exclusion de la tuberculose)
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune infection opportuniste n'a été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de XELJANZ, ou 10 mg deux fois par jour de XELJANZ
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été rapportées chez 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était 0 (-0,5, 0,5) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ .
L'exposition médiane à XELJANZ avant le diagnostic d'une infection opportuniste était de 8 mois (intervalle de 41 à 698 jours).
Malignité
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 0 patient ayant reçu un placebo et 2 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) ayant reçu soit XELJANZ 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0,3 (-0,1, 0,7) événement pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg et 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins placebo.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 5 patients (0,4 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 7 patients (0,6 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était 0,2 (-0,4, 0,7) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ. L'une de ces tumeurs malignes était un cas de lymphome survenu au cours de la période de 0 à 12 mois chez un patient traité par XELJANZ 10 mg deux fois par jour.
Les types de malignité les plus courants, y compris les tumeurs malignes observées pendant l'extension à long terme, étaient le cancer du poumon et du sein, suivi par les cellules gastriques, colorectales, rénales, le cancer de la prostate, le lymphome et le mélanome malin.
Anomalies de laboratoire
Lymphopénie
Dans les essais cliniques contrôlés, diminution confirmée du nombre absolu de lymphocytes en dessous de 500 cellules / mm3 est survenu chez 0,04% des patients pour les groupes XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour combinés au cours des 3 premiers mois d'exposition.
Le nombre de lymphocytes confirmé est inférieur à 500 cellules / mm3 ont été associés à une incidence accrue d'infections traitées et graves.
Neutropénie
Dans les essais cliniques contrôlés, des diminutions confirmées de l'ANC inférieures à 1000 cellules / mm3 est survenu chez 0,07% des patients pour les groupes XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour combinés au cours des 3 premiers mois d'exposition.
Il n'y a eu aucune diminution confirmée de l'ANC en dessous de 500 cellules / mm3 observé dans n'importe quel groupe de traitement.
Il n'y avait pas de relation claire entre la neutropénie et la survenue d'infections graves.
Dans la population de sécurité à long terme, le schéma et l'incidence des diminutions confirmées de l'ANC sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Élévations des enzymes hépatiques
Augmentation confirmée des enzymes hépatiques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (3x ULN) ont été observés chez des patients traités par XELJANZ. Chez les patients présentant une élévation enzymatique hépatique, modification du schéma thérapeutique, comme la réduction de la dose de DMARD concomitant, interruption de XELJANZ, ou réduction de la dose de XELJANZ, a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques.
Dans les essais contrôlés en monothérapie (0-3 mois), aucune différence dans l'incidence des élévations d'ALAT ou d'AST n'a été observée entre le placebo et les groupes XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Dans les essais contrôlés de DMARD de fond (0-3 mois), des élévations d'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,0%, 1,3% et 1,2% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans ces essais, des élévations de l'AST supérieures à 3x LSN ont été observées chez 0,6%, 0,5% et 0,4% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Un cas de lésion hépatique induite par un médicament a été signalé chez un patient traité par XELJANZ 10 mg deux fois par jour pendant environ 2,5 mois. Le patient a développé des élévations symptomatiques de l'AST et de l'ALAT supérieures à 3x ULN et des élévations de bilirubine supérieures à 2x ULN, qui ont nécessité des hospitalisations et une biopsie hépatique.
Élévations lipidiques
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont été observées à un mois d'exposition et sont restées stables par la suite. Les changements dans les paramètres lipidiques au cours des 3 premiers mois d'exposition dans les essais cliniques contrôlés sont résumés ci-dessous:
- Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 15% dans le bras XELJANZ 5 mg deux fois par jour et de 19% dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour.
- Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 10% dans le bras deux fois par jour de XELJANZ 5 mg et de 12% dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour.
- Les rapports LDL / HDL moyens sont restés essentiellement inchangés chez les patients traités par XELJANZ.
Dans un essai clinique contrôlé, les élévations du cholestérol LDL et de l'ApoB ont diminué à des niveaux de prétraitement en réponse au traitement par la statine.
Dans la population de sécurité à long terme, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Elevations de créatinine sérique
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose de la créatinine sérique ont été observées avec le traitement par XELJANZ. L'augmentation moyenne de la créatinine sérique était de <0,1 mg / dL dans l'analyse de sécurité groupée sur 12 mois; cependant avec une durée d'exposition croissante dans les extensions à long terme, jusqu'à 2% des patients ont été interrompus du traitement par XELJANZ en raison du critère d'arrêt spécifié par le protocole d'une augmentation de la créatinine de plus de 50% de la valeur initiale. La signification clinique des élévations sériques de créatinine observées est inconnue.
Autres effets indésirables
Les effets indésirables survenant chez 2% ou plus des patients sous 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour XELJANZ et au moins 1% de plus que ceux observés chez les patients sous placebo avec ou sans DMARD sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets indésirables survenant chez au moins 2% ou plus des patients sous 5 ou 10 mg deux fois par jour XELJANZ avec ou sans DMARD (0-3 mois) et au moins 1% supérieur à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous placebo
XELJANZ 5 mg deux fois par jour | XELJANZ 10 mg deux fois par jour * | Placebo | |
Terme préféré | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrhée | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngite | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Maux de tête | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertension | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflète les patients randomisés et traités des sept essais cliniques * La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour. |
Les autres effets indésirables survenus dans des études d'extension contrôlées et ouvertes comprenaient:
Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie
Infections et infestations: Diverticulite
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation
Troubles psychiatriques: Insomnie
Affections du système nerveux: Paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée, toux, congestion des sinus, maladie pulmonaire interstitielle (certaines mortelles)
Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, dyspepsie, vomissements, gastrite, nausées
Affections hépatobiliaires: Stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption cutanée, érythème, prurit
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: Douleurs musculo-squelettiques, arthralgie, tendinite, gonflement des articulations
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) : Ciculteurs cutanés non mélanomes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Pyrexie, fatigue, œdème périphérique
Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate
L'étude VI était un essai clinique contrôlé par des patients naïfs de méthotrexate. L'expérience de sécurité chez ces patients était cohérente avec les études I-V
Arthrite psoriasique
XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour ont été étudiés dans 2 essais cliniques de phase 3 en double aveugle chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active (PsA).
L'étude PsA-I (NCT01877668) a duré 12 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à un DMARD non biologique et qui étaient naïfs de traitement avec un inhibiteur du TNF (TNFi). L'étude PsA-I a inclus une période contrôlée contre placebo de 3 mois et a également inclus l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L'étude PsA-II (NCT01882439) a duré 6 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à au moins un TNFi approuvé. Cet essai clinique comprenait une période contrôlée contre placebo de 3 mois.
Dans ces essais cliniques combinés de phase 3, 238 patients ont été randomisés et traités avec XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 236 patients ont été randomisés et traités avec XELJANZ 10 mg deux fois par jour. Tous les patients des essais cliniques devaient recevoir un traitement avec une dose stable d'un DMARD non biologique [la majorité (79%) a reçu du méthotrexate]. La population étudiée randomisée et traitée avec XELJANZ (474 patients) comprenait 45 (9,5%) patients âgés de 65 ans ou plus et 66 (13,9%) patients diabétiques au départ.
Le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique active traités par XELJANZ était cohérent avec le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Signes, symptômes et résultats de laboratoire d'un surdosage aigu chez l'homme
Il n'y a aucune expérience avec une surdose de Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR .
Traitement ou gestion de la surdose
Les données pharmacocinétiques jusqu'à une dose unique de 100 mg chez des volontaires sains, y compris, indiquent que plus de 95% de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec Тофацитиниба цитрат / Тофацитиниба цитрат XR. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter les signes et symptômes d'effets indésirables. Les patients qui développent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.
Signes, symptômes et résultats de laboratoire d'un surdosage aigu chez l'homme
Il n'y a aucune expérience avec une surdose de XELJANZ / XELJANZ XR .
Traitement ou gestion de la surdose
Les données pharmacocinétiques jusqu'à une dose unique de 100 mg chez des volontaires sains, y compris, indiquent que plus de 95% de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec XELJANZ / XELJANZ XR. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter les signes et symptômes d'effets indésirables. Les patients qui développent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.
Le traitement par Тофацитиниба цитрат a été associé à des réductions dépendantes de la dose des cellules tueuses naturelles CD16 / 56 + en circulation, avec des réductions maximales estimées survenant environ 8 à 10 semaines après le début du traitement. Ces changements ont généralement disparu dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le traitement par Тофацитиниба цитрат a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de cellules B. Les changements dans les dénombrements des lymphocytes T circulants et les sous-ensembles de lymphocytes T (CD3 +, CD4 + et CD8 +) étaient faibles et incohérents. La signification clinique de ces changements est inconnue.
Les taux sériques totaux d'IgG, d'IgM et d'IgA après 6 mois d'administration chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient inférieurs au placebo; cependant, les changements étaient faibles et non dépendants de la dose.
Après un traitement par Тофацитиниба цитрат chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides de la protéine C-réactive sérique (CRP) ont été observées et maintenues tout au long de l'administration. Les modifications du CRP observées avec le traitement par Тофацитиниба цитрат ne s'inversent pas complètement dans les 2 semaines suivant l'arrêt, ce qui indique une durée d'activité pharmacodynamique plus longue par rapport à la demi-vie pharmacocinétique.
Des changements similaires dans les cellules T, les cellules B et le CRP sérique ont été observés chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, bien que la réversibilité n'ait pas été évaluée. Les immunoglobulines sériques totales n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active.
Le traitement par XELJANZ a été associé à des réductions dépendantes de la dose des cellules tueuses naturelles CD16 / 56 + en circulation, avec des réductions maximales estimées survenant environ 8 à 10 semaines après le début du traitement. Ces changements ont généralement disparu dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le traitement par XELJANZ a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de cellules B. Les changements dans les dénombrements des lymphocytes T circulants et les sous-ensembles de lymphocytes T (CD3 +, CD4 + et CD8 +) étaient faibles et incohérents. La signification clinique de ces changements est inconnue.
Les taux sériques totaux d'IgG, d'IgM et d'IgA après 6 mois d'administration chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient inférieurs au placebo; cependant, les changements étaient faibles et non dépendants de la dose.
Après un traitement par XELJANZ chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides de la protéine C réactive sérique (PRC) ont été observées et maintenues tout au long de l'administration. Les modifications du CRP observées avec le traitement par XELJANZ ne s'inversent pas complètement dans les 2 semaines suivant l'arrêt, ce qui indique une durée d'activité pharmacodynamique plus longue par rapport à la demi-vie pharmacocinétique.
Des changements similaires dans les cellules T, les cellules B et le CRP sérique ont été observés chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, bien que la réversibilité n'ait pas été évaluée. Les immunoglobulines sériques totales n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with Тофацитиниба цитрат.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for Тофацитиниба цитрат/Тофацитиниба цитрат XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The Тофацитиниба цитрат clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for Тофацитиниба цитрат was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: Тофацитиниба цитрат 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by Тофацитиниба цитрат 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of Тофацитиниба цитрат (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of Тофацитиниба цитрат-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and Тофацитиниба цитрат 1 mg groups compared to patients treated with the other Тофацитиниба цитрат doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with Тофацитиниба цитрат 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of Тофацитиниба цитрат-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily Тофацитиниба цитрат had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in Тофацитиниба цитрат-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily + MTX | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily + MTX | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with Тофацитиниба цитрат 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily + MTX | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for Тофацитиниба цитрат in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily + MTX | Тофацитиниба цитрат 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for Тофацитиниба цитрат in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of Тофацитиниба цитрат on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, Тофацитиниба цитрат 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, Тофацитиниба цитрат exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with Тофацитиниба цитрат plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, Тофацитиниба цитрат monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with Тофацитиниба цитрат 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | Тофацитиниба цитрат 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means Тофацитиниба цитрат minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving Тофацитиниба цитрат 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg Тофацитиниба цитрат twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg Тофацитиниба цитрат twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in Тофацитиниба цитрат-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving Тофацитиниба цитрат 5 mg twice daily or Тофацитиниба цитрат 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The Тофацитиниба цитрат clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive Тофацитиниба цитрат 5 mg twice daily, Тофацитиниба цитрат 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to Тофацитиниба цитрат 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Тофацитиниба цитрат 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined Тофацитиниба цитрат dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive Тофацитиниба цитрат 5 mg twice daily, Тофацитиниба цитрат 10 mg twice daily, placebo to Тофацитиниба цитрат 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Тофацитиниба цитрат 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined Тофацитиниба цитрат dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either Тофацитиниба цитрат 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both Тофацитиниба цитрат 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | 5 mg Twice Daily | Тофацитиниба цитрат 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily | Тофацитиниба цитрат 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Тофацитиниба цитрат is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily | Тофацитиниба цитрат 10 mgd Twice Daily | Placebo | Тофацитиниба цитрат 5 mg Twice Daily | Тофацитиниба цитрат 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |