Mavenclad

MAVENCLAD est indiqué pour le traitement des formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP), à inclure les maladies rémittentes et rémittentes et les maladies progressives secondaires actives, chez l'adulte. Parce que de son profil de sécurité, l'utilisation de MAVENCLAD est généralement recommandée pour les patients qui en ont eu une réponse inadéquate ou incapable de tolérer un autre médicament indiqué pour le traitement de MS .

Limitations d'utilisation

MAVENCLAD n'est pas recommandé chez les patients atteints du syndrome cliniquement isolé (SIC) en raison de son profil de sécurité .

Évaluations avant de commencer chaque cours de traitement Mavenclad

Dépistage du cancer

Suivez les directives standard de dépistage du cancer en raison du risque de tumeurs malignes .

Grossesse

Exclure la grossesse avant le traitement par MAVENCLAD chez les femelles en potentiel reproducteur .

Complet Blood Count (CBC)

Obtenez un CBC avec différentiel, y compris le nombre de lymphocytes . Les lymphocytes doivent être:

• dans les limites normales avant de commencer le premier traitement
• au moins 800 cellules par microlitre avant de commencer le deuxième traitement

Si nécessaire, retardez le deuxième traitement jusqu'à 6 mois pour permettre la récupération de lymphocytes à au moins 800 cellules par microliter. Si cette récupération prend plus de 6 mois, le le patient ne doit pas recevoir de traitement supplémentaire avec MAVENCLAD

Infections

• Exclure l'infection par le VIH.
• Effectuer un dépistage de la tuberculose.
• Écran pour l'hépatite B et C .
• Évaluez l'infection aiguë. Considérez un retard dans le traitement MAVENCLAD jusqu'à tout l'infection aiguë est entièrement contrôlée.
• La vaccination des patients négatifs pour le virus de la varicelle est recommandé avant le début de MAVENCLAD .
• Administrer toutes les vaccinations conformément aux directives de vaccination avant de commencer MAVENCLAD. Administrer des vaccins vivants atténués ou vivants au moins 4 à 6 semaines avant commençant MAVENCLAD .
• Obtenez une imagerie par résonance magnétique de base (dans les 3 mois) avant la première cours de traitement en raison du risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML).

Blessure hépatique

Obtenir de l'aminotransférase sérique, de la phosphatase alcaline et des taux totaux de bilirubine .

Posologie recommandée

La posologie cumulative recommandée de MAVENCLAD est de 3,5 mg par kg de poids corporel administré par voie orale et divisé en 2 cours de traitement annuels (1,75 mg par kg par traitement cours) . Chaque cours de traitement est divisé en 2 cycles de traitement:

Administration du premier cours de traitement

• Premier cours / premier cycle: commencez à tout moment.
• Premier cours / deuxième cycle: administrer 23 à 27 jours après la dernière dose de First Cours / Premier cycle.

Administration du deuxième cours de traitement

• Deuxième cours / premier cycle: administrer au moins 43 semaines après la dernière dose de First Cours / deuxième cycle.
• Deuxième cours / deuxième cycle: administrer 23 à 27 jours après la dernière dose de Second Cours / Premier cycle.

Tableau 1 Dose de MAVENCLAD par cycle par poids du patient dans chaque traitement Cours

Administrer la posologie du cycle sous forme de 1 ou 2 comprimés une fois par jour sur 4 ou 5 jours consécutifs . Ne pas administrer plus de 2 comprimés par jour.

Après l'administration de 2 cours de traitement, ne pas administrer de supplément Traitement MAVENCLAD au cours des 2 prochaines années. Le traitement au cours de ces 2 années peut encore plus augmenter le risque de malignité . L'innocuité et l'efficacité de la réinvention de MAVENCLAD plus de 2 ans après avoir terminé 2 cours de traitement ne l'a pas été étudié.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, les patients ne doivent pas prendre de doses doubles ou supplémentaires.

Si aucune dose n'est prise le jour prévu, le patient doit prendre la dose oubliée le le lendemain et prolonger le nombre de jours de ce cycle de traitement. Si deux doses consécutives sont manqués, le cycle de traitement est prolongé de 2 jours.

Administration

Les comprimés MAVENCLAD sont pris par voie orale, avec de l'eau et avalés entiers sans mâcher. MAVENCLAD peut être pris avec ou sans nourriture.

Administration séparée de MAVENCLAD et de tout autre médicament oral d'au moins 3 heures pendant les cycles de traitement MAVENCLAD de 4 à 5 jours .

MAVENCLAD est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables MAVENCLAD est un comprimé non enrobé et doit être avalé immédiatement.une fois retiré de la plaquette. Si un comprimé est laissé sur une surface ou si un comprimé cassé ou fragmenté est libéré de la plaquette thermoformée, la zone doit être soigneusement lavée à l'eau.

Les mains du patient doivent être sèches lors de la manipulation des comprimés et bien lavées par la suite. Évitez tout contact prolongé avec la peau.

Tests et surveillance en laboratoire pour évaluer la sécurité

Dépistage du cancer

Suivez les directives standard de dépistage du cancer chez les patients traités par MAVENCLAD .

Comptez le sang complet

Obtenir une numération formule sanguine complète (CBC) avec différentiel, y compris le nombre de lymphocytes:

• avant de commencer le premier traitement de MAVENCLAD
• avant de commencer le deuxième traitement de MAVENCLAD
• 2 et 6 mois après le début du traitement dans chaque traitement; si le nombre de lymphocytes au mois 2 est inférieur à 200 cellules par microlitre, surveiller mensuellement jusqu'au mois 6.

Médicaments concomitants recommandés

Prophylaxie de l'herpès

Administrer la prophylaxie anti-herpès chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 200 cellules par microlitre .

MAVENCLAD est contre-indiqué:

• chez les patients atteints de malignité actuelle .
• chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) .
• chez les patients atteints d'infections chroniques actives (par ex., hépatite ou tuberculose) .
• chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la cladribine .
• chez les femmes ayant l'intention d'allaiter un jour de traitement MAVENCLAD et pendant 10 jours après la dernière dose .

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Tumeurs malignes

Le traitement par MAVENCLAD peut augmenter le risque de malignité. En contrôle et extension études cliniques dans le monde entier, des tumeurs malignes sont survenues plus fréquemment chez les MAVENCLAD patients (10 événements sur 3 754 patients-années (0,27 événement pour 100 patients-années)), par rapport à patients sous placebo (3 événements sur 2275 patients-années (0,13 événement pour 100 patients-années)). Les cas de malignité chez les patients MAVENCLAD comprenaient un carcinome pancréatique métastatique mélanome malin (2 cas), cancer de l'ovaire, par rapport aux cas de malignité dans le placebo patients, tous guérissables par résection chirurgicale (carcinome basocellulaire, cervical carcinome in situ (2 cas)). L'incidence des tumeurs malignes aux États-Unis MAVENCLAD les patients atteints d'études cliniques étaient plus élevés que le reste du monde (4 événements sur 189 patients-années (2,21 événements pour 100 patients-années) par rapport à 0 événement chez des patients sous placebo aux États-Unis) ; cependant, les résultats américains étaient basés sur une quantité limitée de données sur les patients. Après l'achèvement de 2 cours de traitement, n'administrez pas de MAVENCLAD supplémentaire traitement au cours des 2 prochaines années . Dans les études cliniques, les patients qui ont reçu un traitement MAVENCLAD supplémentaire dans les 2 ans suivant le premier 2 traitements ont eu une incidence accrue de malignité (7 événements sur 790 patients-années (0,91 événement pour 100 patients-années) calculé à partir du début du traitement par la cladribine au cours de l'année 3). Le risque de malignité avec MAVENCLAD réinitialisé plus de 2 ans après l'achèvement sur 2 cours de traitement n'a pas été étudié.

MAVENCLAD est contre-indiqué chez les patients atteints de malignité actuelle. Chez les patients avec antérieure malignité ou avec un risque accru de malignité, évaluer les avantages et les risques de l'utilisation de MAVENCLAD sur une base individuelle de patient. Suivez les directives standard de dépistage du cancer patients traités par MAVENCLAD .

Risque de tératogénicité

MAVENCLAD peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Malformations et l'embryolétalité s'est produite chez les animaux . Conseillez les femmes du risque potentiel pour un fœtus pendant l'administration de MAVENCLAD et pendant 6 mois après la dernière dose dans chaque cours de traitement.

Chez les femelles à potentiel reproducteur, la grossesse doit être exclue avant l'initiation de chacune traitement de MAVENCLAD et empêché par l'utilisation d'une contraception efficace pendant Dosage de MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chaque traitement. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par MAVENCLAD doivent cesser traitement . MAVENCLAD est contre-indiqué pour une utilisation chez les femmes enceintes et les femmes et les hommes en potentiel reproducteur qui ne prévoient pas d'utiliser contraception efficace.

Lymphopénie

MAVENCLAD provoque une réduction dose-dépendante du nombre de lymphocytes. Dans les études cliniques, 87% des patients traités par MAVENCLAD ont présenté une lymphopénie. Le lymphocyte absolu le plus bas les dénombrements sont survenus environ 2 à 3 mois après le début de chaque traitement et l'ont été moins bien à chaque cours de traitement supplémentaire. Chez les patients traités avec une dose cumulée de MAVENCLAD 3,5 mg par kg sur 2 cours en monothérapie, 26% et 1% avaient un nadir absolu les lymphocytes comptent respectivement moins de 500 et moins de 200 cellules par microliter. À la fin du deuxième traitement, 2% des patients de l'étude clinique avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 500 cellules par microliter; le délai médian de récupération à au moins 800 cellules par microliter était environ 28 semaines.

Des effets indésirables hématologiques additifs peuvent être attendus si MAVENCLAD est administré avant ou en concomitance avec d'autres médicaments qui affectent le profil hématologique . L'incidence de la lymphopénie inférieure à 500 cellules par microliter était plus élevée les patients qui avaient consommé des médicaments pour traiter les formes récurrentes de SEP avant l'entrée dans l'étude (32,1%) par rapport à ceux sans utilisation préalable de ces médicaments (23,8%).

Obtenir une numération globulaire complète (CBC) avec différentiel, y compris le nombre de lymphocytes avant, pendant et après le traitement par MAVENCLAD .

Infections

MAVENCLAD peut réduire la défense immunitaire du corps et peut augmenter la probabilité de infections. Des infections sont survenues chez 49% des patients traités par MAVENCLAD contre 44% patients sous placebo dans les études cliniques. Les infections graves les plus fréquentes chez MAVENCLAD traitées les patients comprenaient l'herpès zoster et pyélonéphrite . Fongique des infections ont été observées, y compris des cas de coccidioïdomycose.

L'infection par le VIH, la tuberculose active et l'hépatite active doivent être exclues avant le début de chacune traitement de MAVENCLAD .

Considérez un retard dans l'initiation de MAVENCLAD chez les patients atteints d'une infection aiguë jusqu'au l'infection est entièrement contrôlée.

Initiation de MAVENCLAD chez les patients recevant actuellement une immunosuppression ou la thérapie myélosuppressive n'est pas recommandée . Utilisation concomitante de MAVENCLAD avec ces thérapies pourrait augmenter le risque d'immunosuppression.

Tuberculose

Trois des 1 976 patients traités par la cladribine (0,2%) du programme clinique ont développé une tuberculose. Les trois cas se sont produits dans des régions où la tuberculose est endémique. Un cas de tuberculose était fatal et deux cas résolus avec traitement.

Effectuer un dépistage de la tuberculose avant le début des premier et deuxième traitements MAVENCLAD. Les infections tuberculeuses latentes peuvent être activées à l'aide de MAVENCLAD. Dans les patients atteints d'infection tuberculeuse retardent l'initiation de MAVENCLAD jusqu'à l'infection été traité de manière adéquate.

Hépatite

Un patient de l'étude clinique est décédé d'une infection à l'hépatite B fulminante. Effectuer un dépistage pour hépatite B et C avant le début des premier et deuxième traitements de MAVENCLAD Les infections à hépatites latentes peuvent être activées à l'aide de MAVENCLAD. Les patients qui le sont les porteurs du virus de l'hépatite B ou C peuvent présenter un risque de lésions hépatiques irréversibles causées par le virus réactivation. Chez les patients atteints d'hépatite, retarder l'initiation de MAVENCLAD jusqu'au l'infection a été correctement traitée.

Infections à virus de l'herpès

Dans les études cliniques contrôlées, 6% des patients traités par MAVENCLAD ont développé un herpès viral infection par rapport à 2% des patients sous placebo. Les types d'infections virales à herpès les plus fréquents étaient des infections à l'herpès zoster (2,0% contre. 0,2%) et l'herpès oral (2,6% contre. 1,2%). Herpès grave des infections à zona sont survenues chez 0,2% des patients traités par MAVENCLAD.

La vaccination des patients négatifs pour le virus de la varicelle zona est recommandée avant le début de MAVENCLAD. Administrer des vaccins vivants atténués ou vivants au moins 4 à 6 semaines avant le début de MAVENCLAD .

L'incidence du zona était plus élevée pendant la période de nombre absolu de lymphocytes moins plus de 500 cellules par microliter, par rapport au moment où les patients ne le vivaient pas degré de lymphopénie. Administrer la prophylaxie anti-herpès chez les patients présentant un nombre de lymphocytes moins de 200 cellules par microlitre.

Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules par microliter doivent être surveillés pour détecter tout signe et les symptômes évoquant des infections, y compris les infections à herpès. Si de tels signes et symptômes se produire, initier le traitement comme indiqué cliniquement. Envisagez l'interruption ou le retard de MAVENCLAD jusqu'à la résolution de l'infection.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) est une infection virale opportuniste du cerveau causé par le virus JC (JCV) qui ne se produit généralement que chez les patients qui le sont immunodéprimé, ce qui entraîne généralement la mort ou une invalidité grave. Symptômes typiques associés à la PML sont divers, progressent de jours en semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou maladresse des membres, perturbation de la vision et changements de pensée mémoire et orientation conduisant à la confusion et aux changements de personnalité.

Aucun cas de LMP n'a été signalé dans les études cliniques sur la cladribine chez les patients atteints de multiple sclérose. Chez les patients traités par cladribine parentérale pour les indications oncologiques, les cas de LMP ont été signalés dans le cadre post-commercialisation.

Obtenez une image de résonance magnétique (IRM) de base (dans les 3 mois) avant de lancer la première traitement de MAVENCLAD. Au premier signe ou symptôme évoquant la LMP, retenir MAVENCLAD et effectuer une évaluation diagnostique appropriée. Les résultats de l'IRM peuvent l'être apparent avant les signes ou symptômes cliniques.

Vaccinations

Administrer toutes les vaccinations conformément aux directives de vaccination avant de commencer MAVENCLAD. Administrer des vaccins vivants atténués ou vivants au moins 4 à 6 semaines avant le début MAVENCLAD, en raison d'un risque d'infection active par le vaccin . Évitez la vaccination avec des vaccins vivants atténués ou vivants pendant et après MAVENCLAD le traitement alors que le nombre de globules blancs du patient n'est pas dans les limites normales.

Toxicité hématologique

En plus de la lymphopénie, diminution des autres cellules sanguines et des paramètres hématologiques ont été rapportés avec MAVENCLAD dans les études cliniques. Doux à une diminution modérée du nombre de neutrophiles (nombre de cellules compris entre 1 000 cellules par microlitre et <limite inférieure de la normale (LLN)) ont été observés chez 27% des patients traités par MAVENCLAD par rapport à 13% des patients sous placebo alors que de graves diminutions du nombre de neutrophiles (nombre de cellules moins de 1 000 cellules par microlitre) ont été observées chez 3,6% des patients traités par MAVENCLAD contre 2,8% des patients sous placebo. Diminue les taux d'hémoglobine, en général légers à modéré (hémoglobine 8,0 g par dL à <LLN), a été observé dans 26% des MAVENCLAD traités patients, contre 19% des patients sous placebo. Les diminutions du nombre de plaquettes étaient généralement légères (nombre de cellules 75 000 cellules par microlitre à <LLN) et ont été observés dans 11% des MAVENCLAD traités patients, contre 4% des patients sous placebo.

Dans les études cliniques à des doses similaires ou supérieures à la posologie approuvée de MAVENCLAD, cas graves de thrombocytopénie, de neutropénie et de pancytopénie (certains avec os documenté hypoplasie de la moelle) nécessitant un traitement transfusionnel et stimulant la colonie des granulocytes ont été signalés .

Obtenir une numération formule sanguine complète (CBC) avec différentiel avant, pendant et après le traitement avec MAVENCLAD .

Maladie du greffon contre l'hôte avec transfusion sanguine

Une maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion a été rarement observée après transfusion de sang non irradié chez les patients traités par cladribine pour des indications de traitement non MS.

Chez les patients qui nécessitent une transfusion sanguine, l'irradiation des composants sanguins cellulaires l'est recommandé avant l'administration pour diminuer le risque de greffe contre hôte lié à la transfusion maladie. La consultation d'un hématologue est conseillée.

Blessure hépatique

Dans les études cliniques, 0,3% des patients traités par MAVENCLAD avaient une lésion hépatique (grave ou causante) arrêt du traitement) considéré comme lié au traitement, par rapport à 0 patient placebo. Onset a varié de quelques semaines à plusieurs mois après le début du traitement par MAVENCLAD Signes et symptômes de lésion hépatique, y compris l'élévation des aminotransférases sériques à plus plus de 20 fois la limite supérieure de la normale, ont été observées. Ces anomalies ont disparu arrêt du traitement.

Obtenir de l'aminotransférase sérique, de la phosphatase alcaline et des taux totaux de bilirubine avant le premier et deuxième cours de traitement . Si un patient se développe clinique signes, y compris élévations inexpliquées des enzymes hépatiques ou symptômes évoquant une hépatite dysfonctionnement (par ex., nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie ou jaunisse et / ou urine foncée), mesurer rapidement les transaminases sériques et la bilirubine totale et interrompre ou interrompre le traitement par MAVENCLAD, le cas échéant.

Hypersensibilité

Dans les études cliniques, 11% des patients traités par MAVENCLAD ont présenté des réactions d'hypersensibilité contre 7% des patients sous placebo. Réactions d'hypersensibilité graves et / ou conduites arrêt de MAVENCLAD (par ex., dermatite, prurit) est survenue dans 0,5% des cas Patients traités par MAVENCLAD, contre 0,1% des patients sous placebo. Un patient en avait un réaction d'hypersensibilité grave avec éruption cutanée, ulcération des muqueuses, gonflement de la gorge, vertiges, diplopie et maux de tête après la première dose de MAVENCLAD

Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez le traitement par MAVENCLAD. Ne pas utiliser MAVENCLAD chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la cladribine .

Insuffisance cardiaque

Dans les études cliniques, un patient traité par MAVENCLAD a présenté un cardiaque aigu mortel échec avec myocardite, qui s'est améliorée après environ une semaine. Cas d'insuffisance cardiaque ont également été signalés avec de la cladribine parentérale utilisée pour des indications de traitement autres que sclérose en plaques.

Demandez aux patients de consulter un médecin s'ils présentent des symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex., essoufflement, rythme cardiaque rapide ou irrégulier, gonflement).

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médication).

Tumeurs malignes

Informez les patients que MAVENCLAD peut augmenter leur risque de tumeurs malignes. Instruisez les patients à suivre les directives standard de dépistage du cancer .

Risque de tératogénicité

Informez les patients que MAVENCLAD peut causer des dommages fœtaux. Discutez avec les femmes en âge de procréer vieillir, qu'ils soient enceintes, enceintes ou tentent de devenir enceintes. Avant en commençant chaque cours de traitement, informez les patients du risque potentiel pour le fœtus, si elle est féminine les patientes ou partenaires de patientes tombent enceintes pendant l'administration de MAVENCLAD ou à l'intérieur 6 mois après la dernière dose de chaque traitement .

Demandez aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant Dosage de MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chaque traitement éviter la grossesse. Conseiller aux femmes d'utiliser des contraceptifs hormonaux à action systémique pour ajouter un méthode barrière pendant le dosage de MAVENCLAD et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose de chacun traitement car MAVENCLAD peut réduire l'efficacité de l'hormone contraceptif .

Demandez aux patients de sexe masculin de prendre des précautions pour éviter la grossesse de leur partenaire pendant Dosage de MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chaque traitement.

Conseiller aux patientes ou partenaires des patientes qui tombent enceintes immédiatement informer leur professionnel de la santé.

Allaitement

Informez les femmes qu'elles ne peuvent pas allaiter un jour de traitement MAVENCLAD et pendant 10 jours après la dernière dose .

Lymphopénie et autres toxicités hématologiques

Informez les patients que MAVENCLAD peut diminuer le nombre de lymphocytes et peut également diminuer dénombrements d'autres cellules sanguines. Un test sanguin doit être obtenu avant de commencer un traitement, 2 et 6 mois après le début du traitement dans chaque cours de traitement, périodiquement par la suite et quand cliniquement nécessaire. Conseillez aux patients de garder tous les rendez-vous pour la surveillance des lymphocytes pendant et après le traitement MAVENCLAD .

Infections

Informez les patients que l'utilisation de MAVENCLAD peut augmenter le risque d'infections. Instruisez les patients d'informer rapidement leur professionnel de la santé en cas de fièvre ou d'autres signes d'infection tels que des douleurs des muscles douloureux, des maux de tête, une sensation de malaise ou une perte d'appétit surviennent pendant le traitement ou après un traitement .

Informez les patients que la LMP s'est produite avec de la cladribine parentérale utilisée dans les indications oncologiques. Informez le patient que la LMP est caractérisée par une progression des déficits et conduit généralement à décès ou invalidité grave pendant des semaines ou des mois. Instruisez le patient de l'importance de contacter leur médecin s'ils développent des symptômes évoquant la LMP. Informez le patient les symptômes typiques associés à la LMP sont divers, progressent de plusieurs jours à plusieurs semaines et comprennent faiblesse progressive d'un côté du corps ou maladresse des membres, perturbation de la vision, et changements dans la pensée, la mémoire et l'orientation conduisant à la confusion et aux changements de personnalité .

Blessure hépatique

Informez les patients que MAVENCLAD peut provoquer des lésions hépatiques. Instruisez les patients traités avec MAVENCLAD doit signaler rapidement tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urine foncée ou jaunisse. Un test sanguin devrait être obtenu avant chaque cours de traitement avec MAVENCLAD et comme indiqué cliniquement par la suite .

Hypersensibilité

Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes graves ou réactions d'hypersensibilité sévères, y compris réactions cutanées .

Insuffisance cardiaque

Informez les patients que MAVENCLAD peut provoquer une insuffisance cardiaque. Demandez aux patients de consulter un médecin des conseils s'ils présentent des symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex., essoufflement, rapide ou irrégulier rythme cardiaque, gonflement) .

Traitement et administration

Demandez aux patients que MAVENCLAD est un médicament cytotoxique et utilisez des soins lors de la manipulation MAVENCLAD comprimés, limiter le contact direct de la peau avec les comprimés et laver les zones exposées à fond. Conseillez aux patients de conserver les comprimés dans l'emballage d'origine jusqu'à juste avant chacun dose programmée et consulter leur pharmacien sur l'élimination appropriée des comprimés inutilisés .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Chez la souris, administrer de la cladribine (0, 0,1, 1 ou 10 mg / kg) par injection sous-cutanée par intermittence (7 doses quotidiennes suivies de 21 jours de non-dosage par cycle) pendant 22 mois, une augmentation de Des tumeurs de la glande hardérienne (adénome) ont été observées à la dose la plus élevée testée.

Mutagenèse

La cladribine était négative pour la mutagénicité dans in vitro (mutation inverse chez les bactéries, CHO / HGPRT cellule de mammifère) tests.

La cladribine était positive pour la clastogénicité dans un in vitro test cellulaire de mammifère, en l'absence et présence d'activation métabolique, et dans un in vivo test du micronoyau de souris.

Insuffisance de la fertilité

Lorsque la cladribine (0, 1, 5, 10 ou 30 mg / kg / jour) a été administrée par injection sous-cutanée à souris mâles avant et pendant l'accouplement aux femelles non traitées, aucun effet sur la fertilité n'a été observé. Cependant, une augmentation du sperme non motile a été observée à la dose la plus élevée testée. Chez la femme souris, administration de cladribine (0, 1, 2, 4 ou 8 mg / kg / jour) par injection sous-cutanée avant et pendant l'accouplement aux mâles non traités et la poursuite de la gestation du jour 6 a provoqué une augmentation de embryolétalité à la dose la plus élevée testée.

Chez les singes administrés par la cladribine (0, 0,15, 0,3 ou 1,0 mg / kg) par injection sous-cutanée par intermittence (7 doses quotidiennes consécutives suivies de 21 jours de non-dosage par cycle) pour un année, une dégénérescence testiculaire a été observée à la dose la plus élevée testée.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

MAVENCLAD est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes et les hommes reproducteurs potentiel qui ne prévoit pas d'utiliser une contraception efficace. Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de MAVENCLAD chez la femme enceinte. Cladribine l'était embryolétale lorsqu'elle est administrée à des souris gravides et a produit des malformations chez la souris et lapins . Les effets sur le développement observés sont cohérents avec les effets de cladribine sur l'ADN .

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement. Le le risque de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu.

Données

Données animales

Lorsque la cladribine a été administrée par voie intraveineuse (0, 0,5, 1,5 ou 3 mg / kg / jour) à des souris gravides pendant la période d'organogenèse, retard de croissance fœtale et malformations (y compris exencéphalie et fente palatine) et la mort embryofœtale ont été observées à la dose la plus élevée testée. Une une augmentation des variations squelettiques a été observée, mais la dose la plus faible testée. Il n'y en avait pas preuve de toxicité maternelle.

Lorsque la cladribine a été administrée par voie intraveineuse (0, 0,3, 1 et 3 mg / kg / jour) à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse, retard de croissance fœtale et incidence élevée de craniofaciaux et des malformations des membres ont été observées à la dose la plus élevée testée, en l'absence de maternelle toxicité.

Lorsque la cladribine a été administrée par voie intraveineuse (0, 0,5, 1,5 ou 3,0 mg / kg / jour) à des souris tout au long de la grossesse et de l'allaitement, des anomalies squelettiques et une embryolétalité ont été observées mais la dose la plus faible testée.

Allaitement

Résumé des risques

MAVENCLAD est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison du potentiel de gravité effets indésirables chez les nourrissons allaités . Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant l'administration de MAVENCLAD et pendant 10 jours après la dernière dose.

Il n'y a pas de données sur la présence de cladribine dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité, ou les effets du médicament sur la production laitière.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Test de grossesse

Chez les femelles à potentiel reproducteur, la grossesse doit être exclue avant l'initiation de chacune traitement de MAVENCLAD .

Contraception

Femmes

Les femelles en potentiel reproducteur doivent prévenir la grossesse en utilisant une contraception efficace pendant la posologie de MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chaque traitement cours. On ne sait pas si MAVENCLAD peut réduire l'efficacité de l'action systémique contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique devraient ajouter une méthode barrière pendant le dosage de MAVENCLAD et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose chaque cours de traitement. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par MAVENCLAD devraient arrêter le traitement .

Hommes

Comme la cladribine interfère avec la synthèse d'ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient l'être attendu. Par conséquent, les patients masculins en potentiel reproducteur doivent prendre des précautions pour prévenir grossesse de leur partenaire lors de la posologie de MAVENCLAD et pendant au moins 6 mois après la dernière dose à chaque cours de traitement .

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans) ne l'ont pas été établi. L'utilisation de MAVENCLAD n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques en raison du risque de tumeurs malignes .

Utilisation gériatrique

Les études cliniques avec MAVENCLAD n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et pour déterminer s'ils répondent différemment des jeunes patients. Autre signalé l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes patients. La prudence est recommandée lorsque MAVENCLAD est utilisé chez les patients âgés tenir compte de la fréquence plus élevée potentielle de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque maladies concomitantes et autres traitements médicamenteux.

Patients atteints de déficience rénale

La concentration de cladribine devrait augmenter chez les patients atteints d'insuffisance rénale . Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine 60 à 89 ml par minute). MAVENCLAD ne l'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine moins de 60 ml par minute) .

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la cladribine est inconnu . Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère déficience. MAVENCLAD n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère déficience (score de Child-Pugh supérieur à 6) .

Tableau 3 Interactions médicamenteuses avec MAVENCLAD

Les effets indésirables graves et les risques potentiels suivants sont discutés ou discutés plus en détail détail, dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Tumeurs malignes
• Risque de tératogénicité
• Lymphopénie
• Infections
• Toxicité hématologique
• Maladie du greffon contre l'hôte avec transfusion sanguine
• Blessure hépatique
• Hypersensibilité
• Insuffisance cardiaque

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observé dans les essais cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux des études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans le programme d'essais cliniques sur la cladribine dans la SEP, 1 976 patients ont reçu de la cladribine pour un total de 9 509 années-patients. Le temps moyen d'étude, y compris le suivi, était d'environ 4,8 ans et environ 24% des patients traités par la cladribine avaient environ 8 ans d'étude y compris le suivi. Sur ce nombre, 923 patients âgés de 18 à 66 ans ont reçu MAVENCLAD as en monothérapie à une dose cumulée de 3,5 mg par kg.

Le tableau 2 présente les effets indésirables dans l'étude 1 avec une incidence de at au moins 5% pour MAVENCLAD et supérieur au placebo. L'adversaire le plus courant (> 20%) les réactions rapportées dans l'étude 1 sont une infection des voies respiratoires supérieures, des maux de tête et une lymphopénie.

Tableau 2 Effets indésirables dans l'étude 1 avec une incidence d'au moins 5% pour MAVENCLAD et supérieur à Placebo

Hypersensibilité

Dans les études cliniques, 11% des patients MAVENCLAD ont présenté des effets indésirables d'hypersensibilité contre 7% des patients sous placebo .

Alopécie

lopécie est survenue chez 3% des patients traités par MAVENCLAD contre 1% des patients sous placebo.

Syndrome myélodysplastique

Des cas de syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients ayant reçu une parentalité cladribine à une posologie plus élevée que celle approuvée pour MAVENCLAD. Ces cas se sont produits plusieurs années après le traitement.

Méningoencéphalite herpétique

Une méningo-encéphalite à l'herpès mortel est survenue chez un patient traité par MAVENCLAD, à un niveau supérieur posologie et durée de traitement plus longue que la posologie approuvée de MAVENCLAD et in association avec un traitement par interféron bêta-1a.

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (RTE)

Le SJS et le RTE sont des risques identifiés de cladribine parentérale pour le traitement de l'oncologie indications.

Convulsions

Dans les études cliniques, des événements graves de convulsions sont survenus chez 0,3% des patients traités par MAVENCLAD par rapport à 0 patients sous placebo. Les événements graves comprenaient des crises tonico-cloniques généralisées et statut épileptique. On ne sait pas si ces événements étaient liés aux effets de multiples sclérose seule, à MAVENCLAD, ou à une combinaison des deux.

Il n'y a aucune expérience avec une surdose de MAVENCLAD. La lymphopénie est connue pour être dépendante. Une surveillance particulièrement étroite des paramètres hématologiques est recommandée patients qui ont été exposés à une surdose de MAVENCLAD .

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu à une surdose de MAVENCLAD. Le traitement consiste en observation attentive et lancement de mesures de soutien appropriées. Arrêt de MAVENCLAD devra peut-être être pris en considération. En raison de l'intracellulaire rapide et extensive et la distribution tissulaire, l'hémodialyse est peu susceptible d'éliminer la cladribine dans une large mesure.

Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel la cladribine exerce ses effets thérapeutiques chez les patients à multiples la sclérose n'a pas été complètement élucidée mais impliquerait des effets cytotoxiques sur B et T lymphocytes par altération de la synthèse de l'ADN, entraînant une déplétion des lymphocytes.

Pharmacodynamique

MAVENCLAD provoque une réduction dose-dépendante du nombre de lymphocytes. L'absolu le plus bas le nombre de lymphocytes s'est produit environ 2 à 3 mois après le début de chaque cycle de traitement et étaient inférieurs à chaque cycle de traitement supplémentaire. À la fin de l'année 2, 2% des patients a continué d'avoir un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 500 cellules par microliter. La médiane temps de récupération du nombre de lymphocytes inférieur à 500 cellules par microliter à au moins 800 cellules par microlitre était d'environ 28 semaines .

Pharmacocinétique

La cladribine est un promédicament qui devient actif lors de la phosphorylation dans sa 2-chlorodésoxyadénosine métabolite du triphosphate (Cd-ATP).

Les paramètres pharmacocinétiques présentés ci-dessous ont été évalués après administration orale de cladribine 10 mg, sauf indication contraire. La concentration maximale moyenne de cladribine (Cmax) était dans la plage de 22 à 29 ng / ml et l'ASC moyenne correspondante était dans la plage de 80 à 101 ng • h / mL .

La Cmax et l'ASC de la cladribine ont augmenté proportionnellement sur une plage de doses de 3 à 20 mg.

Aucune accumulation de concentration de cladribine dans le plasma n'a été observée après administration répétée.

Absorption

La biodisponibilité de la cladribine était d'environ 40%. Après administration à jeun de cladribine, le temps médian jusqu'à la concentration maximale (Tmax) était de 0,5 h (plage de 0,5 à 1,5 heure).

Effet de la nourriture

Après administration de cladribine avec un repas riche en graisses, la Cmax géométrique moyenne a diminué de 29% et l'AUC est restée inchangée. Le Tmax a été prolongé à 1,5 heure (plage de 1 à 3 heures). Cette la différence ne devrait pas être cliniquement significative.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen de Cladribine varie de 480 à 490 litres. Le plasma la liaison aux protéines de la cladribine est de 20% et est indépendante de la concentration in vitro.

Les concentrations intracellulaires de cladribine et / ou de ses métabolites dans les lymphocytes humains l'étaient environ 30 à 40 fois extracellulaire, in vitro.

La cladribine a le potentiel de pénétrer la barrière hémato-encéphalique. Un liquide céphalorachidien / plasma un rapport de concentration d'environ 0,25 a été observé chez les patients cancéreux.

Élimination

La demi-vie terminale estimée de Cladribine est d'environ 1 jour. La demi-vie intracellulaire du les métabolites phosphorylés de la cladribine, le monophosphate de cladribine (Cd-AMP) est de 15 heures et Cd- L'ATP est de 10 heures. La clairance rénale apparente médiane estimée de Cladribine est de 22,2 litres par heure et la clairance non rénale est de 23,4 litres par heure.

Métabolisme

La cladribine est un promédicament phosphorylé en Cd-AMP par la désoxycytidine kinase (et aussi par désoxyguanosine kinase dans les mitochondries) dans les lymphocytes. Cd-AMP est encore phosphorylé à la cladribine diphosphate (Cd-ADP) et à la fraction active Cd-ATP. La déphosphorylation et la désactivation de la Cd-AMP est catalysée par la 5’-nucléotidase cytoplasmique (5’-NTase).

Le métabolisme de la cladribine dans le sang total n'a pas été entièrement caractérisé. Toutefois un métabolisme sanguin total et enzymatique hépatique négligeable a été observé in vitro.

Excrétion

Après administration de 10 mg de cladribine orale chez les patients atteints de SEP, 28,5 (20) (moyenne (ET)) pour cent la dose a été excrétée sous forme inchangée par voie rénale. La clairance rénale a dépassé le glomérulaire taux de filtration, indiquant une sécrétion rénale active de cladribine.

Populations spécifiques

Aucune étude n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la cladribine chez les personnes âgées ou patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la cladribine sur la base de âge (de 18 à 65 ans) ou sexe. L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de cladribine est inconnu.

Patients atteints de déficience rénale

La clairance rénale de la cladribine s'est avérée dépendre de la clairance de la créatinine (CL_CR). Non des études dédiées ont été menées chez des patients atteints d'insuffisance rénale, mais chez des patients insuffisance rénale légère (CL_CR de 60 ml à moins de 90 ml par minute) ont été inclus dans l'étude 1. UNE l'analyse pharmacocinétique regroupée a estimé une diminution de 18% de la clairance totale dans un type sujet avec un CL_CR de 65 ml par minute conduisant à une augmentation de l'exposition à la cladribine de 25%. Expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (c.-à-d., CL_CR inférieur à 60 ml par minute) est limité .

Études sur l'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la cladribine n'a été observée lors de son utilisation en concomitance avec le pantoprazole ou l'interféron bêta-1a.

Études in vitro

Il a été signalé que la lamivudine peut inhiber la phosphorylation de la cladribine par voie intracellulaire. Il existe une concurrence potentielle pour la phosphorylation intracellulaire entre la cladribine et les composés qui nécessitent une phosphorylation intracellulaire pour devenir active (par ex., lamivudine, zalcitabine, ribavirine, stavudine et zidovudine).

Enzymes du cytochrome P450 (CYP): La cladribine n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 et ne présente pas de potentiel significatif pour agir comme inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8 , CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. La cladribine n'a pas de sens clinique effet inductif sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.

Systèmes de transport: La cladribine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), la résistance au cancer du sein protéine (BCRP), transporteur de nucléosides équilibrant 1 (ENT1) et nucléoside concentrateur transporteur 3 (CNT3). L'inhibition de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal peut augmenter la bouche biodisponibilité et exposition systémique à la cladribine. Répartition intracellulaire et rénale l'élimination de la cladribine peut être modifiée par de puissants inhibiteurs du transporteur ENT1, CNT3.

Formation complexe liée à l'hydroxypropyle Betadex

MAVENCLAD contient de l'hydroxypropyle betadex qui peut être disponible pour la formation complexe avec les ingrédients actifs d'autres médicaments. Formation complexe entre l'hydroxypropyle libre bétadex, libéré par la formulation de comprimés de cladribine, et ibuprofène concomitant, furosémide , et de la gabapentine a été observée. L'utilisation concomitante avec MAVENCLAD peut augmenter le biodisponibilité d'autres médicaments (en particulier les agents à faible solubilité), ce qui peut augmenter le risque ou gravité des effets indésirables .

Études cliniques

L'efficacité de MAVENCLAD a été démontrée dans un randomisé de 96 semaines, en double aveugle étude clinique contrôlée contre placebo chez des patients présentant des formes récurrentes de SEP (étude 1; NCT00213135).

Les patients devaient avoir au moins 1 rechute au cours des 12 mois précédents. L'âge médian était 39 ans (de 18 à 65 ans) et le rapport femme / homme était d'environ 2: 1. La moyenne la durée de la SEP avant l'inscription à l'étude était de 8,7 ans et la base neurologique médiane de base invalidité basée sur le score de l'échelle du statut d'invalidité étendue (EDSS) de Kurtzke dans tous les traitements les groupes étaient 3.0. Plus des deux tiers des patients de l'étude étaient naïfs de traitement pour les médicaments utilisés pour traiter formes récurrentes de SEP .

1 326 patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 437), soit une posologie orale cumulée de MAVENCLAD 3,5 mg par kg (n = 433) ou 5,25 mg par kg de poids corporel (n = 456) sur le Période d'étude de 96 semaines dans 2 cours de traitement. Patients randomisés à 3,5 mg par kg la dose cumulée a reçu un premier traitement aux semaines 1 et 5 de la première année et une seconde cours de traitement aux semaines 1 et 5 de la deuxième année . Les patients randomisés à la dose cumulée de 5,25 mg par kg ont reçu un traitement supplémentaire à Semaines 9 et 13 de la première année. Des doses cumulatives plus élevées n'ont ajouté aucune signification clinique bénéfice, mais ont été associés à une incidence plus élevée de lymphopénie de grade 3 ou plus (44,9% in le groupe de 5,25 mg par kg contre. 25,6% dans le groupe 3,5 mg par kg). Quatre-vingt-douze pour cent des patients traité avec MAVENCLAD 3,5 mg par kg et 87% des patients recevant le placebo ont terminé le 96 semaines complètes de l'étude.

Le principal résultat de l'étude 1 a été le taux de rechute annualisé (ARR). Résultat supplémentaire les mesures comprenaient la proportion de patients ayant une progression confirmée de l'invalidité, le temps nécessaire première rechute de qualification, le nombre moyen de lésions IRM T1 améliorant le gadolinium (Gd +), et lésions hyperintense IRM T2 nouvelles ou en expansion. La progression de l'invalidité a été mesurée en termes de un changement soutenu de 3 mois du score EDSS d'au moins un point, si le score EDSS de base était entre 0,5 et 4,5 inclusivement, ou au moins 1,5 point si le score EDSS de base était de 0, ou à au moins 0,5 point si le score EDSS de base était d'au moins 5, sur une période d'au moins 3 mois.

MAVENCLAD 3,5 mg par kg a considérablement réduit le taux de rechute annualisé. Les résultats de L'étude 1 est présentée dans le tableau 4.

Tableau 4 Résultats cliniques de l'étude 1 (96 semaines) - primaire et secondaire Points d'extrémité

Formes posologiques et forces

MAVENCLAD est disponible sous forme de comprimés à 10 mg. Les comprimés ne sont pas enrobés, blancs, ronds, biconvexes et gravé d'un «C» d'un côté et «10» de l'autre.

Les comprimés MAVENCLAD, 10 mg, ne sont pas enrobés, blancs, ronds, biconvexes et gravés d'un "C" d'un côté et «10» de l'autre. Chaque comprimé est emballé dans un emballage de jour à l'épreuve des enfants contenant un ou deux comprimés sous blister.

Distribuez une boîte pour chaque cycle de traitement avec un guide de médicaments .

Présentations

NDC 44087-400-11 - Boîte de 1 comprimé: Pack d'un jour contenant un comprimé.

NDC 44087-400-12 - Boîte de 2 comprimés: Boîte d'un jour contenant deux comprimés.

NDC 44087-400-04 - Boîte de 4 comprimés: Emballages de quatre jours contenant chacun un comprimé.

NDC 44087-400-05 - Boîte de 5 comprimés: Packs de cinq jours contenant chacun un comprimé.

NDC 44087-400-06 - Boîte de 6 comprimés: Boîte d'un jour contenant deux comprimés. Packs de quatre jours contenant chacun un comprimé.

NDC 44087-400-07 - Boîte de 7 comprimés: boîtes de deux jours contenant chacune deux comprimés. Trois jours emballe chacun contenant un comprimé.

NDC 44087-400-08 - Boîte de 8 comprimés: boîtes de trois jours contenant chacune deux comprimés. Deux jours emballe chacun contenant un comprimé.

NDC 44087-400-09 - Boîte de 9 comprimés: boîtes de quatre jours contenant chacune deux comprimés. Un jour emballage contenant un comprimé.

NDC 44087-400-10 - Boîte de 10 comprimés: Packs de cinq jours contenant chacun deux comprimés.

Stockage et manutention

Conserver à température ambiante contrôlée, de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) . Conserver en original emballer afin de protéger de l'humidité.

MAVENCLAD est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures spéciales de manipulation et d'élimination applicables .¹

RÉFÉRENCES

1 "OSHA Hazardous Drugs". OSHA . http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribué par: EMD Serono, Inc., Rockland, MA 02370. Révisé: mars 2019