Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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Patients atteints de lipodysme généralisé
La metreleptine Shionogi (métréleptine) pour injection est indiquée comme un supplément au régime alimentaire comme une thérapie de remplacement pour traiter les complications d'une carence en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie congénitale ou acquise.
Les sections ou sous-sections qui ont été omises des informations de prescription complètes ne sont pas répertoriées.
Restrictions d'application
- l'innocuité et l'efficacité de la métrleptine Shionogi pour traiter les complications d'une lipodystrophie partielle n'ont pas été établies.
- l'innocuité et l'efficacité de la métrleptine Shionogi pour le traitement des maladies du foie, y compris la stéatohepatite non alcoolisée (NASH), n'ont pas été établies.
- La métreleptine Shionogi n'est pas indiquée chez les patients atteints de lipodystrophie liée au VIH.
- La métreleptine Shionogi n'est pas indiquée chez les patients souffrant de troubles métaboliques, y compris le diabète sucré et l'hypertriglycéridémie, sans signes simultanés de lipodystrophie congénitale ou acquise.
Posologie recommandée
Voir le tableau 1 pour la dose quotidienne recommandée et la dose quotidienne maximale recommandée chez les adultes et les patients pédiatriques.
Basé sur la réponse clinique (par ex., Contrôle inadéquat du métabolisme) ou d'autres considérations (par ex., problèmes de tolérabilité, perte de poids excessive [en particulier chez les patients pédiatriques]), la dose de meterleptine Shionogi peut être réduite ou augmentée à la dose maximale indiquée dans le tableau 1.
Tableau 1: dose recommandée de meterleptine Shionogi
Poids initial | dose initiale quotidienne (volume d'injection) | Ajustements posologiques (volume d'injection) | Dose quotidienne maximale (volume d'injection) |
Moins ou égal à 40 kg (hommes et femmes) | 0,06 mg / kg (0,012 ml / kg) | 0,02 mg / kg (0,004 ml / kg) | 0,13 mg / kg (0,026 ml / kg) |
Hommes de plus de 40 kg | 2,5 mg (0,5 ml) | 1,25 mg (0,25 ml) à 2,5 mg (0,5 ml) | 10 mg (2 ml) |
Femmes de plus de 40 kg | 5 mg (1 ml) | 1,25 mg (0,25 ml) à 2,5 mg (0,5 ml) | 10 mg (2 ml) |
Metreleptin Shionogi doit être administré une fois par jour à la même heure chaque jour. Metreleptin Shionogi peut être administré à tout moment de la journée, quelle que soit l'heure des repas.
Demandez aux patients de donner la dose dès que possible si une dose est oubliée et de poursuivre le schéma posologique normal le lendemain.
Préparation et stockage de la meterleptine Shionogi
Les médecins de santé doivent être correctement formés pour préparer et administrer la bonne dose de meterleptin Shionogi avant l'auto-utilisation. Les patients et les soignants doivent préparer et administrer la première dose de Metreleptin Shionogi sous la supervision de professionnels de la santé qualifiés.
Demandez aux patients de conserver les flacons de poudre lyophilisés dans votre carton au réfrigérateur dès que possible.
La métreleptine Shionogi peut être reconstituée aseptiquement avec de l'eau bactériostatique stérile de 2,2 ml pour injection (BWFI), USP (0,9% d'alcool benzylique) ou avec de l'eau stérile pour injection de 2,2 ml (WFI).
Une fois reconstituée en BWFI, la solution de shionogi à la métreleptine peut être utilisée au réfrigérateur entre 36 jours ° F et 46 ° F (2 ° C et 8 ° C) et protégée de la lumière dans les 3 jours. Éliminer la solution reconstituée inutilisée après 3 jours. Fixez l'autocollant inclus au flacon et entrez la date d'élimination.
Reconstituer pour une utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons avec un WFI stérile sans conservateur. En cas de reconstitution dans un WFI stérile, la métrleptine Shionogi doit être administrée immédiatement. La solution reconstituée non utilisée ne peut pas être conservée pour une utilisation ultérieure et doit être jetée.
Reconstitution de la poudre lyophilisée
Demandez aux patients de suivre les instructions ci-dessous pour la reconstitution de la poudre lyophilisée :
- Retirez le flacon de la poudre de lyophilisée de meterleptine Shionogi du réfrigérateur et laissez le flacon chaud à température ambiante avant utilisation.
- examiner le flacon de meterleptine Shionogi Visuellement. Le gâteau en poudre lyophilisée doit être intact et blanc.
- Avec une seringue de 3 ml avec une aiguille de calibre 22 ou plus petit diamètre, de l'eau bactériostatique stérile de 2,2 ml pour injection (BWFI) ou de l'eau stérile pour injection sans conservateur (WFI). Ne reconstituez pas la meterleptine Shionogi avec d'autres diluants.
- injecter le BWFI ou le WFI dans le flacon avec la poudre lyophilisée de la métrleptine Shionogi et injecter lentement le côté du flacon vers le bas. Il est normal que des bulles se forment.
- Retirez l'aiguille et la seringue du flacon ettourbillonnez soigneusement le contenu à reconstituer . ne pas secouer ni remuer vigoureusement. une fois mélangée correctement, la solution reconstituée de meterleptine Shionogi doit être limpide et exempte de grumeaux ou de poudre sèche, de cloques ou de mousse. N'utilisez pas la solution si elle est décolorée ou trouble ou si des particules restent.
- par rapport à la compatibilité de la solution reconstituée de meterleptin Shionogi avec d'autres solutions:
- ne pas mélanger avec ou transférer le contenu d'un autre flacon de Shionogi meterleptin.
- n'ajoutez aucun autre médicament, y compris l'insuline. Utilisez une seringue séparée pour les injections d'insuline.
Les instructions d'utilisation complètes se trouvent dans les instructions d'utilisation de Shionogi Metreleptin. Les instructions peuvent également être consultées sur www.Metreleptin Shionogi.com.
Instructions d'administration
Les médecins doivent informer soigneusement les patients et les infirmières de la technique d'injection sous-cutanée correcte pour éviter l'injection intramusculaire chez les patients présentant un tissu adipeux sous-cutané minimal. N'administrez jamais de shionogi de métréoleptine par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Demandez aux patients de suivre la technique d'injection recommandée :
- Utilisez une seringue de 1 ml avec une aiguille adaptée à l'injection sous-cutanée pour soustraire la dose prescrite de la solution de shionogi de métroleptine reconstituée.
- Retirez les grandes poches d'air ou les grosses bulles de la seringue remplie avant l'administration. Certaines petites bulles peuvent rester dans la seringue.
- Administrer la metreleptine shionogi dans le tissu sous-cutané de l'abdomen, de la cuisse ou du haut du bras. Recommander au patient d'utiliser un site d'injection différent chaque jour lors de l'injection dans la même région. Après avoir sélectionné un site d'injection, serrez la peau et injectez la solution de métroleptine Shionogi reconstituée par voie sous-cutanée à un angle de 45 degrés. Évitez l'injection intramusculaire, en particulier chez les patients présentant un tissu adipeux sous-cutané minimal.
- Des doses de plus de 1 ml peuvent être administrées sous forme de deux injections (la dose quotidienne totale divisée également) pour minimiser les symptômes possibles au site d'injection en raison du volume d'injection. Lors de la division des doses en fonction du volume, des doses peuvent être administrées les unes après les autres.
Ne mélangez pas la meterleptine Shionogi avec de l'insuline. Utilisez une seringue séparée pour chaque médicament. Si la meterleptine shionogi et l'insuline sont administrées à la même heure de la journée, vous pouvez être injecté dans la même zone du corps en utilisant deux sites d'injection différents.
Les instructions d'utilisation complètes se trouvent dans les instructions d'utilisation de Shionogi Metreleptin. Les instructions peuvent également être consultées sur www.Metreleptin Shionogi.com.
Ajustements posologiques aux médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
Ajustements posologiques, y compris d'éventuelles réductions importantes, des sécrétions d'insuline ou d'insuline (par ex. sulfonylurée) peut être nécessaire chez certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie. Surveiller étroitement la glycémie chez les patients sous insuline concomitante, en particulier à fortes doses, ou sécrétions d'insuline (par ex. sulfonylurée) lorsqu'elle est traitée avec de la shionogi metreleptine.
Annulation Chez les patients à risque de pancréatite
Lors de l'arrêt du traitement par la métréleptine shionogi chez des patients présentant des facteurs de risque de pancréatite (par ex. des antécédents de pancréatite, d'hypertriglycéridémie sévère), un rajeunissement de la dose sur une période d'une semaine est recommandé. Surveillez les niveaux de triglycérides pendant le rajeunissement et envisagez d'initier ou d'ajuster la dose de médicaments hypolipidémiants au besoin. Les signes et / ou symptômes compatibles avec la pancréatite doivent conduire à une évaluation clinique appropriée.
Allgemeine Adipositas
Metreleptin Shionogi ist bei Patienten mit allgemeiner Fettleibigkeit kontraindiziert, die nicht mit einem angeborenen leptinmangel einhergehen. Es wurde nicht gezeigt, dass Metreleptin Shionogi bei der Behandlung von allgemeiner Fettleibigkeit wirksam ist, und die Entwicklung von anti-metreleptin-Antikörpern mit neutralisierender Aktivität wurde bei übergewichtigen Patienten berichtet, die mit Metreleptin Shionogi behandelt wurden.
Überempfindlichkeit
Metreleptin Shionogi ist bei Patienten mit zuvor schweren überempfindlichkeitsreaktionen auf metreleptin oder eine der Produktkomponenten kontraindiziert. Bekannte überempfindlichkeitsreaktionen umfassen Anaphylaxie, Urtikaria und generalisierten Hautausschlag.
AVERTISSEMENTS
Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.
PRÉCAUTIONS
Risque de développer des anticorps qui neutralisent la leptine endogène et / ou la métrleptine shionogi
Anticorps anti-métréleptine avec in vitro neutralisation de l'activité contre la leptine en relation avec des événements indésirables, associée à une perte d'activité endogène de la leptine et / ou une perte d'efficacité, étaient chez deux patients atteints de lipodystrophie généralisée, traité avec de la meterleptine Shionogi, identifié (infections graves, Augmentation de l'HbA1c et des triglycérides) et chez trois patients sans lipodystrophie, a reçu la métrleptine Shionogi dans les études cliniques (prise de poids excessive, Développement de l'intolérance au glucose ou du diabète sucré).). Les implications cliniques associées au développement d'anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante ne sont pas bien caractérisées pour le moment en raison du petit nombre de rapports. Test des anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante chez les patients qui développent des infections graves ou montrent des signes de perte de l'efficacité de la métréleptine shionogi pendant le traitement. Contactez Aegerion Pharmaceuticals, Inc. au 1-866-216-1526 pour la neutralisation des tests d'anticorps des échantillons cliniques.
- lymphome
Trois cas de lymphome à cellules T ont été rapportés dans le programme de lipodystrophie de la métropine shionogi; les trois patients avaient acquis une lipodystrophie généralisée. Un lymphome à cellules T périphériques a été diagnostiqué chez deux de ces patients tandis que la shionogi à la métréleptine a été obtenue. Tous deux présentaient une immunodéficience et des anomalies hématologiques importantes, y compris de graves anomalies de la moelle osseuse avant le début du traitement par la métleptine shionogi. Un cas distinct de lymphome anaplasique à grandes cellules a été signalé chez un patient recevant de la métrleptine Shionogi et qui n'avait aucune anomalie hématologique avant le traitement.
Des troubles lymphoprolifératifs, y compris des lymphomes, ont été rapportés chez des patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise qui n'ont pas été traités par Shionogi meterleptine. Il n'y avait pas de relation causale entre le traitement par la métrleptine Shionogi et le développement et / ou la progression du lymphome. Les lipodystrophies acquises sont associées à des maladies auto-immunes et les maladies auto-immunes sont associées à un risque accru de tumeurs malignes, y compris les lymphomes.
Les avantages et les risques du traitement par la métrleptine Shionogi doivent être soigneusement pris en compte chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise et / ou les patients présentant des anomalies hématologiques importantes (y compris le leucopénie, la neutropénie, les anomalies de la moelle osseuse, les lymphomes et / ou la lymphadénopathie).
Programme REMS de Metreleptin Shionogi
En raison des risques associés au développement d'anticorps anti-métréleptine qui neutralisent la leptine endogène et / ou la métréleptine shionogi, et du risque pour les lymphomes, la métréleptine shionogi metreleptine n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution limité dans le cadre d'un REMS appelé Metreleptin Shionogi programme REMS est appelé.
Les exigences remarquables du programme REMS de Metreleptin Shionogi sont les suivantes:
- Les médecins prescriptifs doivent être certifiés avec le programme en s'inscrivant et en terminant la formation.
- Les pharmacies doivent être certifiées avec le programme et ne soumettre que de la meterleptine Shionogi pour chaque nouvelle prescription après avoir reçu le formulaire d'autorisation de recette Des meterleptin Shionogi REMS.
Pour plus d'informations, visitez www.Metreleptin Shionogirems.com ou 1-855-6Metreleptin Shionogi.
Hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec des sécrétagogues à l'insuline et à l'insuline
Ajustements posologiques, y compris d'éventuelles réductions importantes, des sécrétions d'insuline ou d'insuline (par ex. sulfonylurée) peut être nécessaire chez certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie. Surveiller étroitement la glycémie chez les patients sous insuline concomitante, en particulier à fortes doses, ou sécrétions d'insuline (par ex. sulfonylurée) lorsqu'elle est traitée avec de la shionogi metreleptine.
Auto-immunité
Leptin joue un rôle dans l'homéostasie du système immunitaire. Les lipodystrophies acquises sont associées à des maladies auto-immunes telles que l'hépatite auto-immune et la glomérulonéphrite proliférative membranaire. Des cas de progression de l'auto-immunhépatite et de la glomérulonéphrite proliférative membranaire (associée à une protéinurie massive et à une insuffisance rénale) ont été observés chez certains patients atteints de lipodystrophie généralisée acquise traités par la métreleptine Shionogi. Il n'y avait aucun lien de causalité entre le traitement par la métreleptine Shionogi et le développement et / ou la progression d'une maladie auto-immune. Les avantages et les risques potentiels du traitement par la métrleptine Shionogi doivent être soigneusement pris en compte chez les patients atteints de maladies auto-immunes.
Hypersensibilité
Des cas d'hypersensibilité généralisée ont été signalés (par ex. anaphylaxie, urticaire ou éruption cutanée généralisée) chez les patients recevant de la métrleptine Shionogi. En cas de réaction d'hypersensibilité, demandez au patient de consulter immédiatement un médecin concernant l'arrêt de la métroleptine shionogi.
Toxicité à l'alcool benzylique
La metreleptine Shionogi contient de l'alcool benzylique lorsqu'elle est reconstituée avec BWFI. La metreleptine Shionogi ne contient pas de conservateur lorsqu'elle est reconstituée avec de l'eau stérile pour injection (WFI). WFI sans conservateur est recommandé pour les nouveau-nés et les nourrissons. L'alcool benzylique conservateur a été associé à des événements indésirables graves et à la mort chez des patients pédiatriques, en particulier des nouveau-nés et des bébés prématurés.
Informations sur les conseils aux patients
Veuillez vous référer Étiquette de patient approuvée par la FDA (guide de médication).
Risque de neutralisation des anticorps
Soulignez aux patients que les anticorps neutralisants peuvent entraîner une perte d'activité de la leptine endogène ou une perte d'efficacité de la métrleptine shionogi. Conseiller les patients sur les symptômes ou les signes qui justifieraient un test d'anticorps.
Risque de lymphome
Dites aux patients que le lymphome a été signalé chez des patients qui ont été traités et non traités par la shionogi meterleptine.
Conseiller les patients sur les symptômes ou signes qui indiquent des changements de l'état hématologique et l'importance des tests de laboratoire de routine et de la surveillance médicale.
Risque d'hypoglycémie
Dites aux patients que le risque d'hypoglycémie augmente lorsque la métrleptine shionogi est utilisée en association avec de l'insuline ou une ou des sécrétions d'insuline., Sulfonylurée). Expliquez les symptômes, le traitement et les conditions qui prédisposent au développement de l'hypoglycémie pour le patient. Conseiller aux patients qui prennent de l'insuline en même temps, en particulier les patients présentant des doses élevées ou des sécrétions d'insuline, de surveiller étroitement la glycémie. La gestion de l'hypoglycémie doit être revue et renforcée au début du traitement par la métrleptine shionogi, surtout si elle est administrée en même temps que l'insuline ou la sécrétion d'insuline..
Risque de maladie auto-immune
Dites aux patients qu'une aggravation de la maladie auto-immune a été rapportée lors de l'essai clinique de Metreleptin Shionogi. Conseiller les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune sur les symptômes ou les signes qui indiquent une aggravation de la maladie auto-immune sous-jacente et l'importance des tests de laboratoire de routine et de la surveillance médicale.
Risque de réactions d'hypersensibilité
Dites aux patients que des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées lors de l'utilisation de la métroleptine Shionogi. Si des symptômes de réactions d'hypersensibilité surviennent, les patients doivent consulter un médecin.
Mères qui allaitent
Informez les mères allaitantes que l'allaitement maternel avec Shionogi meterleptin n'est pas recommandé.
Instructions
- Dites aux patients que chaque flacon de Metreleptin Shionogi nécessite une reconstitution avec BWFI ou WFI sans conservateur et une injection sous-cutanée avec une seringue et une aiguille. Les injections peuvent être administrées à tout moment de la journée avec ou sans repas.
- Les patients et les soignants doivent recevoir une formation adéquate pour préparer et administrer la bonne dose de meterleptin shionogi avant l'auto-administration. La première dose de meterleptin Shionogi doit être administrée par le patient ou le soignant sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié.
- Conseiller les patients sur la technique d'injection, le schéma posologique et l'importance d'un stockage correct de la métrleptine Shionogi. Des précautions doivent être prises pour éviter l'injection intramusculaire, en particulier chez les patients présentant un tissu adipeux sous-cutané minimal.
- Conseillez au patient de lire les instructions d'utilisation d'un manuel d'instructions complet. Le guide de médication de la métrleptine Shionogi et les instructions d'utilisation doivent être vérifiés avant de commencer le traitement et chaque fois que la recette est rechargée.
- si vous arrêtez les antécédents de métrleptine shionogi chez des patients ayant des antécédents de pancréatite et / ou d'hypertriglycéridémie sévère, demandez aux patients de réduire votre dose sur une période d'une semaine. Soulignez aux patients qu'une surveillance supplémentaire des taux de triglycérides et un éventuel ajustement ou un ajustement de la dose de médicaments dissolvants pour les lipides peuvent être envisagés.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité sur les rongeurs de deux ans n'a été réalisée avec la métrleptine. Aucune lésion proliférative ou prénéoplasique n'a été observée chez la souris ou le chien après un traitement pouvant aller jusqu'à six mois. Cependant, la littérature rapporte que la leptine est une prolifération cellulaire in vitro et favorise la progression tumorale dans certains modèles de cancer de souris.
La metreleptine n'était ni mutagène ni clastogène dans un test de mutagénicité bactérienne d'Ames - Test d'aberration chromosomique in vitro dans les ovules de hamster chinois et les lymphocytes du sang périphérique humain. La metreleptine était en un in vivo - Dosage du micronoyau de souris non mutagène ou clastogène.
Dans une étude de fertilité chez la souris, la métréleptine n'a eu aucun effet indésirable sur l'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce à des doses comprises entre 7 et 15 fois la dose clinique maximale recommandée en fonction de la surface corporelle d'un 20 ou.
Utilisation dans certaines populations
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il existe un programme qui surveille les résultats chez les femmes exposées au shionogi de la métreleptine pendant la grossesse. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par la métroleptine Shionogi sont encouragées à s'inscrire. Les patients ou vos médecins doivent appeler le 1-855-6 mètre leptine Shionogi pour s'inscrire.
Aperçu des risques
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur la métrleptine Shionogi chez la femme enceinte. Toutes les grossesses ont un taux de fond de 2% à 4% pour les malformations sévères et de 15% à 20% pour la perte de grossesse, quelle que soit l'exposition au médicament. Dans une étude de développement pré et postnatal chez la souris, l'administration de métrleptine a entraîné une grossesse et une dystocie prolongées, ce qui a conduit à la mort de la mère pendant l'accouchement et à une survie plus faible de la progéniture dans la phase postnatale immédiate, qui a commencé approximativement avec la dose clinique maximale recommandée. Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, la meterleptine shionogi ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l'utilisation potentielle justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Considérations cliniques
Risque maternel et fœtal lié à la maladie
La contribution de la métroleptine shionogi aux risques et complications obstétricaux est inconnue par rapport à celles déjà documentées dans la population de patients atteints de lipodystrophie (par ex. diabète de grossesse, macrosomie, éclampsie, retard de croissance intra-utérin, mort intra-utérine et fausse couche).
Travail et livraison
Les effets de la meterleptine shionogi sur le travail et l'accouchement chez la femme enceinte sont inconnus. Dans un in vitro - L'étude du tissu myométrial humain exposé à la leptine recombinante a inhibé la contractilité de l'utérus humain. De plus, une grossesse prolongée et une dystokie ont été observées lors d'expériences animales avec la métrleptine (voir ci-dessous).
Données animales
La metreleptine administrée à des souris gravides pendant l'organogenèse était à des doses comprises entre 7 et 15 fois la dose clinique maximale recommandée en fonction de la surface corporelle d'un 20 ou.
Dans une étude de développement pré et postnatal chez la souris, administration de métréleptine à des doses de 3, 10 et 30 mg / kg (environ 1, 5 et 15 fois la dose clinique pour un sujet de 60 kg, sur la base de la surface corporelle) à partir de 6. jour de grossesse jusqu'à 21 heures. jour de lactation pour grossesse prolongée et dystokie à toutes les doses, en commençant par approximativement la dose clinique maximale recommandée. Une grossesse plus longue a entraîné la mort de certaines femelles pendant l'accouchement et une survie plus faible de la progéniture dans la période postnatale immédiate. Conformément à la pharmacologie de la métréleptine, une réduction du poids corporel de la mère de la grossesse à l'allaitement a été observée à toutes les doses et a entraîné une réduction du poids de la progéniture à la naissance, qui a duré jusqu'à l'âge adulte. Cependant, aucun trouble du développement n'a été observé et les performances de reproduction de la première ou de la deuxième génération n'ont été altérées par aucune dose.
Le transfert placentaire de la métrleptine dans le fœtus était faible (environ 1%) après administration sous-cutanée.
Mères qui allaitent
On ne sait pas si la métrleptine Shionogi est présente dans le lait maternel. La leptine Endogenes est présente dans le lait maternel. En raison du potentiel d'effets secondaires graves (y compris les effets secondaires possibles associés au passage des anticorps anti-métréleptine) chez les nourrissons allaitants à base de meterleptin Shionogi, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre en compte l'importance du médicament pour la mère .
Utilisation pédiatrique
L'étude de la métrleptine Shionogi a inclus un total de 35 patients pédiatriques (73%) âgés de 1 à 17 ans. Aucune différence cliniquement significative dans l'efficacité et l'innocuité de la métrleptine shionogi entre les patients pédiatriques et adultes n'a été observée.
La metreleptine Shionogi contient de l'alcool benzylique lorsqu'elle est reconstituée avec BWFI. La metreleptine Shionogi ne contient pas de conservateur lorsqu'elle est reconstituée avec WFI. WFI sans conservateur est recommandé pour les nouveau-nés et les nourrissons. L'alcool benzylique conservateur a été associé à des événements indésirables graves et à la mort, en particulier chez les patients pédiatriques. Le «syndrome de effondrement» (caractérisé par une dépression du système nerveux central, acidose métabolique, essoufflement et concentrations élevées d'alcool benzylique et de ses métabolites dans le sang et l'urine) a été associé à des doses d'alcool benzylique> 99 mg / kg / jour chez les nouveau-nés et les nourrissons de faible poids à la naissance. Des symptômes supplémentaires peuvent inclure une détérioration neurologique progressive, des convulsions, des saignements intracrâniens, des anomalies hématologiques, une fracture de la peau, une insuffisance hépatique et rénale, une hypotension, une bradycardie et un effondrement cardiovasculaire.
Bien que les doses thérapeutiques normales de ce produit fournissent des quantités d'alcool benzylique qui sont significativement inférieures à celles rapportées en relation avec le «syndrome de collapsus», la quantité minimale d'alcool benzylique qui peut provoquer une toxicité n'est pas connue. Les bébés précoces et les nourrissons de faible poids à la naissance, ainsi que les patients à forte dose, peuvent développer une toxicité. Les praticiens qui administrent ce médicament et d'autres médicaments contenant de l'alcool benzylique devraient tenir compte de la charge métabolique quotidienne combinée d'alcool benzylique de toutes les sources. Une fois reconstitué avec 2,2 ml de BWFI, la métrleptine Shionogi contient 1,76 mg d'alcool benzylique par mg de métrleptine ou 9 mg d'alcool benzylique par mL de produit reconstitué.
Application gériatrique
Les études cliniques avec la métrleptine Shionogi n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus (n = 1) pour déterminer si vous répondez différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de doses, reflétant la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et une maladie complémentaire ou une autre thérapie médicamenteuse.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Étude ouverte à un bras
L'innocuité de la métrleptine Shionogi a été étudiée chez 48 patients atteints de lipodystrophie généralisée dans une étude ouverte à un bras. La durée moyenne d'exposition dans cette étude était de 2,7 ans avec une plage de 3,6 mois à 10,9 ans. Les effets indésirables les plus courants sont résumés dans le tableau 2.max.
Chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée qui ont reçu de la métrleptine shionogi dans cette étude, les effets indésirables moins fréquents comprenaient l'érythème et l'urticaire au site d'injection (N = 2 [4%]).
Six patients (13%) ont eu 7 effets secondaires de l'hypoglycémie, dont 6 sont survenus avec une utilisation simultanée d'insuline avec ou sans antihyperglycémiants oraux.
Deux patients (4%) ont eu des événements de pancréatite, qui avaient tous deux des antécédents de pancréatite.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Des anticorps anti-métréleptine ont été détectés chez 84% (36/43) des patients généralisés par lipodystrophie examinés dans les études sur la métrleptine shionogi. Le total des couches de titre d'anticorps anti-métréleptine entre 1: 5 et 1: 1 953 125. L'incomplétude de la base de données d'immunogénicité actuelle exclut la compréhension de l'étendue et de la persistance des réponses des anticorps observées aux médicaments. Des anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante liée à des événements indésirables liés à la perte d'activité endogène de la leptine et / ou à la perte d'efficacité de la métrleptine Shionogi ont été testés chez 6% (2/33) des patients atteints de lipodystrophie généralisée. Les événements indésirables rapportés chez ces deux patients comprenaient des infections graves et une aggravation du contrôle du métabolisme (augmentation de l'HbA1c et / ou des triglycérides). Test des anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante chez les patients qui développent des infections graves ou montrent des signes de perte de l'efficacité de la métréleptine shionogi pendant le traitement. Contactez Aegerion Pharmaceuticals, Inc. au 1-866-216-1526 pour tester des échantillons cliniques.
La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Les tests d'immunogénicité utilisés dans les études cliniques manquaient de sensibilité, ce qui a conduit à une possible sous-estimation du nombre d'échantillons positifs pour les anticorps anti-métréleptine avec activité neutralisante. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être affectée par divers facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le temps d'échantillonnage, les médicaments d'accompagnement et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre la métrleptine avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.
es gab keine Berichte über eine überdosierung im klinischen Studienprogramm für Lipodystrophie von Metreleptin Shionogi. Im Falle einer überdosierung sollten die Patienten überwacht und eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die vom klinischen status des Patienten bestimmt wird.
Les études cliniques chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée suggèrent que la métréleptine shionogi augmente la sensibilité à l'insuline et réduit l'apport alimentaire. Améliorations de la sensibilité à l'insuline et voix d'apport alimentaire avec une HbA1c plus faible, une glycémie à jeun et des taux de triglycérides à jeun observés dans l'essai clinique de Metreleptin Shionogi.
Les données sur la pharmacocinétique de la métrleptine chez les patients atteints de lipodystrophie généralisée sont limitées et aucune analyse formelle de réaction d'exposition n'a donc été effectuée. Il convient de noter que le test de la leptine mesure à la fois la leptine endogène et la métrleptine exogène administrée.
Absorption
La concentration maximale de leptine sérique (Cmax) s'est produite environ 4,0 à 4,3 heures après l'administration sous-cutanée de doses uniques comprises entre 0,1 et 0,3 mg / kg chez des volontaires sains. Dans une étude de soutien chez des patients atteints de lipodystrophie, le Tmax médian de la métrleptine était de 4 heures (intervalle: 2 à 8 heures; N = 5) après administration unique de métrleptine.
Distribution
Dans les études chez des sujets adultes en bonne santé après administration intraveineuse de métréleptine, volume de distribution de leptine (environ 4 à 5 fois le volume plasmatique, volumes (Vz) (mon ± ET) 370 ± 184 ml / kg, 398 ± 92 ml / kg et 463 ± 116 ml
Métabolisme et élimination
Aucune étude formelle du métabolisme avec la métrleptine n'a été réalisée. Les données non cliniques montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination de la métreleptine sans contribution évidente au métabolisme ou à la dégradation systémique. Après des doses uniques sous-cutanées de 0,01 à 0,3 mg / ml de métleptine chez des volontaires sains, la demi-vie était de 3,8 à 4,7 heures. La clairance de la métreleptine devrait être retardée en présence d'anticorps de leptine.