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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Arthrite rhumatoïde
- Jakvinus / Jakvinus XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres médicaments antirhumatismaux non biologiques modificateurs de maladies (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de Jakvinus / Jakvinus XR en association avec des ARMM biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
Arthrite psoriasique
- Jakvinus / Jakvinus XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active qui ont eu une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate ou à d'autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de Jakvinus / Jakvinus XR en association avec des ARMM biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
Arthrite rhumatoïde
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ont eu une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres médicaments antirhumatismaux non biologiques modificateurs de maladies (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR en association avec des DMARD biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
Arthrite psoriasique
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'arthrite psoriasique active qui ont eu une réponse ou une intolérance inadéquate au méthotrexate ou à d'autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD).
- Limitations d'utilisation: L'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR en association avec des DMARD biologiques ou avec de puissants immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et la cyclosporine n'est pas recommandée.
- La dose recommandée de Jakvinus est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de Jakvinus XR est de 11 mg une fois par jour.
- Jakvinus / Jakvinus XR est administré par voie orale avec ou sans nourriture.
- Avalez les comprimés Jakvinus XR entiers et intacts. Ne pas écraser, diviser ou mâcher.
Passer des tablettes Jakvinus aux tablettes Jakvinus XR
Les patients traités par Jakvinus 5 mg deux fois par jour peuvent passer à Jakvinus XR 11 mg une fois par jour le jour suivant la dernière dose de Jakvinus 5 mg.
Posologie dans la polyarthrite rhumatoïde
- Jakvinus / Jakvinus XR peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres antirhumatismes modifiant la maladie non biologique (DMARD). La dose recommandée de Jakvinus est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de Jakvinus XR est de 11 mg une fois par jour.
Posologie dans l'arthrite psoriasique
La dose recommandée de Jakvinus est de 5 mg deux fois par jour, utilisée en association avec des ARMM non biologiques.
La dose recommandée de Jakvinus XR est de 11 mg une fois par jour utilisée en association avec des ARMM non biologiques.
L'efficacité de Jakvinus / Jakvinus XR en monothérapie n'a pas été étudiée dans l'arthrite psoriasique.
Modifications posologiques dues à des infections graves et à des cytopénies (voir tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous)
- Il est recommandé de ne pas initier Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients dont le nombre absolu de lymphocytes est inférieur à 500 cellules / mm3, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1000 cellules / mm3 ou dont les taux d'hémoglobine sont inférieurs à 9 g / dL
- L'interruption de la dose est recommandée pour la gestion de la lymphopénie, de la neutropénie et de l'anémie.
- Évitez d'utiliser Jakvinus / Jakvinus XR si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses
- Chez les patients recevant:
- inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex., kétoconazole), ou
- un ou plusieurs médicaments concomitants qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex., fluconazole),
la dose recommandée est de Jakvinus 5 mg une fois par jour.
- Co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., rifampicine) avec Jakvinus / Jakvinus XR peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique à Jakvinus / Jakvinus XR
- L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec Jakvinus / Jakvinus XR n'est pas recommandée.
Modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
- Chez les patients avec:
- insuffisance rénale modérée ou sévère, ou
- insuffisance hépatique modérée,
la dose recommandée est de Jakvinus 5 mg une fois par jour.
- L'utilisation de Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
Tableau 1: Ajustements posologiques pour la lymphopénie
Faible nombre de lymphocytes | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
Nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 500 | Maintenez la dose |
Nombre de lymphocytes inférieur à 500 (Confirmé par des tests répétés) | Arrêtez Jakvinus / Jakvinus XR |
Tableau 2: Ajustements posologiques pour la neutropénie
Faible ANC | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
ANC supérieur à 1000 | Maintenez la dose |
ANC 500-1000 | Pour les diminutions persistantes dans cette plage, interrompre le dosage jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur à 1000
|
ANC moins de 500 (Confirmé par des tests répétés) | Arrêtez Jakvinus / Jakvinus XR |
Tableau 3: Ajustements posologiques de l'anémie
Faible valeur d'hémoglobine | |
Valeur de laboratoire (g / dL) | Recommandation |
Moins ou égal à 2 g / dL diminuent et supérieur ou égal à 9,0 g / dL | Maintenez la dose |
Plus de 2 g / dL diminuent ou moins de 8,0 g / dL (Confirmé par des tests répétés) | Interrompre l'administration de Jakvinus / Jakvinus XR jusqu'à ce que les valeurs d'hémoglobine se soient normalisées |
- La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour.
- XELJANZ / XELJANZ XR est administré par voie orale avec ou sans nourriture.
- Avalez les comprimés XELJANZ XR entiers et intacts. Ne pas écraser, diviser ou mâcher.
Passer des tablettes XELJANZ aux tablettes XELJANZ XR
Les patients traités par XELJANZ 5 mg deux fois par jour peuvent passer à XELJANZ XR 11 mg une fois par jour le jour suivant la dernière dose de XELJANZ 5 mg.
Posologie dans la polyarthrite rhumatoïde
- XELJANZ / XELJANZ XR peut être utilisé en monothérapie ou en association avec du méthotrexate ou d'autres antirhumatismes non biologiques modificateurs de maladies (DMARD). La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour et la dose recommandée de XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour.
Posologie dans l'arthrite psoriasique
La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour, utilisée en association avec des ARMM non biologiques.
La dose recommandée de XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour utilisée en association avec des DMARD non biologiques.
L'efficacité de XELJANZ / XELJANZ XR en monothérapie n'a pas été étudiée dans l'arthrite psoriasique.
Modifications posologiques dues à des infections graves et à des cytopénies (voir tableaux 1, 2 et 3 ci-dessous)
- Il est recommandé de ne pas initier XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients dont le nombre absolu de lymphocytes est inférieur à 500 cellules / mm3, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1000 cellules / mm3 ou dont les taux d'hémoglobine sont inférieurs à 9 g / dL
- L'interruption de la dose est recommandée pour la gestion de la lymphopénie, de la neutropénie et de l'anémie.
- Évitez d'utiliser XELJANZ / XELJANZ XR si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses
- Chez les patients recevant:
- inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex., kétoconazole), ou
- un ou plusieurs médicaments concomitants qui entraînent à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex., fluconazole),
la dose recommandée est de XELJANZ 5 mg une fois par jour.
- Co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., rifampicine) avec XELJANZ / XELJANZ XR peut entraîner la perte ou la réduction de la réponse clinique à XELJANZ / XELJANZ XR .
- L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec XELJANZ / XELJANZ XR n'est pas recommandée.
Modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
- Chez les patients avec:
- insuffisance rénale modérée ou sévère, ou
- insuffisance hépatique modérée,
la dose recommandée est de XELJANZ 5 mg une fois par jour.
- L'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
Tableau 1: Ajustements posologiques pour la lymphopénie
Faible nombre de lymphocytes | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
Nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 500 | Maintenez la dose |
Nombre de lymphocytes inférieur à 500 (Confirmé par des tests répétés) | Arrêtez XELJANZ / XELJANZ XR |
Tableau 2: Ajustements posologiques pour la neutropénie
Faible ANC | |
Valeur de laboratoire (cellules / mm3) | Recommandation |
ANC supérieur à 1000 | Maintenez la dose |
ANC 500-1000 | Pour les diminutions persistantes dans cette plage, interrompre le dosage jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur à 1000
|
ANC moins de 500 (Confirmé par des tests répétés) | Arrêtez XELJANZ / XELJANZ XR |
Tableau 3: Ajustements posologiques de l'anémie
Faible valeur d'hémoglobine | |
Valeur de laboratoire (g / dL) | Recommandation |
Moins ou égal à 2 g / dL diminuent et supérieur ou égal à 9,0 g / dL | Maintenez la dose |
Plus de 2 g / dL diminuent ou moins de 8,0 g / dL (Confirmé par des tests répétés) | Interrompre l'administration de XELJANZ / XELJANZ XR jusqu'à ce que les valeurs d'hémoglobine se soient normalisées |
Aucun
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Infections graves
Des infections graves et parfois mortelles dues à des agents pathogènes bactériens, mycobactériens, invasifs fongiques, viraux ou autres agents pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients recevant Jakvinus. Les infections graves les plus courantes signalées avec Jakvinus comprenaient une pneumonie, une cellulite, un zona, une infection des voies urinaires, une diverticulite et une appendicite. Parmi les infections opportunistes, la tuberculose et d'autres infections mycobactériennes, la cryptococcose, l'histoplasmose, la candidose œsophagienne, la pneumocystose, l'herpès multiermatomique zoster, les infections à cytomégalovirus, l'infection par le virus BK et la listériose ont été rapportés avec Jakvinus. Certains patients ont présenté une maladie disséminée plutôt que localisée et prenaient souvent des agents immunomodulateurs concomitants tels que le méthotrexate ou les corticostéroïdes.
D'autres infections graves qui n'ont pas été signalées dans les études cliniques peuvent également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Évitez d'utiliser Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients présentant une infection grave et active, y compris des infections localisées. Les risques et les avantages du traitement doivent être pris en compte avant d'initier Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients:
- avec infection chronique ou récurrente
- qui ont été exposés à la tuberculose
- avec des antécédents d'infection grave ou opportuniste
- qui ont résidé ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques; ou
- avec des conditions sous-jacentes qui peuvent les prédisposer à l'infection.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement des signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR. Jakvinus / Jakvinus XR doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR doit subir des tests de diagnostic rapides et complets appropriés pour un patient immunodéprimé; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé.
La prudence est également recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire chronique ou chez ceux qui développent une maladie pulmonaire interstitielle, car ils peuvent être plus sujets aux infections.
Le risque d'infection peut être plus élevé avec l'augmentation des degrés de lymphopénie et il faut tenir compte du nombre de lymphocytes lors de l'évaluation du risque d'infection individuel du patient. Les critères d'arrêt et de surveillance de la lymphopénie sont discutés dans Modifications posologiques dues à des infections graves et à des cytopénies.
Tuberculose
Les patients doivent être évalués et testés pour une infection latente ou active avant et selon les directives applicables pendant l'administration de Jakvinus / Jakvinus XR
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un traitement adéquat ne peut être confirmé, et pour les patients présentant un test négatif pour la tuberculose latente mais présentant des facteurs de risque d'infection tuberculeuse. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose pour déterminer si l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient individuel.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement des signes et symptômes de la tuberculose, y compris les patients qui ont été testés négatifs pour une infection tuberculeuse latente avant d'entamer le traitement.
Les patients atteints de tuberculose latente doivent être traités par un traitement antimycobactérien standard avant d'administrer Jakvinus / Jakvinus XR
Réactivation virale
Réactivation virale, y compris les cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona), ont été observés dans des études cliniques avec Jakvinus. L'impact de Jakvinus / Jakvinus XR sur la réactivation chronique de l'hépatite virale est inconnu. Les patients qui ont été testés positifs pour l'hépatite B ou C ont été exclus des essais cliniques. Le dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux directives cliniques avant de commencer le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR. Le risque de zona est augmenté chez les patients traités par Jakvinus / Jakvinus XR et semble être plus élevé chez les patients traités par Jakvinus au Japon et en Corée.
Malignité et troubles lymphoprolifératifs
Considérez les risques et les avantages du traitement par Jakvinus / Jakvinus XR avant d'initier un traitement chez les patients atteints d'une tumeur maligne connue autre qu'un cancer de la peau non mélanome traité avec succès (NMSC) ou lorsque vous envisagez de poursuivre Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients qui développent une tumeur maligne. Des tumeurs malignes ont été observées dans les études cliniques de Jakvinus.
Dans les sept études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, 11 cancers solides et un lymphome ont été diagnostiqués chez 3328 patients recevant Jakvinus avec ou sans DMARD, par rapport à 0 cancers solides et 0 lymphomes chez 809 patients dans le placebo avec ou sans groupe DMARD au cours des 12 premiers mois d'exposition. Des lymphomes et des cancers solides ont également été observés dans les études d'extension à long terme chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Jakvinus.
Dans les 2 essais cliniques contrôlés de phase 3 chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active, il y avait 3 tumeurs malignes (hors NMSC) chez 474 patients recevant Jakvinus plus DMARD non biologique (Exposition de 6 à 12 mois) par rapport à 0 tumeurs malignes chez 236 patients dans le groupe placebo plus DMARD non biologique (Exposition de 3 mois) et 0 tumeurs malignes chez 106 patients dans le groupe adalimumab plus DMARD non biologique (Exposition de 12 mois). Aucun lymphome n'a été signalé. Des tumeurs malignes ont également été observées dans l'étude d'extension à long terme chez des patients atteints d'arthrite psoriasique traités par Jakvinus.
Dans la phase 2B, essais contrôlés de dosage chez des patients transplantés rénaux de novo, qui ont tous reçu une thérapie d'induction avec du basiliximab, corticostéroïdes à haute dose, et produits à base d'acide mycophénolique, Un trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé au virus Epstein Barr a été observé chez 5 patients sur 218 traités par Jakvinus (2,3%) contre 0 patient sur 111 traités par cyclosporine.
D'autres tumeurs malignes ont été observées dans les études cliniques et dans le contexte post-commercialisation, notamment, mais sans s'y limiter, le cancer du poumon, le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Cancer de la peau non mélanome
Des cancers de la peau non mélanome (NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par Jakvinus. Un examen cutané périodique est recommandé pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.
Perforations gastro-intestinales
Des événements de perforation gastro-intestinale ont été rapportés dans des études cliniques avec Jakvinus, bien que le rôle de l'inhibition de la JAK dans ces événements ne soit pas connu.
Jakvinus / Jakvinus XR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite). Les patients présentant de nouveaux symptômes abdominaux doivent être évalués rapidement pour une identification précoce de la perforation gastro-intestinale.
Anomalies de laboratoire
Anomalies lymphocytaires
Le traitement par Jakvinus a été associé à une lymphocytose initiale à un mois d'exposition suivie d'une diminution progressive du nombre moyen de lymphocytes absolus en dessous de la ligne de base d'environ 10% pendant 12 mois de traitement. Les lymphocytes comptent moins de 500 cellules / mm3 ont été associés à une incidence accrue d'infections traitées et graves.
Évitez l'initiation du traitement par Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients présentant un faible nombre de lymphocytes (c.-à-d., moins de 500 cellules / mm3). Chez les patients qui développent un nombre absolu de lymphocytes confirmé inférieur à 500 cellules / mm3, le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR n'est pas recommandé.
Surveillez le nombre de lymphocytes au départ et tous les 3 mois par la suite. Pour les modifications recommandées basées sur le nombre de lymphocytes.
Neutropénie
Le traitement par Jakvinus a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2000 cellules / mm3) par rapport au placebo.
Évitez l'initiation du traitement par Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients présentant un faible nombre de neutrophiles (c.-à-d., ANC moins de 1000 cellules / mm3). Pour les patients qui développent un ANC persistant de 500 à 1000 cellules / mm3, interrompre le dosage de Jakvinus / Jakvinus XR jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur ou égal à 1000 cellules / mm3 Chez les patients qui développent un ANC inférieur à 500 cellules / mm.3, le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR n'est pas recommandé.
Surveiller le nombre de neutrophiles au départ et après 4 à 8 semaines de traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour les modifications recommandées basées sur les résultats de l'ANC.
Anémie
Évitez l'initiation du traitement par Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients présentant un faible taux d'hémoglobine (c.-à-d. moins de 9 g / dL). Le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR doit être interrompu chez les patients qui développent des taux d'hémoglobine inférieurs à 8 g / dL ou dont le taux d'hémoglobine chute supérieur à 2 g / dL pendant le traitement.
Surveillez l'hémoglobine au départ et après 4 à 8 semaines de traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour les modifications recommandées basées sur les résultats de l'hémoglobine.
Élévations des enzymes hépatiques
Le traitement par Jakvinus a été associé à une incidence accrue d'élévation des enzymes hépatiques par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies sont survenues dans des études avec un traitement de fond par DMARD (principalement le méthotrexate).
Une surveillance systématique des tests hépatiques et une enquête rapide sur les causes de l'élévation des enzymes hépatiques sont recommandées pour identifier les cas potentiels de lésion hépatique induite par le médicament. Si une lésion hépatique induite par un médicament est suspectée, l'administration de Jakvinus / Jakvinus XR doit être interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
Élévations lipidiques
Le traitement par Jakvinus a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Des effets maximaux ont généralement été observés en 6 semaines. L'effet de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.
L'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée environ 4 à 8 semaines après le début du traitement par Jakvinus / Jakvinus XR.
Gérez les patients selon les directives cliniques [par ex., Programme éducatif national sur le cholestérol (PCEN)] pour la gestion de l'hyperlipidémie.
Vaccinations
Évitez d'utiliser des vaccins vivants en même temps que Jakvinus / Jakvinus XR. L'intervalle entre les vaccinations vivantes et l'initiation du traitement par le tofacitinib doit être conforme aux directives de vaccination actuelles concernant les agents immunosuppresseurs.
Un patient a été disséminé dans la souche vaccinale du virus varicelle zoster, 16 jours après la vaccination avec le vaccin vivant atténué (Zostavax) et 2 jours après le début du traitement avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour. Le patient était naïf de virus de la varicelle, comme en témoignent aucun antécédent d'infection à la varicelle et aucun anticorps anti-varicelle au départ. Le tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli après un traitement avec des doses standard de médicaments antiviraux.
Mettre à jour les vaccinations en accord avec les directives de vaccination actuelles avant de commencer le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR.
Général
Spécifique à Jakvinus XR
Comme pour tout autre matériau non déformable, la prudence est de mise lors de l'administration de Jakvinus XR à des patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène). Il y a eu de rares rapports de symptômes obstructifs chez des patients présentant des restrictions connues en association avec l'ingestion d'autres médicaments utilisant une formulation à libération prolongée non déformable.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médication).
Conseil des patients
Conseiller les patients sur les avantages et les risques potentiels de Jakvinus / Jakvinus XR
Infection grave
Informez les patients que Jakvinus / Jakvinus XR peut réduire la capacité de leur système immunitaire à lutter contre les infections. Conseillez aux patients de ne pas commencer à prendre Jakvinus / Jakvinus XR s'ils ont une infection active. Demandez aux patients de contacter leur professionnel de la santé immédiatement pendant le traitement si des symptômes suggérant une infection apparaissent afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
Informez les patients que le risque d'herpès zoster, dont certains cas peuvent être graves, est augmenté chez les patients traités par Jakvinus.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Informez les patients que Jakvinus / Jakvinus XR peut augmenter leur risque de certains cancers et que des lymphomes et d'autres cancers ont été observés chez des patients prenant Jakvinus. Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils ont déjà eu un type de cancer.
Informations importantes sur les anomalies de laboratoire
Informez les patients que Jakvinus / Jakvinus XR peut affecter certains résultats des tests de laboratoire et que des tests sanguins sont nécessaires avant et pendant le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR.
Grossesse
Informez les patientes que Jakvinus / Jakvinus XR ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, et conseillez aux patientes d'informer immédiatement leur médecin si elles tombent enceintes pendant la prise de Jakvinus / Jakvinus XR. Informez les patientes que Pfizer a un registre pour les femmes enceintes qui ont pris Jakvinus / Jakvinus XR pendant la grossesse. Conseillez aux patients de contacter le registre au 1-877-311-8972 pour s'inscrire. Il faut conseiller aux femmes en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose. Informez les patients qu'ils ne doivent pas allaiter pendant que vous prenez Jakvinus / Jakvinus XR
Coquille de tablette résiduelle
Les patients recevant Jakvinus XR peuvent remarquer une coque de comprimé inerte passant dans les selles ou par colostomie. Les patients doivent être informés que le médicament actif a déjà été absorbé au moment où le patient voit la coque du comprimé inerte.
L'étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour les informations de prescription complètes actuelles, veuillez visiter www.pfizer.com.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude toxicologique de 39 semaines chez des singes, le tofacitinib à des niveaux d'exposition environ 6 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 5 mg / kg deux fois par jour) a produit des lymphomes. Aucun lymphome n'a été observé dans cette étude à des niveaux d'exposition 1 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 1 mg / kg deux fois par jour).
Le potentiel cancérogène du tofacitinib a été évalué dans des études de cancérogénicité sur la souris transgénique rasH2 sur 6 mois et de cancérogénicité sur 2 ans chez le rat. Le tofacitinib, à des niveaux d'exposition environ 34 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 200 mg / kg / jour) n'était pas cancérogène chez la souris.
Dans l'étude de cancérogénicité orale de 24 mois chez des rats Sprague-Dawley, le tofacitinib a provoqué des tumeurs bénignes des cellules de Leydig, des hibernomes (malignité du tissu adipeux brun) et des thymomes bénins à des doses supérieures ou égales à 30 mg / kg / jour (environ 42 fois les niveaux d'exposition à la dose humaine sur la base de l'ASC). La pertinence des tumeurs bénignes des cellules de Leydig par rapport au risque humain n'est pas connue.
Le tofacitinib n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne. C'était positif pour la clastogénicité dans le in vitro test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains en présence d'enzymes métaboliques, mais négatif en l'absence d'enzymes métaboliques. Le tofacitinib était négatif dans le in vivo test du micronoyau de rat et dans le in vitro Dosage CHO-HGPRT et le in vivo test de synthèse d'ADN imprévu d'hépatocyte de rat.
Chez le rat, le tofacitinib à des niveaux d'exposition environ 17 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 10 mg / kg / jour) a réduit la fertilité féminine en raison d'une augmentation de la perte post-implantation. Il n'y a eu aucune altération de la fertilité des rats femelles à des niveaux d'exposition au tofacitinib égaux à la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 1 mg / kg / jour). Les niveaux d'exposition au tofacitinib à environ 133 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 100 mg / kg / jour) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration de spermatozoïdes.
Utilisation dans des populations spécifiques
Toutes les informations fournies dans cette section s'appliquent à Jakvinus et Jakvinus XR car ils contiennent le même ingrédient actif (tofacitinib).
Grossesse
Registre d'exposition de grossesse
Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Jakvinus / Jakvinus XR pendant la grossesse. Les patientes doivent être encouragées à s'inscrire au registre des grossesses Jakvinus / Jakvinus XR si elles tombent enceintes. Pour vous inscrire ou obtenir des informations du registre, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-877-311-8972.
Résumé des risques
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de Jakvinus / Jakvinus XR chez les femmes enceintes.
Les risques de fond estimés des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour les populations indiquées sont inconnus. Les risques de fond dans la population générale américaine des malformations congénitales majeures et des fausses couches sont respectivement de 2 à 4% et de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.
D'après des études animales, Jakvinus / Jakvinus XR a le potentiel d'affecter un fœtus en développement. Des effets fœtocides et tératogènes ont été notés lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu du tofacitinib pendant la période d'organogenèse à des expositions multiples de 146 fois et 13 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour, respectivement. De plus, dans une étude péri et postnatale chez le rat, le tofacitinib a entraîné une réduction de la taille de la litière vivante, de la survie postnatale et du poids corporel des petits à des multiples d'exposition d'environ 73 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour.
Données
Données humaines
Dans les programmes de développement clinique du tofacitinib, des malformations congénitales et des fausses couches ont été signalées.
Données animales
Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats, dans laquelle des rates gravides ont reçu du tofacitinib pendant l'organogenèse, le tofacitinib était tératogène à des niveaux d'exposition d'environ 146 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 100 mg / kg / jour) chez le rat). Les effets tératogènes consistaient en des malformations externes et des tissus mous de l'anasarca et des défauts septaux ventriculaires membraneux, respectivement; et malformations ou variations squelettiques (arc cervical absent; fémur courbé, péroné, humérus, rayon, omoplate, tibia, et ulna; sternoschisis; côte absente; fémur difforme; côte ramifiée; côte fusionnée; sternebra fondue; et le centrum thoracique hémicentrique). De plus, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation, consistant en des résorptions précoces et tardives, entraînant une réduction du nombre de fœtus viables. Le poids corporel fœtal moyen a été réduit. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez le rat à des niveaux d'exposition d'environ 58 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC à des doses orales de 30 mg / kg / jour chez la rate enceinte).
Dans une étude sur le développement embryofœtal du lapin dans laquelle des lapines gravides ont reçu du tofacitinib pendant la période d'organogenèse, le tofacitinib était tératogène à des niveaux d'exposition environ 13 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 30 mg / kg / jour chez le lapin) en l'absence de signes de toxicité maternelle. Les effets tératogènes comprenaient la thoracogastrose, l'omphalocèle, les défauts septaux ventriculaires membraneux et les malformations crâniennes / squelettiques (microstomie, microphtalmie), les défauts médian et arrière. De plus, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation associée à des résorptions tardives. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez le lapin à des niveaux d'exposition d'environ 3 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC à des doses orales de 10 mg / kg / jour chez le lapin enceinte).
Dans une étude de développement péri et postnatal chez des rates gravides qui ont reçu du tofacitinib du jour de gestation 6 au jour 20 de la lactation, il y a eu des réductions de la taille des déchets vivants, survie postnatale, et poids corporel des petits à des niveaux d'exposition environ 73 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 50 mg / kg / jour chez le rat). Il n'y a eu aucun effet sur les évaluations comportementales et d'apprentissage, maturation sexuelle ou capacité des rats de génération F1 à s'accoupler et à produire des fœtus viables de génération F2 chez le rat à des niveaux d'exposition d'environ 17 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 10 mg / kg / jour chez le rat).
Allaitement
Résumé des risques
On ne sait pas si le tofacitinib est excrété dans le lait maternel. De plus, il n'y a pas de données pour évaluer les effets du médicament sur l'enfant allaité. Cependant, le tofacitinib est excrété dans le lait de rat à des concentrations supérieures à celles du sérum maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR. Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre Jakvinus / Jakvinus XR
Données
Données humaines
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation de Jakvinus / Jakvinus XR pendant l'allaitement.
Données animales
Après administration de tofacitinib à des rates allaitantes, les concentrations de tofacitinib dans le lait au fil du temps étaient parallèles à celles du sérum et étaient environ 2 fois plus élevées dans le lait par rapport au sérum maternel à tous les points de temps mesurés.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Femmes
Une toxicité embryofœtale, y compris des malformations, s'est produite dans des études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin.
Il faut conseiller aux femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose. Conseiller aux femmes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou si une grossesse est suspectée pendant le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR
Infertilité
Femmes
Sur la base des résultats chez le rat, le traitement par Jakvinus / Jakvinus XR peut entraîner une fertilité réduite chez les femelles en potentiel reproducteur.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur les 3315 patients inscrits dans les études I à V sur la polyarthrite rhumatoïde, 505 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avaient 65 ans et plus, dont 71 patients de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves chez les sujets traités par Jakvinus âgés de 65 ans et plus était plus élevée que chez les moins de 65 ans.
Comme il y a une incidence plus élevée d'infections dans la population âgée en général, la prudence est de mise lors du traitement des personnes âgées.
Utiliser chez les diabétiques
Comme il y a une incidence plus élevée d'infection dans la population diabétique en général, la prudence est de mise lors du traitement des patients diabétiques.
Insuffisance hépatique
Les patients traités par Jakvinus présentant une insuffisance hépatique modérée avaient des taux de tofacitinib plus élevés que les patients traités par Jakvinus ayant une fonction hépatique normale. Des taux sanguins plus élevés peuvent augmenter le risque de certains effets indésirables, par conséquent, la dose recommandée est de Jakvinus 5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Jakvinus / Jakvinus XR n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère; par conséquent, l'utilisation de Jakvinus / Jakvinus XR chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'innocuité et l'efficacité de Jakvinus / Jakvinus XR n'ont pas été étudiées chez les patients atteints du virus de l'hépatite B positif ou de la sérologie du virus de l'hépatite C.
Insuffisance rénale
Les patients traités par Jakvinus présentant une insuffisance rénale modérée et sévère avaient des taux sanguins de tofacitinib supérieurs à ceux des patients traités par Jakvinus ayant une fonction rénale normale; par conséquent, la dose recommandée est de Jakvinus 5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Dans les essais cliniques, Jakvinus / Jakvinus XR n'a pas été évalué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec des valeurs de clairance de la créatinine de base (estimées par l'équation de Cockroft-Gault) inférieures à 40 ml / min (ou chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique active avec des valeurs de clairance de la créatinine inférieures à 50 ml / min). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Infections graves
Des infections graves et parfois mortelles dues à des agents pathogènes bactériens, mycobactériens, invasifs fongiques, viraux ou autres agents pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients recevant XELJANZ. Les infections graves les plus courantes signalées avec XELJANZ comprenaient une pneumonie, une cellulite, un zona, une infection des voies urinaires, une diverticulite et une appendicite. Parmi les infections opportunistes, tuberculose et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, pneumocystose, zona multidermatomal zoster, infections à cytomégalovirus, Infection par le virus BK, et une listériose a été rapportée avec XELJANZ. Certains patients ont présenté une maladie disséminée plutôt que localisée, et prenaient souvent des agents immunomodulateurs concomitants tels que le méthotrexate ou les corticostéroïdes.
D'autres infections graves qui n'ont pas été signalées dans les études cliniques peuvent également survenir (par ex., coccidioïdomycose).
Évitez d'utiliser XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients présentant une infection grave active, y compris des infections localisées. Les risques et les avantages du traitement doivent être pris en compte avant d'initier XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients:
- avec infection chronique ou récurrente
- qui ont été exposés à la tuberculose
- avec des antécédents d'infection grave ou opportuniste
- qui ont résidé ou voyagé dans des zones de tuberculose endémique ou de mycoses endémiques; ou
- avec des conditions sous-jacentes qui peuvent les prédisposer à l'infection.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement des signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR. XELJANZ / XELJANZ XR doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR doit subir des tests de diagnostic rapides et complets appropriés pour un patient immunodéprimé; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé.
La prudence est également recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire chronique ou chez ceux qui développent une maladie pulmonaire interstitielle, car ils peuvent être plus sujets aux infections.
Le risque d'infection peut être plus élevé avec l'augmentation des degrés de lymphopénie et il faut tenir compte du nombre de lymphocytes lors de l'évaluation du risque d'infection individuel du patient. Les critères d'arrêt et de surveillance de la lymphopénie sont discutés dans Modifications posologiques dues à des infections graves et à des cytopénies.
Tuberculose
Les patients doivent être évalués et testés pour une infection latente ou active avant et selon les directives applicables pendant l'administration de XELJANZ / XELJANZ XR
Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un traitement adéquat ne peut être confirmé, et pour les patients présentant un test négatif pour la tuberculose latente mais présentant des facteurs de risque d'infection tuberculeuse. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose pour déterminer si l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient individuel.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement des signes et symptômes de la tuberculose, y compris les patients qui ont été testés négatifs pour une infection tuberculeuse latente avant d'entamer le traitement.
Les patients atteints de tuberculose latente doivent être traités par un traitement antimycobactérien standard avant d'administrer XELJANZ / XELJANZ XR
Réactivation virale
Réactivation virale, y compris les cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona), ont été observés dans des études cliniques avec XELJANZ. L'impact de XELJANZ / XELJANZ XR sur la réactivation chronique de l'hépatite virale est inconnu. Les patients qui ont été testés positifs pour l'hépatite B ou C ont été exclus des essais cliniques. Le dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux directives cliniques avant de commencer le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR. Le risque de zona est augmenté chez les patients traités par XELJANZ / XELJANZ XR et semble être plus élevé chez les patients traités par XELJANZ au Japon et en Corée.
Malignité et troubles lymphoprolifératifs
Considérez les risques et les avantages du traitement par XELJANZ / XELJANZ XR avant d'initier un traitement chez les patients atteints d'une tumeur maligne connue autre qu'un cancer de la peau non mélanome traité avec succès (NMSC) ou lorsque vous envisagez de poursuivre XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients qui développent une tumeur maligne. Des tumeurs malignes ont été observées dans les études cliniques de XELJANZ
Dans les sept études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, 11 cancers solides et un lymphome ont été diagnostiqués chez 3328 patients recevant XELJANZ avec ou sans DMARD, par rapport à 0 cancers solides et 0 lymphomes chez 809 patients dans le placebo avec ou sans groupe DMARD au cours des 12 premiers mois d'exposition. Des lymphomes et des cancers solides ont également été observés dans les études d'extension à long terme chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par XELJANZ
Dans les 2 essais cliniques contrôlés de phase 3 chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active, il y avait 3 tumeurs malignes (hors NMSC) chez 474 patients recevant XELJANZ plus DMARD non biologique (Exposition de 6 à 12 mois) par rapport à 0 tumeurs malignes chez 236 patients dans le groupe placebo plus DMARD non biologique (Exposition de 3 mois) et 0 tumeurs malignes chez 106 patients dans le groupe adalimumab plus DMARD non biologique (Exposition de 12 mois). Aucun lymphome n'a été signalé. Des tumeurs malignes ont également été observées dans l'étude d'extension à long terme chez des patients atteints d'arthrite psoriasique traités par XELJANZ
Dans la phase 2B, essais contrôlés de dosage chez des patients transplantés rénaux de novo, qui ont tous reçu une thérapie d'induction avec du basiliximab, corticostéroïdes à haute dose, et produits à base d'acide mycophénolique, Un trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé au virus Epstein Barr a été observé chez 5 patients sur 218 traités par XELJANZ (2,3%) contre 0 patient sur 111 traités par cyclosporine.
D'autres tumeurs malignes ont été observées dans les études cliniques et dans le contexte post-commercialisation, notamment, mais sans s'y limiter, le cancer du poumon, le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Cancer de la peau non mélanome
Des cancers de la peau non mélanome (NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par XELJANZ. Un examen cutané périodique est recommandé pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.
Perforations gastro-intestinales
Des événements de perforation gastro-intestinale ont été rapportés dans des études cliniques avec XELJANZ, bien que le rôle de l'inhibition de la JAK dans ces événements ne soit pas connu.
XELJANZ / XELJANZ XR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite). Les patients présentant de nouveaux symptômes abdominaux doivent être évalués rapidement pour une identification précoce de la perforation gastro-intestinale.
Anomalies de laboratoire
Anomalies lymphocytaires
Le traitement par XELJANZ a été associé à une lymphocytose initiale à un mois d'exposition suivie d'une diminution progressive du nombre moyen de lymphocytes absolus en dessous de la ligne de base d'environ 10% pendant 12 mois de traitement. Les lymphocytes comptent moins de 500 cellules / mm3 ont été associés à une incidence accrue d'infections traitées et graves.
Évitez l'initiation du traitement par XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients présentant un faible nombre de lymphocytes (c.-à-d., moins de 500 cellules / mm3). Chez les patients qui développent un nombre absolu de lymphocytes confirmé inférieur à 500 cellules / mm3, le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR n'est pas recommandé.
Surveillez le nombre de lymphocytes au départ et tous les 3 mois par la suite. Pour les modifications recommandées basées sur le nombre de lymphocytes.
Neutropénie
Le traitement par XELJANZ a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2000 cellules / mm3) par rapport au placebo.
Évitez l'initiation du traitement par XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients présentant un faible nombre de neutrophiles (c.-à-d., ANC moins de 1000 cellules / mm3). Pour les patients qui développent un ANC persistant de 500 à 1000 cellules / mm3, interrompre le dosage de XELJANZ / XELJANZ XR jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur ou égal à 1000 cellules / mm3 Chez les patients qui développent un ANC inférieur à 500 cellules / mm.3, le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR n'est pas recommandé.
Surveiller le nombre de neutrophiles au départ et après 4 à 8 semaines de traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour les modifications recommandées basées sur les résultats de l'ANC.
Anémie
Évitez l'initiation du traitement par XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients présentant un faible taux d'hémoglobine (c.-à-d. moins de 9 g / dL). Le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR doit être interrompu chez les patients qui développent des taux d'hémoglobine inférieurs à 8 g / dL ou dont le taux d'hémoglobine chute supérieur à 2 g / dL pendant le traitement.
Surveillez l'hémoglobine au départ et après 4 à 8 semaines de traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour les modifications recommandées basées sur les résultats de l'hémoglobine.
Élévations des enzymes hépatiques
Le traitement par XELJANZ a été associé à une incidence accrue d'élévation des enzymes hépatiques par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies sont survenues dans des études avec un traitement de fond par DMARD (principalement le méthotrexate).
Une surveillance systématique des tests hépatiques et une enquête rapide sur les causes de l'élévation des enzymes hépatiques sont recommandées pour identifier les cas potentiels de lésion hépatique induite par le médicament. Si une lésion hépatique induite par un médicament est suspectée, l'administration de XELJANZ / XELJANZ XR doit être interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit exclu.
Élévations lipidiques
Le traitement par XELJANZ a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Des effets maximaux ont généralement été observés en 6 semaines. L'effet de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.
L'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée environ 4 à 8 semaines après le début du traitement par XELJANZ / XELJANZ XR.
Gérez les patients selon les directives cliniques [par ex., Programme éducatif national sur le cholestérol (PCEN)] pour la gestion de l'hyperlipidémie.
Vaccinations
Évitez d'utiliser des vaccins vivants en même temps que XELJANZ / XELJANZ XR. L'intervalle entre les vaccinations vivantes et l'initiation du traitement par le tofacitinib doit être conforme aux directives de vaccination actuelles concernant les agents immunosuppresseurs.
Un patient a été disséminé dans la souche vaccinale du virus varicelle zoster, 16 jours après la vaccination avec le vaccin vivant atténué (Zostavax) et 2 jours après le début du traitement avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour. Le patient était naïf de virus de la varicelle, comme en témoignent aucun antécédent d'infection à la varicelle et aucun anticorps anti-varicelle au départ. Le tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli après un traitement avec des doses standard de médicaments antiviraux.
Mettre à jour les vaccinations en accord avec les directives de vaccination actuelles avant de commencer le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR.
Général
Spécifique à XELJANZ XR
Comme pour tout autre matériau non déformable, la prudence est de mise lors de l'administration de XELJANZ XR aux patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène). Il y a eu de rares rapports de symptômes obstructifs chez des patients présentant des restrictions connues en association avec l'ingestion d'autres médicaments utilisant une formulation à libération prolongée non déformable.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médication).
Conseil des patients
Conseiller les patients sur les avantages et les risques potentiels de XELJANZ / XELJANZ XR
Infection grave
Informez les patients que XELJANZ / XELJANZ XR peut réduire la capacité de leur système immunitaire à lutter contre les infections. Conseillez aux patients de ne pas commencer à prendre XELJANZ / XELJANZ XR s'ils ont une infection active. Demandez aux patients de contacter leur professionnel de la santé immédiatement pendant le traitement si des symptômes suggérant une infection apparaissent afin d'assurer une évaluation rapide et un traitement approprié.
Informez les patients que le risque d'herpès zoster, dont certains cas peuvent être graves, est augmenté chez les patients traités par XELJANZ
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Informez les patients que XELJANZ / XELJANZ XR peut augmenter leur risque de certains cancers et que des lymphomes et d'autres cancers ont été observés chez des patients prenant XELJANZ. Demandez aux patients d'informer leur professionnel de la santé s'ils ont déjà eu un type de cancer.
Informations importantes sur les anomalies de laboratoire
Informez les patients que XELJANZ / XELJANZ XR peut affecter certains résultats des tests de laboratoire et que des tests sanguins sont nécessaires avant et pendant le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR.
Grossesse
Informez les patientes que XELJANZ / XELJANZ XR ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, et conseillez aux patientes d'informer immédiatement leur médecin si elles tombent enceintes pendant la prise de XELJANZ / XELJANZ XR. Informez les patientes que Pfizer a un registre pour les femmes enceintes qui ont pris XELJANZ / XELJANZ pendant la grossesse. Conseillez aux patients de contacter le registre au 1-877-311-8972 pour s'inscrire. Il faut conseiller aux femmes en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose. Informer les patients qu'ils ne doivent pas allaiter pendant la prise de XELJANZ / XELJANZ XR
Coquille de tablette résiduelle
Les patients recevant XELJANZ XR peuvent remarquer une coque de comprimé inerte passant dans le tabouret ou via une colostomie. Les patients doivent être informés que le médicament actif a déjà été absorbé au moment où le patient voit la coque du comprimé inerte.
L'étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour les informations de prescription complètes actuelles, veuillez visiter www.pfizer.com.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude toxicologique de 39 semaines chez des singes, le tofacitinib à des niveaux d'exposition environ 6 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 5 mg / kg deux fois par jour) a produit des lymphomes. Aucun lymphome n'a été observé dans cette étude à des niveaux d'exposition 1 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 1 mg / kg deux fois par jour).
Le potentiel cancérogène du tofacitinib a été évalué dans des études de cancérogénicité sur la souris transgénique rasH2 sur 6 mois et de cancérogénicité sur 2 ans chez le rat. Le tofacitinib, à des niveaux d'exposition environ 34 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 200 mg / kg / jour) n'était pas cancérogène chez la souris.
Dans l'étude de cancérogénicité orale de 24 mois chez des rats Sprague-Dawley, le tofacitinib a provoqué des tumeurs bénignes des cellules de Leydig, des hibernomes (malignité du tissu adipeux brun) et des thymomes bénins à des doses supérieures ou égales à 30 mg / kg / jour (environ 42 fois les niveaux d'exposition à la dose humaine sur la base de l'ASC). La pertinence des tumeurs bénignes des cellules de Leydig par rapport au risque humain n'est pas connue.
Le tofacitinib n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne. C'était positif pour la clastogénicité dans le in vitro test d'aberration chromosomique avec des lymphocytes humains en présence d'enzymes métaboliques, mais négatif en l'absence d'enzymes métaboliques. Le tofacitinib était négatif dans le in vivo test du micronoyau de rat et dans le in vitro Dosage CHO-HGPRT et le in vivo test de synthèse d'ADN imprévu d'hépatocyte de rat.
Chez le rat, le tofacitinib à des niveaux d'exposition environ 17 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 10 mg / kg / jour) a réduit la fertilité féminine en raison d'une augmentation de la perte post-implantation. Il n'y a eu aucune altération de la fertilité des rats femelles à des niveaux d'exposition au tofacitinib égaux à la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 1 mg / kg / jour). Les niveaux d'exposition au tofacitinib à environ 133 fois la dose humaine (sur la base de l'ASC à des doses orales de 100 mg / kg / jour) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration de spermatozoïdes.
Utilisation dans des populations spécifiques
Toutes les informations fournies dans cette section sont applicables à XELJANZ et XELJANZ XR car elles contiennent le même ingrédient actif (tofacitinib).
Grossesse
Registre d'exposition de grossesse
Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à XELJANZ / XELJANZ XR pendant la grossesse. Les patientes doivent être encouragées à s'inscrire au registre de grossesse XELJANZ / XELJANZ XR si elles tombent enceintes. Pour vous inscrire ou obtenir des informations du registre, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-877-311-8972.
Résumé des risques
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR chez la femme enceinte.
Les risques de fond estimés des malformations congénitales majeures et des fausses couches pour les populations indiquées sont inconnus. Les risques de fond dans la population générale américaine des malformations congénitales majeures et des fausses couches sont respectivement de 2 à 4% et de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.
Basé sur des études animales, XELJANZ / XELJANZ XR a le potentiel d'affecter un fœtus en développement. Des effets fœtocides et tératogènes ont été notés lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu du tofacitinib pendant la période d'organogenèse à des expositions multiples de 146 fois et 13 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour, respectivement. De plus, dans une étude péri et postnatale chez le rat, le tofacitinib a entraîné une réduction de la taille de la litière vivante, de la survie postnatale et du poids corporel des petits à des multiples d'exposition d'environ 73 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour.
Données
Données humaines
Dans les programmes de développement clinique du tofacitinib, des malformations congénitales et des fausses couches ont été signalées.
Données animales
Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats, dans laquelle des rates gravides ont reçu du tofacitinib pendant l'organogenèse, le tofacitinib était tératogène à des niveaux d'exposition d'environ 146 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 100 mg / kg / jour) chez le rat). Les effets tératogènes consistaient en des malformations externes et des tissus mous de l'anasarca et des défauts septaux ventriculaires membraneux, respectivement; et malformations ou variations squelettiques (arc cervical absent; fémur courbé, péroné, humérus, rayon, omoplate, tibia, et ulna; sternoschisis; côte absente; fémur difforme; côte ramifiée; côte fusionnée; sternebra fondue; et le centrum thoracique hémicentrique). De plus, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation, consistant en des résorptions précoces et tardives, entraînant une réduction du nombre de fœtus viables. Le poids corporel fœtal moyen a été réduit. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez le rat à des niveaux d'exposition d'environ 58 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC à des doses orales de 30 mg / kg / jour chez la rate enceinte).
Dans une étude sur le développement embryofœtal du lapin dans laquelle des lapines gravides ont reçu du tofacitinib pendant la période d'organogenèse, le tofacitinib était tératogène à des niveaux d'exposition environ 13 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 30 mg / kg / jour chez le lapin) en l'absence de signes de toxicité maternelle. Les effets tératogènes comprenaient la thoracogastrose, l'omphalocèle, les défauts septaux ventriculaires membraneux et les malformations crâniennes / squelettiques (microstomie, microphtalmie), les défauts médian et arrière. De plus, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation associée à des résorptions tardives. Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez le lapin à des niveaux d'exposition d'environ 3 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC à des doses orales de 10 mg / kg / jour chez le lapin enceinte).
Dans une étude de développement péri et postnatal chez des rates gravides qui ont reçu du tofacitinib du jour de gestation 6 au jour 20 de la lactation, il y a eu des réductions de la taille des déchets vivants, survie postnatale, et poids corporel des petits à des niveaux d'exposition environ 73 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 50 mg / kg / jour chez le rat). Il n'y a eu aucun effet sur les évaluations comportementales et d'apprentissage, maturation sexuelle ou capacité des rats de génération F1 à s'accoupler et à produire des fœtus viables de génération F2 chez le rat à des niveaux d'exposition d'environ 17 fois la dose humaine de 5 mg deux fois par jour (sur une base d'ASC à des doses orales de 10 mg / kg / jour chez le rat).
Allaitement
Résumé des risques
On ne sait pas si le tofacitinib est excrété dans le lait maternel. De plus, il n'y a pas de données pour évaluer les effets du médicament sur l'enfant allaité. Cependant, le tofacitinib est excrété dans le lait de rat à des concentrations supérieures à celles du sérum maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR. Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre XELJANZ / XELJANZ XR
Données
Données humaines
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR pendant l'allaitement.
Données animales
Après administration de tofacitinib à des rates allaitantes, les concentrations de tofacitinib dans le lait au fil du temps étaient parallèles à celles du sérum et étaient environ 2 fois plus élevées dans le lait par rapport au sérum maternel à tous les points de temps mesurés.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Femmes
Une toxicité embryofœtale, y compris des malformations, s'est produite dans des études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin.
Il faut conseiller aux femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose. Conseiller aux femmes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou si une grossesse est suspectée pendant le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR
Infertilité
Femmes
Sur la base des résultats chez le rat, le traitement par XELJANZ / XELJANZ XR peut entraîner une fertilité réduite chez les femelles en potentiel reproducteur.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur les 3315 patients inscrits dans les études I à V sur la polyarthrite rhumatoïde, 505 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avaient 65 ans et plus, dont 71 patients de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves chez les sujets traités par XELJANZ âgés de 65 ans et plus était plus élevée que chez les moins de 65 ans.
Comme il y a une incidence plus élevée d'infections dans la population âgée en général, la prudence est de mise lors du traitement des personnes âgées.
Utiliser chez les diabétiques
Comme il y a une incidence plus élevée d'infection dans la population diabétique en général, la prudence est de mise lors du traitement des patients diabétiques.
Insuffisance hépatique
Les patients traités par XELJANZ présentant une insuffisance hépatique modérée avaient des taux de tofacitinib plus élevés que les patients traités par XELJANZ ayant une fonction hépatique normale. Des taux sanguins plus élevés peuvent augmenter le risque de certains effets indésirables, par conséquent, la dose recommandée est de XELJANZ 5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. XELJANZ / XELJANZ XR n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère; par conséquent, l'utilisation de XELJANZ / XELJANZ XR chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'innocuité et l'efficacité de XELJANZ / XELJANZ XR n'ont pas été étudiées chez les patients atteints du virus de l'hépatite B positif ou de la sérologie du virus de l'hépatite C.
Insuffisance rénale
Les patients traités par XELJANZ présentant une insuffisance rénale modérée et sévère avaient des taux sanguins de tofacitinib supérieurs à ceux des patients traités par XELJANZ ayant une fonction rénale normale; par conséquent, la dose recommandée est de XELJANZ 5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Dans les essais cliniques, XELJANZ / XELJANZ XR n'a pas été évalué chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec des valeurs de clairance de la créatinine de base (estimées par l'équation de Cockroft-Gault) inférieures à 40 ml / min (ou chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique active avec des valeurs de clairance de la créatinine inférieures à 50 ml / min). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.
Arthrite rhumatoïde
Les études cliniques décrites dans les sections suivantes ont été menées à l'aide de Jakvinus. Bien que d'autres doses de Jakvinus aient été étudiées, la dose recommandée de Jakvinus est de 5 mg deux fois par jour.
La dose recommandée pour Jakvinus XR est de 11 mg une fois par jour.
Les données suivantes comprennent deux essais multicentriques de phase 2 et cinq de phase 3 en double aveugle, contrôlés. Dans ces essais, les patients ont été randomisés à des doses de Jakvinus 5 mg deux fois par jour (292 patients) et 10 mg deux fois par jour (306 patients) en monothérapie, Jakvinus 5 mg deux fois par jour (1044 patients) et 10 mg deux fois par jour (1043 patients) en association avec des ARMM (y compris le méthotrexate) et un placebo (809 patients). Les sept protocoles comprenaient des dispositions pour que les patients sous placebo reçoivent un traitement par Jakvinus au mois 3 ou au mois 6 soit par réponse du patient (sur la base d'une activité non contrôlée de la maladie) ou par conception, de sorte que les événements indésirables ne peuvent pas toujours être attribués sans ambiguïté à un traitement donné. Par conséquent, certaines analyses qui suivent incluent des patients qui ont changé de traitement par conception ou par réponse du patient du placebo à Jakvinus dans le groupe placebo et Jakvinus d'un intervalle donné. Les comparaisons entre le placebo et Jakvinus étaient basées sur les 3 premiers mois d'exposition, et les comparaisons entre Jakvinus 5 mg deux fois par jour et Jakvinus 10 mg deux fois par jour étaient basées sur les 12 premiers mois d'exposition.
La population de sécurité à long terme comprend tous les patients qui ont participé à un essai contrôlé en double aveugle (y compris des études de phase de développement antérieures) et qui ont ensuite participé à l'une des deux études de sécurité à long terme. La conception des études de sécurité à long terme a permis de modifier les doses de Jakvinus selon le jugement clinique. Cela limite l'interprétation des données de sécurité à long terme en ce qui concerne la dose.
Les effets indésirables graves les plus courants étaient des infections graves.
La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison de tout effet indésirable au cours de l'exposition de 0 à 3 mois dans les essais contrôlés versus placebo en double aveugle était de 4% pour les patients prenant Jakvinus et de 3% pour les patients sous placebo.
Infections globales
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale des infections était de 20% et 22% dans les groupes de 5 mg deux fois par jour et de 10 mg deux fois par jour, respectivement, et de 18% dans le groupe placebo.
Les infections les plus fréquemment signalées par Jakvinus étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite et les infections des voies urinaires (4%, 3% et 2% des patients, respectivement).
Infections graves
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,5 événement pour 100 patients-années) qui a reçu un placebo et 11 patients (1,7 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu Jakvinus 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 1,1 (-0,4, 2,5) événements pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour Jakvinus moins le placebo.
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 12 mois, des infections graves ont été signalées chez 34 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui ont reçu 5 mg deux fois par jour de Jakvinus et 33 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de Jakvinus. La différence de taux entre les doses de Jakvinus (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de -0,1 (-1,3, 1,2) événements pour 100 patients-années pour 10 mg de Jakvinus deux fois par jour moins 5 mg de Jakvinus deux fois par jour.
Les infections graves les plus courantes comprenaient une pneumonie, une cellulite, un zona et une infection des voies urinaires.
Tuberculose
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune tuberculose n'a été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de Jakvinus ou 10 mg deux fois par jour de Jakvinus.
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 12 mois, une tuberculose a été rapportée chez 0 patient ayant reçu 5 mg deux fois par jour de Jakvinus et 6 patients (0,5 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu 10 mg deux fois par jour de Jakvinus. La différence de taux entre les doses de Jakvinus (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0,5 (0,1, 0,9) événement pour 100 patients-années pour 10 mg de Jakvinus deux fois par jour moins 5 mg de Jakvinus deux fois par jour.
Des cas de tuberculose disséminée ont également été signalés. L'exposition médiane à Jakvinus avant le diagnostic de tuberculose était de 10 mois (intervalle de 152 à 960 jours).
Infections opportunistes (à l'exclusion de la tuberculose)
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune infection opportuniste n'a été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de Jakvinus ou 10 mg deux fois par jour de Jakvinus.
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été rapportées chez 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu 5 mg deux fois par jour de Jakvinus et 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de Jakvinus. La différence de taux entre les doses de Jakvinus (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0 (-0,5, 0,5) événements pour 100 patients-années pour 10 mg de Jakvinus deux fois par jour moins 5 mg de Jakvinus deux fois par jour.
L'exposition médiane à Jakvinus avant le diagnostic d'une infection opportuniste était de 8 mois (intervalle de 41 à 698 jours).
Malignité
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 0 patient ayant reçu un placebo et 2 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) ayant reçu Jakvinus 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0,3 (-0,1, 0,7) événement pour 100 patients-années pour le groupe combiné de 5 mg et 10 mg deux fois par jour de Jakvinus moins le placebo.
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 12 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 5 patients (0,4 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu 5 mg deux fois par jour de Jakvinus et 7 patients (0,6 événement pour 100 patients- années) qui ont reçu 10 mg deux fois par jour de Jakvinus. La différence de taux entre les doses de Jakvinus (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0,2 (-0,4, 0,7) événement pour 100 patients-années pour 10 mg de Jakvinus deux fois par jour moins 5 mg de Jakvinus deux fois par jour. L'une de ces tumeurs malignes était un cas de lymphome survenu au cours de la période de 0 à 12 mois chez un patient traité par Jakvinus 10 mg deux fois par jour.
Les types de malignité les plus courants, y compris les tumeurs malignes observées pendant l'extension à long terme, étaient le cancer du poumon et du sein, suivi par les cellules gastriques, colorectales, rénales, le cancer de la prostate, le lymphome et le mélanome malin.
Anomalies de laboratoire
Lymphopénie
Dans les essais cliniques contrôlés, diminution confirmée du nombre absolu de lymphocytes en dessous de 500 cellules / mm3 est survenu chez 0,04% des patients pour les groupes Jakvinus 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour combinés au cours des 3 premiers mois d'exposition.
Le nombre de lymphocytes confirmé est inférieur à 500 cellules / mm3 ont été associés à une incidence accrue d'infections traitées et graves.
Neutropénie
Dans les essais cliniques contrôlés, des diminutions confirmées de l'ANC inférieures à 1000 cellules / mm3 est survenu chez 0,07% des patients pour les groupes Jakvinus 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour combinés au cours des 3 premiers mois d'exposition.
Il n'y a eu aucune diminution confirmée de l'ANC en dessous de 500 cellules / mm3 observé dans n'importe quel groupe de traitement.
Il n'y avait pas de relation claire entre la neutropénie et la survenue d'infections graves.
Dans la population de sécurité à long terme, le schéma et l'incidence des diminutions confirmées de l'ANC sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Élévations des enzymes hépatiques
Des augmentations confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3x LSN) ont été observées chez des patients traités par Jakvinus. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, la modification du schéma thérapeutique, telle que la réduction de la dose de DMARD concomitante, l'interruption de Jakvinus ou la réduction de la dose de Jakvinus, a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques.
Dans les essais contrôlés en monothérapie (0-3 mois), aucune différence dans l'incidence des élévations d'ALAT ou d'AST n'a été observée entre le placebo et Jakvinus 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Dans les essais contrôlés de DMARD de fond (0-3 mois), des élévations d'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,0%, 1,3% et 1,2% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans ces essais, des élévations de l'AST supérieures à 3x LSN ont été observées chez 0,6%, 0,5% et 0,4% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Un cas de lésion hépatique induite par un médicament a été signalé chez un patient traité par Jakvinus 10 mg deux fois par jour pendant environ 2,5 mois. Le patient a développé des élévations symptomatiques de l'AST et de l'ALAT supérieures à 3x ULN et des élévations de bilirubine supérieures à 2x ULN, qui ont nécessité des hospitalisations et une biopsie hépatique.
Élévations lipidiques
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont été observées à un mois d'exposition et sont restées stables par la suite. Les changements dans les paramètres lipidiques au cours des 3 premiers mois d'exposition dans les essais cliniques contrôlés sont résumés ci-dessous:
- Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 15% dans le bras Jakvinus 5 mg deux fois par jour et de 19% dans le bras Jakvinus 10 mg deux fois par jour.
- Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 10% dans le bras Jakvinus 5 mg deux fois par jour et de 12% dans le bras Jakvinus 10 mg deux fois par jour.
- Les ratios LDL / HDL moyens sont restés essentiellement inchangés chez les patients traités par Jakvinus.
Dans un essai clinique contrôlé, les élévations du cholestérol LDL et de l'ApoB ont diminué à des niveaux de prétraitement en réponse au traitement par la statine.
Dans la population de sécurité à long terme, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Elevations de créatinine sérique
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations de la créatinine sérique liées à la dose ont été observées avec le traitement par Jakvinus. L'augmentation moyenne de la créatinine sérique était de <0,1 mg / dL dans l'analyse de sécurité groupée sur 12 mois; cependant avec une durée d'exposition croissante dans les extensions à long terme, jusqu'à 2% des patients ont été interrompus du traitement par Jakvinus en raison du critère d'arrêt spécifié par le protocole d'une augmentation de la créatinine de plus de 50% de la valeur initiale. La signification clinique des élévations sériques de créatinine observées est inconnue.
Autres effets indésirables
Les effets indésirables survenant chez 2% ou plus des patients sous 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour Jakvinus et au moins 1% de plus que ceux observés chez les patients sous placebo avec ou sans DMARD sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets indésirables survenant chez au moins 2% ou plus des patients sous 5 ou 10 mg deux fois par jour Jakvinus avec ou sans DMARD (0-3 mois) et au moins 1% supérieur à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous placebo
Jakvinus 5 mg deux fois par jour | Jakvinus 10 mg deux fois par jour * | Placebo | |
Terme préféré | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrhée | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngite | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Maux de tête | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertension | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflète les patients randomisés et traités des sept essais cliniques * La dose recommandée de Jakvinus est de 5 mg deux fois par jour. |
Les autres effets indésirables survenus dans des études d'extension contrôlées et ouvertes comprenaient:
Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie
Infections et infestations: Diverticulite
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation
Troubles psychiatriques: Insomnie
Affections du système nerveux: Paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée, toux, congestion des sinus, maladie pulmonaire interstitielle (certaines mortelles)
Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, dyspepsie, vomissements, gastrite, nausées
Affections hépatobiliaires: Stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption cutanée, érythème, prurit
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: Douleurs musculo-squelettiques, arthralgie, tendinite, gonflement des articulations
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) : Ciculteurs cutanés non mélanomes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Pyrexie, fatigue, œdème périphérique
Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate
L'étude VI était un essai clinique contrôlé par des patients naïfs de méthotrexate. L'expérience de sécurité chez ces patients était cohérente avec les études I-V
Arthrite psoriasique
Jakvinus 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour ont été étudiés dans 2 essais cliniques de phase 3 en double aveugle chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active (PsA).
L'étude PsA-I (NCT01877668) a duré 12 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à un DMARD non biologique et qui étaient naïfs de traitement avec un inhibiteur du TNF (TNFi). L'étude PsA-I a inclus une période contrôlée contre placebo de 3 mois et a également inclus l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L'étude PsA-II (NCT01882439) a duré 6 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à au moins un TNFi approuvé. Cet essai clinique comprenait une période contrôlée contre placebo de 3 mois.
Dans ces essais cliniques combinés de phase 3, 238 patients ont été randomisés et traités avec Jakvinus 5 mg deux fois par jour et 236 patients ont été randomisés et traités avec Jakvinus 10 mg deux fois par jour. Tous les patients des essais cliniques devaient recevoir un traitement avec une dose stable d'un DMARD non biologique [la majorité (79%) a reçu du méthotrexate]. La population étudiée randomisée et traitée avec Jakvinus (474 patients) comprenait 45 (9,5%) patients âgés de 65 ans ou plus et 66 (13,9%) patients diabétiques au départ.
Le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique active traités par Jakvinus était cohérent avec le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Expérience d'essai clinique
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas prédire les taux observés dans une population de patients plus large dans la pratique clinique.
Arthrite rhumatoïde
Les études cliniques décrites dans les sections suivantes ont été menées à l'aide de XELJANZ. Bien que d'autres doses de XELJANZ aient été étudiées, la dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour.
La dose recommandée pour XELJANZ XR est de 11 mg une fois par jour.
Les données suivantes comprennent deux essais multicentriques de phase 2 et cinq de phase 3 en double aveugle, contrôlés. Dans ces essais, les patients ont été randomisés à des doses de XELJANZ 5 mg deux fois par jour (292 patients) et 10 mg deux fois par jour (306 patients) en monothérapie, XELJANZ 5 mg deux fois par jour (1044 patients) et 10 mg deux fois par jour (1043 patients) en association avec des DMARD (y compris du méthotrexate). Les sept protocoles comprenaient des dispositions pour que les patients sous placebo reçoivent un traitement par XELJANZ au mois 3 ou au mois 6 soit par réponse du patient (sur la base d'une activité non contrôlée de la maladie), soit par conception, de sorte que les événements indésirables ne peuvent pas toujours être attribués sans ambiguïté à un traitement donné. Par conséquent, certaines analyses qui suivent incluent des patients qui ont changé de traitement par conception ou par réponse du patient du placebo à XELJANZ dans le groupe placebo et XELJANZ d'un intervalle donné. Les comparaisons entre le placebo et XELJANZ étaient basées sur les 3 premiers mois d'exposition, et les comparaisons entre XELJANZ 5 mg deux fois par jour et XELJANZ 10 mg deux fois par jour étaient basées sur les 12 premiers mois d'exposition.
La population de sécurité à long terme comprend tous les patients qui ont participé à un essai contrôlé en double aveugle (y compris des études de phase de développement antérieures) et qui ont ensuite participé à l'une des deux études de sécurité à long terme. La conception des études de sécurité à long terme a permis de modifier les doses de XELJANZ selon le jugement clinique. Cela limite l'interprétation des données de sécurité à long terme en ce qui concerne la dose.
Les effets indésirables graves les plus courants étaient des infections graves.
La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison de tout effet indésirable au cours de l'exposition de 0 à 3 mois dans les essais contrôlés versus placebo en double aveugle était de 4% pour les patients prenant XELJANZ et de 3% pour les patients sous placebo.
Infections globales
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, la fréquence globale des infections était de 20% et 22% dans les groupes de 5 mg deux fois par jour et de 10 mg deux fois par jour, respectivement, et de 18% dans le groupe placebo.
Les infections les plus fréquemment signalées par XELJANZ étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite et les infections des voies urinaires (4%, 3% et 2% des patients, respectivement).
Infections graves
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des infections graves ont été signalées chez 1 patient (0,5 événement pour 100 patients-années) qui a reçu un placebo et 11 patients (1,7 événement pour 100 patients-années) qui ont reçu XELJANZ 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 1,1 (-0,4, 2,5) événements pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins le placebo.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des infections graves ont été rapportées chez 34 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 33 patients (2,7 événements pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était -0,1 (-1.3, 1.2) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ .
Les infections graves les plus courantes comprenaient une pneumonie, une cellulite, un zona et une infection des voies urinaires.
Tuberculose
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune tuberculose n'a été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de XELJANZ ou 10 mg deux fois par jour de XELJANZ
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, une tuberculose a été rapportée chez 0 patient ayant reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 6 patients (0,5 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était 0,5 (0,1, 0,9) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ .
Des cas de tuberculose disséminée ont également été signalés. L'exposition médiane à XELJANZ avant le diagnostic de tuberculose était de 10 mois (intervalle de 152 à 960 jours).
Infections opportunistes (à l'exclusion de la tuberculose)
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 3 mois, aucune infection opportuniste n'a été rapportée chez les patients ayant reçu un placebo, 5 mg deux fois par jour de XELJANZ, ou 10 mg deux fois par jour de XELJANZ
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des infections opportunistes ont été rapportées chez 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 4 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était 0 (-0,5, 0,5) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ .
L'exposition médiane à XELJANZ avant le diagnostic d'une infection opportuniste était de 8 mois (intervalle de 41 à 698 jours).
Malignité
Dans les sept essais contrôlés, au cours de l'exposition de 0 à 3 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 0 patient ayant reçu un placebo et 2 patients (0,3 événement pour 100 patients-années) ayant reçu soit XELJANZ 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était de 0,3 (-0,1, 0,7) événement pour 100 patients-années pour le groupe combiné 5 mg et 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins placebo.
Dans les sept essais contrôlés, pendant l'exposition de 0 à 12 mois, des tumeurs malignes à l'exclusion du NMSC ont été rapportées chez 5 patients (0,4 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 5 mg deux fois par jour de XELJANZ et 7 patients (0,6 événement pour 100 patients-années) qui a reçu 10 mg deux fois par jour de XELJANZ. La différence de taux entre les doses de XELJANZ (et l'intervalle de confiance correspondant à 95%) était 0,2 (-0,4, 0,7) événements pour 100 patients-années pour 10 mg deux fois par jour XELJANZ moins 5 mg deux fois par jour XELJANZ. L'une de ces tumeurs malignes était un cas de lymphome survenu au cours de la période de 0 à 12 mois chez un patient traité par XELJANZ 10 mg deux fois par jour.
Les types de malignité les plus courants, y compris les tumeurs malignes observées pendant l'extension à long terme, étaient le cancer du poumon et du sein, suivi par les cellules gastriques, colorectales, rénales, le cancer de la prostate, le lymphome et le mélanome malin.
Anomalies de laboratoire
Lymphopénie
Dans les essais cliniques contrôlés, diminution confirmée du nombre absolu de lymphocytes en dessous de 500 cellules / mm3 est survenu chez 0,04% des patients pour les groupes XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour combinés au cours des 3 premiers mois d'exposition.
Le nombre de lymphocytes confirmé est inférieur à 500 cellules / mm3 ont été associés à une incidence accrue d'infections traitées et graves.
Neutropénie
Dans les essais cliniques contrôlés, des diminutions confirmées de l'ANC inférieures à 1000 cellules / mm3 est survenu chez 0,07% des patients pour les groupes XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour combinés au cours des 3 premiers mois d'exposition.
Il n'y a eu aucune diminution confirmée de l'ANC en dessous de 500 cellules / mm3 observé dans n'importe quel groupe de traitement.
Il n'y avait pas de relation claire entre la neutropénie et la survenue d'infections graves.
Dans la population de sécurité à long terme, le schéma et l'incidence des diminutions confirmées de l'ANC sont restés cohérents avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Élévations des enzymes hépatiques
Augmentation confirmée des enzymes hépatiques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (3x ULN) ont été observés chez des patients traités par XELJANZ. Chez les patients présentant une élévation enzymatique hépatique, modification du schéma thérapeutique, comme la réduction de la dose de DMARD concomitant, interruption de XELJANZ, ou réduction de la dose de XELJANZ, a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques.
Dans les essais contrôlés en monothérapie (0-3 mois), aucune différence dans l'incidence des élévations d'ALAT ou d'AST n'a été observée entre le placebo et les groupes XELJANZ 5 mg et 10 mg deux fois par jour.
Dans les essais contrôlés de DMARD de fond (0-3 mois), des élévations d'ALAT supérieures à 3x LSN ont été observées chez 1,0%, 1,3% et 1,2% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans ces essais, des élévations de l'AST supérieures à 3x LSN ont été observées chez 0,6%, 0,5% et 0,4% des patients recevant un placebo, 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.
Un cas de lésion hépatique induite par un médicament a été signalé chez un patient traité par XELJANZ 10 mg deux fois par jour pendant environ 2,5 mois. Le patient a développé des élévations symptomatiques de l'AST et de l'ALAT supérieures à 3x ULN et des élévations de bilirubine supérieures à 2x ULN, qui ont nécessité des hospitalisations et une biopsie hépatique.
Élévations lipidiques
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose des paramètres lipidiques (cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, triglycérides) ont été observées à un mois d'exposition et sont restées stables par la suite. Les changements dans les paramètres lipidiques au cours des 3 premiers mois d'exposition dans les essais cliniques contrôlés sont résumés ci-dessous:
- Le cholestérol LDL moyen a augmenté de 15% dans le bras XELJANZ 5 mg deux fois par jour et de 19% dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour.
- Le cholestérol HDL moyen a augmenté de 10% dans le bras deux fois par jour de XELJANZ 5 mg et de 12% dans le bras XELJANZ 10 mg deux fois par jour.
- Les rapports LDL / HDL moyens sont restés essentiellement inchangés chez les patients traités par XELJANZ.
Dans un essai clinique contrôlé, les élévations du cholestérol LDL et de l'ApoB ont diminué à des niveaux de prétraitement en réponse au traitement par la statine.
Dans la population de sécurité à long terme, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés.
Elevations de créatinine sérique
Dans les essais cliniques contrôlés, des élévations liées à la dose de la créatinine sérique ont été observées avec le traitement par XELJANZ. L'augmentation moyenne de la créatinine sérique était de <0,1 mg / dL dans l'analyse de sécurité groupée sur 12 mois; cependant avec une durée d'exposition croissante dans les extensions à long terme, jusqu'à 2% des patients ont été interrompus du traitement par XELJANZ en raison du critère d'arrêt spécifié par le protocole d'une augmentation de la créatinine de plus de 50% de la valeur initiale. La signification clinique des élévations sériques de créatinine observées est inconnue.
Autres effets indésirables
Les effets indésirables survenant chez 2% ou plus des patients sous 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour XELJANZ et au moins 1% de plus que ceux observés chez les patients sous placebo avec ou sans DMARD sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Effets indésirables survenant chez au moins 2% ou plus des patients sous 5 ou 10 mg deux fois par jour XELJANZ avec ou sans DMARD (0-3 mois) et au moins 1% supérieur à celui observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous placebo
XELJANZ 5 mg deux fois par jour | XELJANZ 10 mg deux fois par jour * | Placebo | |
Terme préféré | N = 1336 (%) | N = 1349 (%) | N = 809 (%) |
Diarrhée | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasopharyngite | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Maux de tête | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hypertension | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflète les patients randomisés et traités des sept essais cliniques * La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour. |
Les autres effets indésirables survenus dans des études d'extension contrôlées et ouvertes comprenaient:
Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie
Infections et infestations: Diverticulite
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation
Troubles psychiatriques: Insomnie
Affections du système nerveux: Paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée, toux, congestion des sinus, maladie pulmonaire interstitielle (certaines mortelles)
Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, dyspepsie, vomissements, gastrite, nausées
Affections hépatobiliaires: Stéatose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption cutanée, érythème, prurit
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: Douleurs musculo-squelettiques, arthralgie, tendinite, gonflement des articulations
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) : Ciculteurs cutanés non mélanomes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Pyrexie, fatigue, œdème périphérique
Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate
L'étude VI était un essai clinique contrôlé par des patients naïfs de méthotrexate. L'expérience de sécurité chez ces patients était cohérente avec les études I-V
Arthrite psoriasique
XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour ont été étudiés dans 2 essais cliniques de phase 3 en double aveugle chez des patients atteints d'arthrite psoriasique active (PsA).
L'étude PsA-I (NCT01877668) a duré 12 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à un DMARD non biologique et qui étaient naïfs de traitement avec un inhibiteur du TNF (TNFi). L'étude PsA-I a inclus une période contrôlée contre placebo de 3 mois et a également inclus l'adalimumab 40 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L'étude PsA-II (NCT01882439) a duré 6 mois et a recruté des patients qui avaient une réponse inadéquate à au moins un TNFi approuvé. Cet essai clinique comprenait une période contrôlée contre placebo de 3 mois.
Dans ces essais cliniques combinés de phase 3, 238 patients ont été randomisés et traités avec XELJANZ 5 mg deux fois par jour et 236 patients ont été randomisés et traités avec XELJANZ 10 mg deux fois par jour. Tous les patients des essais cliniques devaient recevoir un traitement avec une dose stable d'un DMARD non biologique [la majorité (79%) a reçu du méthotrexate]. La population étudiée randomisée et traitée avec XELJANZ (474 patients) comprenait 45 (9,5%) patients âgés de 65 ans ou plus et 66 (13,9%) patients diabétiques au départ.
Le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique active traités par XELJANZ était cohérent avec le profil d'innocuité observé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Signes, symptômes et résultats de laboratoire d'un surdosage aigu chez l'homme
Il n'y a aucune expérience avec une surdose de Jakvinus / Jakvinus XR .
Traitement ou gestion de la surdose
Les données pharmacocinétiques jusqu'à une dose unique de 100 mg chez des volontaires sains, y compris, indiquent que plus de 95% de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec Jakvinus / Jakvinus XR. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter les signes et symptômes d'effets indésirables. Les patients qui développent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.
Signes, symptômes et résultats de laboratoire d'un surdosage aigu chez l'homme
Il n'y a aucune expérience avec une surdose de XELJANZ / XELJANZ XR .
Traitement ou gestion de la surdose
Les données pharmacocinétiques jusqu'à une dose unique de 100 mg chez des volontaires sains, y compris, indiquent que plus de 95% de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage avec XELJANZ / XELJANZ XR. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter les signes et symptômes d'effets indésirables. Les patients qui développent des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.
Le traitement par Jakvinus a été associé à des réductions dépendantes de la dose des cellules tueuses naturelles CD16 / 56+ en circulation, les réductions maximales estimées se produisant environ 8 à 10 semaines après le début du traitement. Ces changements ont généralement disparu dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le traitement par Jakvinus a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de cellules B. Les changements dans les dénombrements des lymphocytes T circulants et les sous-ensembles de lymphocytes T (CD3 +, CD4 + et CD8 +) étaient faibles et incohérents. La signification clinique de ces changements est inconnue.
Les taux sériques totaux d'IgG, d'IgM et d'IgA après 6 mois d'administration chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient inférieurs au placebo; cependant, les changements étaient faibles et non dépendants de la dose.
Après un traitement par Jakvinus chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides de la protéine C réactive sérique (PRC) ont été observées et maintenues tout au long de l'administration. Les modifications du CRP observées avec le traitement par Jakvinus ne s'inversent pas complètement dans les 2 semaines suivant l'arrêt, ce qui indique une durée plus longue de l'activité pharmacodynamique par rapport à la demi-vie pharmacocinétique.
Des changements similaires dans les cellules T, les cellules B et le CRP sérique ont été observés chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, bien que la réversibilité n'ait pas été évaluée. Les immunoglobulines sériques totales n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active.
Le traitement par XELJANZ a été associé à des réductions dépendantes de la dose des cellules tueuses naturelles CD16 / 56 + en circulation, avec des réductions maximales estimées survenant environ 8 à 10 semaines après le début du traitement. Ces changements ont généralement disparu dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le traitement par XELJANZ a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du nombre de cellules B. Les changements dans les dénombrements des lymphocytes T circulants et les sous-ensembles de lymphocytes T (CD3 +, CD4 + et CD8 +) étaient faibles et incohérents. La signification clinique de ces changements est inconnue.
Les taux sériques totaux d'IgG, d'IgM et d'IgA après 6 mois d'administration chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient inférieurs au placebo; cependant, les changements étaient faibles et non dépendants de la dose.
Après un traitement par XELJANZ chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions rapides de la protéine C réactive sérique (PRC) ont été observées et maintenues tout au long de l'administration. Les modifications du CRP observées avec le traitement par XELJANZ ne s'inversent pas complètement dans les 2 semaines suivant l'arrêt, ce qui indique une durée d'activité pharmacodynamique plus longue par rapport à la demi-vie pharmacocinétique.
Des changements similaires dans les cellules T, les cellules B et le CRP sérique ont été observés chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active, bien que la réversibilité n'ait pas été évaluée. Les immunoglobulines sériques totales n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'arthrite psoriasique active.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For Jakvinus/Jakvinus XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with Jakvinus.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with Jakvinus/Jakvinus XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with Jakvinus/Jakvinus XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for Jakvinus/Jakvinus XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The Jakvinus clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for Jakvinus was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: Jakvinus 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by Jakvinus 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of Jakvinus (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of Jakvinus-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and Jakvinus 1 mg groups compared to patients treated with the other Jakvinus doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with Jakvinus 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received Jakvinus 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Jakvinus 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received Jakvinus 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Jakvinus 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received Jakvinus 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received Jakvinus 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received Jakvinus 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of Jakvinus 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received Jakvinus 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of Jakvinus-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily Jakvinus had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in Jakvinus-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | Jakvinus 5 mg Twice Daily | Jakvinus 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | Jakvinus 5 mg Twice Daily + MTX | Jakvinus 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | Jakvinus 5 mg Twice Daily + MTX | Jakvinus 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with Jakvinus 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | Jakvinus 5 mg Twice Daily + MTX | Jakvinus 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for Jakvinus in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
Jakvinus 5 mg Twice Daily + MTX | Jakvinus 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for Jakvinus in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of Jakvinus on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, Jakvinus 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, Jakvinus exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with Jakvinus plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, Jakvinus monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with Jakvinus 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | Jakvinus 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | Jakvinus 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | Jakvinus 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | Jakvinus 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | Jakvinus 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | Jakvinus 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | Jakvinus 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | Jakvinus 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means Jakvinus minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving Jakvinus 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg Jakvinus twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg Jakvinus twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in Jakvinus-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving Jakvinus 5 mg twice daily or Jakvinus 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The Jakvinus clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive Jakvinus 5 mg twice daily, Jakvinus 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to Jakvinus 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Jakvinus 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined Jakvinus dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive Jakvinus 5 mg twice daily, Jakvinus 10 mg twice daily, placebo to Jakvinus 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to Jakvinus 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined Jakvinus dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either Jakvinus 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both Jakvinus 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | Jakvinus 5 mg Twice Daily | Jakvinus 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | Jakvinus 5 mg Twice Daily | Jakvinus 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of Jakvinus is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | Jakvinus 5 mg Twice Daily | Jakvinus 10 mgd Twice Daily | Placebo | Jakvinus 5 mg Twice Daily | Jakvinus 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mg Twice Dailyf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf | PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX | XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX | Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a | XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a | XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a | XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) | |
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily | XELJANZ 10 mgb Twice Daily | ||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | ||
Mois 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) | 61% | 27.2 (14,2, 40,3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) | 40% | 30,9 (19,9, 41,8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) | 14% | 9.7 (1,8, 17,6) |
Les sujets avec des données manquantes ont été traités comme des non-répondants. * Les sujets ont reçu un DMARD non biologique concomitant a N est le nombre de patients randomisés et traités. b La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour. |
Tableau 10: Proportion de patients ayant une réponse ACR dans l'étude PsA-II * (répondants inadéquats au TNFi)
Groupe de traitement | Placebo | XELJANZ 5 mg Deux fois par jour | XELJANZ 10 mgb Deux fois par jour | ||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Taux de réponse | Taux de réponse | Différence (%) IC à 95% de Placebo | Taux de réponse | Différence (%) IC à 95% de Placebo | |
Mois 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14,7, 37,2) | 47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) | 28% | 13.5 (3.8, 23.3) |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1,3, 15,1) | 14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Les sujets avec des données manquantes ont été traités comme des non-répondants. * Les sujets ont reçu un DMARD non biologique concomitant a N est le nombre de patients randomisés et traités. b La dose recommandée de XELJANZ est de 5 mg deux fois par jour. |
Les améliorations par rapport à la référence dans les composantes des critères de réponse ACR pour les deux études sont présentées dans le tableau 11.
Tableau 11: Composantes de la réponse ACR au niveau de référence et au mois 3 dans les études PsA-I et PsA-II
Répondeurs inadéquats DMARD non biologiques (TNFi-Naà ̄ ve) | Répondeurs inadéquats TNFi | |||||
Étudiez PsA-I * | Étude PsA-II * | |||||
Groupe de traitement | Placebo | XELJANZ 5 mg Deux fois par jour | XELJANZ 10 mgd Deux fois par jour | Placebo | XELJANZ 5 mg Deux fois par jour | XELJANZ 10 mgd Deux fois par jour |
N à la ligne de base | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
Composant ACRa | ||||||
Nombre d'articulations tendres / douloureuses (0-68) | ||||||
Base de référence | 20.6 | 20,5 | 20.3 | 19.8 | 20,5 | 25,5 |
Mois 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Nombre d'articulations enflées (0-66) | ||||||
Base de référence | 11.5 |