Myalept

Formes posologiques et forces

Pour injection: 11,3 mg de métréleptine fournis dans un flacon comme un gâteau lyophilisé stérile, blanc, solide (délivre 5 mg par ml de métréleptine reconstituée avec 2,2 ml de BWFI ou WFI).

MYALEPT (métréleptine) pour injection sous-cutanée l'administration est fournie dans une seule boîte contenant un flacon pour reconstitution (NDC 76431-210-01).

Chaque flacon contient 11,3 mg de métrleptine (sous forme stérile, gâteau blanc, solide et lyophilisé) pour délivrer 5 mg par ml de métrleptine lorsque reconstitué avec 2,2 ml de BWFI ou WFI

Stockage et manutention

• MYALEPT doit être conservé au réfrigérateur entre 36 ° F et 46 ° F (2 ° C à 8 ° C) et protégé de la lumière jusqu'à la préparation de l'utilisation. Garder Flacons MYALEPT dans le carton lorsqu'ils ne sont pas utilisés.
• MYALEPT ne doit pas être utilisé après la date d'expiration.
• Ne pas congeler MYALEPT .
• Ne pas utiliser si le gâteau lyophilisé blanc est décoloré.
• Utiliser avec BWFI: lorsque MYALEPT est reconstitué avec BWFI, le flacon peut être utilisé pour plusieurs doses dans les 3 jours lorsqu'il est stocké dans le réfrigérateur entre 36 ° F et 46 ° F (2 ° C à 8 ° C) et à l'abri de la lumière.
• Utiliser avec WFI: lorsque MYALEPT est reconstitué avec WFI, le le flacon peut être utilisé pour une seule dose doit être administré immédiatement. Non utilisé la solution reconstituée ne peut pas être enregistrée pour une utilisation ultérieure et doit être jetée.
• Après reconstitution, les flacons ne doivent pas être congelés (en dessous de 0 ° C) ou secoué vigoureusement. Si le produit reconstitué est par inadvertance gelé, il doit être jeté.
• Après reconstitution, le mélange doit être clair et incolore. Ne pas utiliser si des particules visibles sont présentes dans la solution.
• Tenir hors de portée des enfants.

Fabriqué pour: Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Cambridge , MA 02142. Révisé: sept. 2015

Patients avec trophée Lipodys généralisé

MYALEPT (métréleptine) pour injection est indiqué comme un complément au régime comme thérapie de remplacement pour traiter les complications de la leptine carence chez les patients atteints de lipodystrophie congénitale ou acquise.

Sections ou sous-sections omises de la prescription complète les informations ne sont pas répertoriées.

Limitations d'utilisation

• L'innocuité et l'efficacité de MYALEPT pour le traitement des complications de la lipodystrophie partielle n'ont pas été établies.
• L'innocuité et l'efficacité de MYALEPT pour le traitement de maladies du foie, y compris la stéatohepatite non alcoolisée (NASH), ne l'ont pas été établi.
• MYALEPT n'est pas indiqué chez les patients atteints Lipodystrophie liée au VIH.
• MYALEPT n'est pas indiqué chez les patients atteints maladie métabolique, y compris le diabète sucré et l'hypertriglycéridémie sans preuve concomitante de lipodystrophie congénitale ou acquise.

Dosage recommandé

Voir le tableau 1 pour la dose quotidienne recommandée et maximale dose quotidienne recommandée chez l'adulte et le pédiatre.

Basé sur la réponse clinique (par ex., métabolique inadéquat contrôle) ou d'autres considérations (par ex., problèmes de tolérabilité, poids excessif perte [en particulier chez les patients pédiatriques]), la posologie de MYALEPT peut être diminuée ou augmenté à la posologie maximale indiquée dans le tableau 1.

Tableau 1: Posologie recommandée par MYALEPT

MYALEPT doit être administré une fois par jour de la même manière l'heure tous les jours. MYALEPT peut être administré à tout moment de la journée sans égard le moment des repas.

Instruire les patients que si une dose est oubliée, administrer la dose dès que vous l'avez remarqué et reprendre le schéma posologique normal le suivant journée.

MYALEPT Préparation et stockage

Les praticiens de la santé devraient dispenser une formation appropriée aux patients et aux soignants concernant la préparation et l'administration du correct dose de MYALEPT avant l'auto-utilisation. Les patients et les soignants doivent se préparer et administrer la première dose de MYALEPT sous la supervision d'un soin de santé qualifié professionnel.

Demandez aux patients de stocker les flacons de lyophilisé poudre dans leur carton au réfrigérateur dès réception.

MYALEPT peut être reconstitué de manière aseptique avec 2,2 ml de eau bactériostatique stérile pour injection (BWFI), USP (0,9% d'alcool benzylique), ou avec 2,2 ml d'eau stérile pour injection (WFI).

Une fois reconstituée en BWFI, la solution MYALEPT peut être utilisée dans les 3 jours lorsqu'il est conservé au réfrigérateur entre 36 ° F et 46 ° F (2 ° C et 8 ° C) et protégé de la lumière. Jeter la solution reconstituée inutilisée après 3 jours. Fixez l'autocollant fourni au flacon et entrez la date de rejet.

Pour une utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons, reconstituer avec WFI stérile sans conservateur. Une fois reconstitué en WFI stérile, MYALEPT devrait l'être administré immédiatement. La solution reconstituée inutilisée ne peut pas être enregistrée utilisation ultérieure et doit être jeté.

Reconstitution de la poudre lyophilisée

Demandez aux patients de suivre les instructions ci-dessous reconstitution de la poudre lyophilisée :

1. Retirez le flacon contenant la poudre lyophilisée MYALEPT du réfrigérateur et laisser le flacon se réchauffer à température ambiante avant utilisation.
2. Inspectez visuellement le flacon contenant MYALEPT. Le gâteau de la poudre lyophilisée doit être intacte et de couleur blanche.
3. Utilisation d'une seringue de 3 ml avec un calibre 22 ou un diamètre plus petit l'aiguille retire 2,2 ml d'eau bactériostatique stérile pour injection (BWFI) ou eau stérile sans conservateur pour injection (WFI). Ne pas reconstituer MYALEPT avec d'autres diluants.
4. Injectez le BWFI ou le WFI dans le flacon contenant le poudre lyophilisée de MYALEPT, s'injectant lentement sur le côté du flacon. Il est normal pour certaines bulles à se former.
5. Retirez l'aiguille et la seringue du flacon et doucement tourbillonner le contenu à reconstituer. Ne secouez pas et n'agitez pas vigoureusement. Lorsqu'elle est correctement mélangée, la solution reconstituée MYALEPT doit être claire et exempt d'aggluffes ou de poudre sèche, de bulles ou de mousse. N'utilisez pas la solution si elle est décolorée ou nuageux, ou si des particules subsistent.
6. Concernant la compatibilité de MYALEPT reconstitué solution avec d'autres solutions:
   • Ne pas mélanger avec le contenu de un autre flacon de MYALEPT .
   • N'ajoutez pas d'autres médicaments, y compris l'insuline. Utiliser un seringue séparée pour les injections d'insuline.

Voir les instructions d'utilisation MYALEPT pour terminer instructions d'administration. Les instructions peuvent également être consultées sur www.myalept.com.

Instructions d'administration

Les praticiens de la santé devraient instruire les patients et soignants sur la bonne technique d'injection sous-cutanée avec soin à éviter injection intramusculaire chez les patients présentant un tissu adipeux sous-cutané minimal. N'administrez jamais MYALEPT par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Demandez aux patients de suivre l'injection recommandée technique:

1. Utilisation d'une seringue de 1 ml avec une aiguille appropriée injection sous-cutanée, retirer la dose prescrite de MYALEPT reconstituée solution.
2. Retirez toutes les grandes poches d'air ou les grosses bulles du seringue remplie avant l'administration. Certaines petites bulles peuvent rester dans le seringue.
3. Administrer MYALEPT dans le tissu sous-cutané du abdomen, cuisse ou haut du bras. Conseillez aux patients d'utiliser un site d'injection différent chaque jour lors de l'injection dans la même région. Après avoir choisi un site d'injection, pincer la peau et à un angle de 45 degrés, injecter le MYALEPT reconstitué solution par voie sous-cutanée. Évitez l'injection intramusculaire, en particulier chez les patients avec un tissu adipeux sous-cutané minimal.
4. Les doses supérieures à 1 ml peuvent être administrées en deux injections (la dose quotidienne totale divisée également) pour minimiser le potentiel inconfort au site d'injection dû au volume d'injection. Lors de la division des doses dues à volume, les doses peuvent être administrées les unes après les autres.

Ne mélangez pas MYALEPT avec de l'insuline. Utilisez une seringue séparée pour chaque médicament. Si MYALEPT et l'insuline sont administrés en même temps du jour, ils peuvent être injectés dans la même zone corporelle en utilisant deux différentes sites d'injection.

Voir les instructions d'utilisation MYALEPT pour terminer instructions d'administration. Les instructions peuvent également être consultées sur www.myalept.com.

Ajustements posologiques des médicaments connus pour cause Hypoglycémie

Ajustements posologiques, y compris d'éventuelles réductions importantes d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline (par ex., sulfonylurée) peut être nécessaire dans certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie. Surveillez étroitement la glycémie les patients sous insulinothérapie concomitante, en particulier ceux à fortes doses, ou sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée) lors du traitement par MYALEPT .

Arrêt chez les patients à risque de pancréatite

Lors de l'arrêt du traitement par MYALEPT chez les patients à risque facteurs de pancréatite (par ex., antécédents de pancréatite, sévère hypertriglycéridémie), une diminution de la dose sur une période d'une semaine est recommandée. Pendant la réduction, surveillez les niveaux de triglycérides et envisagez de lancer ou ajuster la dose de médicaments hypolipidémiants au besoin. Signes et / ou les symptômes compatibles avec la pancréatite devraient inciter à une évaluation clinique appropriée.

Obésité générale

MYALEPT est contre-indiqué chez les patients en général obésité non associée à une carence congénitale en leptine. MYALEPT ne l'a pas été s'est révélé efficace dans le traitement de l'obésité générale et du développement de des anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante ont été rapportés patients obèses traités par MYALEPT .

Hypersensibilité

MYALEPT est contre-indiqué chez les patients présentant une gravité antérieure réactions d'hypersensibilité à la métréleptine ou à l'un des composants du produit. Les réactions d'hypersensibilité connues ont inclus l'anaphylaxie, l'urticaire et éruption généralisée.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Risque de développement d'anticorps neutralisés Leptine endogène et / ou MYALEPT

Anticorps anti-métréleptine avec in vitro neutralisant activité à la leptine associée à des événements indésirables compatibles avec la perte de une activité endogène de la leptine et / ou une perte d'efficacité ont été identifiées chez deux patients avec lipodystrophie généralisée traitée avec MYALEPT (infections sévères, augmentation de l'HbA1c et des triglycérides), et chez trois patients sans lipodystrophie ayant reçu MYALEPT dans les études cliniques (gain de poids excessif, développement de l'intolérance au glucose ou du diabète sucré). Les implications cliniques associé au développement d'anticorps anti-métréleptine avec neutralisation l'activité n'est pas bien caractérisée pour le moment en raison du petit nombre de rapports. Test des anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante en les patients qui développent des infections graves ou présentent des signes suspects de perte de Efficacité MYALEPT pendant le traitement. Contactez Aegerion Pharmaceuticals, Inc. à 1-866-216-1526 pour neutraliser les tests d'anticorps des échantillons cliniques.

Lymphome

Trois cas de lymphome à cellules T ont été rapportés dans le Programme de lipodystrophie MYALEPT; les trois patients avaient acquis une généralisation lipodystrophie. Deux de ces patients ont reçu un diagnostic de cellule T périphérique lymphome lors de la réception de MYALEPT. Les deux avaient une immunodéficience et une signification importante anomalies hématologiques, y compris de graves anomalies de la moelle osseuse avant le début du traitement MYALEPT. Un cas distinct de lymphome anaplasique à grandes cellules a été signalé chez un patient recevant MYALEPT qui n'avait pas d'hématologie anomalies avant le traitement.

Les troubles lymphoprolifératifs, y compris les lymphomes, l'ont fait a été signalé chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise non traités avec MYALEPT. Une relation causale entre le traitement MYALEPT et le le développement et / ou la progression du lymphome n'a pas été établi. Lipodystrophies acquises sont associés à des troubles auto-immunes et les troubles auto-immunes le sont associé à un risque accru de tumeurs malignes, y compris les lymphomes.

Les avantages et les risques du traitement MYALEPT doivent être soigneusement pris en compte chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise et / ou ceux présentant des anomalies hématologiques importantes (y compris la leucopénie, neutropénie, anomalies de la moelle osseuse, lymphome et / ou lymphadénopathie).

Programme MYALEPT REMS

MYALEPT n'est disponible que via une restriction programme de distribution dans le cadre d'un REMS, appelé MYALEPT REMS Program, à cause de les risques associés au développement d'anticorps anti-métréleptine qui neutraliser la leptine endogène et / ou MYALEPT et le risque de lymphome.

Les exigences notables du programme MYALEPT REMS comprennent le suivant:

• Les prescripteurs doivent être certifiés avec le programme par inscription et fin de la formation.
• Les pharmacies doivent être certifiées avec le programme et uniquement dispenser MYALEPT après réception de l'autorisation de prescription MYALEPT REMS Formulaire pour chaque nouvelle prescription.

De plus amples informations sont disponibles sur www.myaleptrems.com ou 1-855-6MYALEPT .

Hypoglycémie à usage concomitant avec de l'insuline et de l'insuline Secretagogues

Ajustements posologiques, y compris d'éventuelles réductions importantes d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline (par ex., sulfonylurée) peut être nécessaire dans certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie. Surveillez étroitement la glycémie chez les patients sous insuline concomitante, en particulier ceux à fortes doses, ou sécrétagogue à insuline (par ex., sulfonylurée), lors du traitement par MYALEPT .

Auto-immunité

Leptin joue un rôle dans l'homéostasie du système immunitaire. Les lipodystrophies acquises sont associées à des troubles auto-immunes, y compris hépatite auto-immune et glomérulonéphrite membranoproliférative. Cas de progression de l'hépatite auto-immune et membranoproliférative la glomérulonéphrite (associée à une protéinurie massive et à une insuffisance rénale) l'étaient observé chez certains patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise traités par MYALEPT. Une relation causale entre le traitement MYALEPT et le développement et / ou la progression de la maladie auto-immune n'a pas été établie. Le les avantages et les risques potentiels du traitement MYALEPT doivent être soigneusement considéré chez les patients atteints d'une maladie auto-immune.

Hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité généralisée ont été signalés (par ex., anaphylaxie, urticaire ou éruption cutanée généralisée) chez les patients prenant MYALEPT Si une réaction d'hypersensibilité se produit, demandez au patient de rechercher rapidement avis médical concernant l'arrêt de MYALEPT

Toxicité à l'alcool benzylique

MYALEPT contient de l'alcool benzylique lorsqu'il est reconstitué avec BWFI. MYALEPT ne contient aucun conservateur lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau stérile pour injection (WFI). WFI sans conservateur est recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons. L'alcool benzylique conservateur a été associé à une grave événements indésirables et décès chez les patients pédiatriques, en particulier chez les nouveau-nés et nourrissons prématurés.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).

Risque d'anticorps neutralisants

Informez les patients que des anticorps neutralisants peuvent en résulter en perte d'activité de la leptine endogène ou perte d'efficacité de MYALEPT. Conseil patients présentant des symptômes ou des signes qui justifieraient des tests d'anticorps.

Risque de lymphome

Informez les patients que le lymphome a été signalé patients traités et non traités par MYALEPT

Conseillez aux patients les symptômes ou les signes qui indiquent changements de statut hématologique et importance du laboratoire de routine évaluations et surveillance des médecins.

Risque d'hypoglycémie

Informez les patients que le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque MYALEPT est utilisé en association avec de l'insuline ou une insuline sécrétagogue (par ex., sulfonylurée). Expliquez les symptômes, le traitement et conditions prédisposant au développement d'une hypoglycémie chez le patient. Conseillez aux patients qui prennent de l'insuline concomitante, en particulier ceux qui sont en état de guérison doses, ou un sécrétagogue à insuline, pour surveiller étroitement la glycémie. La gestion de l'hypoglycémie doit être revue et renforcée lors du lancement de MYALEPT thérapie, en particulier lorsqu'il est administré en concomitance avec de l'insuline ou un sécrétagogue à insuline.

Risque de maladie auto-immune

Informez les patients que l'aggravation de la maladie auto-immune a a été rapporté lors de l'étude clinique de MYALEPT. Conseillez les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune sur les symptômes ou signes qui indiquent une exacerbation de maladie auto-immune sous-jacente et importance du laboratoire de routine évaluations et surveillance des médecins.

Risque de réactions d'hypersensibilité

Informez les patients que des réactions d'hypersensibilité ont été signalé lors de l'utilisation de MYALEPT. Si symptômes de réactions d'hypersensibilité se produisent, les patients doivent consulter un médecin.

Mères infirmières

Informez les mères allaitantes que l'allaitement n'est pas le cas recommandé avec l'utilisation de MYALEPT.

Instructions

• Informez les patients que chaque flacon de MYALEPT nécessite reconstitution avec BWFI ou WFI sans conservateur, et administration en tant que injection sous-cutanée à l'aide d'une seringue et d'une aiguille. Les injections peuvent être administrées à à tout moment de la journée, avec ou sans repas.
• Les patients et les soignants doivent recevoir une formation appropriée comment préparer et administrer la bonne dose de MYALEPT avant auto-administration. La première dose de MYALEPT doit être administrée par le patient ou soignant sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié.
• Conseiller les patients sur la technique d'injection, le schéma posologique , et l'importance d'un stockage approprié de MYALEPT. Il faut veiller à éviter injection intramusculaire, en particulier chez les patients présentant un minimum de sous-cutanée tissu adipeux.
• Conseillez aux patients de lire les instructions d'utilisation instructions d'administration complètes. Le guide de médication MYALEPT et Les instructions d'utilisation doivent être revues avant de commencer le traitement et à chaque fois la prescription est rechargée.
• Lors de l'arrêt de MYALEPT chez les patients ayant des antécédents de pancréatite et / ou hypertriglycéridémie sévère, demandez aux patients de diminuer leur dose sur une période d'une semaine. Conseillez aux patients cette surveillance supplémentaire des niveaux de triglycérides et un éventuel ajustement de l'initiation ou de la dose de des médicaments hypolipidémiants peuvent être envisagés.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité de deux ans n'a été réalisée chez les rongeurs réalisée avec de la meterleptine. Aucune lésion proliférative ou prénéoplasique ne l'était observé chez la souris ou le chien après un traitement jusqu'à six mois. Cependant, la leptine est rapporté dans la littérature pour promouvoir la prolifération cellulaire in vitro et tumeur progression dans certains modèles de cancer de souris.

La métreleptine n'était pas mutagène dans la bactérie Ames test de mutagénicité ou clastogène dans un in vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois et les lymphocytes du sang périphérique humain. Mètreleptine n'était ni mutagène ni clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris.

Dans une étude de fertilité chez la souris, la métrleptine n'avait pas de mal effets sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce à des doses variant entre 7 et 15 fois la dose clinique maximale recommandée en fonction du corps surface d'un patient de 20 et 60 kg, respectivement.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il existe un programme qui surveille les résultats chez les femmes exposé à MYALEPT pendant la grossesse. Femmes qui tombent enceintes pendant MYALEPT le traitement est encouragé à s'inscrire. Les patients ou leurs médecins doivent appeler 1-855-6MYALEPT pour s'inscrire.

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées MYALEPT chez la femme enceinte. Toutes les grossesses, quelle que soit l'exposition au médicament, ont un taux de fond de 2% à 4% pour les malformations majeures et de 15% à 20% pour perte de grossesse. Dans une étude de développement pré et postnatal chez la souris , l'administration de métrleptine a provoqué une gestation et une dystocie prolongées dans la mort maternelle pendant la mise bas et la survie plus faible de la progéniture dans le période postnatale immédiate à des doses commençant approximativement au maximum recommandé dose clinique. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives réponse humaine, MYALEPT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le potentiel le bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Considérations cliniques

Risque maternel et fœtal associé à la maladie

La contribution de MYALEPT aux risques obstétricaux et les complications sont inconnues par rapport à celles déjà documentées dans le population de patients atteints de lipodystrophie (par ex., diabète gestationnel, macrosomie, éclampsie, retard de croissance intra-utérin, mort intra-utérine et fausse couche).

Travail et livraison

Les effets de MYALEPT sur le travail et l'accouchement chez la femme enceinte les femmes sont inconnues. Dans un in vitro étude du tissu myométrial humain exposé à un la leptine recombinante, la contractilité utérine humaine a été inhibée. En outre, une gestation et une dystocie prolongées ont été observées dans des études animales avec métréleptine (voir ci-dessous).

Données animales

Métréleptine administrée à des souris gravides pendant la la période d'organogenèse n'était pas tératogène à des doses comprises entre 7 et 15 fois la dose clinique maximale recommandée, sur la base de la surface corporelle d'un Patient de 20 et 60 kg, respectivement.

Dans une étude de développement pré et postnatal chez la souris , métréleptine administrée à des doses de 3, 10 et 30 mg / kg (environ 1, 5, et 15 fois la dose clinique pour un sujet de 60 kg, sur la base de la surface corporelle) du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 a provoqué une gestation prolongée et dystocie à toutes les doses, commençant à environ le maximum recommandé dose clinique. Une gestation prolongée a entraîné la mort de certaines femelles pendant mise bas et survie plus faible de la progéniture dans la période postnatale immédiate. Conformément à la pharmacologie de la métréleptine, la diminution du poids corporel maternel a été observé par gestation tout au long de la lactation à toutes les doses et a abouti poids réduit de la progéniture à la naissance, qui a persisté jusqu'à l'âge adulte. Toutefois aucune anomalie du développement n'a été observée et les performances de reproduction de la première ou la deuxième génération n'a été affectée à aucune dose.

Le transfert placentaire de la métrleptine dans le fœtus était faible (environ 1%) après administration sous-cutanée.

Mères infirmières

On ne sait pas si MYALEPT est présent dans le lait maternel. La leptine endogène est présente dans le lait maternel. En raison du potentiel de effets indésirables graves (y compris les éventuels effets indésirables liés au passage d'anticorps anti-métréleptine) chez les nourrissons allaités de MYALEPT une décision doit être fait pour arrêter de soigner ou arrêter le médicament, en prenant compte tenu de l'importance de la drogue pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'étude MYALEPT comprenait un total de 35 pédiatriques patients (73%) avec une tranche d'âge de 1 à 17 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans l'efficacité et l'innocuité de MYALEPT entre les patients pédiatriques et adultes.

MYALEPT contient de l'alcool benzylique lorsqu'il est reconstitué avec BWFI. MYALEPT ne contient aucun conservateur lorsqu'il est reconstitué avec WFI WFI sans conservateur est recommandé chez les nouveau-nés et les nourrissons. Le l'alcool benzylique conservateur a été associé à des événements indésirables graves et décès, en particulier chez les patients pédiatriques. Le «syndrome de halètement» (caractérisé par la dépression du système nerveux central, l'acidose métabolique, des respirations haletantes et des niveaux élevés d'alcool benzylique et de ses métabolites trouvé dans le sang et l'urine) a été associé à des doses d'alcool benzylique > 99 mg / kg / jour chez les nouveau-nés et les nourrissons de faible poids à la naissance. Symptômes supplémentaires peut inclure une détérioration neurologique progressive, des convulsions, intracrânienne hémorragie, anomalies hématologiques, dégradation de la peau, hépatique et rénale échec, hypotension, bradycardie et effondrement cardiovasculaire.

Bien que les doses thérapeutiques normales de ce produit soient délivrées des quantités d'alcool benzylique sensiblement inférieures à celles déclarées association avec le «syndrome de halètement», la quantité minimale de benzyle l'alcool auquel une toxicité peut se produire n'est pas connu. Prémature et les nourrissons de faible poids à la naissance, ainsi que les patients recevant des doses élevées, peuvent l'être plus susceptible de développer une toxicité. Praticiens administrant cela et d'autres les médicaments contenant de l'alcool benzylique doivent tenir compte du métabolisme quotidien combiné charge d'alcool benzylique de toutes sources. Une fois reconstitué avec 2,2 ml de BWFI, MYALEPT contient 1,76 mg d'alcool benzylique par mg de métrleptine ou 9 mg d'alcool benzylique par ml de produit reconstitué.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de MYALEPT n'ont pas inclus suffisamment nombre de sujets âgés de 65 ans et plus (n = 1) pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, sélection de doses pour une personne âgée le patient doit être prudent, en commençant généralement par l'extrémité inférieure du dosage plage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution hépatique, rénale ou cardiaque fonction et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée patients atteints de lipodystrophie.

Catégorie de grossesse C

Il existe un programme qui surveille les résultats chez les femmes exposé à MYALEPT pendant la grossesse. Femmes qui tombent enceintes pendant MYALEPT le traitement est encouragé à s'inscrire. Les patients ou leurs médecins doivent appeler 1-855-6MYALEPT pour s'inscrire.

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées MYALEPT chez la femme enceinte. Toutes les grossesses, quelle que soit l'exposition au médicament, ont un taux de fond de 2% à 4% pour les malformations majeures et de 15% à 20% pour perte de grossesse. Dans une étude de développement pré et postnatal chez la souris , l'administration de métrleptine a provoqué une gestation et une dystocie prolongées dans la mort maternelle pendant la mise bas et la survie plus faible de la progéniture dans le période postnatale immédiate à des doses commençant approximativement au maximum recommandé dose clinique. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives réponse humaine, MYALEPT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le potentiel le bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Considérations cliniques

Risque maternel et fœtal associé à la maladie

La contribution de MYALEPT aux risques obstétricaux et les complications sont inconnues par rapport à celles déjà documentées dans le population de patients atteints de lipodystrophie (par ex., diabète gestationnel, macrosomie, éclampsie, retard de croissance intra-utérin, mort intra-utérine et fausse couche).

Travail et livraison

Les effets de MYALEPT sur le travail et l'accouchement chez la femme enceinte les femmes sont inconnues. Dans un in vitro étude du tissu myométrial humain exposé à un la leptine recombinante, la contractilité utérine humaine a été inhibée. En outre, une gestation et une dystocie prolongées ont été observées dans des études animales avec métréleptine (voir ci-dessous).

Données animales

Métréleptine administrée à des souris gravides pendant la la période d'organogenèse n'était pas tératogène à des doses comprises entre 7 et 15 fois la dose clinique maximale recommandée, sur la base de la surface corporelle d'un Patient de 20 et 60 kg, respectivement.

Dans une étude de développement pré et postnatal chez la souris , métréleptine administrée à des doses de 3, 10 et 30 mg / kg (environ 1, 5, et 15 fois la dose clinique pour un sujet de 60 kg, sur la base de la surface corporelle) du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 a provoqué une gestation prolongée et dystocie à toutes les doses, commençant à environ le maximum recommandé dose clinique. Une gestation prolongée a entraîné la mort de certaines femelles pendant mise bas et survie plus faible de la progéniture dans la période postnatale immédiate. Conformément à la pharmacologie de la métréleptine, la diminution du poids corporel maternel a été observé par gestation tout au long de la lactation à toutes les doses et a abouti poids réduit de la progéniture à la naissance, qui a persisté jusqu'à l'âge adulte. Toutefois aucune anomalie du développement n'a été observée et les performances de reproduction de la première ou la deuxième génération n'a été affectée à aucune dose.

Le transfert placentaire de la métrleptine dans le fœtus était faible (environ 1%) après administration sous-cutanée.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Étude en ouvert et en arme unique

L'innocuité de MYALEPT a été évaluée chez 48 patients atteints lipodystrophie généralisée dans une étude à un seul bras et en ouvert. La durée médiane d'exposition dans cet essai était de 2,7 ans avec une fourchette de 3,6 mois à 10,9 ans. Les effets indésirables les plus fréquents sont résumé dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables de 5% ou incidence plus importante chez les patients atteints du trophée Lipodys généralisé recevant MYALEPT en Open-Label , Étude à arme unique

Chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée recevant MYALEPT dans cette étude, les effets indésirables moins fréquents comprenaient le site d'injection érythème et urticaire (N = 2 [4%]).

Six patients (13%) ont eu 7 effets indésirables de hypoglycémie, dont 6 survenues lors du déclenchement de l'insuline concomitante, avec ou sans antihyperglycémiants oraux.

Deux patients (4%) ont eu des événements de pancréatite, tous deux qui avait des antécédents médicaux de pancréatite.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel immunogénicité. Des anticorps anti-métréleptine ont été détectés dans 84% (36/43) des patients en lipodystrophie généralisée étudiés dans les essais MYALEPT. Anti-métréleptine totale les titres d'anticorps variaient entre 1: 5 et 1: 1 953 125. L'incomplétude du la base de données d'immunogénicité actuelle empêche de comprendre l'ampleur et persistance des réponses observées aux anticorps anti-drogue. Anti-métréleptine anticorps avec activité neutralisante associée à des événements indésirables cohérents avec perte d'activité endogène de la leptine et / ou perte d'efficacité MYALEPT l'étaient observé chez 6% (2/33) des patients atteints de lipodystrophie généralisée testée. Les événements indésirables rapportés chez ces deux patients comprenaient des infections graves et aggravation du contrôle métabolique (augmentation de l'HbA1c et / ou des triglycérides). Test pour les anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante chez les patients qui développer des infections sévères ou montrer des signes suspects de perte d'efficacité MYALEPT pendant le traitement. Contactez Aegerion Pharmaceuticals, Inc. au 1-866-216-1526 pour test d'échantillons cliniques.

La détection de la formation d'anticorps est fortement dépendante sur la sensibilité et la spécificité du test. Les tests d'immunogénicité utilisés dans les essais cliniques manquait de sensibilité, ce qui entraînait une sous-estimation potentielle du nombre d'échantillons positifs pour les anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante. De plus, l'incidence observée d'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) la positivité dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de l'échantillon collecte, médicaments concomitants et maladie sous-jacente. Pour ces raisons, comparaison de l'incidence des anticorps contre la métrleptine avec l'incidence de les anticorps dirigés contre d'autres produits peuvent être trompeurs.

Aucun surdosage n'a été signalé dans la lipodystrophie programme d'essais cliniques de MYALEPT. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillé et un traitement de soutien approprié doit être instauré conformément aux exigences l'état clinique du patient.

Études cliniques chez les patients généralisés la lipodystrophie suggère que MYALEPT augmente la sensibilité à l'insuline et diminue apport alimentaire. Améliorations de la sensibilité à l'insuline et réduction de l'apport alimentaire sont compatibles avec une HbA1c plus faible, une glycémie à jeun et des triglycérides à jeun valeurs observées dans l'essai clinique MYALEPT.

Les données sur la pharmacocinétique de métréleptine chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée, et donc non une analyse formelle exposition-réponse a été réalisée. Il convient de noter cela le test de la leptine mesure à la fois la leptine endogène et de manière exogène administration de métréleptine.

Absorption

Une concentration maximale de leptine sérique (Cmax) s'est produite environ 4,0 à 4,3 heures après l'administration sous-cutanée de célibataire doses allant de 0,1 à 0,3 mg / kg chez les sujets sains. Dans un essai de soutien chez les patients atteints de lipodystrophie, le Tmax médian de la métrleptine était de 4 heures (plage: 2 à 8 heures; N = 5) après administration à dose unique de métrleptine.

Distribution

Dans les études de sujets adultes en bonne santé, suivre administration intraveineuse de métréleptine, le volume de distribution de la leptine était environ 4 à 5 fois le volume plasmatique; les volumes (Vz) (moyenne ± ET) étaient de 370 ± 184 mL / kg, 398 ± 92 ml / kg et 463 ± 116 ml / kg pour 0,3, 1,0 et 3,0 mg / kg / jour des doses, respectivement.

Métabolisme et élimination

Aucune étude formelle du métabolisme n'a été menée avec meterleptin. Les données non cliniques indiquent que la clairance rénale est la principale voie de élimination de la métréleptine, sans contribution apparente du métabolisme systémique ou dégradation. Après des doses sous-cutanées uniques de 0,01 à 0,3 mg / ml la métreleptine chez les sujets sains, la demi-vie était de 3,8 à 4,7 heures. Le la clairance de la métreleptine devrait être retardée en présence de leptine anticorps.