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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.03.2022
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Injection de LEUSTATIN est fourni en stérile solution isotonique sans conservateur contenant 10 mg (1 mg / ml) de cladribine en 10 ml remplis dans un flacon en verre à silex transparent à usage unique de 20 ml. LEUSTATIN L'injection est fournie dans des flacons à usage unique de 10 ml (1 mg / ml) (NDC 59676-201-01) disponible dans un ensemble de traitement (cas) de sept flacons.
Conserver au réfrigérateur de 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F). Protéger de lumière pendant le stockage.
RÉFÉRENCES
2. Recommandations pour la manipulation sûre des parents Médicaments antinéoplasiques. Publication NIH n °. 83-2621. À vendre par le Surintendant des documents, U. S. Government Printing Office, Washington, D . C. 20402.
3. Rapport du Conseil AMA. Lignes directrices pour la manipulation parentérale Antinéoplastiques, JAMA, 15 mars (1985).
4. Commission nationale d'étude sur l'exposition cytotoxique - Recommandations pour la manipulation des agents cytotoxiques. Disponible auprès de Louis P. Jeffrey, Sc.D., Président, Commission nationale d'étude sur l'exposition cytotoxique, Massachusetts Collège de pharmacie et des sciences de la santé alliées, 179 Longwood Avenue, Boston , Massachusetts 02115.
5. Société clinique oncologique d'Australie: directives et Recommandations pour une manipulation sûre des agents antinéoplasiques, Med. J. Australie 1: 425 (1983).
6. Jones RB, et al. Manipulation sûre de la chimiothérapeutique Agents: rapport du centre médical du mont Sinaï. Ca - Un Cancer Journal pour Cliniciens, septembre / octobre. 258-263 (1983).
7. American Society of Hospital Pharmacists Technical Bulletin d'assistance sur la manipulation des médicaments cytotoxiques dans les hôpitaux. Suis. J. Hosp. Pharm., 42: 131 (1985).
8. Lignes directrices de l'OSHA sur les pratiques de travail pour les opérations du personnel Médicaments cytotoxiques (antinéoplasiques). Suis. J. Hosp. Pharm., 43: 1193 (1986).
† Conteneurs Viaflex®, fabriqués par Baxter Healthcare Corporation - Code No. 2B8013 (testé en 1991)
‡ CASSETTE DE MÉDICATION™ Réservoir, fabriqué par SIMS Deltec, Inc. - Récommandez le numéro. 602100A (testé en 1991)
Centocor Ortho Biotech Products, L.P. Raritan, NJ 08869. Révisé en juillet 2012
L'injection de LEUSTATIN est indiquée pour le traitement des actifs Leucémie à cellules velues telle que définie par une anémie cliniquement significative, une neutropénie thrombocytopénie ou symptômes liés à la maladie.
Dose habituelle
La dose et le calendrier recommandés d'injection de LEUSTATIN pour la leucémie à cellules velues active est un seul cours administré par perfusion continue pendant 7 jours consécutifs à une dose de 0,09 mg / kg / jour. Écarts par rapport à cette posologie le régime n'est pas conseillé. Si le patient ne répond pas au cours initial de l'injection de LEUSTATIN pour la leucémie à cellules velues, il est peu probable qu'ils le fassent bénéficier de cours supplémentaires. Les médecins devraient envisager de retarder ou arrêt du médicament en cas de neurotoxicité ou de toxicité rénale (voir AVERTISSEMENTS).
Facteurs de risque spécifiques prédisposant à une toxicité accrue de LEUSTATIN n'ont pas été définis. Compte tenu des toxicités connues des agents de cette classe, il serait prudent de procéder avec prudence chez les patients connus ou suspicion d'insuffisance rénale ou d'insuffisance médullaire sévère de tout étiologie. Les patients doivent être étroitement surveillés pour l'hématologie et toxicité non hématologique (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS).
Préparation et administration de solutions intraveineuses
L'injection de LEUSTATIN doit être diluée avec le désigné diluant avant administration. Étant donné que le produit médicamenteux n'en contient pas agent de conservation ou bactériostatique antimicrobien technique aseptique et des précautions environnementales appropriées doivent être observées en préparation de LEUSTATIN Solutions d'injection.
Pour préparer une dose quotidienne unique
L'injection de LEUSTATIN doit être passée à 0,22 μm stérile filtre à seringue hydrophile jetable avant l'introduction dans la perfusion sac, avant chaque perfusion quotidienne. Ajouter la dose calculée (0,09 mg / kg ou 0,09 mL / kg) d'injection de LEUSTATIN à travers le filtre stérile vers une poche de perfusion contenant 500 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP. Infuser en continu plus de 24 heures. Répétez quotidiennement pendant un total de 7 jours consécutifs. L'utilisation de 5% le dextrose en tant que diluant n'est pas recommandé en raison d'une dégradation accrue de cladribine. Les mélanges d'injection de LEUSTATIN sont chimiquement et physiquement stable pendant au moins 24 heures à température ambiante sous fluorescence ambiante normale lumière dans les récipients de perfusion en PVC Baxter Viaflex® †. Depuis limité des données de compatibilité sont disponibles, le respect des diluants recommandés et les systèmes de perfusion sont conseillés.
Dose d'injection de LÉUSTATINE | Diluant recommandé | Quantité de Diluant | |
Méthode de perfusion de 24 heures | 1 (jour) x 0,09 mg / kg | Injection de chlorure de sodium à 0,9%, USP | 500 ml |
Pour préparer une perfusion de 7 jours
La solution de perfusion de 7 jours doit être préparé uniquement avec une injection bactériostatique de chlorure de sodium à 0,9%, USP (0,9% alcool benzylique conservé). Afin de minimiser le risque de microbien la contamination, à la fois l'injection de LEUSTATIN et le diluant doivent être passés à travers un filtre à seringue hydrophile jetable stérile de 0,22 μm comme chacun la solution est introduite dans le réservoir de perfusion. Ajoutez d'abord le dose calculée d'injection de LEUSTATIN (7 jours x 0,09 mg / kg ou mL / kg) au réservoir de perfusion à travers le filtre stérile.
Ajoutez ensuite un montant calculé de Injection bactériostatique de chlorure de sodium à 0,9%, USP (0,9% d'alcool benzylique conservé) également à travers le filtre pour apporter le volume total de la solution 100 ml. Après avoir terminé la préparation de la solution, fermez la ligne, déconnectez-la et jetez le filtre. Aspirez aseptiquement les bulles d'air du réservoir nécessaire à l'aide de la seringue et d'un deuxième filtre stérile sec ou d'un évent stérile ensemble de filtre. Reclarez la ligne et jetez la seringue et l'ensemble de filtre. Infuser en continu sur 7 jours. Solutions préparées avec du sodium bactériostatique L'injection de chlorure pour les personnes pesant plus de 85 kg peut avoir diminué efficacité de conservation due à une plus grande dilution de l'alcool benzylique conservateur. Les mélanges pour la perfusion de 7 jours se sont révélés acceptables stabilité chimique et physique pendant au moins 7 jours dans le SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE ™ Reservoir ‡.
Dose d'injection de LÉUSTATINE | Diluant recommandé | Quantité de Diluant | |
Méthode de perfusion de 7 jours (utiliser un filtre stérile de 0,22 μ lors de la préparation de la solution de perfusion) | 7 (jours) x 0,09 mg / kg | Injection bactériostatique de chlorure de sodium à 0,9%, USP (alcool benzylique à 0,9%) | q.s. à 100 ml |
Depuis une compatibilité limitée les données sont disponibles, l'adhérence aux diluants et systèmes de perfusion recommandés est conseillé. Les solutions contenant de l'injection de LEUSTATIN ne doivent pas être mélangées avec d'autres médicaments ou additifs intraveineux ou infusés simultanément via un courant ligne intraveineuse, car les tests de compatibilité n'ont pas été effectués. Les préparations contenant de l'alcool benzylique ne doivent pas être utilisées chez les nouveau-nés (voir AVERTISSEMENTS).
Il faut veiller à assurer la stérilité de préparé solutions. Une fois diluées, les solutions d'injection de LEUSTATIN doivent être administré rapidement ou conservé au réfrigérateur (entre 2 ° et 8 ° C) pour rien de plus plus de 8 heures avant le début de l'administration. Les flacons d'injection de LÉUSTATINE sont pour usage unique uniquement. Toute portion inutilisée doit être jetée dans un cadre approprié manière (voir Manipulation et élimination).
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur. Un précipité peut se produire lors de l'exposition à LEUSTATIN Injection à basses températures; il peut être résolubilisé en permettant la solution se réchauffer naturellement à température ambiante et en agitant vigoureusement. NE PAS CHAUD OU MICROWAVE .
Stabilité chimique des flacons
Lorsqu'il est conservé dans des conditions réfrigérées entre 2 ° et 8 ° C (36 ° à 46 ° F) protégés de la lumière, les flacons non ouverts d'injection de LÉUSTATINE le sont stable jusqu'à la date d'expiration indiquée sur le colis. La congélation ne le fait pas affecter négativement la solution. En cas de congélation, dégeler naturellement dans la pièce température. NE PAS chauffer ni micro-ondes. Une fois décongelé, le flacon de LEUSTATIN L'injection est stable jusqu'à expiration si réfrigérée. NE PAS frôler. Une fois que dilué, des solutions contenant de l'injection de LEUSTATIN doivent être administrées rapidement ou conservé au réfrigérateur (entre 2 ° et 8 ° C) pendant 8 heures au maximum avant l'administration.
Manipulation et élimination
Les dangers potentiels associés aux agents cytotoxiques sont des précautions bien établies et appropriées doivent être prises lors de la manipulation préparer et administrer l'injection de LEUSTATIN. L'utilisation de gants jetables et des vêtements de protection sont recommandés. Si LEUSTATIN Injection contacte le peau ou muqueuses, lavez immédiatement la surface impliquée avec une copieuse des quantités d'eau. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées.2-8 Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans le des directives sont nécessaires ou appropriées. Reportez-vous aux directives de votre établissement et toutes les réglementations nationales / locales applicables pour l'élimination des déchets cytotoxiques.
L'injection de LEUSTATIN est contre-indiquée chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à l'un de ses composants.
AVERTISSEMENTS
En raison du risque accru d'infection dans le cadre de immunosuppression avec chimiothérapie, y compris LEUSTATIN, il est recommandé de ne pas le faire administrer des vaccins vivants atténués aux patients recevant LEUSTATIN Injection.
Suppression sévère de la moelle osseuse, y compris neutropénie une anémie et une thrombocytopénie ont été fréquemment observées chez les patients traités avec LEUSTATIN, en particulier à fortes doses. Au début du traitement, la plupart les patients des études cliniques présentaient une déficience hématologique comme manifestation de leucémie à cellules velues active. Après un traitement par LEUSTATIN, en outre une insuffisance hématologique s'est produite avant la récupération de la numération sanguine périphérique commencé. Pendant les deux premières semaines après l'initiation du traitement, plaquette moyenne Le nombre, l'ANC et la concentration d'hémoglobine ont diminué, puis ont augmenté avec normalisation des dénombrements moyens par jour 12, semaine 5 et semaine 8, respectivement. Les effets myélosuppresseurs de LEUSTATIN ont été les plus notables lors du premier mois après le traitement. Quarante-quatre pour cent (44%) des patients ont reçu transfusions avec des globules rouges et 14% ont reçu des transfusions avec des plaquettes pendant Mois 1. Surveillance hématologique attentive, en particulier pendant les 4 à 8 premiers des semaines après le traitement par injection de LEUSTATIN, est recommandé (voir PRÉCAUTIONS).
La fièvre (T ≥ 100 ° F) était associée à l'utilisation de LEUSTATIN chez environ les deux tiers des patients (131/196) au premier mois de thérapie. Presque tous ces patients ont été traités empiriquement avec antibiotiques parentéraux. Dans l'ensemble, 47% (93/196) de tous les patients avaient de la fièvre dans le prise de neutropénie (ANC ≤ 1000), dont 62 patients (32%) avec neutropénie sévère (c.-à-d., ANC ≤ 500).
Dans une étude expérimentale de phase I utilisant LEUSTATIN en haut doses (4 à 9 fois la dose recommandée pour la leucémie à cellules velues) dans le cadre d'un régime de conditionnement de la greffe de moelle osseuse, qui comprenait également du cyclophosphamide à forte dose et irradiation corporelle totale, néphrotoxicité aiguë et apparition retardée une neurotoxicité a été observée. Trente et un (31) patients à faible risque avec leucémie aiguë résistante aux médicaments en rechute (29 cas) ou lymphome non hodgkinien (2 cas) a reçu LEUSTATIN pendant 7 à 14 jours avant la moelle osseuse transplantation. Pendant la perfusion, 8 patients ont présenté une gastro-intestinale symptômes. Alors que la moelle osseuse a été initialement débarrassée de tout hématopoïétique éléments, y compris les cellules tumorales, la leucémie est finalement revenue dans tous les traités patients. Dans les 7 à 13 jours suivant le début du traitement par LEUSTATIN, 6 les patients (19%) ont développé des manifestations de dysfonctionnement rénal (par ex., acidose, anurie, créatinine sérique élevée, etc.) et 5 dialyse requise. Plusieurs de ces patients étaient également traités avec d'autres médicaments connus potentiel néphrotoxique. La dysfonction rénale était réversible chez 2 de ces patients. Chez les 4 patients dont la fonction rénale ne s'était pas rétablie au moment du décès, des autopsies ont été effectuées; dans 2 d'entre eux, des signes de dommages tubulaires ont été notés. Onze (11) patients (35%) ont présenté une toxicité neurologique à apparition retardée. Dans la majorité, cela a été caractérisé par une faiblesse motrice irréversible progressive (paraparésie / quadriparésie) des extrémités supérieure et / ou inférieure, première note 35 à 84 jours après le début du traitement à dose élevée par LEUSTATIN. Non invasif les tests (études d'électromyographie et de conduction nerveuse) étaient cohérents avec maladie démyélinisante. Une toxicité neurologique sévère a également été notée avec une intensité élevée doses d'un autre médicament dans cette classe.
Une polyneuropathie périphérique axonale a été observée lors d'une augmentation de la dose étude aux doses les plus élevées (environ 4 fois la dose recommandée pour la leucémie à cellules velues) chez les patients ne recevant pas de cyclophosphamide ou de total irradiation corporelle. Une toxicité neurologique sévère a été rarement rapportée après traitement avec des schémas posologiques standard de cladribine.
Chez les patients atteints de leucémie à cellules velues traités par le schéma thérapeutique recommandé (0,09 mg / kg / jour pendant 7 jours consécutifs), là-bas aucun rapport de toxicités néphrologiques.
Sérieux (par ex. infection respiratoire, pneumonie et virale infections cutanées), y compris les infections mortelles (par ex. septicémie) ont été signalés (voir PUBLICITÉ RÉACTIONS).
Sur les 196 patients atteints de leucémie à cellules velues, ils sont entrés dans les deux essais, il y a eu 8 décès après le traitement. Parmi ceux-ci, 6 étaient infectieux l'étiologie, dont 3 pneumonies, et 2 survenues le premier mois suivant Thérapie LEUSTATIN. Sur les 8 décès, 6 sont survenus chez des patients précédemment traités qui étaient réfractaires à l'interféron α.
L'alcool benzylique est un constituant du diluant recommandé pour la solution de perfusion de 7 jours. L'alcool benzylique aurait été associé à un «syndrome de halètement» mortel chez les nourrissons prématurés. (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION)
Catégorie de grossesse D
LEUSTATIN peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Bien qu'il n'y ait aucune preuve de tératogénicité chez l'homme due à LEUSTATIN, d'autres médicaments qui inhibent la synthèse d'ADN auraient été tératogène chez l'homme. La cladribine est tératogène chez les animaux. Conseillez les femelles de potentiel de reproduction pour utiliser une contraception très efficace pendant le traitement avec LEUSTATIN. Si LEUSTATIN est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
La cladribine est tératogène chez la souris et le lapin et a par conséquent le potentiel de causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Une augmentation significative des variations fœtales a été observée chez la souris recevant 1,5 mg / kg / jour (4,5 mg / m2) et des résorptions accrues , une taille de litière réduite et des malformations fœtales accrues ont été observées chez la souris reçu 3,0 mg / kg / jour (9 mg / m2). La mort fœtale et les malformations l'étaient observé chez le lapin ayant reçu 3,0 mg / kg / jour (33,0 mg / m2). Non des effets fœtaux ont été observés chez la souris à 0,5 mg / kg / jour (1,5 mg / m2) ou dans lapins à 1,0 mg / kg / jour (11,0 mg / m2).
PRÉCAUTIONS
Général
L'injection de LÉUSTATINE est un puissant agent antinéoplasique avec effets secondaires toxiques potentiellement importants. Il ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation du cancer agents chimiothérapeutiques. Les patients sous traitement doivent être étroitement surveillés pour les signes de toxicité hématologique et non hématologique. Évaluation périodique de numération sanguine périphérique, en particulier pendant les 4 à 8 premières semaines post-traitement, est recommandé pour détecter le développement de l'anémie, la neutropénie et thrombocytopénie et pour la détection précoce de toute suite potentielle (par ex., infection ou saignement). Comme pour les autres agents chimiothérapeutiques puissants une surveillance de la fonction rénale et hépatique est également recommandée, en particulier dans patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique sous-jacente (voir AVERTISSEMENTS et PUBLICITÉ RÉACTIONS).
La fièvre a été un effet secondaire fréquemment observé pendant la première mois après étude. Depuis la majorité des fièvres sont survenues chez des patients neutropéniques les patients doivent être étroitement surveillés au cours du premier mois de traitement et les antibiotiques empiriques doivent être initiés comme indiqué cliniquement. Bien que 69% des patients ayant développé des fièvres, moins de 1/3 des événements fébriles ont été associés avec une infection documentée. Compte tenu des effets myélosuppresseurs connus de LEUSTATIN , les praticiens doivent évaluer soigneusement les risques et les avantages de l'administration ce médicament aux patients atteints d'infections actives (voir AVERTISSEMENTS et PUBLICITÉ RÉACTIONS).
Les données sur l'administration de patients atteints de rein sont insuffisantes ou insuffisance hépatique. Développement d'une insuffisance rénale aiguë dans certains des patients recevant des doses élevées de LEUSTATIN ont été décrits. Jusqu'à plus les informations sont disponibles, la prudence est recommandée lors de l'administration du médicament patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique connue ou suspectée (voir AVERTISSEMENTS).
De rares cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés patients traités par cladribine avec d'autres tumeurs malignes hématologiques ayant un charge tumorale élevée.
L'injection de LEUSTATIN doit être diluée dans une position désignée solutions intraveineuses avant administration (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Tests de laboratoire
Pendant et après le traitement, l'hématologie du patient le profil doit être surveillé régulièrement pour déterminer le degré d'hématopoïétique suppression. Dans les études cliniques, après des déclins réversibles dans toutes les cellules compte, le nombre moyen de plaquettes a atteint 100 x 109/ L au jour 12, le Le nombre moyen de neutrophiles absolus a atteint 1500 x 106/ L à la semaine 5 et l'hémoglobine moyenne a atteint 12 g / dL à la semaine 8.
Après la normalisation des dénombrements périphériques, la moelle osseuse l'aspiration et la biopsie doivent être effectuées pour confirmer la réponse au traitement par LEUSTATIN. Les événements fébriles doivent être étudiés avec un laboratoire approprié et études radiologiques. Évaluation périodique de la fonction rénale et hépatique la fonction doit être effectuée comme indiqué cliniquement.
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité animale n'a été menée avec cladribine. Cependant, son potentiel cancérogène ne peut être exclu sur la base de génotoxicité démontrée de la cladribine.
Mutagenèse
Comme prévu pour les composés de cette classe, les actions de la cladribine donne des dommages à l'ADN. Dans les cellules de mammifères en culture, la cladribine a provoqué l'accumulation de brins d'ADN se casse. Cladribine a également été incorporée ADN des cellules leucémiques lymphoblastiques humaines. La cladribine n'était pas mutagène in vitro (tests de mutation du gène ovaire du hamster chinois et non) et ne l'a pas fait induire une synthèse imprévue d'ADN dans les cultures d'hépatocytes primaires de rat. Toutefois la cladribine était clastogène à la fois in vitro (aberrations chromosomiques en chinois cellules ovariennes de hamster) et in vivo (test du micronoyau de moelle osseuse de souris).
Insuffisance de la fertilité
L'effet sur la fertilité humaine est inconnu. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse aux singes Cynomolgus, il a été démontré que la cladribine provoque suppression des cellules générant rapidement, y compris les cellules testiculaires.
Grossesse
Catégorie de grossesse D: (voir AVERTISSEMENTS).
Mères infirmières
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel effets indésirables graves chez les nourrissons allaités à partir de cladribine, une décision doit être prise être obligé de cesser d'allaiter ou d'arrêter le médicament, de le prendre comptez l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne l'ont pas été établi. Dans une étude de phase I impliquant des patients de 1 à 21 ans en rechute leucémie aiguë, LEUSTATIN a été administré par perfusion intraveineuse continue en doses allant de 3 à 10,7 mg / m2/ jour pendant 5 jours (de la moitié au double du dose recommandée en leucémie à cellules velues). Dans cette étude, la limitation de la dose la toxicité était une myélosuppression sévère avec une neutropénie profonde et thrombocytopénie. À la dose la plus élevée (10,7 mg / m2/ jour), 3 sur 7 les patients ont développé une myélosuppression irréversible et une bactérienne systémique mortelle ou infections fongiques. Aucune toxicité unique n'a été notée dans cette étude1 (voir AVERTISSEMENTS et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de LEUSTATIN n'ont pas inclus suffisamment nombre de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Aucune autre expérience clinique rapportée ne l'a été les différences de réponses identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente reflétant la fréquence plus élevée de diminution hépatique, rénale ou cardiaque fonction et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse chez les patients âgés.
RÉFÉRENCES
1. Santana VM, Mirro J, Harwood FC, et al: A phase I essai clinique de 2-chloro-désoxyadénosine chez des patients pédiatriques aigus leucémie. J. Clin. Onc., 9: 416 (1991).
EFFETS CÔTÉ
Expérience des essais cliniques
Effets indésirables rapportés par ≥ 1% des Patients traités par LEUSTATIN avec HCL mentionnés dans l'ensemble de données cliniques HCL (études K90-091 et L91-048, n = 576) sont indiqués dans le tableau ci-dessous.
Effets indésirables du médicament dans
≥ 1% des patients traités par LEUSTATIN dans les essais cliniques HCL
Terme préféré de la classe d'organes système | LEUSTATIN (n = 576)% |
Trouble du sang et du système lymphatique (voir également les sections AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS) | |
Anémie | 1 |
Neutropénie fébrile | 8 |
Troubles psychiatriques | |
Anxiété | 1 |
Insomnie | 3 |
Troubles du système nerveux | |
Vertiges | 6 |
Maux de tête | 14 |
Troubles cardiaques | |
Tachycardie | 2 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | |
La respiration semble anormale | 4 |
Toux | 7 |
Dyspnée * | 5 |
Rales | 1 |
Troubles gastro-intestinaux | |
Douleur abdominale ** | 4 |
Constipation | 4 |
Diarrhée | 7 |
Flatulence | 1 |
Nausées | 22 |
Vomissements | 9 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | |
Ecchymose | 2 |
Hyperhidrose | 3 |
Petechiae | 2 |
Prurit | 2 |
Éruption cutanée | 16 |
Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des os | |
Arthralgie | 3 |
Myalgie | 6 |
Douleur*** | 6 |
Troubles généraux et conditions du site d'administration (voir également les sections AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS) | |
Réaction du site d'administration ***** | 11 |
Asthénie | 6 |
Frissons | 2 |
Diminution de l'appétit | 8 |
Fatigue | 31 |
Malaise | 5 |
Faiblesse musculaire | 1 |
Œdème périphérique | 2 |
Pyrexia | 33 |
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | |
Contusion | 1 |
* La dyspnée comprend la dyspnée ,
dyspnée d'effort et respiration sifflante ** La douleur abdominale comprend l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales et abdominales douleur (inférieure et supérieure) *** L'éruption cutanée comprend l'érythème, l'éruption cutanée et l'éruption cutanée (maculaire, macula-papulaire, papuleuse) prurigineux, pustuleux et érythémateux) **** La douleur comprend la douleur, les maux de dos, les douleurs thoraciques, les douleurs arthritiques, les douleurs osseuses, et douleur aux extrémités ***** La réaction au site d'administration comprend la réaction au site d'administration site du cathéter (cellulite, érythème, hémorragie et douleur) et site de perfusion réaction (érythème, œdème et douleur) |
Les données de sécurité suivantes sont basé sur 196 patients atteints de leucémie à cellules velues: la cohorte d'origine de 124 patients plus 72 patients supplémentaires inscrits dans les deux mêmes centres après la coupure d'inscription d'origine. Au mois 1 de la clinique de leucémie à cellules velues des essais, une neutropénie sévère a été notée chez 70% des patients, une fièvre de 69% et une infection a été documenté à 28%. La plupart des expériences indésirables non hématologiques étaient légères d'intensité modérée.
La myélosuppression était fréquente observé au cours du premier mois après le début du traitement. Neutropénie (ANC < 500 x 106/ L) a été noté chez 70% des patients, contre 26% chez qui il était présent initialement. Une anémie sévère (hémoglobine <8,5 g / dL) s'est développée en 37% des patients, contre 10% initialement et thrombocytopénie (plaquettes <20 x 109/ L) développé chez 12% des patients, contre 4% chez qu'il a été noté initialement.
Au cours du premier mois, 54 sur 196 les patients (28%) ont présenté des signes documentés d'infection. Infections graves (par ex., septicémie, pneumonie) ont été rapportés chez 6% de tous les patients; le le reste était léger ou modéré. Plusieurs décès étaient imputables à une infection et / ou complications liées à la maladie sous-jacente. Pendant la seconde mois, le taux global d'infection documentée était de 6%; ces infections l'étaient des infections systémiques légères à modérées et aucune infection systémique sévère n'ont été observées. Après le troisième mois, l'incidence mensuelle de l'infection était inférieure ou égale à celle-ci des mois précédant immédiatement le traitement par LEUSTATIN.
Au cours du premier mois, 11% des patients ont connu une maladie sévère fièvre (c.-à-d., ≥ 104 ° F). Les infections documentées ont été notées en moins de un tiers des épisodes fébriles. Sur les 196 patients étudiés, 19 ont été notés avoir une infection documentée au cours du mois précédant le traitement. Dans le mois après le traitement, il y a eu 54 épisodes d'infection documentée: 23 (42%) étaient bactériens, 11 (20%) étaient viraux et 11 (20%) étaient fongiques. Sept (7) sur 8 des épisodes documentés de zona se sont produits au cours du mois suivant traitement. Quatorze (14) des 16 épisodes d'infections fongiques documentées survenu au cours des deux premiers mois suivant le traitement. Presque tout cela les patients ont été traités empiriquement avec des antibiotiques. (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS)
L'analyse des sous-ensembles de lymphocytes indique ce traitement avec la cladribine est associée à une dépression prolongée du nombre de CD4. Avant traitement, le nombre moyen de CD4 était de 766 / μL. Le nombre moyen de CD4 nadir, qui survenu 4 à 6 mois après le traitement, était de 272 / μL. Quinze (15) mois après le traitement, le nombre moyen de CD4 est resté inférieur à 500 / μL. Comptes de CD8 se comportait de la même manière, bien que des dénombrements croissants aient été observés après 9 mois. Le la signification clinique de la lymphopénie CD4 prolongée n'est pas claire.
Un autre événement d'importance clinique inconnue comprend le observation de l'hypocellularité prolongée de la moelle osseuse. Cellularité de la moelle osseuse <35% a été noté après 4 mois chez 42 des 124 patients (34%) traités dans le deux essais pivots. Cette hypocellularité a été notée jusqu'au jour 1010. C'est on ne sait pas si l'hypocellularité est le résultat d'une moelle liée à la maladie fibrose ou si elle est le résultat d'une toxicité de la cladribine. Il n'y avait aucune apparente effet clinique sur la numération sanguine périphérique.
La grande majorité des éruptions cutanées étaient légères. La plupart des épisodes de les nausées étaient légères, ne s'accompagnaient pas de vomissements et ne nécessitaient pas de traitement avec des antiémétiques. Chez les patients nécessitant des antiémétiques, les nausées étaient faciles contrôlé, le plus souvent avec de la chlorpromazine.
Lorsqu'ils étaient utilisés dans d'autres contextes cliniques, les effets indésirables suivants étaient rapportés: bactérémie, cellulite, infection localisée, pneumonie, anémie, thrombocytopénie (avec saignement ou pétéchies), phlébite, purpura, crépitations, œdème localisé et œdème.
Pour une description des effets indésirables associés à l'utilisation de doses élevées chez les patients atteints de leucémie non velue, voir AVERTISSEMENTS.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalé depuis que le médicament est devenu disponible dans le commerce. Ces effets indésirables ont été rapportés principalement chez des patients ayant reçu plusieurs cours de Injection de LEUSTATIN:
Infections et infestations: Choc septique. Des infections opportunistes se sont produites dans la phase aiguë du traitement.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Moelle osseuse suppression avec pancytopénie prolongée, y compris certains rapports d'aplastie anémie; anémie hémolytique (y compris anémie hémolytique auto-immune), qui l'était signalé chez des patients atteints de tumeurs malignes lymphoïdes, survenant au cours des premiers semaines après le traitement. De rares cas de syndrome myélodysplasique l'ont été signalé.
Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Lysté tumorale syndrome.
Troubles psychiatriques: Confusion (y compris désorientation).
Affections hépatobiliaires: Réversible, généralement doux augmentation de la bilirubine (peu fréquente) et des transaminases.
Affections du système nerveux: Niveau déprimé de conscience, toxicité neurologique (y compris neuropathie sensorielle périphérique, neuropathie motrice (paralysie), polyneuropathie, paraparésie); cependant, sévère une neurotoxicité a été rarement rapportée après un traitement standard schémas posologiques de cladribine.
Troubles oculaires: Conjonctivite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Infiltrats interstitiels pulmonaires (y compris infiltration pulmonaire, interstitielle maladie pulmonaire, pneumonite et fibrose pulmonaire); dans la plupart des cas, une infection l'étiologie a été identifiée.
Troubles de la peau et des tissus: Urticaire, hyperéosinophilie; Stevens-Johnson. Dans des cas isolés, épidermique toxique une nécrolyse a été rapportée chez des patients qui recevaient ou avaient récemment été traité avec d'autres médicaments (par ex., allopurinol ou antibiotiques) connus pour provoquer ces syndromes.
Troubles rénaux et urinaires: Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale).
INTERACTIONS DE DROGUES
Il n'y a aucune interaction médicamenteuse connue avec LEUSTATIN Injection. Des précautions doivent être prises si l'injection de LEUSTATIN est administrée avant, après ou en association avec d'autres médicaments connus pour provoquer immunosuppression ou myélosuppression. (voir AVERTISSEMENTS)
Catégorie de grossesse D: (voir AVERTISSEMENTS).
Expérience des essais cliniques
Effets indésirables rapportés par ≥ 1% des Patients traités par LEUSTATIN avec HCL mentionnés dans l'ensemble de données cliniques HCL (études K90-091 et L91-048, n = 576) sont indiqués dans le tableau ci-dessous.
Effets indésirables du médicament dans
≥ 1% des patients traités par LEUSTATIN dans les essais cliniques HCL
Terme préféré de la classe d'organes système | LEUSTATIN (n = 576)% |
Trouble du sang et du système lymphatique (voir également les sections AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS) | |
Anémie | 1 |
Neutropénie fébrile | 8 |
Troubles psychiatriques | |
Anxiété | 1 |
Insomnie | 3 |
Troubles du système nerveux | |
Vertiges | 6 |
Maux de tête | 14 |
Troubles cardiaques | |
Tachycardie | 2 |
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | |
La respiration semble anormale | 4 |
Toux | 7 |
Dyspnée * | 5 |
Rales | 1 |
Troubles gastro-intestinaux | |
Douleur abdominale ** | 4 |
Constipation | 4 |
Diarrhée | 7 |
Flatulence | 1 |
Nausées | 22 |
Vomissements | 9 |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | |
Ecchymose | 2 |
Hyperhidrose | 3 |
Petechiae | 2 |
Prurit | 2 |
Éruption cutanée | 16 |
Troubles musculo-squelettiques, des tissus conjonctifs et des os | |
Arthralgie | 3 |
Myalgie | 6 |
Douleur*** | 6 |
Troubles généraux et conditions du site d'administration (voir également les sections AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS) | |
Réaction du site d'administration ***** | 11 |
Asthénie | 6 |
Frissons | 2 |
Diminution de l'appétit | 8 |
Fatigue | 31 |
Malaise | 5 |
Faiblesse musculaire | 1 |
Œdème périphérique | 2 |
Pyrexia | 33 |
Blessures, empoisonnements et complications procédurales | |
Contusion | 1 |
* La dyspnée comprend la dyspnée ,
dyspnée d'effort et respiration sifflante ** La douleur abdominale comprend l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales et abdominales douleur (inférieure et supérieure) *** L'éruption cutanée comprend l'érythème, l'éruption cutanée et l'éruption cutanée (maculaire, macula-papulaire, papuleuse) prurigineux, pustuleux et érythémateux) **** La douleur comprend la douleur, les maux de dos, les douleurs thoraciques, les douleurs arthritiques, les douleurs osseuses, et douleur aux extrémités ***** La réaction au site d'administration comprend la réaction au site d'administration site du cathéter (cellulite, érythème, hémorragie et douleur) et site de perfusion réaction (érythème, œdème et douleur) |
Les données de sécurité suivantes sont basé sur 196 patients atteints de leucémie à cellules velues: la cohorte d'origine de 124 patients plus 72 patients supplémentaires inscrits dans les deux mêmes centres après la coupure d'inscription d'origine. Au mois 1 de la clinique de leucémie à cellules velues des essais, une neutropénie sévère a été notée chez 70% des patients, une fièvre de 69% et une infection a été documenté à 28%. La plupart des expériences indésirables non hématologiques étaient légères d'intensité modérée.
La myélosuppression était fréquente observé au cours du premier mois après le début du traitement. Neutropénie (ANC < 500 x 106/ L) a été noté chez 70% des patients, contre 26% chez qui il était présent initialement. Une anémie sévère (hémoglobine <8,5 g / dL) s'est développée en 37% des patients, contre 10% initialement et thrombocytopénie (plaquettes <20 x 109/ L) développé chez 12% des patients, contre 4% chez qu'il a été noté initialement.
Au cours du premier mois, 54 sur 196 les patients (28%) ont présenté des signes documentés d'infection. Infections graves (par ex., septicémie, pneumonie) ont été rapportés chez 6% de tous les patients; le le reste était léger ou modéré. Plusieurs décès étaient imputables à une infection et / ou complications liées à la maladie sous-jacente. Pendant la seconde mois, le taux global d'infection documentée était de 6%; ces infections l'étaient des infections systémiques légères à modérées et aucune infection systémique sévère n'ont été observées. Après le troisième mois, l'incidence mensuelle de l'infection était inférieure ou égale à celle-ci des mois précédant immédiatement le traitement par LEUSTATIN.
Au cours du premier mois, 11% des patients ont connu une maladie sévère fièvre (c.-à-d., ≥ 104 ° F). Les infections documentées ont été notées en moins de un tiers des épisodes fébriles. Sur les 196 patients étudiés, 19 ont été notés avoir une infection documentée au cours du mois précédant le traitement. Dans le mois après le traitement, il y a eu 54 épisodes d'infection documentée: 23 (42%) étaient bactériens, 11 (20%) étaient viraux et 11 (20%) étaient fongiques. Sept (7) sur 8 des épisodes documentés de zona se sont produits au cours du mois suivant traitement. Quatorze (14) des 16 épisodes d'infections fongiques documentées survenu au cours des deux premiers mois suivant le traitement. Presque tout cela les patients ont été traités empiriquement avec des antibiotiques. (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS)
L'analyse des sous-ensembles de lymphocytes indique ce traitement avec la cladribine est associée à une dépression prolongée du nombre de CD4. Avant traitement, le nombre moyen de CD4 était de 766 / μL. Le nombre moyen de CD4 nadir, qui survenu 4 à 6 mois après le traitement, était de 272 / μL. Quinze (15) mois après le traitement, le nombre moyen de CD4 est resté inférieur à 500 / μL. Comptes de CD8 se comportait de la même manière, bien que des dénombrements croissants aient été observés après 9 mois. Le la signification clinique de la lymphopénie CD4 prolongée n'est pas claire.
Un autre événement d'importance clinique inconnue comprend le observation de l'hypocellularité prolongée de la moelle osseuse. Cellularité de la moelle osseuse <35% a été noté après 4 mois chez 42 des 124 patients (34%) traités dans le deux essais pivots. Cette hypocellularité a été notée jusqu'au jour 1010. C'est on ne sait pas si l'hypocellularité est le résultat d'une moelle liée à la maladie fibrose ou si elle est le résultat d'une toxicité de la cladribine. Il n'y avait aucune apparente effet clinique sur la numération sanguine périphérique.
La grande majorité des éruptions cutanées étaient légères. La plupart des épisodes de les nausées étaient légères, ne s'accompagnaient pas de vomissements et ne nécessitaient pas de traitement avec des antiémétiques. Chez les patients nécessitant des antiémétiques, les nausées étaient faciles contrôlé, le plus souvent avec de la chlorpromazine.
Lorsqu'ils étaient utilisés dans d'autres contextes cliniques, les effets indésirables suivants étaient rapportés: bactérémie, cellulite, infection localisée, pneumonie, anémie, thrombocytopénie (avec saignement ou pétéchies), phlébite, purpura, crépitations, œdème localisé et œdème.
Pour une description des effets indésirables associés à l'utilisation de doses élevées chez les patients atteints de leucémie non velue, voir AVERTISSEMENTS.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalé depuis que le médicament est devenu disponible dans le commerce. Ces effets indésirables ont été rapportés principalement chez des patients ayant reçu plusieurs cours de Injection de LEUSTATIN:
Infections et infestations: Choc septique. Des infections opportunistes se sont produites dans la phase aiguë du traitement.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Moelle osseuse suppression avec pancytopénie prolongée, y compris certains rapports d'aplastie anémie; anémie hémolytique (y compris anémie hémolytique auto-immune), qui l'était signalé chez des patients atteints de tumeurs malignes lymphoïdes, survenant au cours des premiers semaines après le traitement. De rares cas de syndrome myélodysplasique l'ont été signalé.
Troubles du système immunitaire : Hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Lysté tumorale syndrome.
Troubles psychiatriques: Confusion (y compris désorientation).
Affections hépatobiliaires: Réversible, généralement doux augmentation de la bilirubine (peu fréquente) et des transaminases.
Affections du système nerveux: Niveau déprimé de conscience, toxicité neurologique (y compris neuropathie sensorielle périphérique, neuropathie motrice (paralysie), polyneuropathie, paraparésie); cependant, sévère une neurotoxicité a été rarement rapportée après un traitement standard schémas posologiques de cladribine.
Troubles oculaires: Conjonctivite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Infiltrats interstitiels pulmonaires (y compris infiltration pulmonaire, interstitielle maladie pulmonaire, pneumonite et fibrose pulmonaire); dans la plupart des cas, une infection l'étiologie a été identifiée.
Troubles de la peau et des tissus: Urticaire, hyperéosinophilie; Stevens-Johnson. Dans des cas isolés, épidermique toxique une nécrolyse a été rapportée chez des patients qui recevaient ou avaient récemment été traité avec d'autres médicaments (par ex., allopurinol ou antibiotiques) connus pour provoquer ces syndromes.
Troubles rénaux et urinaires: Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale).
Des doses élevées de LEUSTATIN ont été associées à: toxicité neurologique irréversible (paraparésie / quadriparésie), aiguë néphrotoxicité et suppression sévère de la moelle osseuse entraînant une neutropénie anémie et thrombocytopénie (voir AVERTISSEMENTS). Il n'y a pas de spécifique connu antidote au surdosage. Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre LEUSTATIN, observation attentive et mesures de soutien appropriées. Ce n'est pas savoir si le médicament peut être retiré de la circulation par dialyse ou hémofiltration.
Dans une enquête clinique, 17 patients atteints de cellules velues La leucémie et la fonction rénale normale ont été traitées pendant 7 jours avec le recommandé schéma thérapeutique de l'injection de LEUSTATIN (0,09 mg / kg / jour) en continu perfusion intraveineuse. La concentration sérique moyenne à l'état d'équilibre a été estimée à 5,7 ng / ml avec une clairance systémique estimée à 663,5 ml / h / kg lorsque LEUSTATIN a été administré par perfusion continue pendant 7 jours. En leucémie à cellules velues patients, il ne semble pas y avoir de relation entre les concentrations sériques et résultat clinique ultime.
Dans une autre étude, 8 patients atteints de tumeurs malignes hématologiques a reçu une perfusion de deux (2) heures d'injection de LEUSTATIN (0,12 mg / kg). La moyenne La concentration plasmatique de fin de perfusion de LEUSTATIN était de 48 ± 19 ng / mL. Pour 5 d'entre eux patients, la disparition de LEUSTATIN pourrait être décrite par a déclin biphasique ou triphasique. Pour ces patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie terminale moyenne était de 5,4 heures. Valeurs moyennes pour la clairance et le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 978 ± 422 ml / h / kg et de 4,5 ± 2,8 L / kg respectivement.
Concentration plasmatique de cladribine après intraveineuse l'administration diminue de façon multi-exponentielle avec une demi-vie moyenne de 6,7 +/- 2,5 heures. En général, le volume apparent de distribution de la cladribine est environ 9 L / kg, ce qui indique une distribution importante dans les tissus corporels.
La cladribine pénètre dans le liquide céphalorachidien. Un rapport indique que les concentrations sont d'environ 25% de celles du plasma.
LEUSTATIN est lié à environ 20% aux protéines plasmatiques.
Sauf pour une certaine compréhension du mécanisme du cellulaire toxicité, aucune autre information n'est disponible sur le métabolisme de LEUSTATIN in humains. Une moyenne de 18% de la dose administrée aurait été excrété dans l'urine des patients atteints de tumeurs solides pendant une période continue de 5 jours perfusion intraveineuse de 3,5 à 8,1 mg / m2/ jour de LEUSTATIN. L'effet de l'insuffisance rénale et hépatique lors de l'élimination de la cladribine ne l'a pas été étudié chez l'homme.