Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 18.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Top 20 des médicaments avec les mêmes ingrédients:
Tuberculose pulmonaire active
Rifapex® (rifapentine) est indiqué chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus pour le traitement de la tuberculose pulmonaire active (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis. Rifapex doit toujours être utilisé en association avec un ou plusieurs médicaments antituberculeux (anti-TB) auxquels l'isolat est sensible.
Limitations d'utilisation
N'utilisez pas la monothérapie Rifapex dans les phases initiale ou continue du traitement antitubérineux actif.
Rifapex ne doit pas être utilisé une fois par semaine dans le schéma de phase de continuation en association avec l'isoniazide (INH) chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active en raison d'un taux plus élevé d'échec et / ou de rechute avec des organismes résistants à la rifampicine (RIF).
Rifapex n'a pas été étudié dans le cadre du schéma thérapeutique de phase initial chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active.
Infection tuberculeuse latente
Rifapex est indiqué chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente causée par Mycobacterium tuberculosis chez les patients à haut risque de progression vers la tuberculose (y compris ceux en contact étroit avec des patients tuberculeux actifs, conversion récente à un test cutané à la tuberculine positif, Patients infectés par le VIH, ou ceux atteints de fibrose pulmonaire sur radiographie).
Limitations d'utilisation
La tuberculose active doit être exclue avant de commencer le traitement de l'infection tuberculeuse latente.
Rifapex doit toujours être utilisé en association avec l'isoniazide comme régime hebdomadaire de 12 semaines pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente.
- Rifapex en association avec l'isoniazide n'est pas recommandé pour les personnes présumées exposées à M. tuberculosis résistant à la rifamycine ou aux isoniazides.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Hépatotoxicité
Des élévations des transaminases hépatiques peuvent survenir chez les patients recevant Rifapex. Les patients sous Rifapex doivent être surveillés pour détecter les symptômes de lésion hépatique.
Les patients présentant des tests hépatiques anormaux et / ou une maladie du foie ou les patients initiant un traitement pour la tuberculose pulmonaire active ne doivent recevoir Rifapex qu'en cas de nécessité et sous surveillance médicale stricte. Chez ces patients, obtenir des taux sériques de transaminases avant le traitement et toutes les 2 à 4 semaines pendant le traitement. Arrêtez Rifapex si des signes de lésion hépatique se produisent.
Hypersensibilité et réactions connexes
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients recevant Rifapex. Les signes et symptômes de ces réactions peuvent inclure une hypotension, une urticaire, un œdème de Quincke, un bronchospasme aigu, une conjonctivite, une thrombocytopénie, une neutropénie ou un syndrome pseudo-grippal (faiblesse, fatigue, douleurs musculaires, nausées, mal de crâne, douleurs, palpitations). Des anaphylaxie ont été signalées.
Surveillez les patients recevant un traitement par Rifapex pour détecter les signes et / ou symptômes de réactions d'hypersensibilité. Si ces symptômes surviennent, administrez des mesures de soutien et arrêtez Rifapex.
Rechute dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active
Rifapex n'a pas été évalué dans le cadre du schéma thérapeutique de phase initial chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active
N'utilisez pas Rifapex comme schéma de phase de continuation une fois par semaine chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active en raison d'un taux plus élevé d'échec et / ou de rechute avec des organismes résistants à la rifampicine.
Des taux de rechute plus élevés peuvent survenir chez les patients présentant des lésions pulmonaires cavitaires et / ou des cultures d'expectorations positives après la phase initiale du traitement antituberculeux actif et chez les patients présentant des signes de maladie pulmonaire bilatérale. Surveiller les signes et symptômes de la rechute de la tuberculose chez ces patients.
Une mauvaise adhésion au traitement est associée à un taux de rechute élevé. Soulignez l'importance du respect de la thérapie
Interactions médicamenteuses
La rifapentine est un inducteur des enzymes CYP450. L'utilisation concomitante de rifapentine avec d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes, tels que les inhibiteurs de protéase, certains inhibiteurs de la transcriptase inverse et la contraception hormonale peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques et une perte d'effet thérapeutique.
Décoloration des fluides corporels
Rifapex peut produire une décoloration rouge-orange des tissus corporels et / ou des fluides (par ex., peau, dents, langue, urine, excréments, salive, expectorations, larmes, sueur et liquide céphalorachidien). Les lentilles de contact ou les prothèses dentaires peuvent être colorées de façon permanente.
Diarrhée associée au clostridium difficile
Clostridium difficile-une diarrhée associée (CDAD) a été rapportée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens systémiques, y compris Rifapex, avec une gravité allant de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens peut altérer la flore normale du côlon et peut permettre une prolifération de C. difficile.
C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement du CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte chez tous les patients présentant une diarrhée après une utilisation antibactérienne. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car le CDAD s'est produit plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.
Si le CDAD est suspecté ou confirmé, arrêtez l'utilisation antibactérienne non dirigée contre C. difficile si possible. Instituer des mesures appropriées telles que la gestion des fluides et des électrolytes, la supplémentation en protéines, le traitement antibactérien de C. difficile, et évaluation chirurgicale comme indiqué cliniquement.
Porphyrie
La porphyrie a été rapportée chez des patients recevant de la rifampicine, attribuée à l'induction de l'acide delta amino lévulinique synthétase. Parce que Rifapex peut avoir des propriétés d'induction enzymatique similaires, évitez l'utilisation de Rifapex chez les patients atteints de porphyrie.
Information sur le conseil aux patients
Adhérence au traitement
Soulignez l'importance du respect du traitement complet et l'importance de ne manquer aucune dose de Rifapex ou de médicaments complémentaires dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active ou le traitement de l'infection tuberculeuse latente.
Réactions d'hypersensibilité
Informez les patients que Rifapex peut provoquer des réactions d'hypersensibilité. Les signes et symptômes de cette réaction peuvent inclure une maladie pseudo-grippale, une hypotension, une urticaire, un œdème de Quincke, un bronchospasme, une conjonctivite, une thrombocytopénie ou une neutropénie. Une anaphylaxie peut également survenir.
Informez les patients des signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité et conseillez-leur d'arrêter le médicament et de contacter leur professionnel de la santé s'ils présentent l'un de ces symptômes.
Hépatite
Demandez aux patients d'arrêter le médicament et informez rapidement leur médecin s'ils présentent l'une des situations suivantes: fièvre, perte d'appétit, malaise, nausées et vomissements, urine foncée, décoloration jaunâtre de la peau et des yeux, douleur ou gonflement des articulations.
Interactions médicamenteuses
La rifapentine peut augmenter le métabolisme et diminuer l'activité d'autres médicaments métabolisés par les voies P4503A4 et 2C8 / 9. Des ajustements posologiques des médicaments co-administrés peuvent être nécessaires. Conseillez aux patients de discuter avec leur médecin de tout autre médicament qu'ils prennent avant de commencer le traitement par Rifapex.
L'utilisation concomitante de Rifapex avec des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques et une perte d'effet thérapeutique de l'inhibiteur de protéase ou de l'inhibiteur de la transcriptase inverse.
La rifapentine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Conseiller aux patients utilisant un patch oral, transdermique ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques de passer à des méthodes non hormonales de contraception.
Décoloration des fluides corporels
Informez le patient que Rifapex produit une coloration rougeâtre de l'urine, de la sueur, des expectorations, des larmes et du lait maternel. Les lentilles de contact ou les prothèses dentaires peuvent être colorées en permanence..
Administration avec de la nourriture
Conseillez aux patients de prendre Rifapex avec de la nourriture.
Mères infirmières
Informez les mères allaitantes que l'allaitement n'est pas recommandé avec l'utilisation de Rifapex.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Les carcinomes hépatocellulaires ont été augmentés chez les souris mâles NMRI (Harlan Winklemann) qui ont été traitées par voie orale avec de la rifapentine pendant deux ans à des doses égales ou supérieures de 5 mg / kg / jour (0,04 fois la dose humaine recommandée en fonction des conversions de la surface corporelle). Dans une étude de deux ans sur le rat, il y a eu une augmentation des adénomes de la cavité nasale chez les rats Wistar traités par voie orale avec de la rifapentine à 40 mg / kg / jour (0,6 fois la dose humaine basée sur les conversions de la surface corporelle).
La rifapentine était négative dans les tests de génotoxicité suivants: in vitro test de mutation génique chez les bactéries (test d'Ames) ; in vitro test de mutation ponctuelle en Aspergillus nidulans; in vitro test de conversion génétique dans Saccharomyces cerevisiae; test de conversion du gène médié par l'hôte (souris) avec Saccharomyces cerevisiae; in vitro Dosage de mutation avant des cellules ovariennes de hamster chinois / hypoxanthineguaninephosphoribosyl transférase (CHO / HGPRT) ; in vitro test d'aberration chromosomique utilisant des lymphocytes de rat; et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris.
Le métabolite 25-désacétyle de la rifapentine était positif dans le in vitro test d'aberration chromosomique chez les mammifères dans les cellules de hamster chinois V79, mais était négatif dans le in vitro test de mutation génique chez les bactéries (test Ames), le in vitro Test de mutation avant des cellules ovariennes / hypoxanthine-guaninephosphoribosyl transférase (CHO / HGPRT) du hamster chinois et test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo. La fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées par l'administration orale de rifapentine à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour (un tiers de la dose humaine sur la base des conversions de la surface corporelle).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Résumé des risques
Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés de Rifapex chez les femmes enceintes; cependant, les données sur les résultats de la grossesse sont limitées, rapportées par des femmes inscrites aux essais cliniques de divers schémas thérapeutiques Rifapex pour la tuberculose active et l'infection tuberculeuse latente. Le taux d'avortement spontané signalé après une exposition à Rifapex ne représentait pas une augmentation par rapport au taux de fond d'avortement spontané signalé dans la population générale. L'interprétation plus approfondie de ces données est limitée par la qualité de la notification des événements indésirables des essais cliniques. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, la rifapentine a produit des lésions fœtales et a été tératogène à des doses inférieures et similaires à la dose humaine recommandée. Étant donné que les études animales ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Rifapex ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Considérations cliniques
Travail ou livraison
Lorsqu'il est administré au cours des dernières semaines de grossesse, la rifampicine, un autre produit à base de rifamycine, peut augmenter le risque d'hémorragie post-partum maternelle et de saignement chez le nouveau-né exposé. Surveiller le temps de prothrombine des femmes enceintes et des nouveau-nés, qui sont exposés à Rifapex au cours des dernières semaines de grossesse. Le traitement par la vitamine K peut être indiqué.
Données humaines
Quatorze patientes atteintes de tuberculose active traitées avec plusieurs médicaments antituberculeux, dont Rifapex, sont tombées enceintes au cours des études cliniques. Six nourrissons normaux livrés; quatre ont eu des avortements spontanés au premier trimestre (dont un patient a abusé de l'éthanol et un autre patient a été infecté par le VIH); l'un avait un avortement électif; et le résultat était inconnu chez trois patients. Ces données sont cependant limitées par la qualité de la notification et confondues par des conditions médicales comorbides et de multiples expositions aux médicaments antituberculeux.
Dans l'essai qui a comparé l'innocuité et l'efficacité de Rifapex en association avec isoniazid à isoniazid seul pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente, un total de 45 (2,5%) femmes dans le bras Rifapex / isoniazid et 71 (4,1%) femmes dans le bras isoniazide est tombée enceinte. Parmi les 46 grossesses totales dans le bras Rifapex / isoniazide, il y a eu 31 naissances vivantes, six avortements électifs, sept avortements spontanés et deux résultats inconnus. Sur les 31 nourrissons vivants, 21 ont été déclarés en bonne santé tandis que dans les dix autres cas, aucun autre détail n'était disponible. Aucune anomalie congénitale n'a été signalée. Le taux d'avortement spontané dans le bras Rifapex / isoniazide (15%) et le taux d'avortement spontané dans le bras isoniazide (19%) n'ont pas représenté d'augmentation par rapport au taux de fond de 15 à 20% déclaré dans la population générale. L'interprétation plus approfondie de ces résultats est limitée par la qualité de la notification des événements indésirables.
Données animales
Des études animales chez le rat et le lapin ont révélé une toxicité embryofœtale chez les deux espèces. Les rats gravides ayant reçu de la rifapentine orale pendant l'organogenèse à 40 mg / kg / jour (0,6 fois la dose humaine de 600 mg en fonction de la surface corporelle), ont produit des chiots avec des fentes palatines, une arche aortique droite, une incidence accrue d'ossification retardée et une augmentation du nombre de côtes. Lorsque la rifapentine a été administrée par voie orale à des rats femelles accouplés en fin de gestation, à 20 mg / kg / jour (0,3 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle), le poids des petits et la survie gestationnelle (chiots vivants nés / chiots nés) ont été réduits par rapport à contrôles. Des résorptions accrues et une perte post-implantation, une diminution du poids fœtal moyen, une augmentation du nombre de chiots mort-nés et une mortalité légèrement accrue des petits pendant la lactation ont également été notées. Lorsque des lapines gravides ont reçu de la rifapentine orale à 10 mg / kg à 40 mg / kg (0,3 fois à 1,3 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle), des malformations fœtales majeures se sont produites, notamment: agénèse ovarienne, pes varus, arhinie, microphtalmie et irrégularités de les tissus faciaux ossifiés. À la dose plus élevée, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation et de l'incidence des chiots mort-nés.
Mères infirmières
On ne sait pas si Rifapex est présent dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Étant donné que Rifapex peut produire une décoloration rouge-orange des fluides corporels, il existe un potentiel de décoloration du lait maternel.
Une légère augmentation de la mortalité des petits de rat a été observée pendant la lactation lorsque les mères ont été dosées tard en gestation par lactation.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Rifapex dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
L'innocuité et l'efficacité de Rifapex en association avec le schéma thérapeutique hebdomadaire de l'isoniazide ont été évaluées chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, le profil de sécurité chez les enfants était similaire à celui observé chez les patients adultes.
Dans une étude pharmacocinétique menée auprès de patients pédiatriques de 2 ans à 11 ans atteints d'une infection tuberculeuse latente, Rifapex a été administré une fois par semaine en fonction du poids (15 mg / kg à 30 mg / kg, jusqu'à un maximum de 900 mg). Les expositions (ASC) chez les enfants de 2 ans à 11 ans atteints d'infection tuberculeuse latente étaient plus élevées (moyenne 31%) que celles observées chez les adultes recevant Rifapex 900 mg une fois par semaine.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques avec Rifapex n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Dans une étude pharmacocinétique avec Rifapex, aucune différence substantielle dans la pharmacocinétique de la rifapentine et du métabolite 25désacétyle n'a été observée chez les personnes âgées par rapport aux jeunes adultes.
Les effets indésirables graves et autrement importants du médicament suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Hépatotoxicité
- Hypersensibilité
- Décoloration des fluides corporels
- Clostridium difficile-Diarrhée associée
- Porphyrie
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Tuberculose pulmonaire active
Rifapex a été étudié dans un essai randomisé, ouvert et contrôlé par des patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire active. La population était composée principalement de sujets masculins âgés de 37 ± 11 ans. Au cours de la phase initiale de 2 mois du traitement, 361 patients ont reçu Rifapex 600 mg deux fois par semaine en association avec l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol quotidiens et 361 sujets ont reçu de la rifampicine en association avec de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol tous administrés quotidiennement. L'éthambutol a été arrêté lorsque des tests de sensibilité au médicament étaient connus. Au cours de la phase de continuation de 4 mois, 317 patients du groupe Rifapex ont continué à recevoir Rifapex 600 mg dosés une fois par semaine avec isoniazid et 304 patients du groupe rifampine ont reçu deux fois par semaine de la rifampicine et de l'isoniazide. Les deux groupes de traitement ont reçu de la pyridoxine (vitamine B6) au cours de la période de traitement de 6 mois.
Étant donné que Rifapex a été administré dans le cadre d'un schéma combiné, le profil d'effets indésirables reflète l'ensemble du schéma.
Vingt-deux décès sont survenus dans l'étude, onze dans le groupe de thérapie combinée à la rifampine et onze dans le groupe de thérapie combinée Rifapex. 18/361 (5%) patients traités par rifampine ont interrompu l'étude en raison d'un effet indésirable par rapport à 11/361 (3%) patients traités par Rifapex. Trois patients (deux patients sous traitement combiné à la rifampicine et un patient sous traitement combiné à Rifapex) ont été arrêtés dans la phase initiale en raison de l'hépatotoxicité. Les médicaments concomitants pour les trois patients comprenaient l'isoniazide, le pyrazinamide, l'éthambutol et la pyridoxine. Tous les trois se sont rétablis sans séquelles.
Cinq patients ont présenté des effets indésirables associés à une surdose de Rifapex. Ces réactions comprenaient l'hématurie, la neutropénie, l'hyperglycémie, l'augmentation de l'ALAT, l'hyperuricémie, le prurit et l'arthrite.
Le tableau 2 présente les effets indésirables sélectionnés liés au traitement associés aux schémas thérapeutiques survenus chez au moins 1% des patients pendant le traitement et le post-traitement au cours des trois premiers mois de suivi.
Tableau 2: Traitement sélectionné Effets indésirables émergents pendant le traitement de la tuberculose pulmonaire active et le suivi de trois mois
Terme préféré de la classe d'organes système | Phase initiale1 | Phase de continuation2 | ||
Combinaison Rifapex (N = 361) N (%) | Combinaison de rifampicine (N = 361) N (%) | Combinaison Rifapex (N = 317) N (%) | Combinaison de rifampicine (N = 304) N (%) | |
SANG ET LYMPHATIQUES | ||||
Anémie | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1,6) | 10 (3,3) |
Lymphopénie | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3.) |
Neutropénie | 22 (6.1) | 21 (5,8) | 27 (8,5) | 24 (7,9) |
Leucocytose | 6 (1,7) | 13 (3,6) | 5 (1,6) | 2 (0,7) |
Thrombocytose | 20 (5,5) | 13 (3,6) | 1 (0,3) | 0 (0,0) |
Thrombocytopénie | 6 (1,7) | 6 (1,7) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Lymphadénopathie | 4 (1.1) | 2 (0,6) | 0 (0,0) | 2 (0,7) |
Azote non protéique augmenté | 4 (1.1) | 3 (0,8) | 10 (3.2) | 15 (4,9) |
OEIL | ||||
Conjonctivite | 8 (2.2) | 2 (0,6) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
GASTROINTESTINAL | ||||
Dyspepsie | 6 (1,7) | 11 (3) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Vomissements | 6 (1,7) | 14 (3,9) | 3 (0,9) | 3 (1) |
Nausées | 7 (1,9) | 3 (0,8) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
Diarrhée | 5 (1,4) | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
GÉNÉRAL | ||||
Douleur au dos | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3,5) | 4 (1.3) |
Douleur abdominale | 3 (0,8) | 3 (0,8) | 4 (1.3) | 4 (1.3) |
Fièvre | 5 (1,4) | 7 (1,9) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Anorexie | 14 (3,9) | 18 (5) | 8 (2,5) | 6 (2) |
HÉPATIQUE ET BILIAIRE | ||||
ALT Augmenté | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3,3) |
AST augmenté | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2,6) |
MUSCULOSKELETAL | ||||
Arthralgie | 13 (3,6) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 5 (1,6) |
NEUROLOGIQUE | ||||
Maux de tête | 11 (3) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 7 (2.3) |
Vertiges | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
RESPIRATOIRE | ||||
Hémoptysie | 27 (7,5) | 20 (5,5) | 6 (1,9) | 6 (2) |
Toux | 21 (5,8) | 8 (2.2) | 9 (2,8) | 11 (3,6) |
PEAU | ||||
Éruption cutanée | 15 (4.2) | 26 (7.2) | 8 (2,5) | 8 (2,6) |
Transpiration accrue | 19 (5,3) | 18 (5) | 5 (1,6) | 4 (1.3) |
Prurit | 10 (2,8) | 16 (4.4) | 3 (0,9) | 0 (0,0) |
Rash Maculopapular | 6 (1,7) | 3 (0,8) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
1La phase initiale consistait en un traitement par Rifapex deux fois par semaine ou par la rifampicine quotidienne associée à l'isoniazide, au pyrazinamide et à l'éthambutol quotidiens pendant 60 jours. 2La phase de continuation consistait en un traitement par Rifapex une fois par semaine ou par la rifampicine deux fois par semaine combinée avec de l'isoniazide quotidien pendant 120 jours. |
Les effets indésirables sélectionnés suivants, liés au traitement, ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par Rifapex pendant le traitement et le post-traitement au cours des trois premiers mois de suivi.
Sang et lymphatiques: lymphocytose, hématome, purpura, thrombose.
Cardiovasculaire: syncope, tachycardie, palpitations, hypotension orthostatique, péricardite.
Métabolique et nutritionnel: BUN a augmenté, la phosphatase alcaline a augmenté.
Gastro-intestinal: gastrite, œsophagite, pancréatite, hypertrophie des glandes salivaires.
Général: asthénie, œdème facial.
Hépatobiliaire: bilirubinémie, hépatomégalie, jaunisse.
Maladie infectieuse: infection fongique.
Musculo-squelettique: myalgie, myosite.
Neurologique: somnolence, dysphonie.
Grossesse, Puerperium et conditions périnatales : avortement
Psychiatrique: anxiété, confusion
Troubles de la reproduction: vaginite, hémorragie vaginale, leucorrhée.
Respiratoire: dyspnée, pneumonite, fibrose pulmonaire, asthme, bronchospasme, œdème laryngé, laryngite.
Peau: urticaire, décoloration de la peau ,
Dans un autre randomisé, essai en ouvert, 1075 patients infectés par le VIH et infectés par une tuberculose pulmonaire active qui avaient achevé une phase initiale de 2 mois de traitement avec 4 médicaments ont été assignés au hasard pour recevoir soit Rifapex 600 mg et isoniazid une fois par semaine ou rifampicine et isoniazide deux fois par semaine pendant la période de 4 mois. phase de continuation. 502 patients infectés par le VIH et 36 patients infectés par le VIH ont été randomisés pour recevoir le régime Rifapex et 502 patients infectés par le VIH et 35 patients infectés par le VIH ont été randomisés pour recevoir le régime de la rifampine. Le taux de mortalité était de 6,5% pour le régime combiné Rifapex contre 6,7% pour le régime combiné rifampine.
Infection tuberculeuse latente
Étude principale
Rifapex en association avec l'isoniazide administré une fois par semaine pendant 3 mois (3RPT / INH) a été comparé à l'isoniazide administré une fois par jour pendant 9 mois (9INH) dans un essai randomisé en ouvert chez des patients avec un test cutané à la tuberculine positif, et à risque élevé de progression d'une infection tuberculeuse latente à une maladie tuberculeuse active. Rifapex a été dosé en poids et la dose d'isoniazide mg / kg a été déterminée en fonction de l'âge jusqu'à un maximum de 900 mg chacun.
Au total, 4040 patients ont reçu au moins une dose du schéma 3RPT / INH, dont 348 enfants de 2 à 17 ans et 105 personnes infectées par le VIH. Au total, 3759 ont reçu au moins une dose du régime 9INH, dont 342 enfants de 2 à 17 ans et 95 personnes infectées par le VIH.
Les patients ont été suivis pendant 33 mois à compter de l'inscription. Les effets indésirables liés au traitement ont été définis comme ceux survenus pendant le traitement et 60 jours après la dernière dose de traitement. 161 (4%) Les sujets 3RPT / INH ont eu une réaction d'hypersensibilité à la rifamycine, défini comme: a) l'un des éléments suivants: hypotension, urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme aigu, ou conjonctivite survenant en relation avec le médicament à l'étude ou b) au moins quatre des symptômes suivants survenant par rapport au médicament à l'étude, avec au moins un symptôme étant CTCAE Grade 2 ou supérieur: faiblesse, fatigue, nausée, vomissements, mal de crâne, fièvre, maux, sueurs, vertiges, essoufflement, bouffées vasomotrices ou frissons. Aucune définition spécifique n'a été utilisée pour l'hypersensibilité aux isoniazides; 18 (0,5%) sujets 9INH ont été classés comme ayant une réaction d'hypersensibilité. L'hépatotoxicité a été définie comme AST ≥ 3x limite supérieure de la normale en présence de signes et symptômes spécifiques de l'hépatite, ou AST> 5x limite supérieure de la normale, quels que soient les signes ou symptômes. 113 (3%) 9 sujets INH et 24 (0,6%) sujets 3RPT / INH ont développé une hépatotoxicité.
196 sujets (4,9%) dans le bras 3RPT / INH ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable lié au traitement et 142 (3,8%) dans le bras 9INH ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable lié au traitement. Dans le groupe 3RPT / INH, l'effet indésirable lié au traitement le plus fréquent entraînant l'arrêt du traitement était une réaction d'hypersensibilité, survenant chez 120 (3%) patients. Dans le groupe 9INH, l'effet indésirable lié au traitement le plus fréquent entraînant l'arrêt du traitement était l'hépatotoxicité, survenant chez 76 (2%) patients.
Soixante et onze décès sont survenus, 31/4040, 0,77% dans le groupe 3RPT / INH et 40/3759 (1,06%) dans le groupe 9INH) au cours de la période d'étude de 33 mois. Pendant la période de traitement émergente, 11 décès sont survenus, 4 dans le groupe 3RPT / INH et 7 dans le groupe 9INH. Aucun des décès signalés n'a été considéré comme lié au traitement par des médicaments à l'étude ou a été attribué à une tuberculose.
Le tableau 3 présente certains effets indésirables survenus pendant la période de traitement émergente dans l'étude principale chez les patients atteints d'ITC traités par 3RPT / INH ou 9INH à une fréquence supérieure à 0,5%.
Tableau 3: Sélection des effets indésirables survenant chez 0,5% ou plus des patients * dans l'étude principale sur l'infection tuberculeuse latente
Terme préféré de la classe d'organes système | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Troubles du système immunitaire | ||
Hypersensibilité | 161 (4) | 18 (0,5) |
Troubles hépatobiliaires | ||
Hépatite | 24 (0,6) | 113 (3) |
Troubles du système nerveux | ||
Maux de tête | 26 (0,6) | 17 (0,5) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
Réaction cutanée | 31 (0,8) | 21 (0,6) |
* Comprend les événements signalés jusqu'à 60 jours après la dernière dose de médicament à l'étude |
Sous-étude pédiatrique
Six cent quatre-vingt-dix enfants de 2 à 17 ans ont reçu au moins une dose de médicaments à l'étude dans l'étude principale. 342 enfants supplémentaires âgés de 2 à 17 ans ont reçu au moins une dose dans l'étude d'extension pédiatrique (total 1032 enfants; 539 ont reçu 3RPT / INH et 493 ont reçu 9INH).
Aucun enfant dans les deux bras de traitement n'a développé d'hépatotoxicité. En utilisant la même définition de la réaction d'hypersensibilité à la rifamycine que dans l'étude principale, 7 (1,3%) des enfants du groupe 3RPT / INH ont présenté une réaction d'hypersensibilité à la rifamycine. Les effets indésirables chez les enfants de 2 ans11 ans et de 12 à 17 ans étaient similaires.
Sous-étude du VIH
Deux cents patients infectés par le VIH atteints d'infection tuberculeuse latente ont reçu au moins une dose de médicaments à l'étude dans l'étude principale et 193 patients supplémentaires ont reçu au moins une dose dans l'étude d'extension (393 au total; 207 ont reçu 3RPT / INH et 186 ont reçu 9INH). Par rapport aux patients séronégatifs inscrits dans l'étude principale, une proportion plus élevée de patients infectés par le VIH dans chaque bras de traitement a présenté un effet indésirable émergent du traitement, y compris une incidence plus élevée d'hépatotoxicité. L'hépatotoxicité s'est produite chez 3/207 (1,5%) patients dans le bras 3RPT / INH et chez 14/186 (7,5%) dans le bras 9INH. Une hypersensibilité à la rifamycine est survenue chez un seul patient infecté par le VIH.
Onze décès sont survenus au cours de la période de suivi de 33 mois (6/207 dans le groupe 3RPT / INH et 5/186 dans le groupe 9INH), dont un décès dans le bras 9INH pendant la période émergente du traitement. Aucun des décès signalés n'a été considéré comme lié au traitement par des médicaments à l'étude ou une tuberculose.
Certains effets indésirables liés au traitement signalés pendant le traitement et 60 jours après le traitement dans moins de 0,5% du groupe de thérapie combinée 3RPT / INH dans l'étude principale sont présentés ci-dessous par le système corporel.
Troubles oculaires: conjonctivite.
Troubles du sang et du système lymphatique: leucopénie, anémie, lymphadénopathie, neutropénie.
Troubles gastro-intestinaux: nausées, diarrhée, vomissements, constipation des douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, dyspepsie, irritation œsophagienne, gastrite, pancréatite.
Troubles généraux et conditions du site d'administration: fatigue, pyrexie, asthénie, douleur thoracique, frissons, sensation de nervosité.
Infections et infestations: pharyngite, infection virale, candidose vulvovaginale.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie, goutte, hyperkaliémie, diminution de l'appétit, hyperlipidémie.
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: arthralgie, myalgie, maux de dos, rhabdomyolyse.
Troubles du système nerveux: étourdissements, convulsions, paresthésie, maux de tête, neuropathie périphérique, syncope.
Troubles psychiatriques: dépression, anxiété, désorientation, idées suicidaires.
Troubles rénaux et urinaires: azotémie.
Système reproducteur et troubles mammaires: prurit vulvovaginal.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: toux, dyspnée, douleur oropharyngée, asthme, hyperactivité bronchique, épistaxis.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée, hyperhidrose, prurit, urticaire.
Lorsque des doses orales de Rifapex ont été administrées une fois par jour ou une fois toutes les 72 heures à des volontaires sains pendant 10 jours, l'ASC (0-∞) à dose unique de rifapentine était similaire à son AUCss à l'état d'équilibre (0-24h) ou AUCss (0-72h ), ne suggérant aucun effet d'auto-induction significatif sur la pharmacocinétique à l'état d'état d'équilibre de la riféfumérumérumérumérumérumérumérumérumérumétatique de la riféfumérumentine. Des conditions à l'état d'équilibre ont été atteintes au jour 10 après l'administration quotidienne de Rifapex 600 mg. Aucune accumulation plasmatique de rifapentine et de 25désacétyl rifapentine (métabolite actif) n'est attendue après l'administration hebdomadaire de Rifapex.
Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine et de la rifapentine à 25-désacétyle au 10e jour après administration orale de 600 mg de Rifapex toutes les 72 heures à des volontaires sains sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5: Pharmacocinétique et rifapentine et 25-désacétyl rifapentine chez les volontaires sains.
Paramètre | Rifapentine | Rifapentine 25-désacétyle |
Moyenne ± ET (n = 12) | ||
Cmax (M-g / ml) | 15,05 ± 4,62 | 6,26 ± 2,06 |
AUC (0-72h) (Mg * h / mL) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (h) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (h) | 4,83 ± 1,80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2,03 ± 0,60 | -- |
Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine et de la rifapentine à 25-désacétyle après administration orale à dose unique de 900 mg de Rifapex en association avec 900 mg d'isoniazide dans des conditions d'alimentation sont décrits dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ET de la rifapentine et de la 25-désacétyl rifapentine chez les volontaires sains lorsque le Rifapex est co-administré avec Isoniazid dans des conditions fédérales (N = 16).
Paramètre | Rifapentine | Rifapentine 25-désacétyle |
Cmax (μg / mL) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (μg * h / ml) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1,13 ± 0,174 | NA ** |
* Médiane (Min-Max) ** Sans objet |
Absorption
La biodisponibilité absolue de Rifapex n'a pas été déterminée. La biodisponibilité relative (avec une solution buvable comme référence) de Rifapex après une dose unique de 600 mg à des volontaires adultes en bonne santé était de 70%. Les concentrations maximales ont été atteintes de 5 heures à 6 heures après l'administration de la dose de 600 mg de Rifapex.
L'administration de Rifapex avec un repas riche en graisses a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifapentine de 40% à 50% par rapport à celle observée lorsque Rifapex a été administré à jeun.
L'administration de Rifapex (dose unique de 900 mg) et d'isoniazide (dose unique de 900 mg) avec un petit-déjeuner riche en graisses et en glucides a entraîné une augmentation de 47% et 51% de la Cmax et de l'ASC de la rifapentine, respectivement. En revanche, l'ingestion du même repas a diminué la Cmax et l'ASC de l'isoniazide de 46% et de 23%, respectivement.
Distribution
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez 351 patients tuberculeux ayant reçu 600 mg de Rifapex en association avec l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol, le volume de distribution apparent estimé était de 70,2 ± 9,1 L. Chez des volontaires sains, la rifapentine et les protéines de 25-désacétyle étaient respectivement de 97,7,7% et 93,2%. La rifapentine était principalement liée à l'albumine. Une mesure similaire de la liaison aux protéines a été observée chez des volontaires sains, des sujets infectés par le VIH asymptomatiques et des sujets atteints d'insuffisance hépatique.
Métabolisme / excrétion
Après une dose orale unique de 600 mg de rifapentine radiomarquée à des volontaires sains (n = 4), 87% du total 14La rifapentine C a été récupérée dans l'urine (17%) et les excréments (70%). Plus de 80% du total 14La dose de rifapentine C a été excrétée du corps dans les 7 jours. La rifapentine a été hydrolysée par une enzyme estérase pour former une rifapentine 25-désacétyle microbiologiquement active. La rifapentine et la rifapentine à 25 désacétyle représentaient 99% de la radioactivité totale dans le plasma. Les valeurs plasmatiques d'ASC (0-∞) et de Cmax du métabolite 25-désacétyl rifapentine étaient respectivement la moitié et le tiers de celles de la rifapentine. Basé sur un parent in vitro les activités et les valeurs de l'ASC (0∞), la rifapentine et la 25-désacétyl rifapentine contribuent potentiellement à 62% et 38% aux activités cliniques contre M. tuberculosis, respectivement.