OFEV

cancer du poumon (adénocarcinome) non à petites cellules localement commun, métastatique ou récurrent après chimiothérapie de la 1ère lignée en association avec le dotsétaxel;

fibrose pulmonaire idiopathique (alvéolèse fibrozante idiopathique) - pour le traitement et la décélération de la progression de la maladie.

À l'intérieur, de préférence en mangeant. Les gélules doivent être entièrement avalées par l'eau potable sans mâcher ni se séparer.

Passer la dose. Si une dose d'OFEV^® a été manqué, le médicament doit être poursuivi dans la dose initialement recommandée selon le calendrier du médicament suivant. Si la dose a été oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire de médicament.

NMRL . Traitement avec OFEV^® doit être nommé et supervisé par un médecin expérimenté dans la prescription d'un traitement antitumoral.

Dose recommandée d'OFEV^® est de 200 mg 2 fois par jour avec un intervalle d'environ 12 heures du 2e au 21e jour du cycle de traitement standard de 21 jours avec le dotsétaxel.

OFEV^® ne doit pas être utilisé le jour où la chimiothérapie commence par le dotsétaxel, c'est-à-dire. le 1er jour de traitement.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg.

Après la fin de l'utilisation du dotsétaxel, vous pouvez poursuivre le traitement par le médicament OFEV^® tant que l'effet clinique persiste ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable.

Changement de dose en cas de développement de réactions indésirables

Comme mesure initiale pour éliminer les réactions indésirables, une interruption temporaire du traitement de l'OFEV est recommandée jusqu'à ce que la réaction indésirable tombe à un niveau qui vous permet de reprendre le traitement (voir. Tableaux 1 et 2). Le traitement peut reprendre à une dose réduite. Pour garantir l'innocuité et la tolérance individuelles, il est recommandé de réduire la dose quotidienne du médicament de 100 mg (c.-à-d. une diminution d'une dose unique de 50 mg), comme décrit dans les tableaux 1 et 2. Si une réaction indésirable (réactions) persiste, c'est-à-dire. si le patient ne transfère pas le médicament à une dose de 100 mg 2 fois par jour, le traitement avec le médicament doit être complètement arrêté.

Dans le cas d'une augmentation spécifique de l'activité AST / ALT de plus de 3 fois par rapport au VGN en combinaison avec une augmentation de la concentration de bilirubine totale de 2 fois ou plus par rapport au VGN et au SHF de moins de 2 fois par rapport au VGN (voir. Onglet. 2), l'utilisation du médicament OFEV^® doit être temporairement résilié. Si une autre cause de la violation n'est pas établie, l'OFEV doit être complètement annulé.

Tableau 1

Informations sur les changements de dose en cas de développement de diarrhée, de vomissements et d'autres phénomènes indésirables non hématologiques ou hématologiques, à l'exclusion d'une augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques

* Critères terminologiques généraux pour les phénomènes indésirables - CTCAE (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables).

Tableau 2

Informations sur les changements de dose en cas d'augmentation de l'activité de l'AST et / ou de l'ALAT et d'augmentation de la concentration de bilirubine

ILF . Traitement avec OFEV^® doit être nommé et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des ILF

La dose recommandée du médicament est de 150 mg 2 fois par jour, toutes les 12 heures environ.

La dose quotidienne maximale est de 300 mg.

Changement de dose en cas de développement de réactions indésirables

Lors du développement de réactions indésirables telles que diarrhée, nausées et vomissements, en plus de la thérapie symptomatique, si nécessaire, il est recommandé de réduire la dose à 200 mg / jour (100 mg 2 fois par jour) ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que la réaction indésirable tombe à un niveau qui vous permettra de reprendre le traitement. Traitement avec OFEV^® peut être renouvelé en dose complète (150 mg 2 fois par jour) ou en dose réduite (100 mg 2 fois par jour). Si le patient ne tolère pas une dose du médicament 100 mg 2 fois par jour, traitement par l'OFEV^® doit être arrêté.

En cas d'interruption du traitement due à une activité accrue des transaminases (AST ou ALT) de plus de 3 fois par rapport au VGN après récupération des indicateurs aux valeurs normales, il est recommandé de reprendre le traitement à dose réduite (100 mg 2 fois par jour). Par la suite, la dose peut être augmentée à la dose complète (150 mg 2 fois par jour).

Groupes de patients spéciaux

Enfants. Sécurité et efficacité du médicament OFEV^® chez l'enfant, dans les essais cliniques, non étudié.

Âge des personnes âgées (> 65 ans). Il n'y avait aucune différence générale dans l'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients plus âgés par rapport aux patients de moins de 65 ans. La correction initiale de la dose du médicament en fonction de l'âge du patient n'est pas requise.

Course et poids corporel. Sur la base des données de l'analyse pharmacocinétique populaire, la correction initiale de la dose du médicament OFEV^® aucune race ou poids corporel requis. Les données de sécurité pour les patients de la race Negroid sont limitées.

Troubles de la fonction rénale. Moins de 1% de la dose unique de nintédanib est excrétée par les reins. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des modifications légères ou modérées de la dose initiale ne sont pas nécessaires. Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (créatinine Cl <30 ml / min), l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintedanib n'ont pas été étudiées.

Troubles de la fonction hépatique. Le nintédanib est dérivé principalement de la bile (via les intestins) (> 90%). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (classe A sur l'échelle Child-Pew, classe B sur l'échelle Child-Pew), la concentration du médicament dans le sang a augmenté.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique de degrés modérés et sévères (classes B et C sur l'échelle de Child Pugh), l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées. Par conséquent, le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique avec un degré moyen et sévère avec l'OFEV^® non recommandé.

NMRL . Chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère (classe A sur l'échelle enfant-poison), aucune modification de la dose initiale n'est requise.

ILF . Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère (classe A sur l'échelle enfant-petit), la dose recommandée du médicament est OFEV^® est de 100 mg 2 fois par jour avec un intervalle d'environ 12 heures.

Dans le cas de patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère (classe A sur l'échelle enfant-poison), pour éliminer les réactions indésirables, la possibilité d'une interruption temporaire du traitement par le médicament ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagée.

Pour plus d'informations sur le dosage, comment utiliser et modifier la dose de dotsétaxel, veuillez vous référer aux instructions appropriées pour utiliser ce médicament.

hypersensibilité au nintedanibu, au soja ou aux arachides ou à tout composant auxiliaire du médicament;

altération de la fonction hépatique de degré moyen et sévère (aucune expérience d'utilisation);

troubles graves de la fonction rénale (créatinine Cl <30 ml / min) (expérience d'utilisation) *;

métastases actives dans le cerveau (expérience inutile);

grossesse;

période d'allaitement;

âge de moins de 18 ans (aucune expérience).

pour les contre-indications du dotsétaxel, reportez-vous aux instructions appropriées pour utiliser ce médicament.

Avec prudence : altération de la fonction hépatique de gravité légère; prédisposition héréditaire aux saignements (maladie de Villebrand); métastases stables dans le cerveau; thérapie anticoagulante; thromboembolie veineuse; perforation de la fusion gastro-intestinale; patients ayant déjà subi des interventions chirurgicales abdominales; thromboembolie artérielle.

* L'efficacité et l'innocuité du nintedanib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl <30 ml / min) n'ont pas été étudiées. Moins de 1% de la dose unique de nintédanib est excrétée par les reins.

Grossesse. Études spéciales chez l'homme sur l'utilisation de Vargatef^® aucune grossesse n'a cependant été effectuée dans les études précliniques chez l'animal, la toxicité pour la reproduction de ce médicament est établie. Le nintédanib pouvant avoir un effet embryotoxique chez l'homme, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et au moins un test de grossesse est recommandé avant de commencer le traitement.

Les patientes doivent immédiatement informer le médecin du développement de la grossesse pendant le traitement par Vargatef^® Si une grossesse se développe pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel d'effets embryotoxiques du médicament. La question de l'arrêt du traitement par Vargatef doit également être examinée.^®.

Femmes en âge de procréer prenant le médicament Vargatef^®Il doit être recommandé d'utiliser des méthodes de contraception fiables pendant l'utilisation du médicament et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose.

Aucune étude spéciale n'a été menée chez l'homme sur l'allocation du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel. Des études précliniques montrent que chez le rat en lactation, une petite quantité de nintédanib et de ses métabolites (<0,5% de la valeur de la dose utilisée) pénètre dans le lait maternel. Par conséquent, le risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Pendant le traitement par Vargatef^® l'allaitement doit être arrêté.

Fertilité. Dans les études précliniques, aucun signe de troubles de la fertilité n'a été trouvé chez les hommes. Dans les études de toxicité subchronique et chronique, au cours desquelles le niveau d'exposition systémique du médicament était comparable au niveau atteint en utilisant la dose maximale recommandée chez l'homme, aucun signe de troubles de la fertilité chez les femelles de rat n'a été trouvé. Pour plus d'informations sur l'effet du dotsétaxel sur la grossesse, l'allaitement maternel et la fertilité, veuillez vous référer aux instructions appropriées pour utiliser ce médicament.

La fréquence des réactions latérales ci-dessous est indiquée conformément à la gradation suivante: très souvent (≥1 / 10); souvent (≥1 / 100; <1/10); rarement (≥1 / 1000; <1/100); rarement (≥1 / 10000; <1/1000); très rarement (<1 /.

NMRL . Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées considérées comme associées à l'utilisation du nintédanib étaient la diarrhée, l'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (ALT et AST) et les vomissements.

Infections et invasions: souvent - abcès, septicémie³.

Du sang et du système lymphatique : très souvent - neutropénie³ avec un risque possible de complications infectieuses¹comme une pneumonie^1.2; souvent - neutropénie fébrile³; leucopénie¹; thrombocytopénie.

Troubles métaboliques et troubles de l'alimentation : très souvent - une diminution de l'appétit, un déséquilibre électrolytique, y compris une hypocalémie; souvent - déshydratation.

Du côté du système nerveux : très souvent - neuropathie périphérique¹; asthénie^1.2.

Du côté des navires : très souvent - saignement²; souvent - augmentation de la pression artérielle, TEV, thromboembolie artérielle^1.2.

Du côté de l'écran LCD: très souvent - diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales; rarement - perforation du tractus gastro-intestinal²pancréatite⁴.

Du système hépatobiliaire: très souvent - une augmentation de l'activité de l'AST, de l'ALT, une augmentation de l'activité du SHF; souvent - une augmentation de l'activité du GGT, une augmentation de la concentration de bilirubine.

Des reins : insuffisance rénale¹.

Du système respiratoire : maladie pulmonaire interstitielle^1.2essoufflement^1.2.

De la peau et du tissu sous-cutané: très souvent - une cucosite¹y compris stomatite, éruption cutanée.

¹Ces réactions secondaires ont été observées lors des essais cliniques, mais le lien avec la prise du médicament OFEV^® pas prouvé.

²Dans les études cliniques, la fréquence d'apparition des données de réaction latérale chez les patients prenant du nintédanib en association avec du dotsétaxel n'a pas dépassé la fréquence d'apparition de celles-ci chez les patients prenant un placebo en association avec du dotsétaxel.

³Vous devez également vous référer aux instructions pour l'utilisation médicale du dotsétaxel.

⁴Des cas de pancréatite ont été enregistrés chez des patients prenant du nintédanib dans le traitement de l'ILF et de la LNM

La plupart de ces cas ont été enregistrés chez des patients atteints de FIL

La diarrhée est un phénomène indésirable fréquent de la part de l'écran LCD. Il existe une relation temporaire étroite entre le développement de la diarrhée et l'utilisation du docétaxel. Dans une étude clinique LUME-Lung 1 une diarrhée légère à modérée a été observée chez la plupart des patients. Diarrhée> La 3e gravité lors de l'utilisation d'un traitement combiné a été observée chez 6,3% des patients, alors que lors de l'utilisation d'un docétaxel, seulement chez 3,6% des patients.

Les effets secondaires fréquents tels que les nausées et les vomissements étaient dans la plupart des cas légers à modérés.

Selon des études cliniques, l'utilisation du médicament OFEV en association avec le dotsétaxel s'est accompagnée d'un développement plus fréquent de la neutropénie> 3e gravité (selon les critères CTCAE) que dans le cas de l'utilisation d'un docétaxel. Le but du nintédanib était associé à une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (ALT, AST, SHF, GGT) ou à la concentration de bilirubine avec un risque de développement potentiellement plus élevé chez la femme. Dans la plupart des cas, un changement de ces indicateurs de laboratoire était réversible. Inhibition VEGFR peut entraîner une augmentation du risque de saignement. Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d'adénocarcinome prenant de l'OFEV, une augmentation de la fréquence des saignements était comparable dans les deux groupes de traitement. Le type de saignement le plus fréquent était les saignements de nez de gravité légère ou modérée. La plupart des saignements mortels étaient associés à une tumeur. Aucun déséquilibre des saignements pulmonaires ou mortels n'a été observé; aucun saignement cérébral n'a été signalé.

La fréquence du thromboembolium artériel dans deux groupes de recherche sur le traitement LUME-Lung 1 était comparable.

Les patients présentant un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral récemment subi par l'étude ont été exclus.

La fréquence des perforations du tractus gastro-intestinal dans les groupes de traitement individuels dans les essais cliniques était comparable.

ILF: les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées associées à l'utilisation du nintédanib étaient la diarrhée, les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la diminution de l'appétit, la baisse du poids corporel et l'augmentation des enzymes hépatiques.

Troubles métaboliques et troubles de l'alimentation : souvent - une diminution de l'appétit, une diminution du poids corporel.

Du côté des navires : souvent - saignement^1.2rarement - une augmentation de la pression artérielle.

Du sang et du système lymphatique : rarement - thrombocytopénie.

Du côté de l'écran LCD: très souvent - diarrhée, nausées, douleurs abdominales; souvent - vomissements; rarement - pancréatite.

Du système hépatobiliaire: très souvent - une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques; souvent - une augmentation de l'activité de l'ALT, de l'AST, une augmentation de l'activité du GGT; rarement - une augmentation de l'activité de SchF, une augmentation de la concentration de bilirubine.

^1.2Le terme présenté décrit un groupe plus large de phénomènes indésirables qu'un état ou un terme distinct prévu MedDRA.

²Des cas graves et graves de saignement ont été observés pendant la période post-enregistrement conformément à l'expérience des essais cliniques.

En recherche INPULSIS la diarrhée était le phénomène gastro-intestinal le plus fréquemment signalé chez 62,4% contre 18,4% des patients recevant de l'OFEV^® ou placebo, respectivement. Chez la plupart des patients, ces phénomènes étaient légers à modérés et ont été observés au cours des 3 premiers mois de traitement. La diarrhée a provoqué une réduction de la dose de 10,7% des patients et l'arrêt du traitement par l'OFEV^® - chez 4,4% des patients.

Les nausées et les vomissements étaient des phénomènes indésirables fréquents. La plupart des patients avaient des nausées et des vomissements légers ou modérés. Les nausées ont provoqué l'arrêt du traitement par le nintédanib chez 2% des patients. Les vomissements ont provoqué l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients. Le but du nintédanib était associé à une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (ALT, AST, SHF, GGT) avec un risque de développement potentiellement plus élevé chez les femmes. L'augmentation de l'activité des transaminases était réversible avec une diminution de la dose ou une interruption du traitement. Inhibition VEGFR peut être associé à un risque accru de saignement. En recherche INPULSIS l'incidence des saignements chez les patients était légèrement plus élevée dans le groupe du médicament OFEV^® (10,3%) par rapport au groupe placebo (7,8%). Les phénomènes indésirables les plus fréquents sous forme de saignement étaient des saignements de nez qui n'étaient pas classés comme graves. Des saignements graves se sont produits rarement et avec la même fréquence dans les deux groupes de traitement (platsebo - 1,4%; OFEV^® - 1,3%). Des essais cliniques INPULSIS les patients présentant un infarctus du myocarde ou un AVC dans l'histoire la plus proche ont été exclus. Les cas de développement de thromboembolie artérielle étaient rares: chez 0,7% des patients sous placebo et 2,5% des patients du groupe recevant du nintédanib. Alors que les réactions indésirables reflétant une maladie coronarienne étaient comparables dans les groupes de nintédanib et de placebo, les patients qui ont développé un infarctus du myocarde se sont révélés être plus importants dans le groupe du nintédanib (1,6%) par rapport au groupe placebo (0,5%).

Symptômes : dans les essais cliniques, le nintédanib a été étudié à la dose unique la plus élevée de 450 mg une fois par jour. Il y a également eu des cas de surdosage lors de l'utilisation du médicament à une dose maximale de 600 mg pendant huit jours. Les phénomènes indésirables observés étaient comparables au profil de sécurité bien connu du nintédanib: augmentation des enzymes hépatiques et altérée par l'écran LCD. Les patients se sont complètement remis des événements indésirables. En recherche INPULSIS un cas d'augmentation involontaire de la dose allant jusqu'à 600 mg 2 fois par jour a été enregistré pendant 21 jours chez un patient atteint d'ILF. Pendant la période d'admission incorrecte du médicament, le développement d'un phénomène indésirable frivole (nazofaringite) a été enregistré, qui a été acheté au cours de cette période sans enregistrer aucune autre réaction indésirable.

Traitement: il n'y a pas d'antidote spécifique de surdosage. Si vous soupçonnez une surdose, vous devez annuler l'OFEV^® et effectuer une thérapie symptomatique.

Le mécanisme d'action

Le nintédanib est un triple inhibiteur de l'angiokinase qui bloque les récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire 1–3 (VEGFR 1–3)récepteurs du facteur de croissance du coussin plaquettaire α et β (PDGFR-α et -β) et récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes 1–3 (FGFR 1–3)à travers lequel l'activité de la kinase est réalisée.

Nintedanib interagit avec compétence avec la section de liaison ATF de ces récepteurs et bloque la transmission du signal intracellulaire, ce qui est extrêmement important pour la prolifération et la survie des cellules endothéliales et périvasculaires (péricites et cellules lisses des vaisseaux) et est également particulièrement important pour la prolifération, migration et transformation de fibroblastes représentant les principaux mécanismes pathologiques de l'idiopathie. De plus, inhibé Fms-comme la protéintirosinjinase (Flt-3)protéintinarosinjnase lymphocytisspécifique (Lck) et protéinthyrosyncinase protoncogène (Src).

Effets pharmacodynamiques

L'angiogenèse tumorale est un processus qui contribue de manière significative à la croissance, à la progression et à la formation de métastases tumorales. Ce processus est principalement déclenché par des facteurs proangiogènes tels que le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire et le principal facteur de croissance des fibroblastes (VEGF et bFGF), sécrétée par des cellules tumorales, pour attirer les cellules endothéliales et périvasculaires du propriétaire et faciliter l'apport d'oxygène et de nutriments à travers le système vasculaire. Le nintédanib contrecarre efficacement la formation et le développement du système tumoral vasculaire, conduit à un ralentissement et à un arrêt de la croissance tumorale.

Activation des cascades de signaux FGFR et PDGFR également particulièrement important pour la prolifération, la migration des fibroblastes pulmonaires / myophibroblastes, cellules caractéristiques dans la pathogenèse de l'ILF. Impact potentiel sur l'inhibition VEGFR dans la pathogenèse de l'ILF n'est actuellement pas complètement clarifiée. On pense qu'au niveau moléculaire, le nintedanib inhibe les cascades du signal FGFR et PDGFRjouer un rôle dans la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires en interagissant avec la zone ATF de liaison du domaine intracellulaire du récepteur, interférant ainsi dans les processus d'activation croisée par autophosphorylation des homodimères de récepteurs. In vitro les récepteurs cibles ont été inhibés par le nintedanib à de petites concentrations mesurées par les namols. Dans les fibroblastes pulmonaires humains reçus de patients atteints de FIL, le nintédanib inhibé PDGF-, FGF- et VEGF-prolifération cellulaire stimulée, valeurs de concentration efficace semi-maximale (CE₅₀) s'élevait à 11; 5,5 et moins de 1 nmol / l, respectivement. À une concentration de 100 à 1000 nmol / l, le nintédanib a également inhibé PDGF-, FGF- et VEGF- migration stimulée des fibroblastes et TGF-β2 (facteur de croissance transformant β2) est une transformation induite des fibroblastes en myofibroblastes. De plus, on pense que l'activité anti-inflammatoire du nintédanib limite la stimulation fibreuse en réduisant les débouchés de milieux fibreux tels que (IL-1β et IL-6). Le rôle de l'activité anti-angiogène du nintedanib dans le mécanisme d'action du médicament pour les maladies pulmonaires n'est actuellement pas clair. En recherche in vivo il a été démontré que le nintedanib a une activité antifibre et anti-inflammatoire élevée.

La pharmacocinétique du nintedanibe peut être considérée comme linéaire par rapport au temps (c.-à-d. les données obtenues dans le cas d'une dose unique peuvent être extrapolées aux données obtenues à la suite d'une utilisation multiple). Après utilisation répétée du médicament, l'accumulation est de 1,04 lorsque C est évalué_max et 1,38 lors de l'évaluation de l'AUC_τ Les concentrations résiduelles de nintédanib restent stables pendant un an ou plus.

Aspiration. C_max le nintédanib dans le plasma sanguin est atteint environ 2 à 4 heures après la prise du médicament pendant l'alimentation (intervalle de 0,5 à 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 4,69% pour les volontaires sains (90% pour les inhalateurs à doseur: 3,615–6,078).

Il a été établi que l'exposition au nintédanib augmente proportionnellement à la dose (dans les plages de doses 50–450 mg une fois par jour et 150–300 mg 2 fois par jour). Les concentrations durables dans le plasma sanguin sont atteintes au maximum dans la semaine suivant le début de l'admission.

L'exposition au nintédanib augmente après avoir mangé d'environ 20% par rapport à la prise du médicament à jeun (MDI: 95,3–152,5%), et l'absorption ralentit. Médiane du temps de réalisation C_max dans le plasma sanguin à jeun - 2 heures, après avoir mangé - 3,98 heures.

Distribution. La distribution du nintedanib est effectuée par une cinétique en deux phases. Après en / en perfusion pendant la phase terminale, un grand V est observé_d - 1050 l, coefficient de variation géométrique (gCV) - 45%. Lier le nintédanib aux protéines plasmatiques humaines in vitro considérée comme significative, la fraction associée est de 97,8%. La principale protéine impliquée dans la liaison est l'albumine de sérum sanguin. Le nintédanib est principalement distribué dans le plasma, le rapport sang / plasma est de 0,869.

Le nintedanib est un substrat pour la P-gp. Il est démontré que le nintedanib in vitro n'est pas un substrat ou un inhibiteur des porteurs de polypeptides d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1), un porteur de cations organiques-2 (OCT-2) ou une protéine associée à une résistance multiple au médicament-2 (MRP2). Le nintédanib n'est pas non plus un substrat BCRP. In vitro il a été constaté que le nintédanib a une faible activité inhibitrice par rapport à OCT-1, BCRP et P-gp, qui aurait peu de signification clinique. La même conclusion a été tirée concernant le nintedanib en tant que substrat pour OCT-1.

Métabolisme. La principale réaction impliquée dans le métabolisme du nintedanib est la division hydrolytique à l'aide de l'estheraz, ce qui conduit à la formation de métabolite acide nintedanib libre. Dans les études précliniques in vivo il est constaté que ce métabolite n'a pas d'efficacité, malgré l'effet sur les récepteurs cibles du médicament. À l'avenir, il est glucuronisé par les enzymes de l'UDF-GT (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) avec formation de glucuronide.

On pense que la biotransformation du nintédanib avec la participation de l'isophénium CYP ne se produit que dans une faible mesure, la principale participation est l'isopurment CYP3A4. Dans l'étude ADME chez l'homme, le principal métabolite formé avec la participation des isophéniums du CYP n'a pas pu être détecté dans le plasma. Selon l'étude in vitro, Le métabolisme dépendant du CYP est d'environ 5%, tandis que la répartition par les estérases est de 25%.

La conclusion. La clairance plasmatique totale après en / en perfusion est de 1390 ml / min (gCV 28,8%). L'excrétion rénale d'une substance active constante dans les 48 heures suivant la prise du nintédanib vers l'intérieur représente environ 0,05% de la valeur de la dose (gCV 31,5%), et après dans / en introduction - environ 1,4% (gCV 24,2%); la clairance rénale est de 20 ml / min (gCV 32,6%. Après avoir pris à l'intérieur ¹⁴Les matières radioactives du C-nintedanibus ont été excrétées principalement avec de la bile et ont été trouvées dans les matières fécales (93,4% de la dose, gCV 2,61%). La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale est de 0,649% de la valeur de la dose (gCV 26,3%). Le retrait est considéré comme complet (plus de 90%) après 4 jours après l'admission. T_1/2 le nintédanib est de 10 à 15 h (gCV environ 50%).

Dépendance de l'effet sur l'exposition

Cancer du poumon non glaciaire (LMR). Dans l'étude de la dépendance des phénomènes indésirables à la pharmacocinétique du nintédanib, une tendance a été établie à augmenter l'activité des enzymes hépatiques avec une plus grande exposition au nintédanib. Aucune dépendance de ce type n'est notée pour les violations par l'écran LCD. Pour les critères d'évaluation cliniques, l'analyse de la relation entre la pharmacocinétique et l'efficacité n'a pas été effectuée. En utilisant la méthode de régression logistique, une relation statistiquement significative est établie entre l'exposition au nintédanib et l'effet sur les changements détectés par la méthode d'IRM à contraste dynamique.

ILF . Une analyse de la relation exposition-réponse a montré une relation de type E_max entre l'exposition dans la plage observée dans un certain nombre d'études des phases II et III et le niveau annuel de réduction de la capacité pulmonaire forcée; EC₅₀ s'élevait à environ 3-5 ng / ml (erreurs standard relatives: 54–67%). En matière de sécurité, il peut y avoir une relation faible entre l'exposition du nintédanib dans le plasma sanguin et l'activité accrue de l'ALAT et / ou de l'AST. En fait, la dose utilisée peut être un facteur de risque pronostique plus important pour le développement d'une diarrhée de toute intensité, même si l'exposition au plasma sanguin ne peut être exclue en tant que facteur de risque déterminant.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux de patients

Les propriétés pharmaceutiques du nintédanib étaient comparables chez les volontaires sains, les patients atteints d'ILF et de NMRL

Basé sur les résultats de l'analyse pharmacocinétique populaire chez les patients atteints d'ILF et de LMRN et des études descriptives, les effets du nintédanib n'ont pas affecté le sol (en tenant compte du poids corporel) insuffisance rénale de gravité légère à modérée (calcul de la clairance de la créatinine) métastases dans le foie, état général du patient (évaluation du polluant du groupe du cancer de l'articulation de l'Est, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la consommation d'alcool ou le génotype P-gp. Une analyse pharmacocinétique populaire a révélé un effet modéré de l'âge, du poids corporel et de la race sur les effets du nintedanib. Étant donné qu'il y avait une forte variabilité interindividuelle de l'effet, ces influences n'étaient pas considérées comme cliniquement significatives. Néanmoins, une surveillance attentive des patients qui identifient plusieurs de ces facteurs de risque, présentée ci-dessous, est recommandée.

Âge. L'exposition au nintédanib augmente linéairement avec l'âge. Chez les patients de 45 ans (5e centile), la valeur de l'ASC_{τ, ss} (en équilibre pour la période d'administration) était inférieur de 16% et chez les patients de 76 ans (95e centile), il était 13% plus élevé que les patients dont l'âge médian était de 62 ans. La tranche d'âge estimée au cours de l'analyse était de 29 à 85 ans; plus de 75 ans ont été observés dans environ 5% de la population de patients. Aucune étude similaire n'a été menée chez l'enfant.

Masse corporelle. Il existe une corrélation inverse entre le poids corporel et l'exposition au nintédanib. Chez les patients ayant un poids corporel de 50 kg (5e centile), la valeur de l'ASC_{τ, ss} augmenté de 25% et chez les patients dont le poids corporel était de 100 kg (95e centile), il a diminué de 19% par rapport aux patients dont le poids corporel médian était de 71,5 kg.

Course. L'exposition géométrique moyenne du nintedanib est 33% plus élevée chez les patients - chinois, taïwanais et indiens, et chez les patients coréens - 22% de moins que chez les patients de race caucasienne (ajusté pour le poids corporel). Mais en raison de la forte variabilité interindividuelle du médicament, ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs. Les données pour les patients de la race Negroid sont très limitées, la gamme de ces données est similaire à celle des patients de race caucasienne.

Troubles de la fonction hépatique. Dans une étude de phase I, lors de l'étude de l'administration unique du médicament, la valeur de C_max et l'ASC étaient 2,2 fois plus élevées pour les volontaires présentant une insuffisance hépatique légère (classe A sur l'échelle de Child Pugh; IC à 90%: 1,3–3,7 pour C_max et 1,2–3,8 pour l'ASC, respectivement) que les volontaires sains. Pour les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l'échelle de Child Pugh), C_max (90% des inhalateurs à doseur: 4,4–13,2) était 7,6 fois plus élevé et 8,7 fois plus élevé que l'ASC (IC à 90%: 5,7–13,1), respectivement, par rapport aux volontaires sains. L'étude n'a pas impliqué de patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle Child-Pew).

• Anti-fumeur - inhibiteur de la protéininirosinjkinase [Typocumor - inhibiteurs de la protéine kinaz]

Inducteurs / inhibiteurs de la P-gp. Le nintedanib est un substrat pour la P-gp. Il est démontré que l'utilisation conjointe avec un inhibiteur actif de la P-gp, le kétokonazol, augmente l'exposition au nintédanib, à en juger par la taille de l'ASC, de 1,61 fois, et à en juger par la valeur de C_max, 1,83 fois. L'utilisation simultanée de rhympicine (inducteur P-gp actif) entraîne une diminution de l'exposition au nintedanib, à en juger par l'ampleur de l'ASC, de 50,3%, et à en juger par la valeur de C_max, de 60,3% (par rapport à l'utilisation d'un seul nintedanib). Inhibiteurs actifs de la P-gp (par ex. kétokonazole ou redimicine) en cas d'utilisation conjointe avec l'OFEV^® peut augmenter l'exposition au nintedanib. Chez ces patients, la tolérance au nintédanib doit être soigneusement surveillée.

Inducteurs P-gp actifs (par ex., la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et les médicaments perforés) peuvent réduire l'exposition au nintédanib. Il est recommandé de sélectionner un traitement concomitant alternatif sans effet induisant ou minimal sur le système P-gp.

CYP . Le CYP n'offre qu'une petite partie de la biotransformation du nintédanib. Dans les études précliniques, le nintédanib et ses métabolites (métabolite acide libre du nintédanib et de son glucuronide) n'ont pas inhibé ni induit l'isophénium CYP. Par conséquent, la probabilité d'interactions médicamenteuses avec le nintédanib sur la base de l'effet sur l'isophénie CYP est considérée comme faible.

Thérapie simultanée avec la pyrphénidone La nomination simultanée de nintédanib avec la pyrphénidone a été étudiée dans une étude avec des groupes parallèles de patients japonais atteints de FIL. Les effets du nintedanib ont eu tendance à diminuer lors de la prescription de pyrphénidone par rapport à la nomination de nintedanib uniquement. Le nintédanib n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la pyrphénidone. En raison de la courte période d'exposition simultanée et du petit nombre de patients, aucune conclusion ne peut être tirée sur l'innocuité et l'efficacité du traitement combiné.

Voie simultanée avec d'autres médicaments. Utilisation simultanée de nintedanib avec du dotsétaxel (75 mg / m²) ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique de ces médicaments.

La possibilité d'interaction du nintédanib avec les contraceptifs hormonaux n'a pas été étudiée.

Réception simultanée avec de la nourriture. OFEV^® il est recommandé de prendre en même temps que les aliments (voir. Pharmacocinétique).

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Capsules, 100 mg. 10 caps chacun. en blister aluminium-aluminium. 6 bl. mettre dans un pack carton.

Ou 10 capsules chacun. en blister aluminium-aluminium. 6 bl. mettre dans un pack carton. Pour 2 paquets, le carton est placé dans un film de polypropylène.

Capsules, 150 mg. 10 caps chacun. en blister aluminium-aluminium. 6 bl. mettre dans un pack carton.