Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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Tuberculose pulmonaire active
Pentakoks® (rifapentine) est indiqué chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus pour le traitement de la tuberculose pulmonaire active (TB) causée par Mycobacterium tuberculosis. Les Pentakoks doivent toujours être utilisés en association avec un ou plusieurs médicaments antituberculeux (anti-TB) pour lesquels l'isolat est sensible.
Restrictions d'utilisation
N'utilisez pas la monothérapie pentacok au début ou à la suite d'un traitement antitubérineux actif.
Pentakoks ne doit pas être utilisé une fois par semaine dans la phase de continuation en association avec l'isoniazide (INH) chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active en raison d'un taux d'échec plus élevé et / ou d'une rechute avec des organismes résistants à la rifampicine (RIF).
Pentakoks n'a pas été étudié dans le cadre du schéma thérapeutique de phase initial chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active.
Infection tuberculeuse latente
Pentakoks est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente par Mycobacterium tuberculosis chez les patients à haut risque de développer une tuberculose (y compris les patients, qui sont en contact étroit avec des patients tuberculeux actifs, récemment transformé en test cutané à la tuberculine positif, Patients infectés par le VIH ou patients atteints de fibrose pulmonaire aux rayons X).
Restrictions d'utilisation
La tuberculose active doit être exclue avant de commencer le traitement d'une infection tuberculeuse latente.
Les Pentakoks doivent toujours être utilisés en association avec l'isoniazide comme régime de 12 semaines une semaine pour traiter l'infection tuberculeuse latente.
- Les pentacoks en association avec l'isoniazide ne sont pas recommandés pour les personnes qui seraient résistantes à la rifamycine ou à l'isoniazide et à la tuberculose.
Posologie de la tuberculose pulmonaire active
Pentakoks n'est recommandé que pour le traitement de la tuberculose pulmonaire active causée par des organismes sujets aux médicaments dans le cadre de thérapies consistant en une phase initiale de 2 mois, suivie d'une phase de continuation de 4 mois. Pentakoks ne doit pas être utilisé pour traiter la tuberculose pulmonaire active causée par des souches résistantes à la rifampine.
Phase initiale (2 mois)
Pentakoks doit être à une dose de 600 mg deux fois par semaine pendant deux mois en tant que traitement directement observé (DOT) avec un intervalle d'au moins 3 jours consécutifs (72 heures) entre les doses en association avec d'autres médicaments antituberculeux dans le cadre d'un régime approprié, le médicament d'accompagnement quotidien tel que l'isoniazide (INH) éthambutol (EMB) et pyrazinamide (PZA) comprend.
Phase de continuation (4 mois)
Après la phase initiale (2 mois), la phase de continuation (4 mois) consiste en pentacoks 600 mg une fois par semaine pendant 4 mois en association avec l'isoniazide ou un autre agent antituberculeux approprié pour les organismes sensibles, qui est administré en tant que traitement directement observé. .
Posologie d'une infection tuberculeuse latente
Pentakoks doit être administré une fois par semaine en association avec l'isoniazide pendant 12 semaines en tant que traitement directement observé.
Adultes et enfants à partir de 12 ans
La dose recommandée de pentakoks doit être déterminée en fonction du poids du patient jusqu'à un maximum de 900 mg une fois par semaine (voir tableau 1). La dose recommandée d'isoniazide est de 15 mg / kg (arrondie à 50 mg ou 100 mg près) jusqu'à un maximum de 900 mg une fois par semaine pendant 12 semaines.
Enfants de 2 à 11 ans
La dose recommandée de pentakoks doit être déterminée en fonction du poids du patient jusqu'à un maximum de 900 mg une fois par semaine (voir tableau 1). La dose recommandée d'isoniazide est de 25 mg / kg (arrondie à 50 mg ou 100 mg près) jusqu'à un maximum de 900 mg une fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 1: Dose de pentakoks à base de poids dans le traitement des infections tuberculeuses latentes
Plage de poids | Dose de Pentakoks | Nombre de comprimés pentacok |
10-14 kg | 300 mg | 2 |
14,1-25 kg | 450 mg | 3 |
25,1-32 kg | 600 mg | 4 |
32,1-50 kg | 750 mg | 5 |
> 50 kg | 900 mg | 6 |
Administration
Prenez des pentakoks avec les repas. L'administration de pentakoks avec un repas augmente la biodisponibilité orale et peut réduire la survenue de troubles gastro-intestinaux, de nausées et / ou de vomissements..
Chez les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et administrés à une petite quantité d'aliments semi-solides, qui doivent tous être consommés immédiatement.
Hypersensibilité
Pentakoks est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la rifamycine.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Hépatotoxicité
Des élévations des transaminases hépatiques peuvent survenir chez les patients recevant des pentakoks. Les patients atteints de pentakoks doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de lésion hépatique.
Les patients présentant des examens hépatiques anormaux et / ou des maladies du foie ou les patients initiant un traitement contre la tuberculose pulmonaire active ne doivent recevoir des pentakoks que lorsque cela est nécessaire et sous surveillance médicale stricte. Chez ces patients, vous recevrez des taux sériques de transaminases avant le traitement et toutes les 2 à 4 semaines pendant le traitement. Arrêtez les pentakoks s'il y a des signes de lésion hépatique.
Hypersensibilité et réactions connexes
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients recevant des pentakoks. Les signes et symptômes de ces réactions peuvent inclure une hypotension, une urticaire, un œdème de Quincke, un bronchospasme aigu, une conjonctivite, une thrombocytopénie, une neutropénie ou un syndrome pseudo-grippal (faiblesse, fatigue, douleurs musculaires, nausées, vomissements, maux de tête, fièvre, douleurs, éruptions cutanées, sueur, vertices,. Des anaphylaxie ont été signalées.
Surveiller les patients recevant un traitement par pentakoks pour détecter les signes et / ou symptômes de réactions d'hypersensibilité. Si ces symptômes surviennent, prenez des mesures de soutien et arrêtez les pentakoks.
Rechute dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active
Pentakoks n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active dans le cadre du schéma thérapeutique de phase initial.
N'utilisez pas les pentakoks comme phase de continuation hebdomadaire chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose pulmonaire active pour un taux d'échec plus élevé et / ou de rechute avec des organismes résistants à la rifampine.
Des taux de rechute plus élevés peuvent survenir chez les patients présentant des lésions pulmonaires cavitaires et / ou des cultures de crachats positives après la phase initiale du traitement antituberculeux actif et chez les patients présentant des signes de maladie pulmonaire bilatérale. Surveiller les signes et symptômes de la rechute de la tuberculose chez ces patients.
Une mauvaise adhérence au traitement est associée à un taux de rechute élevé. Soulignez l'importance d'adhérer à la thérapie
Interactions médicamenteuses
La rifapentine est un inducteur des enzymes CYP450. L'utilisation concomitante de rifapentine avec d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes, tels que les inhibiteurs de protéase, certains inhibiteurs de la transcriptase inverse et la contraception hormonale, peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques et une perte d'effets thérapeutiques.
Décoloration des fluides corporels
Les pentakoks peuvent provoquer une décoloration rouge-orange des tissus corporels et / ou des liquides (par ex. peau, dents, langue, urine, excréments, salive, expectoration, larmes, sueur et liquide céphalorachidien). Les lentilles de contact ou les prothèses peuvent être colorées de façon permanente.
Diarrhée associée au clostridium difficile
Clostridium difficile - Une diarrhée associée (CDAD) a été rapportée en utilisant presque tous les agents antibactériens systémiques, y compris les pentakoks, avec une gravité de diarrhée légère à une colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens peut modifier la flore intestinale normale et une végétation excessive de C. difficileactiver.
C. difficile produit des toxines A et B, qui contribuent au développement du CDAD. souches de production d'hypertoxine C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues, car ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le CDAD doit être pris en compte chez tous les patients qui ont la diarrhée après une utilisation antibactérienne. Des antécédents médicaux minutieux sont nécessaires car il a été signalé que le CDAD survient plus de deux mois après l'administration antibactérienne.
Si le CDAD est suspecté ou confirmé, arrêtez l'application antibactérienne qui n'est pas contre C. difficile est dirigé si possible. Prendre des mesures appropriées telles que la gestion des fluides et des électrolytes, la supplémentation en protéines, le traitement antibactérien de C. difficile et évaluation chirurgicale comme indiqué cliniquement.
Porphyrie
La porphyrie a été rapportée chez des patients recevant de la rifampicine attribuée à l'induction de la delta amino lévulinique synthétase. Parce que les pentakoks peuvent avoir des propriétés d'induction enzymatique similaires, évitez d'utiliser des pentakoks chez les patients atteints de porphyrie.
Informations sur le conseil aux patients
Conformité au traitement
Soulignez l'importance d'adhérer à l'ensemble du traitement et l'importance de ne manquer aucune dose de pentakoks ou de médicaments d'accompagnement dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active ou le traitement des infections tuberculeuses latentes.
réactions d'hypersensibilité
Dites aux patients que les pentakoks peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité. Les signes et symptômes de cette réaction peuvent inclure une maladie pseudo-grippale, une hypotension, une urticaire, un œdème de Quincke, un bronchospasme, une conjonctivite, une thrombocytopénie ou une neutropénie. Une anaphylaxie peut également se produire.
Informez les patients sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité et conseillez-vous d'arrêter de prendre le médicament et contactez votre médecin si l'un de ces symptômes apparaît.
Hépatite
Demandez aux patients d'arrêter les médicaments et informez immédiatement votre médecin si vous avez de la fièvre, une perte d'appétit, du malaise, des nausées et des vomissements, de l'urine foncée, une décoloration jaunâtre de la peau et des yeux, ainsi que des douleurs ou un gonflement des articulations.
Interaction avec les drogues
La rifapentine peut augmenter le métabolisme et réduire l'activité d'autres médicaments métabolisés par les voies DIE p4503a4 et 2C8 / 9. Des ajustements posologiques des médicaments co-administrés peuvent être nécessaires. Informez les patients de discuter de tout autre médicament que vous prenez avec votre médecin avant de commencer le traitement par Pentakok.
L'utilisation concomitante de pentacoks avec des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques et une perte des effets thérapeutiques de l'inhibiteur de protéase ou de l'inhibiteur de la transcriptase inverse.
La rifapentine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Conseiller aux patients utilisant des patchs oraux, transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques de passer à des méthodes non hormonales de contraception.
Décoloration des fluides corporels
Dites au patient que les pentakoks produisent une couleur rougeâtre d'urine, de sueur, d'expectoration, de larmes et de lait maternel. Les lentilles de contact ou les prothèses peuvent être teintes en permanence..
Administration avec de la nourriture
Conseillez aux patients de prendre des pentakoks avec de la nourriture.
Mères qui allaitent
Informez les mères allaitantes que l'allaitement n'est pas recommandé avec les pentacoks.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Les carcinomes hépatocellulaires ont été augmentés chez les souris mâles NMRI (Harlan Winklemann), qui ont été traitées oralement avec de la rifapentine à des doses de 5 mg / kg / jour (0,04 fois la dose humaine recommandée sur la base de conversions de surface corporelle) pendant deux ans. Dans une étude de deux ans sur le rat, il y a eu une augmentation des adénomes de la cavité nasale chez les rats Wistar traités par voie orale avec de la rifapentine à 40 mg / kg / jour (0,6 fois la dose humaine basée sur les conversions de la surface corporelle).
La rifapentine était négative dans les tests de génotoxicité suivants: in vitro test de mutation génique chez les bactéries (test d'Ames); in vitro test de mutation ponctuelle en Aspergillus nidulans; in vitro test de conversion génétique en Saccharomyces cerevisiae; test de conversion du gène médié par l'hôte (souris) avec Saccharomyces cerevisiae/ I>; in vitroTest de mutation avant de la cellule ovarienne de hamster chinois / hypoxanthineguaninephosphoribosyl transférase (cho / hgprt); in vitro test d'aberration chromosomique utilisant des lymphocytes de rat; et dans le test du micronoyau de moelle osseuse de souris Vivo.
Le métabolite 25-désacétyle de la rifapentine était positif dans le in vitro test d'aberration chromosomique chez les mammifères Dans les cellules de hamster chinois V79, mais négatif dans in vitro test de mutation génique chez les bactéries (test Ames), le in vitro Test de mutation vers l'avant des cellules d'oeufs de hamster chinois / hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (CHO / HGPRT) et test in vivo de la moelle osseuse de souris dans les cellules de hamster chinois V79. Dosage du micronoyau. La fertilité et la capacité de reproduction n'ont pas été affectées par l'administration orale de rifapentine à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour (un tiers de la dose humaine en fonction de la surface corporelle).).
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Aperçu des risques
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec des pentakoks chez les femmes enceintes; cependant, les données sur les résultats de la grossesse des femmes qui ont participé aux études cliniques de divers schémas thérapeutiques pentacoc pour la tuberculose active et l'infection tuberculeuse latente sont limitées. Le taux d'avortement spontané signalé après exposition aux pentacoks n'a pas augmenté par rapport au taux de fond d'avortement spontané signalé dans la population générale. L'interprétation ultérieure de ces données est limitée par la qualité de la notification des événements indésirables dans les études cliniques. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, la rifapentine a causé des dommages fœtaux et a été tératogène à des doses inférieures à la dose humaine recommandée et similaires à celles-ci. Étant donné que les tests sur les animaux ne sont pas toujours une prédiction de la réponse humaine, les pentakoks ne doivent être utilisés pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Considérations cliniques
Travail ou livraison
Lorsqu'il est administré au cours des dernières semaines de grossesse, la rifampicine, un autre produit à base de rifamycine, peut augmenter le risque de saignement et de saignement post-partum maternel chez le nouveau-né exposé. Surveillez le temps de prothrombine des femmes enceintes et des nouveau-nés qui ont été exposés aux pentakoks au cours des dernières semaines de grossesse. Le traitement à la vitamine K peut être indiqué.
Données humaines
Quatorze patientes atteintes de tuberculose active traitées avec plusieurs médicaments antituberculeux, dont des pentakoks, étaient enceintes au cours des essais cliniques. Six nourrissons normaux livrés; quatre ont eu des avortements spontanés au premier trimestre (l'un d'eux a abusé de l'éthanol patient et un autre patient a été infecté par le VIH); l'un a eu un avortement électif; et le résultat était inconnu chez trois patients. Cependant, ces données sont limitées par la qualité de la notification et confondues avec les maladies comorbides et les expositions multiples aux médicaments antituberculeux.
Dans l'étude, qui a comparé l'innocuité et l'efficacité des pentacoks en association avec l'isoniazide avec l'isoniazide seul pour traiter l'infection tuberculeuse latente, un total de 45 (2,5%) femmes dans les pentacoks / isoniazides et 71 (4,1%) femmes dans l'isoniazidarm étaient enceintes. Parmi les 46 grossesses totales du bras Pentakoks / isoniazide, il y a eu 31 naissances vivantes, six avortements électifs, sept avortements spontanés et deux résultats inconnus. Sur les 31 nourrissons vivants, 21 ont été déclarés en bonne santé, tandis que dans les dix autres cas, aucun autre détail n'était disponible. Aucune anomalie congénitale n'a été rapportée. Le taux d'avortement spontané dans le bras pentakoks / isoniazide (15%) et le taux d'avortement spontané dans le bras isoniazide (19%) ne représentaient pas une augmentation par rapport au taux de fond de 15 à 20% déclaré dans le général population. L'interprétation ultérieure de ces résultats est limitée par la qualité des rapports sur les événements indésirables.
Données animales
Des études animales chez le rat et le lapin ont montré une toxicité embryo-fœtale chez les deux espèces. Les rats gravides ayant reçu de la rifapentine pour avoir pris à 40 mg / kg / jour pendant l'organogenèse (0,6 fois la dose humaine de 600 mg en fonction de la surface corporelle), produisent des chiots avec une fente palatine, une arche aortique droite, une incidence accrue d'ossification retardée et un nombre accru de côtes. Lorsque la rifapentine a été administrée par voie orale à des rats femelles appariés tard dans la grossesse, à 20 mg / kg / jour (0,3 fois la dose humaine en fonction de la surface corporelle), le poids des chiots et la survie de la grossesse (chiots vivants nés / chiots nés) ont été comparés à contrôles réduits. Des résorptions et des pertes accrues après l'implantation, une réduction du poids fœtal moyen, une augmentation du nombre de chiots mort-nés et une mortalité des chiots légèrement accrue pendant l'allaitement ont également été constatées. Lorsque des lapines gravides ont reçu de la rifapentine orale entre 10 mg / kg et 40 mg / kg (0). 3 fois 1,3 fois la dose humaine basée sur la surface corporelle), de graves malformations du fœtus se sont produites, notamment: ovarianagenèse, pes varus, arhinie, microphtalmie et irrégularités du tissu facial ossifié. À la dose plus élevée, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation et de l'incidence des chiots mort-nés.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si les pentakoks sont présents dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent, il convient de décider si les soins doivent être arrêtés ou si le médicament doit être arrêté, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Parce que les pentakoks peuvent provoquer une décoloration rouge-orange des fluides corporels, le lait maternel peut être décoloré.
Une légère augmentation de la mortalité des petits de rat a été observée pendant la lactation lorsque les mères ont été dosées par lactation tard dans la grossesse.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité des pentakoks dans le traitement de la tuberculose pulmonaire active n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
L'innocuité et l'efficacité des pentakoks en association avec un traitement isoniazide une fois par semaine ont été étudiées chez des patients pédiatriques (2-17 ans) pour traiter l'infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, le profil de sécurité chez les enfants était similaire à celui des patients adultes.
Dans une étude pharmacocinétique menée auprès de patients pédiatriques de 2 à 11 ans atteints d'une infection tuberculeuse latente, des pentacoks ont été administrés une fois par semaine en fonction du poids (15 mg / kg à 30 mg / kg, jusqu'à un maximum de 900 mg) . L'exposition (ASC) chez les enfants de 2 à 11 ans atteints d'une infection tuberculeuse latente était plus élevée (31% en moyenne) que chez les adultes ayant reçu 900 mg de Pentakoks une fois par semaine.
Application gériatrique
Les essais cliniques avec des pentakoks ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si vous avez répondu différemment des sujets plus jeunes. Dans une étude pharmacocinétique avec des pentacoks, aucune différence significative dans la pharmacocinétique de la rifapentine et du 25désacétylmétabolite n'a été observée chez les personnes âgées par rapport aux jeunes adultes.
Les effets indésirables graves et autrement importants des médicaments suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Hépatotoxicité
- Hypersensibilité
- Décoloration des fluides corporels
- Clostridium difficile - Diarrhée associée
- Porphyrie
expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Tuberculose pulmonaire active
Pentakoks a été étudié dans une étude randomisée, ouverte et activement contrôlée chez des patients séronégatifs atteints de tuberculose pulmonaire active. La population était principalement composée de sujets masculins âgés en moyenne de 37 ± 11 ans. Au cours de la première phase de traitement de 2 mois, 361 patients ont reçu Pentakoks 600 mg deux fois par semaine en association avec l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol quotidiens et 361 patients avec la rifampicine en association avec l'isoniazide, le pyrazinamide et l'éthambutol tous les jours. L'éthambutol a été arrêté lorsque des tests de sensibilité aux médicaments étaient connus. Au cours de la phase de continuation de 4 mois, 317 patients du groupe pentakoks ont continué à recevoir des pentakoks 600 mg une fois par semaine avec des isoniazides et 304 patients du groupe rifampicine deux fois par semaine rifampicine et isoniazide. Les deux groupes de traitement ont reçu de la pyridoxine (vitamine B6) au cours de la période de traitement de 6 mois.
Étant donné que les pentakoks ont été administrés dans le cadre d'un régime combiné, le profil d'effet secondaire reflète l'ensemble du régime.
Vingt-deux décès sont survenus dans l'étude, onze dans le groupe de thérapie combinée à la rifampicine et onze dans le groupe de thérapie combinée pentakoks. 18/361 (5%) Les patients traités par rifampicine ont interrompu l'étude en raison d'effets secondaires comparés à 11/361 (3%) patients sous traitement d'association pentacoc. Trois patients (deux patients sous traitement combiné à la rifampicine et un patient en association avec les pentakoks) ont été arrêtés dans la phase initiale en raison de l'hépatotoxicité. Les médicaments concomitants pour les trois patients comprennent l'isoniazide, le pyrazinamide, l'éthambutol et la pyridoxine. Tous les trois se sont rétablis sans conséquences.
Cinq patients ont eu des effets secondaires associés à une surdose de Pentakok. Ces réactions comprenaient l'hématurie, la neutropénie, l'hyperglycémie, le diabète ALT, l'hyperuricémie, le prurit et l'arthrite.
Le tableau 2 montre certains effets secondaires liés au traitement liés aux schémas thérapeutiques survenus chez au moins 1% des patients pendant le traitement et après le traitement au cours des trois premiers mois de suivi.
Tableau 2: Traitement sélectionné des effets secondaires émergents pendant le traitement de la tuberculose pulmonaire active et pendant trois mois de suivi
Terme préféré de la classe d'organes système | Phase initiale1 | Phase continue2 | ||
Combinaison de Pentakok (N = 361) N (N =%) | Combinaison de rifampicine (N = 361) N (%) | combinaison de pentakok (N = 317) N (%) | Combinaison de rifampicine (N = 304) N (%) | |
Sang et lymphe | ||||
> | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1,6) | 10 (3,3) |
Lymphopénie | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3e.) |
Neutropénie | 22 (6.1) | 21 (5,8) | 27 (8,5) | 24 (7,9) |
Leucocytose | 6 (1,7) | 13 (3,6) | 5 (1,6) | 2 (0,7) |
Thrombocytose | 20 (5,5) | 13 (3,6) | 1 (0,3) | 0 (0,0) |
Thrombocytopénie | 6 (1,7) | 6 (1,7) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Lymphadénopathie | 4 (1.1) | 2 (0,6) | 0 (0,0) | 2 (0,7) |
L'azote non protéique augmente | 4 (1.1) | 3 (0,8) | 10 (3.2) | 15 (4,9) |
OEIL | ||||
Conjonctivite | 8 (2.2) | 2 (0,6) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
COMME | ||||
Dyspepsie | 6 (1,7) | 11 (3) | 4 (1.3) | 6 (2) |
6 | 6 (1,7) | 14 (3,9) | 3 (0,9) | 3 (1) |
3 | 7 (1,9) | 3 (0,8) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
< | 5 (1,4) | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
GÉNÉRAL | ||||
Douleurs au dos | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3,5) | 4 (1.3) |
Douleur abdominale | 3 (0,8) | 3 (0,8) | 4 (1.3) | 4 (1.3) |
Fièvre | 5 (1,4) | 7 (1,9) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Anorexie | 14 (3,9) | 18 (5) | 8 (2,5) | 6 (2) |
LEBER & GALL | ||||
ALT augmente | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3,3) |
AST augmente | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2,6) |
Muscle SKELET - | ||||
Arthralgie | 13 (3,6) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 5 (1,6) |
NEUROLOGISCHE | ||||
Maux de tête | 11 (3) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 7 (2.3) |
< | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
ATEMWEGE | ||||
Cracher du sang | 27 (7,5) | 20 (5,5) | 6 (1,9) | 6 (2) |
Toux | 21 (5,8) | 8 (2.2) | 9 (2,8) | 11 (3,6) |
PEAU | ||||
Éruption cutanée | 15 (4.2) | 26 (7.2) | 8 (2,5) | 8 (2,6) |
La sueur augmente | 19 (5,3) | 18 (5) | 5 (1,6) | 4 (1.3) |
Démangeaisons | 10 (2,8) | 16 (4.4) | 3 (0,9) | 0 (0,0) |
<Maculopapulous | 6 (1,7) | 3 (0,8) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
1la phase initiale consistait en un traitement deux fois par semaine avec des pentakoks ou de la rifampicine par jour en association avec de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol quotidiens pendant 60 jours. 2 la phase de continuation consistait en une thérapie avec des pentakoks une fois par semaine ou de la rifampicine deux fois par semaine combinée avec de l'isoniazide quotidien pendant 120 jours. |
Les effets indésirables sélectionnés suivants, qui ont émergé du traitement, ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par Pentakok pendant le traitement et après le traitement au cours des trois premiers mois du suivi.
Sang et lymphe : Lymphocytose, hématome, purpura, thrombose.
Cardiovasculaire : Syncope, tachycardie, palpitations, hypotension orthostatique, péricardite.
Métabolisme et nutrition: BRÖTCHEN a augmenté, la phosphatase alcaline a augmenté.
Gastro-intestinal: gastrite, œsophagite, pancréatite, hypertrophie de la glande salivaire.
général: Asthénie, œdème facial.
Hépatobiliaire: bilirubinémie, hépatomégalie, jaunisse.
Maladie infectieuse: Infection fongique.
Musculo-squelettique -: Myalgie, myosite.
Neurologique : Somnolence, dysphonie.
Grossesse, puerpérium et conditions périnatales: Avortement
Psychiatrie: Peur, confusion
Troubles de la reproduction : vaginite, saignement vaginal, leucorrhée.
Tractus respiratoire: Dyspnée, pneumonie, fibrose pulmonaire, asthme, bronchospasme, œdème du larynx, laryngite.
Peau: Urticaire, décoloration de la peau,
Dans un autre randomisé, étude en ouvert, 1075 patients infectés par le VIH et infectés par la tuberculose pulmonaire active qui avaient achevé une phase de traitement initiale de 2 mois avec 4 médicaments ont été assignés au hasard à pentacoks 600 mg et isoniazid une fois par semaine ou à la rifampicine et à l'isoniazide deux fois par semaine pendant les 4 mois. phase de continuation. 502 patients infectés par le VIH et 36 patients infectés par le VIH ont été randomisés pour maintenir le régime de Pentakoks, et 502 patients infectés par le VIH et 35 patients infectés par le VIH ont été randomisés pour maintenir le régime de la rifampicine. Le taux de mortalité était de 6,5% pour le schéma d'association pentacoc contre 6,7% pour le schéma d'association de la rifampicine.
Infection tuberculeuse latente
Étude principale
Pentacoks en combinaison avec isoniazide, pendant 3 mois une fois par semaine (3RPT / INH) a été administré, était dans une étude ouverte randomisée avec isoniazid, une fois par jour pendant 9 mois (9INH) a été administré, par rapport aux patients avec un test cutané à la tuberculine positif et avec un risque élevé de progression de l'infection tuberculeuse latente vers une tuberculose active. Les Pentakoks ont été dosés en poids et la dose d'isoniazide mg / kg a été déterminée à un maximum de 900 mg selon l'âge.
Au total, 4 040 patients ont reçu au moins une dose du régime 3RPT / inhalation, dont 348 enfants âgés de 2 à 17 ans et 105 personnes infectées par le VIH. Au total, 3759 ont reçu au moins une dose du régime 9INH, dont 342 enfants âgés de 2 à 17 ans et 95 personnes infectées par le VIH
Les patients ont été observés pendant 33 mois à compter de la date d'inscription. Les effets indésirables liés au traitement ont été définis comme ceux qui surviennent pendant le traitement et 60 jours après la dernière dose de traitement. 161 (4%) Les sujets 3rpt / INH ont eu une réaction d'hypersensibilité à la rifamycine, défini comme: a) l'un des éléments suivants: hypotension, Urticaire, Angioedème, bronchospasme aigu ou conjonctivite, qui se produisent par rapport au médicament à étudier, ou b) au moins quatre des symptômes suivants, qui se produisent par rapport au médicament à étudier, où au moins un symptôme de CTCAE grade 2 ou supérieur est: faiblesse, Fatigue, nausée, Vomit, Maux de tête, Fièvre, Douleur, Éclosions de soudage, Vertiges, Essoufflement, Rougir ou frissons. Aucune définition spécifique n'a été utilisée pour l'hypersensibilité aux isoniazides; 18 (0,5%) sujets 9 pouces ont été classés comme une réaction d'hypersensibilité. L'hépatotoxicité a été définie comme AST & ge; 3x limite supérieure de la normale en présence de signes et symptômes spécifiques de l'hépatite, ou AST> 5x limite supérieure de la normale quels que soient les signes ou symptômes. 113 (3%) sujets 9 pouces et 24 (0,6%) sujets 3 rpt / INH ont développé une hépatotoxicité.
196 sujets (4,9%) dans le bras 3rpt / inhalation ont arrêté le traitement en raison d'un effet secondaire lié au traitement de la part du patient et 142 (3,8%) dans le traitement interrompu à 9 bras en raison d'un effet secondaire lié au traitement. Dans le groupe 3RPT / INH, l'effet secondaire lié au traitement le plus courant qui a conduit à l'arrêt du traitement était une réaction d'hypersensibilité survenue chez 120 (3%) patients. Dans le groupe 9INH, l'hépatotoxicité, survenue chez 76 (2%) patients, était l'effet secondaire lié au traitement le plus courant qui a conduit à l'arrêt du traitement.
Soixante et onze décès sont survenus, 31/4040, 0,77% dans le groupe 3rpt / INH et 40/3759 (1,06%) dans le groupe 9INH) au cours de la période d'étude de 33 mois. Pendant le traitement de la période émergente, 11 décès sont survenus, 4 dans le groupe 3rpt / INH et 7 dans le groupe 9INH. Aucun des décès signalés n'a été pris en compte dans le cadre du traitement des médicaments à l'étude ou attribué aux maladies tuberculeuses.
Le tableau 3 montre les effets indésirables sélectionnés survenus lors de la rupture du traitement dans l'étude principale chez les patients atteints d'ITC traités par 3RPT / INH ou 9INH avec une fréquence supérieure à 0,5%.
Tableau 3: Sélectionnez les effets indésirables survenus chez 0,5% ou plus des patients * dans l'étude principale sur l'infection tuberculeuse latente
classe d'organes système Terme préféré | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Troubles du système immunitaire | ||
Hypersensibilité | 161 (4) | 18 (0,5) |
Troubles hépatiques et biliaires | ||
Hépatite | 24 (0,6) | 113 (3) |
Troubles du système nerveux | ||
Maux de tête | 26 (0,6) | 17 (0,5) |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||
Réaction cutanée | 31 (0,8) | 21 (0,6) |
* contient des événements rapportés 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude |
Sous-étude pédiatrique
Six cent quatre-vingt-dix enfants âgés de 2 à 17 ans ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude dans l'étude principale. 342 autres enfants âgés de 2 à 17 ans ont reçu au moins une dose dans l'étude d'extension pédiatrique (1032 enfants au total; 539 ont reçu 3RPT / INH et 493 ont reçu 9INH).
Aucun enfant des deux mauvais traitements n'a développé d'hépatotoxicité. En utilisant la même définition de la réaction d'hypersensibilité à la rifamycine que dans l'étude principale, 7 (1,3%) des enfants du groupe 3rpt / INH ont présenté une réaction d'hypersensibilité à la rifamycine. Les effets secondaires chez les enfants de 2 ans, 11 ans et 12 ans à 17 ans étaient similaires.
Subvention VIH
Deux cents patients infectés par le VIH atteints d'infection tuberculeuse latente ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude dans l'étude principale et 193 autres patients ont reçu au moins une dose dans l'étude d'allongement (393 au total; 207 ont reçu 3RPT / INH et 186 ont reçu 9INH). Par rapport aux patients séronégatifs inclus dans l'étude principale, une proportion plus élevée de patients infectés par le VIH ont subi un traitement des effets secondaires émergents dans chaque traitement à faible traitement, y compris une incidence plus élevée d'hépatotoxicité. L'hépatotoxicité s'est produite chez 3/207 (1,5%) patients en 3 rpt / inhalation et en 14/186 (7,5%) en 9 pouces de bras. L'hypersensibilité à la rifamycine n'est survenue que chez un patient infecté par le VIH.
Onze décès sont survenus au cours de la période de suivi de 33 mois (6/207 dans le groupe 3rpt / INH et 5/186 dans le groupe 9INH), y compris la mort dans le bras 9inh pendant la période émergente du traitement. Aucun des décès signalés n'a été pris en compte dans le cadre du traitement des médicaments à l'étude ou des maladies tuberculeuses.
Certains effets indésirables liés au traitement signalés pendant le traitement et 60 jours après le traitement dans moins de 0,5% du groupe de thérapie combinée 3rpt / INH dans l'étude principale sont présentés ci-dessous par le système corporel.
Troubles oculaires : Conjonctivite.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Leucopénie, anémie, lymphadénopathie, neutropénie.
Affections gastro-intestinales: nausées, diarrhée, vomissements, constipation des douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, dyspepsie, irritation œsophagienne, gastrite, pancréatite.
Troubles et affections générales au site d'administration: Fatigue, pyrexie, asthénie, douleur thoracique, frissons, sensation de tremblement.
Infections et infestation: pharyngite, infection virale, candidose vulvovaginale.
Métabolisme et troubles nutritionnels : Hyperglycémie, goutte, hyperkaliémie, perte d'appétit, hyperlipidémie.
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: Arthralgie, myalgie, maux de dos, rhabdomyolyse.
Affections du système nerveux: Vertiges, crampes, paresthésie, maux de tête, neuropathie périphérique, syncope.
Troubles psychiatriques : dépression, peur, désorientation, pensées suicidaires.
Troubles rénaux et urinaires: azotémie.
Système reproducteur et troubles mammaires: prurit vulvovaginal.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Toux, dyspnée, douleur oropharynx, asthme, hyperactivité bronchique, épistaxis.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Éruption cutanée, hyperhidrose, prurit, urticaire.
Bien qu'il n'y ait aucune expérience dans le traitement d'une surdose aiguë de pentacok, l'expérience clinique avec les rifamycines le suggère, qu'un lavage gastrique pour évacuer le contenu de l'estomac (quelques heures après une surdose) suivi de l'instillation d'une suspension de charbon actif dans l'estomac, peut aider à adsorber tous les médicaments restants du tractus gastro-intestinal.
La rifapentine et la rifapentine 25-désacétyle sont à 97,7% et. 93,2% de protéines plasmatiques liées. La rifapentine et les composés apparentés excrétés dans l'urine ne représentent que 17% de la dose administrée, de sorte que ni l'hémodialyse ni la diurèse forcée ne devraient augmenter l'élimination systémique de la rifapentine inchangée du corps d'un patient présentant un surdosage en pentacoc.
Lorsque des doses orales de pentakoks ont été administrées à des volontaires sains pendant 10 jours une fois par jour ou une fois toutes les 72 heures, la dose unique de rifapentine (0-∞) était similaire à ses AUCss (0-24h) ou AUCss (0-72h) , ce qui indique aucun effet d'auto-induction significatif sur la pharmacocinétique hospitalière de. Des conditions à l'état d'équilibre ont été atteintes le jour 10 après l'administration quotidienne de pentakoks 600 mg. Après administration hebdomadaire unique de pentacoks, l'accumulation plasmatique de rifapentine et de 25désacétyl rifapentine (métabolite actif) n'est pas attendue.
Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine et de la rifapentine à 25-désacétyle au 10e jour après administration orale de 600 mg de pentakoks toutes les 72 heures à des volontaires sains sont décrits dans le tableau 5.
Tableau 5: Pharmacocinétique et rifapentine et 25-désacétyl rifapentine chez des volontaires sains.
Paramètres | Rifapentine | 25-désacétyl rifapentine |
Mon ± SD (n = 12) | ||
Cmax (M-g / mL) | 15,05 ± 4,62 | 6,26 ± 2,06 |
AUC (0-72h) (Mg * h / mL) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (h) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (h) | 4,83 ± 1,80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2,03 ± 0,60 | -- |
Les paramètres pharmacocinétiques de la rifapentine et de la 25-désacétyl-rifapentine après une dose orale unique de 900 mg de pentakoks en association avec 900 mg d'isoniazide dans certaines conditions sont décrits dans le tableau 6.
Tableau 6: Moyenne et plusmn; Paramètres pharmacocinétiques SD de la rifapentine et de la rifapentine 25-désacétyle chez des volontaires sains lorsque les pentacoks sont administrés avec de l'isoniazide dans des conditions fédérales (N = 16).
Paramètres | Rifapentine | 25-désacétyl rifapentine |
Cmax (μg / mL) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (μg * h / mL) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1,13 ± 0,174 | NA ** |
* Médiane (min-max) ** Sans objet |
Absorption
La biodisponibilité absolue des pentacoks n'a pas été déterminée. La biodisponibilité relative (avec une solution à prendre comme référence) des pentakoks après une dose unique de 600 mg pour les adultes en bonne santé fraude volontaire à 70%. Les concentrations maximales ont été atteintes de 5 heures à 6 heures après l'administration de la dose de 600 mg de pentakoks.
L'administration de pentakoks avec un repas riche en graisses a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifapentine de 40% à 50% par rapport à l'administration de pentakoks à jeun.
L'administration de pentacoks (dose unique de 900 mg) et d'isoniazides (dose unique de 900 mg) avec un petit-déjeuner faible en gras et riche en glucides a entraîné une augmentation de 47% ou. En revanche, la prise du même repas a réduit la Cmax et l'ASC des isoniazides de 46% et.
Distribution
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez 351 patients tuberculeux ayant reçu 600 mg de pentakoks en association avec de l'isoniazide, du pyrazinamide et de l'éthambutol, le volume de distribution apparent estimé était de 70,2 ± 9,1 L. chez des volontaires sains, de la rifapentine et de la 25-désacétyl-rifapentine 97,7,7. La rifapentine était principalement liée à l'albumine. Un niveau similaire de liaison aux protéines a été observé chez des volontaires sains, des sujets infectés par le VIH asymptomatiques et des sujets atteints de lésions hépatiques.
Métabolisme / excrétion
Après une dose orale unique de 600 mg de rifapentine radioactive étiquetée à des volontaires sains (n = 4), 87% du total 14C rifapentine dans l'urine (17%) et dans les fèces (70%). Plus de 80% du total 14La dose de rifapentine a été excrétée du corps dans les 7 jours. La rifapentine a été hydrolysée par une enzyme estérase pour former une 25-désacétyl-rifapentine microbiologiquement active. La rifapentine et la rifapentine à 25 désacétyle représentaient 99% de la radioactivité totale dans le plasma. Les valeurs plasmatiques d'ASC (0-∞) et de Cmax du métabolite 25-désacétyl-rifapentine étaient la moitié ou. un tiers de la rifapentine. Basé sur un parent in vitro - Activités et auc (0∞) - Les valeurs peuvent contribuer respectivement à 62% et 38% de la rifapentine et de la 25-désacétyl-rifapentine aux activités cliniques contre M. Tuberculosis.