Меронем

Меронем est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants âgés de 3 mois et plus:

- Pneumonie sévère, y compris pneumonie associée à l'hôpital et au ventilateur.

- Infections broncho-pulmonaires dans la fibrose kystique

- Infections compliquées des voies urinaires

- Infections intra-abdominales compliquées

- Infections intra et post-partum

- Infections compliquées de la peau et des tissus mous

- Méningite bactérienne aiguë

Меронем peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques atteints de fièvre suspectée d'être due à une infection bactérienne.

Traitement des patients atteints de bactériémie qui survient en association avec l'une des infections énumérées ci-dessus ou qui est suspectée d'être associée à celle-ci.

Il convient de tenir compte des directives officielles sur l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

Posologie

Les tableaux ci-dessous fournissent des recommandations générales pour le dosage.

La dose de méropénème administrée et la durée du traitement doivent tenir compte du type d'infection à traiter, y compris sa gravité, et de la réponse clinique.

Une dose allant jusqu'à 2 g trois fois par jour chez l'adulte et l'adolescent et une dose allant jusqu'à 40 mg / kg trois fois par jour chez l'enfant peuvent être particulièrement appropriées lors du traitement de certains types d'infections, telles que les infections dues à des espèces bactériennes moins sensibles ( par exemple. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter spp.), ou des infections très graves.

Des considérations supplémentaires pour le dosage sont nécessaires lors du traitement des patients atteints d'insuffisance rénale (voir ci-dessous).

Adultes et adolescents

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineuse sur environ 15 à 30 minutes.

Alternativement, des doses allant jusqu'à 1 g peuvent être administrées sous forme d'injection de bolus intraveineux sur environ 5 minutes. Les données de sécurité disponibles sont limitées pour soutenir l'administration d'une dose de 2 g chez l'adulte en bolus intraveineux.

Insuffisance rénale

La dose pour les adultes et les adolescents doit être ajustée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml / min, comme indiqué ci-dessous. Les données sont limitées pour soutenir l'administration de ces ajustements posologiques pour une dose unitaire de 2 g.

Le méropénème est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La dose requise doit être administrée après la fin du cycle d'hémodialyse.

Il n'y a pas de recommandations posologiques établies pour les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Dose chez les patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées ayant une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 50 ml / min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

L'innocuité et l'efficacité du méropénème chez les enfants de moins de 3 mois n'ont pas été établies et le schéma posologique optimal n'a pas été identifié. Cependant, des données pharmacocinétiques limitées suggèrent que 20 mg / kg toutes les 8 heures peuvent être un régime approprié.

Enfants de 3 mois à 11 ans et jusqu'à 50 kg de poids corporel

Les schémas posologiques recommandés sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Enfants de plus de 50 kg de poids corporel

La dose adulte doit être administrée.

Il n'y a aucune expérience chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.

Mode d'administration

Le méropénème est généralement administré par perfusion intraveineuse sur environ 15 à 30 minutes. Alternativement, des doses de méropénème allant jusqu'à 20 mg / kg peuvent être administrées en bolus intraveineux sur environ 5 minutes. Les données de sécurité disponibles sont limitées pour soutenir l'administration d'une dose de 40 mg / kg chez les enfants en bolus intraveineux.

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien carbapénème.

Hypersensibilité sévère (par ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien bêta-lactame (par ex. pénicillines ou céphalosporines).

La sélection du méropénème pour traiter un patient individuel doit tenir compte de l'opportunité d'utiliser un agent antibactérien carbapénème basé sur des facteurs tels que la gravité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens appropriés et le risque de sélection de bactéries résistantes au carbapénème.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. résistance

Résistance aux pénèmes de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. varie à travers l'Union européenne. Il est conseillé aux prescripteurs de prendre en compte la prévalence locale de la résistance de ces bactéries aux pénèmes.

Réactions d'hypersensibilité

Comme pour tous les antibiotiques bêta-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles ont été rapportées.

Les patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité aux carbapénèmes, pénicillines ou autres bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au méropénème. Avant d'initier un traitement par le méropénème, une enquête approfondie doit être effectuée concernant les réactions d'hypersensibilité antérieures aux antibiotiques bêta-lactamines.

En cas de réaction allergique sévère, le médicament doit être arrêté et les mesures appropriées doivent être prises.

Antibiotique-colite associée

Une colite associée aux antibiotiques et une colite pseudomembraneuse ont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens, y compris le méropénème, et peuvent varier en gravité de légère à mortelle. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration de meropénème. Arrêt du traitement par le méropénème et administration d'un traitement spécifique pour Clostridium difficile doit être pris en considération. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Convulsions

Des saisies ont rarement été rapportées pendant le traitement par des carbapénèmes, y compris le meropénème.

Surveillance de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par le méropénème en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonction hépatique avec cholestase et cytolyse).

Utilisation chez les patients atteints d'une maladie du foie: les patients présentant des troubles hépatiques préexistants doivent être surveillés pendant le traitement par le méropénème. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Test direct d'antiglobuline (test de Coombs) séroconversion

Un test positif direct ou indirect de Coombs peut se développer pendant le traitement par le méropénème.

Utilisation concomitante avec de l'acide valproïque / valproate de sodium / valpromide

L'utilisation concomitante de méropénème et d'acide valproïque / valproate de sodium / valpromide n'est pas recommandée.

Меронем contient du sodium.

Меронем 500 mg: Ce médicament contient environ 2 mEq de sodium par dose de 500 mg qui doivent être pris en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Меронем 1 g: Ce médicament contient environ 4 mEq de sodium par dose de 1 g qui doivent être pris en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des céphalées, de la paresthésie et des convulsions ont été signalés pour le méropénème.

Résumé du profil de sécurité

Dans un examen de 4 872 patients présentant 5 026 expositions au traitement au méropénème, les effets indésirables liés au meropénème les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (2,3%), les éruptions cutanées (1,4%), les nausées / vomissements (1,4%) et l'inflammation au site d'injection (1,1%). Les événements indésirables liés au meropénème les plus fréquemment rapportés étaient la thrombocytose (1,6%) et l'augmentation des enzymes hépatiques (1,5-4,3%).

Risque tabulé d'effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et fréquence: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000000);. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Population pédiatrique

Меронем est autorisé pour les enfants de plus de 3 mois. Il n'y a aucune preuve d'un risque accru de réaction indésirable au médicament chez les enfants sur la base des données disponibles limitées. Tous les rapports reçus étaient conformes aux événements observés dans la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Les traitements symptomatiques doivent être envisagés.

Chez les personnes ayant une fonction rénale normale, une élimination rénale rapide se produira.

L'hémodialyse éliminera le méropénème et son métabolite.

Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, carbapénèmes

Code ATC: J01DH02

Mécanisme d'action

Meropenem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne chez les bactéries Gram-positives et Gram négatives en se liant aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP).

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)

Semblable à d'autres agents antibactériens bêta-lactamines, le temps pendant lequel les concentrations de méropénème dépassent le MIC (T> MIC) s'est révélé le mieux en corrélation avec l'efficacité. Dans les modèles précliniques, l'activité démontrée par le méropénème lorsque les concentrations plasmatiques ont dépassé la CMI des organismes infectants pendant environ 40% de l'intervalle posologique. Cet objectif n'a pas été établi cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au méropénème peut résulter de: (1) une perméabilité réduite de la membrane externe des bactéries Gram négatives (due à une production réduite de porines) (2) une affinité réduite des PBP cibles (3) une expression accrue des composants de la pompe à efflux, et (4) la production de bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des grappes localisées d'infections dues à des bactéries résistantes au carbapénème ont été signalées dans l'Union européenne.

Il n'y a pas de résistance croisée basée sur les cibles entre le méropénème et les agents des classes quinolone, aminoglycoside, macrolide et tétracycline. Cependant, les bactéries peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'agents antibactériens lorsque le mécanisme impliqué comprend une imperméabilité et / ou une ou des pompes d'efflux.

Points d'arrêt

Les points d'arrêt cliniques du Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) pour les tests MIC sont présentés ci-dessous.

Points d'arrêt cliniques EUCAST pour le méropénème (2013-02-11, v 3.1)

¹ Points de rupture Meropenem pour Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae chez la méningite sont de 0,25 mg / l (sensible) et 1 mg / l (résistant).

² Les isolats dont les valeurs MIC sont supérieures au point d'arrêt sensible sont très rares ou pas encore signalés. Les tests d'identification et de sensibilité aux antimicrobiens sur un tel isolat doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat envoyé à un laboratoire de référence. Jusqu'à ce qu'il existe des preuves concernant la réponse clinique pour les isolats confirmés avec des valeurs MIC supérieures au point d'arrêt résistant actuel, ils doivent être déclarés résistants.

³ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴ Les points d'arrêt ne concernent que la méningite.

⁵ Les points d'arrêt non liés à l'espèce ont été déterminés à l'aide des données PK / PD et sont indépendants des distributions MIC d'espèces spécifiques. Ils sont destinés uniquement aux organismes qui n'ont pas de points d'arrêt spécifiques. Les points d'arrêt non liés aux espèces sont basés sur les doses suivantes: Les points d'arrêt EUCAST s'appliquent au méropénème 1000 mg x 3 administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes comme dose la plus faible. 2 g x 3 par jour ont été pris en considération pour les infections graves et pour définir le point d'arrêt I / R.

6 La sensibilité au bêta-lactame des groupes de streptocoques A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

- = Les tests de sensibilité ne sont pas recommandés car l'espèce est une mauvaise cible pour le traitement par le médicament. Les isolats peuvent être déclarés comme R sans test préalable.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections graves. Au besoin, des conseils d'experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent dans au moins certains types d'infections est discutable.

Le tableau suivant des agents pathogènes répertoriés est dérivé de l'expérience clinique et des directives thérapeutiques.

Espèces communément sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (méthicilline sensible)^£

Staphylocoque espèces (sensible à la méthicilline), y compris Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Groupe B)

Streptococcus milleri groupe (S. anginosus, S. constellatus, et S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Groupe A)

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus espèce (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Anaérobies à Gram négatif

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis groupe

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium^{$ â €}

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter espèce

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismes intrinsèquement résistants

Aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella espèce

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

^$ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle

^£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants au meropénème

^.. Taux de résistance> 50% dans un ou plusieurs pays de l'UE.

Glandre et mélioïdose: L'utilisation du méropénème chez l'homme est basée sur in vitro B.mallei et B. pseudomallei données de sensibilité et sur des données humaines limitées. Les médecins traitants doivent se référer aux documents de consensus nationaux et / ou internationaux concernant le traitement de la morve et de la méliose.

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 1 heure; le volume de distribution moyen est d'environ 0,25 l / kg (11-27 l) et la clairance moyenne est de 287 ml / min à 250 mg tombant à 205 ml / min à 2 g. Les doses de 500, 1000 et 2000 mg infusées en 30 minutes donnent des valeurs Cmax moyennes d'environ 23, 49 et 115 Î1⁄4g / ml respectivement, les valeurs AUC correspondantes étaient de 39,3, 62,3 et 153 Î1⁄4g.h / ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeurs de Cmax sont de 52 et 112 Î1⁄4g / ml après des doses de 500 et 1000 mg respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées toutes les 8 heures à des sujets ayant une fonction rénale normale, l'accumulation de méropénème ne se produit pas.

Une étude portant sur 12 patients ayant reçu du meropénème 1000 mg 8 heures post-opératoire pour des infections intra-abdominales a montré une Cmax et une demi-vie comparables à celles des sujets normaux mais un volume de distribution plus élevé de 27 l.

Distribution

La liaison moyenne aux protéines plasmatiques du méropénème était d'environ 2% et était indépendante de la concentration. Après administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est biexponentielle mais cela est beaucoup moins évident après 30 minutes de perfusion. Il a été démontré que le méropénème pénètre bien dans plusieurs fluides et tissus corporels: y compris les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, le fascia, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Biotransformation

Le méropénème est métabolisé par hydrolyse de l'anneau bêta-lactame générant un métabolite microbiologiquement inactif. Le méropénème in vitro montre une sensibilité réduite à l'hydrolyse par la déshydropeptidase-I humaine (DHP-I) par rapport à l'imipénème et il n'est pas nécessaire de co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Élimination

Le méropénème est principalement excrété sous forme inchangée par les reins; environ 70% (50 -75%) de la dose est excrétée sous forme inchangée en 12 heures. 28% supplémentaires sont récupérés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination fécale ne représente qu'environ 2% de la dose. La clairance rénale mesurée et l'effet du probénécide montrent que le méropénème subit à la fois une filtration et une sécrétion tubulaire.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale entraîne une ASC plasmatique plus élevée et une demi-vie plus longue pour le méropénème. Il y a eu des augmentations de l'ASC de 2,4 fois chez les patients présentant une insuffisance modérée (CrCL 33-74 ml / min), 5 fois une insuffisance sévère (CrCL 4-23 ml / min) et 10 fois chez les patients hémodialysés (CrCL <2 ml / min) par rapport aux sujets sains (CrCL> 80 ml / min). L'ASC du métabolite ouvert du cycle microbiologiquement inactif a également été considérablement augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Le méropénème est éliminé par hémodialyse, la clairance pendant l'hémodialyse étant environ 4 fois plus élevée que chez les patients anuriques.

Insuffisance hépatique

Une étude chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ne montre aucun effet de la maladie du foie sur la pharmacocinétique du méropénème après des doses répétées.

Patients adultes

Les études pharmacocinétiques réalisées chez les patients n'ont pas montré de différences pharmacocinétiques significatives par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale équivalente. Un modèle de population développé à partir des données de 79 patients atteints d'infection intra-abdominale ou de pneumonie, a montré une dépendance du volume central en fonction du poids et la clairance de la clairance de la créatinine et de l'âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique chez les nourrissons et les enfants infectés à des doses de 10, 20 et 40 mg / kg a montré des valeurs de Cmax se rapprochant de celles des adultes après des doses de 500, 1000 et 2000 mg, respectivement. La comparaison a montré une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires à celles observées chez les adultes chez tous les sujets sauf les plus jeunes (<6 mois t1 / 2 1,6 heure). Les valeurs moyennes de clairance du méropénème étaient de 5,8 ml / min / kg (6-12 ans), 6,2 ml / min / kg (2-5 ans), 5,3 ml / min / kg (6-23 mois) et 4,3 ml / min / kg (2-5 mois). Environ 60% de la dose est excrétée dans l'urine pendant 12 heures sous forme de méropénème avec 12% supplémentaires sous forme de métabolite. Les concentrations de méropénème dans le LCR des enfants atteints de méningite représentent environ 20% des taux plasmatiques concomitants, bien qu'il existe une variabilité interindividuelle importante.

La pharmacocinétique du méropénème chez les nouveau-nés nécessitant un traitement anti-infectieux a montré une plus grande clairance chez les nouveau-nés ayant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé avec une demi-vie moyenne globale de 2,9 heures. La simulation de Monte Carlo basée sur un modèle PK de population a montré qu'un schéma posologique de 20 mg / kg 8 heures atteint 60% T> MIC pour P. aeruginosa dans 95% des nouveau-nés pré-term et 91% des nouveau-nés à terme.

Personnes âgées

Les études pharmacocinétiques chez des sujets âgés en bonne santé (65 à 80 ans) ont montré une réduction de la clairance plasmatique, qui était corrélée à une réduction associée à l'âge de la clairance de la créatinine, et une réduction plus faible de la clairance non rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère.

Les études animales indiquent que le méropénème est bien toléré par le rein. Des preuves histologiques de lésions tubulaires rénales n'ont été observées chez la souris et le chien qu'à des doses de 2000 mg / kg et plus après une seule administration et plus et chez le singe à 500 mg / kg dans une étude de 7 jours.

Le méropénème est généralement bien toléré par le système nerveux central. Des effets ont été observés dans des études de toxicité aiguë chez des rongeurs à des doses supérieures à 1000 mg / kg.

Le IV LD₅₀ du méropénème chez les rongeurs est supérieur à 2000 mg / kg.

Dans les études de doses répétées d'une durée allant jusqu'à 6 mois, seuls des effets mineurs ont été observés, y compris une diminution des paramètres des globules rouges chez le chien.

Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène dans une batterie d'essai conventionnelle et aucun signe de toxicité pour la reproduction, y compris le potentiel tératogène dans les études chez le rat jusqu'à 750 mg / kg et chez le singe jusqu'à 360 mg / kg.

Il n'y avait aucune preuve d'une sensibilité accrue au méropénème chez les juvéniles par rapport aux animaux adultes. La formulation intraveineuse a été bien tolérée dans les études animales.

Le seul métabolite du méropénème avait un profil de toxicité similaire dans les études animales.

Injection

Le méropénème à utiliser pour l'injection intraveineuse en bolus doit être constitué avec de l'eau stérile pour injection.

Infusion

Pour perfusion intraveineuse, les flacons de meropénème peuvent être directement constitués avec des solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5% pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration des solutions.

La solution doit être agitée avant utilisation.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.