Lipantil Supra

Lipantil Supra 160 mg Les comprimés sont indiqués en complément de l'alimentation et d'autres traitements non pharmacologiques (par ex. exercice, réduction de poids) pour les éléments suivants:

- Traitement de l'hypertriglycéridémie sévère avec ou sans faible cholestérol HDL.

- Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

- Hyperlipidémie mixte chez les patients à haut risque cardiovasculaire en plus d'une statine lorsque les triglycérides et le cholestérol HDL ne sont pas contrôlés de manière adéquate.

Hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie mixte

Lipantil Supra est indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire pour réduire le cholestérol lipoprotéique à faible densité (LDL-C) élevé, le cholestérol total (total-c), les triglycérides (TG) et l'apoloprotéine B (Apo B), et pour augmenter la lipoprotéine à haute densité cholestérol (HDL-C) chez les patients adultes atteints d'hypercholestérol primaire ou mixte.

Hypertriglycéridémie sévère

Lipantil Supra est également indiqué comme traitement d'appoint au régime alimentaire pour le traitement des patients adultes atteints d'hypertriglycéridémie sévère. L'amélioration du contrôle glycémique chez les patients diabétiques présentant une chylomicronémie à jeun évitera généralement le besoin d'intervention pharmacologique.

Niveaux sensiblement élevés de triglycérides sériques (par ex. > 2 000 mg / dL) peut augmenter le risque de développer une pancréatite. L'effet du traitement par fénofibrate sur la réduction de ce risque n'a pas été suffisamment étudié.

Limitations d'utilisation importantes

Il n'a pas été démontré que le fénofibrate à une dose équivalente à 150 mg de Lipantil Supra réduit la morbidité et la mortalité des maladies coronariennes dans 2 grands essais contrôlés randomisés de patients atteints de diabète sucré de type 2.

Posologie:

Adultes: La dose recommandée est d'un comprimé contenant 160 mg de Lipantil Supra pris une fois par jour. Les patients qui prennent actuellement une capsule Lipantil Supra 200 mg peuvent être remplacés par un comprimé Lipantil Supra 160 mg sans autre ajustement posologique.

Patients âgés (> 65 ans): Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La dose habituelle est recommandée, à l'exception d'une diminution de la fonction rénale avec un taux de filtration glomérulaire estimé <60 ml / min / 1,73 m2 (voir Patients atteints d'insuffisance rénale).

Patients atteints d'insuffisance rénale : Lipantil Supra ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale sévère, définie comme eGFR <30 ml / min pour 1,73 m2,.

Si l'eGFR se situe entre 30 et 59 ml / min pour 1,73 m2, la dose de Lipantil Supra ne doit pas dépasser 100 mg standard ou 67 mg micronisé une fois par jour.

Si, pendant le suivi, l'eGFR diminue de façon persistante à <30 ml / min pour 1,73 m2, Lipantil Supra doit être arrêté.

Population pédiatrique: L'innocuité et l'efficacité de Lipantil Supra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation de Lipantil Supra n'est pas recommandée chez les sujets pédiatriques de moins de 18 ans.

Maladie hépatique: Les patients atteints d'une maladie hépatique n'ont pas été étudiés.

Les mesures alimentaires initiées avant le traitement doivent être poursuivies.

Si après plusieurs mois d'administration de Lipantil Supra (par ex. 3 mois) les taux sériques de lipides n'ont pas été réduits de manière satisfaisante, des mesures thérapeutiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

Mode d'administration: Les comprimés doivent être avalés entiers pendant un repas.

Informations posologiques

Les capsules Lipantil Supra doivent être administrées avec les repas, optimisant ainsi l'absorption du médicament.

Il faut conseiller aux patients d'avaler des gélules de Lipantil Supra entières. Ne pas ouvrir, écraser, dissoudre ou mâcher les gélules.

Les patients doivent être placés dans un régime hypolipidémiant approprié avant de recevoir Lipantil Supra, et doivent poursuivre ce régime pendant le traitement par Lipantil Supra.

Le traitement initial de la dyslipidémie est une thérapie alimentaire spécifique au type d'anomalie des lipoprotéines. L'excès de poids corporel et l'apport alcoolique excessif peuvent être des facteurs importants de l'hypertriglycéridémie et doivent être traités avant tout traitement médicamenteux. L'exercice physique peut être une mesure accessoire importante. Les maladies contribuant à l'hyperlipidémie, telles que l'hypothyroïdie ou le diabète sucré, doivent être recherchées et traitées de manière adéquate. La thérapie aux œstrogènes, les diurétiques thiazidiques et les bêta-bloquants sont parfois associés à des augmentations massives des triglycérides plasmatiques, en particulier chez les sujets atteints d'hypertriglycéridémie familiale. Dans de tels cas, l'arrêt de l'agent étiologique spécifique peut éviter la nécessité d'un traitement médicamenteux spécifique de l'hypertriglycéridémie.

La détermination périodique des lipides sériques doit être obtenue pendant le traitement initial afin d'établir la dose efficace la plus faible de Lipantil Supra. Le traitement doit être retiré chez les patients qui n'ont pas de réponse adéquate après deux mois de traitement avec la dose maximale recommandée de 150 mg par jour.

Il convient d'envisager de réduire la posologie de Lipantil Supra si les taux de lipides tombent nettement en dessous de la plage cible.

Hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie mixte

La dose de Lipantil Supra est de 150 mg une fois par jour.

Hypertriglycéridémie sévère

La dose initiale est de 50 à 150 mg par jour. La posologie doit être individualisée en fonction de la réponse du patient et doit être ajustée si nécessaire après une détermination répétée des lipides à des intervalles de 4 à 8 semaines.

La dose maximale de Lipantil Supra est de 150 mg une fois par jour.

Fonction rénale altérée

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par Lipantil Supra doit être initié à une dose de 50 mg par jour et augmenté uniquement après évaluation des effets sur la fonction rénale et les taux de lipides à cette dose.

L'utilisation de Lipantil Supra doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients gériatriques

La sélection de la dose pour les personnes âgées doit être effectuée en fonction de la fonction rénale.

- insuffisance hépatique (y compris cirrhose biliaire),

- insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé <30 ml / min / 1,73 m2),

- des enfants,

- hypersensibilité à Lipantil Supra ou à tout composant de ce médicament,

- réaction photoallergique ou phototoxique connue pendant le traitement par les fibrates ou le kétoprofène,

- maladie de la vésicule biliaire.

Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception de la pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère

Lipantil Supra est contre-indiqué dans :

• les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux recevant une dialyse.
• les patients atteints d'une maladie hépatique active, y compris ceux atteints de cirrhose biliaire primaire et d'anomalies inexpliquées de la fonction hépatique persistante.
• patients atteints d'une maladie préexistante de la vésicule biliaire.
• patients présentant une hypersensibilité connue au fénofibrate ou à l'acide fénofibrique.
• mères allaitantes.

Fonction hépatique:

Comme pour les autres agents hypolipidémiants, des augmentations ont été rapportées des taux de transaminases chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations étaient transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de surveiller les niveaux de transaminases tous les 3 mois au cours des 12 premiers mois de traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent une augmentation des taux de transaminases et le traitement doit être interrompu si les niveaux d'ASAT et d'ALAT augmentent à plus de 3 fois la limite supérieure de la plage normale ou 100 UI

Pancréatite:

Une pancréatite a été rapportée chez des patients prenant Lipantil Supra Cette occurrence peut représenter un échec d'efficacité chez des patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère, un effet médicamenteux direct ou un phénomène secondaire médié par la formation de calculs ou de boues dans les voies biliaires, entraînant l'obstruction du lipides commun .

Muscle:

Une toxicité musculaire, y compris de très rares cas de rhabdomyolyse, a été rapportée avec l'administration de fibrates et d'autres agents hypolipidémiants. L'incidence de ce trouble augmente en cas d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale antérieure. La toxicité musculaire doit être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, une myosite, des crampes musculaires et une faiblesse et / ou des augmentations marquées de la CPK (niveaux dépassant 5 fois la plage normale). Dans de tels cas, le traitement par Lipantil Supra doit être arrêté.

Les patients présentant des facteurs prédisposants pour la myopathie et / ou la rhabdomyolyse, y compris l'âge de plus de 70 ans, les antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, d'insuffisance rénale, d'hypothyroïdie et d'apport élevé en alcool, peuvent présenter un risque accru de développer une rhabdomyolyse. Pour ces patients, les avantages et les risques putatifs du traitement par Lipantil Supra doivent être soigneusement pesés.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, en particulier dans les cas de maladie musculaire préexistante. Par conséquent, la co-prescription de Lipantil Supra avec une statine doit être réservée aux patients atteints de dyslipidémie combinée sévère et de risque cardiovasculaire élevé sans antécédents de maladie musculaire.

Cette thérapie combinée doit être utilisée avec prudence et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité musculaire.

Pour les patients hyperlipidémiques prenant des œstrogènes ou des contraceptifs contenant des œstrogènes, il convient de vérifier si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (élévation possible des valeurs lipidiques causées par l'œstrogène oral).

Étant donné que les comprimés de Lipantil Supra 160 mg contiennent du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Fonction rénale:

Lipantil Supra est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère.

Lipantil Supra doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit être ajustée chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé est de 30 à 59 ml / min / 1,73 m2.

Des élévations réversibles de la créatinine sérique ont été rapportées chez des patients recevant Lipantil Supra en monothérapie ou co-administrés avec des statines. Les élévations de la créatinine sérique étaient généralement stables au fil du temps, sans preuve d'augmentation continue de la créatinine sérique avec un traitement long et avaient tendance à revenir à la ligne de base après l'arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients ont eu une augmentation de la créatinine par rapport à la valeur initiale supérieure à 30 µmol / L avec Lipantil Supra et simvastatine co-administrés contre 4,4% avec la statine en monothérapie. 0,3% des patients recevant une co-administration ont présenté des augmentations cliniquement pertinentes de la créatinine à des valeurs> 200 µmol / L

Le traitement doit être interrompu lorsque le niveau de créatinine est supérieur de 50% à la limite supérieure de la normale.

Il est recommandé de mesurer la créatinine au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement et périodiquement par la suite.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Morbidité et mortalité des maladies coronariennes

L'effet de Lipantil Supra sur la morbidité et la mortalité coronariennes et la mortalité non cardiovasculaire n'a pas été établi.

L'essai Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez le lipide diabétique (ACCORD Lipid) était une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 5518 patients atteints de diabète sucré de type 2 sous statine de fond traités par fénofibrate. La durée moyenne du suivi était de 4,7 ans. La thérapie combinée Fénofibrate plus statine a montré une réduction non significative du risque relatif de 8% dans le résultat principal des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), un composite d'infarctus du myocarde non mortel, d'un AVC non mortel et de décès par maladie cardiovasculaire (rapport de risque [HR] 0,92, IC 95% 0,79-1,08-1,08) 2. Dans une analyse de sous-groupe de genre, le rapport de risque pour MACE chez les hommes recevant une thérapie combinée par rapport à la monothérapie à la statine était de 0,82 (IC à 95% 0,69-0,99), et le rapport de risque pour MACE chez les femmes recevant une thérapie combinée par rapport à la monothérapie à la statine était de 1,38 (IC à 95% 0,98%). La signification clinique de cette découverte de sous-groupe n'est pas claire.

L'étude sur l'intervention en fénofibrate et l'abaissement des événements dans le diabète (FIELD) était une étude randomisée de 5 ans contrôlée contre placebo portant sur 9795 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par fénofibrate. Le fénofibrate a démontré une réduction relative non significative de 11% du résultat primaire des événements coronariens de maladies cardiaques (rapport de risque [HR] 0,89, IC 95% 0,75-1,05, p = 0,16) et une réduction significative de 11% du résultat secondaire de total événements de maladies cardiovasculaires (HR 0,89 [0,80,80,80-. Il y a eu une augmentation non significative de 11% (HR 1,11 [0,95, 1,29], p = 0,18) et 19% (HR 1,19 [0,90, 1,57], p = 0,22) de la mortalité cardiaque totale et coronaire, respectivement, avec le fénofibrate par rapport au placebo.¹

En raison des similitudes chimiques, pharmacologiques et cliniques entre le fénofibrate, le clofibrate et le gemfibrozil, les résultats indésirables dans 4 grandes études cliniques randomisées contrôlées contre placebo avec ces autres médicaments sur le fibrate peuvent également s'appliquer à Lipantil Supra.

Dans le Coronary Drug Project, une grande étude sur des patients post-infarctus du myocarde traités pendant 5 ans avec du clofibrate, il n'y avait aucune différence de mortalité observée entre le groupe clofibrate et le groupe placebo. Il y avait cependant une différence dans le taux de cholélithiase et de cholécystite nécessitant une intervention chirurgicale entre les deux groupes (3,0% contre. 1,8%).

Dans une étude menée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 5000 sujets sans maladie coronarienne connue ont été traités par placebo ou clofibrate pendant 5 ans et suivis pendant un an supplémentaire. Il y avait une mortalité toutes causes confondues statistiquement significative et ajustée selon l'âge dans le groupe clofibrate par rapport au groupe placebo (5,70% contre. 3,96%, p = <0,01). L'excès de mortalité est dû à une augmentation de 33% des causes non cardiovasculaires, notamment la malignité, les complications post-cholécystectomiques et la pancréatite. Cela semble confirmer le risque plus élevé de maladie de la vésicule biliaire observé chez les patients traités par le clofibrate étudiés dans le cadre du projet de médicament coronaire.

L'étude du cœur d'Helsinki était une grande étude (n = 4081) sur des hommes d'âge moyen sans antécédents de maladie coronarienne. Les sujets ont reçu un placebo ou un gemfibrozil pendant 5 ans, avec une extension ouverte de 3,5 ans par la suite. La mortalité totale était numériquement plus élevée dans le groupe de randomisation gemfibrozil mais n'a pas atteint de signification statistique (p = 0,19, intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif G: P = 0,91-1,64). Bien que les décès par cancer aient tendance à augmenter dans le groupe gemfibrozil (p = 0,11), les cancers (à l'exclusion du carcinome basocellulaire) ont été diagnostiqués avec une fréquence égale dans les deux groupes d'étude. En raison de la taille limitée de l'étude, le risque relatif de décès d'une cause n'a pas été démontré différent de celui observé dans les données de suivi sur 9 ans de l'étude de l'OMS (RR = 1,29).

Un élément de prévention secondaire de l'étude cardiaque d'Helsinki a recruté des hommes d'âge moyen exclus de l'étude de prévention primaire en raison d'une maladie coronarienne connue ou suspectée. Les sujets ont reçu du gemfibrozil ou un placebo pendant 5 ans. Bien que les décès cardiaques aient tendance à augmenter dans le groupe gemfibrozil, cela n'était pas statistiquement significatif (rapport de risque 2,2, intervalle de confiance à 95%: 0,94-5,05).

Muscle squelettique

Les fibrates augmentent le risque de myopathie et ont été associés à la rhabdomyolyse. Le risque de toxicité musculaire grave semble augmenter chez les patients âgés et chez les patients diabétiques, d'insuffisance rénale ou d'hypothyroïdie.

Les données des études observationnelles indiquent que le risque de rhabdomyolyse augmente lorsque les fibrates, en particulier le gemfibrozil, sont co-administrés avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine). La combinaison doit être évitée à moins que le bénéfice de nouvelles modifications des niveaux de lipides ne l'emporte probablement sur le risque accru de cette combinaison de médicaments.

La myopathie doit être envisagée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité ou une faiblesse musculaire et / ou des élévations marquées des taux de créatine phosphokinase (CPK).

Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse inexpliquées, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre. Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être évalués chez les patients signalant ces symptômes, et le traitement par Lipantil Supra doit être interrompu si des taux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée.

Des cas de myopathie, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec des fénofibrates co-administrés avec de la colchicine, et la prudence est de mise lors de la prescription de fénofibrate avec de la colchicine.

Fonction hépatique

Le fénofibrate à des doses équivalentes à 100 mg à 150 mg de Lipantil Supra par jour a été associé à une augmentation des transaminases sériques [AST (SGOT) ou ALT (SGPT)]. Dans une analyse groupée de 10 essais contrôlés contre placebo de fénofibrate, une augmentation à> 3 fois la limite supérieure de l'ALAT est survenue chez 5,3% des patients prenant du fénofibrate contre 1,1% des patients traités par placebo. L'incidence des augmentations des transaminases observées avec le traitement par le fénofibrate peut être liée à la dose. Lorsque les déterminations de transaminases ont été suivies soit après l'arrêt du traitement, soit pendant la poursuite du traitement, un retour aux limites normales a généralement été observé.

Une hépatite hépatocellulaire et cholestatique chronique active associée au traitement par le fénofibrate a été rapportée après des expositions de semaines à plusieurs années. Dans de très rares cas, une cirrhose a été rapportée en association avec une hépatite active chronique.

Une surveillance de base et régulière des tests hépatiques, y compris l'ALAT, doit être effectuée pendant la durée du traitement par Lipantil Supra, et le traitement doit être interrompu si les taux d'enzymes persistent au-dessus de trois fois la limite normale.

Créatinine sérique

Des élévations de la créatinine sérique ont été rapportées chez des patients sous fénofibrate. Ces élévations ont tendance à revenir à la ligne de base après l'arrêt du fénofibrate. La signification clinique de ces observations est inconnue. Surveiller la fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale prenant Lipantil Supra. Une surveillance rénale doit également être envisagée pour les patients prenant Lipantil Supra et sont à risque d'insuffisance rénale, tels que les personnes âgées et les patients diabétiques.

Cholélithiase

Le fénofibrate, comme le clofibrate et le gemfibrozil, peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, entraînant une cholélithiase. Si une cholélithiase est suspectée, des études sur la vésicule biliaire sont indiquées. Le traitement par Lipantil Supra doit être interrompu si des calculs biliaires sont trouvés.

Coumarin Anticoagulants

La prudence s'impose lorsque Lipantil Supra est administré en association avec des anticoagulants coumarins. Lipantil Supra peut potentialiser les effets anticoagulants de ces agents, entraînant une prolongation du temps de prothrombine / rapport international normalisé (PT / INR). Pour prévenir les complications hémorragiques, une surveillance fréquente du PT / INR et un ajustement de la dose de l'anticoagulant sont recommandés jusqu'à ce que le PT / INR se soit stabilisé.

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée chez des patients prenant du fénofibrate, du gemfibrozil et du clofibrate. Cette occurrence peut représenter un échec d'efficacité chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère, d'un effet médicamenteux direct ou d'un phénomène secondaire médié par la formation de pierres ou de boues des voies biliaires avec obstruction du canal biliaire commun.

Changements hématologiques

Des diminutions légères à modérées de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des globules blancs ont été observées chez les patients après le début du traitement par le fénofibrate. Cependant, ces niveaux se stabilisent pendant l'administration à long terme. Une thrombocytopénie et une agranulocytose ont été rapportées chez des personnes traitées par le fénofibrate. Une surveillance périodique du nombre de globules rouges et blancs est recommandée pendant les 12 premiers mois de l'administration de Lipantil Supra.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aiguës, y compris des éruptions cutanées sévères telles que le syndrome de Steven-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique nécessitant une hospitalisation des patients et un traitement par des stéroïdes ont été rapportées chez des personnes traitées par le fénofibrate. L'urticaire a été vue en 1.1 contre. 0% et éruption cutanée en 1,4 contre. 0,8% des patients atteints de fénofibrate et de placebo respectivement dans les essais contrôlés.

Maladie vénothromboembolique

Dans l'essai FIELD, une embolie pulmonaire (PE) et une thrombose veineuse profonde (TVP) ont été observées à des taux plus élevés dans le fénofibrate que dans le groupe traité par placebo. Sur 9 795 patients inscrits au FIELD, 4 900 dans le groupe placebo et 4 895 dans le groupe fénofibrate. Pour le DVT, il y a eu 48 événements (1%) dans le groupe placebo et 67 (1%) dans le groupe fénofibrate (p = 0,074); et pour PE, il y a eu 32 (0,7%) événements dans le groupe placebo et 53 (1%) dans le groupe fénofibrate (p = 0,0,0222).

Dans le projet de médicament coronaire, une proportion plus élevée du groupe clofibrate a connu une embolie pulmonaire ou une thrombophlébite mortelle ou non mortelle définie ou suspectée que le groupe placebo (5,2% contre. 3,3% à 5 ans; p <0,01).

Diminutions paradoxales des niveaux de cholestérol HDL

Des rapports d'essais cliniques et post-commercialisation ont fait état de fortes diminutions des taux de cholestérol HDL (aussi faibles que 2 mg / dL) survenant chez des patients diabétiques et non diabétiques initiés au traitement par fibrate. La diminution du HDL-C se reflète dans une diminution de l'apolipoprotéine A1. Cette diminution s'est produite dans les 2 semaines à quelques années suivant le début du traitement par le fibrate. Les niveaux de HDL-C restent déprimés jusqu'à ce que le traitement par fibrate ait été retiré; la réponse au retrait du traitement par fibrate est rapide et soutenue. La signification clinique de cette diminution du HDL-C est inconnue. Il est recommandé de vérifier les niveaux de HDL-C dans les premiers mois suivant le début du traitement par fibrate. Si un niveau de HDL-C gravement déprimé est détecté, le traitement par fibrate doit être retiré et le niveau de HDL-C surveillé jusqu'à ce qu'il soit revenu à la ligne de base, et le traitement par fibrate ne doit pas être relancé.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

La sécurité des femmes enceintes n'a pas été établie. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le fénofibrate chez la femme enceinte. Le fénofibrate ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Chez les rats femelles ayant reçu des doses alimentaires orales de 15, 75 et 300 mg / kg / jour de fénofibrate à partir de 15 jours avant l'accouplement par sevrage, une toxicité maternelle a été observée à 0,3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD), sur la base de la surface corporelle comparaisons; mg / m².

Chez les rates gravides ayant reçu des doses alimentaires orales de 14, 127 et 361 mg / kg / jour à partir du jour de gestation 6-15 pendant la période d'organogenèse, aucun résultat de développement indésirable n'a été observé à 14 mg / kg / jour (moins de 1 fois le MRHD, basé sur des comparaisons de la surface corporelle; mg / m²). À des multiples plus élevés de doses humaines, des signes de toxicité maternelle ont été observés.

Chez les lapines gravides ayant reçu des doses de gavage oral de 15, 150 et 300 mg / kg / jour à partir du jour de gestation 6-18 pendant la période d'organogenèse et autorisées à délivrer, des portées avortées ont été observées à 150 mg / kg / jour (10 fois le MRHD, basé sur des comparaisons de la surface corporelle: mg / m²). Aucun résultat sur le développement n'a été observé à 15 mg / kg / jour (à moins de 1 fois le MRHD, sur la base de comparaisons de surface corporelle; mg / m²).

Chez les rates gravides ayant reçu des doses alimentaires orales de 15, 75 et 300 mg / kg / jour du jour de gestation 15 au jour de lactation 21 (sevrage), une toxicité maternelle a été observée à moins de 1 fois le MRHD, sur la base de comparaisons de la surface corporelle; mg / m².

Mères infirmières

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé chez les mères allaitantes. Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Le fénofibrate est considérablement excrété par les reins et le risque d'effets indésirables de ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés ont une incidence plus élevée d'insuffisance rénale, la sélection de la dose pour les personnes âgées doit être effectuée en fonction de la fonction rénale. L'exposition au fénofibrate n'est pas influencée par l'âge. Les patients âgés ayant une fonction rénale normale ne doivent pas nécessiter de modification de la dose. Envisagez de surveiller la fonction rénale chez les patients âgés prenant Lipantil Supra.

Insuffisance rénale

L'utilisation de Lipantil Supra doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Une réduction de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La surveillance de la fonction rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale est recommandée.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Lipantil Supra n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les fréquences des événements indésirables sont classées en haut de la page: Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, <1/10), Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100), Rare (> 1/10 000, <1/1 000), très rare (0

Gastro-intestinal:

Fréquent: troubles digestifs, gastriques ou intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulences) d'intensité modérée

Peu fréquent: pancréatite *

Affections hépato-biliaires:

Fréquent: niveaux modérément élevés de transaminases sériques (voir Précautions particulières d'utilisation).

Peu fréquent: développement de calculs biliaires

Très rare: épisodes d'hépatite. Lorsque les symptômes (par ex. jaunisse, prurit) indiquant une hépatite, des tests de laboratoire doivent être effectués pour vérification et Lipantil Supra doit être arrêté, le cas échéant (voir Mises en garde spéciales).

Système cardiovasculaire:

Peu fréquent: thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde *)

Trouble de la peau et des tissus sous-cutanés:

Peu fréquent: éruptions cutanées, prurit, urticaire ou réactions de photosensibilité.

Rare: alopécie

Très rare: photosensibilité cutanée avec érythème, vésiculation ou nodulation sur des parties de la peau expose au soleil ou à la lumière artificielle (par ex. lampe solaire) dans des cas individuels (même après plusieurs mois d'utilisation simple)

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os:

Rare: myalgie diffuse, myosite, crampes musculaires et faiblesse

Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Rare: diminution de l'hémoglobine et des leucocytes

Trouble du système nerveux:

Rare: asthénie sexuelle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales.

Fréquence indéterminée: pneumopathies interstitielles

Enquête

Peu fréquent: augmentation de la créatinine sérique et de l'urée

* Dans l'étude FIELD, un essai randomisé contrôlé par placebo réalisé chez 9795 patients atteints de diabète sucré de type II, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez des patients recevant Lipantil Supra vers des patients recevant un placebo. (0,8% contre 05% p = 0,031. Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative a été rapportée dans l'incidence de l'embolie pulmonaire (0,7% dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe Lipantil Supra; p = 0,022) et une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo 1,0% [48/4900 patients] contre Lipantil Supra 1,4% [67/4895 patients] p = 0,074)

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter le taux observé dans la pratique clinique.

Les effets indésirables rapportés par 2% ou plus des patients traités par fénofibrate (et supérieur au placebo) au cours des essais contrôlés versus placebo en double aveugle, quelle que soit la causalité, sont répertoriés dans le tableau 1 ci-dessous. Des événements indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5,0% des patients traités par fénofibrate et 3,0% traités par placebo. L'augmentation des tests de la fonction hépatique a été l'événement le plus fréquent, provoquant l'arrêt du traitement par fénofibrate chez 1,6% des patients dans des essais en double aveugle.

Tableau 1: Effets indésirables signalés par 2% ou plus des patients traités par le fénofibrate et supérieurs au placebo au cours des essais contrôlés par placebo en double aveugle

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du fénofibrate: myalgie, rhabdomyolyse, pancréatite, insuffisance rénale aiguë, spasme musculaire, hépatite, cirrhose, anémie, arthralgie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, diminution des globules blancs, asthénie et taux de cholestérol HDL gravement déprimé. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Aucun cas de surdosage n'a été signalé. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si une surdose est suspectée, traiter de manière symptomatique et instituer des mesures de soutien appropriées au besoin. Lipantil Supra ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Il n'y a pas de traitement spécifique pour un surdosage avec Lipantil Supra. Des soins de soutien généraux au patient sont indiqués, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique, en cas de surdosage. Si cela est indiqué, l'élimination du médicament non absorbé doit être obtenue par vomissements ou lavage gastrique. Les précautions habituelles doivent être observées pour maintenir les voies respiratoires. Le fénofibrate étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne doit pas être envisagée.

Agents réducteurs / fibres de cholestérol et de triglycérides sériques / Fibrates.

Code ATC: C10 AB 05

Lipantil Supra est un dérivé d'acide fibrique dont les effets modificateurs lipidiques rapportés chez l'homme sont médiés par l'activation du récepteur activé du peroxysome proliférateur type alpha (PPARÎ ±).

Grâce à l'activation de PPARÎ ±, Lipantil Supra augmente la lipolyse et l'élimination des particules riches en triglycérides athérogènes du plasma en activant la lipoprotéine lipase et en réduisant la production d'apoprotéine CIII. L'activation de PPARÎ ± induit également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII

Les effets énoncés ci-dessus de Lipantil Supra sur les lipoprotéines conduisent à une réduction des fractions à très faible et faible densité (VLDL et LDL) contenant de l'apoprotéine B et à une augmentation de la fraction lipoprotéique à haute densité (HDL) contenant de l'apoprotéine AI et AII

De plus, grâce à la modulation de la synthèse et au catabolisme des fractions VLDL, Lipantil Supra augmente la clairance LDL et réduit les petites LDL denses, dont les niveaux sont élevés dans le phénotype de la lipoprotéine athérogène, un trouble courant chez les patients à risque de maladie coronarienne.

Au cours des essais cliniques avec Lipantil Supra, le cholestérol total a été réduit de 20 à 25%, les triglycérides de 40 à 55% et le cholestérol HDL a été augmenté de 10 à 30%.

Chez les patients hypercholestérolémiques, où les taux de cholestérol LDL sont réduits de 20 à 35%, l'effet global sur le cholestérol entraîne une diminution des rapports du cholestérol total au cholestérol HDL, Cholestérol LDL au cholestérol HDL, ou Apo B à Apo AI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.

En raison de son effet significatif sur le cholestérol LDL et les triglycérides, le traitement par Lipantil Supra doit être bénéfique chez les patients hypercholestérolémiques avec ou sans hypertriglycéridémie, y compris l'hyperlipoprotéinémie secondaire telle que le diabète sucré de type 2.

À l'heure actuelle, aucun résultat d'essais cliniques contrôlés à long terme n'est disponible pour démontrer l'efficacité de Lipantil Supra dans la prévention primaire ou secondaire des complications athérosclérotiques.

Les dépôts extravasculaires de cholestérol (xanthome tendineux et tubéreux) peuvent être nettement réduits voire entièrement éliminés pendant le traitement par Lipantil Supra.

Les patients présentant des niveaux élevés de fibrinogène traités par Lipantil Supra ont montré des réductions significatives de ce paramètre, tout comme ceux avec des niveaux élevés de Lp (a). D'autres marqueurs inflammatoires tels que la protéine réactive C sont réduits avec le traitement par Lipantil Supra.

L'effet uricosurique de Lipantil Supra conduisant à une réduction des taux d'acide urique d'environ 25% devrait être un avantage supplémentaire chez les patients dyslipidémiques atteints d'hyperuricémie.

Il a été démontré que Lipantil Supra possède un effet anti-agrégatoire sur les plaquettes chez les animaux et dans une étude clinique, qui a montré une réduction de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, l'acide arachidonique et l'épinéphrine.

Il est prouvé que le traitement par les fibrates peut réduire les événements de maladies coronariennes, mais il n'a pas été démontré qu'ils diminuent la mortalité toutes causes confondues dans la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.

L'essai lipidique Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) était une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 5518 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par Lipantil Supra en plus de simvastatine. Le traitement par Lipantil Supra plus simvastatine n'a montré aucune différence significative par rapport à la monothérapie par simvastatine dans le résultat primaire composite de l'infarctus du myocarde non mortel, de l'AVC non mortel et de la mort cardiovasculaire (rapport de risque [HR] 0,92, IC à 95% 0,79-1,08, p = 4; réduction du risque absolu4%. Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux du tertile le plus bas de HDL-C (¤34 mg / dl ou 0,88 mmol / L) et le plus haut tertile de TG (> 204 mg / dl ou 2,3 mmol / L) au départ, Le traitement par Lipantil Supra plus simvastatine a démontré une réduction relative de 31% par rapport à la monothérapie par simvastatine pour le résultat primaire composite (rapport de risque [HR] 0,69, IC à 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu: 4,95%). Une autre analyse de sous-groupe prédéfinie a identifié une interaction statistiquement significative entre le traitement et le sexe (p = 0,01) indiquant un bénéfice possible du traitement de la thérapie combinée chez les hommes (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé pour le résultat primaire chez les femmes traitées par association thérapie par rapport à la simvastatine en monothérapie (p = 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie susmentionné, mais il n'y avait pas non plus de preuve claire de bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par Lipantil Supra plus simvastatine, et un effet nocif possible dans ce sous-groupe ne pouvait être exclu.

Des niveaux élevés de c total, de LDL-C et d'apo B et des niveaux réduits de HDL-C et de son complexe de transport, Apo AI et Apo AII, sont des facteurs de risque d'athérosclérose. Les investigations épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de c total, de LDL-C et de triglycérides, et inversement avec le niveau de HDL-C. L'effet indépendant de l'augmentation du HDL-C ou de la réduction des triglycérides (TG) sur le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

L'acide fénofibrique, le métabolite actif du fénofibrate, produit des réductions du cholestérol total, du cholestérol LDL, de l'apolipoprotéine B, des triglycérides totaux et des lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL) chez les patients traités. De plus, le traitement par fénofibrate entraîne une augmentation de la lipoprotéine à haute densité (HDL) et des apolipoprotéines AI et AII

Lipantil Supra 160 mg est un comprimé contenant 160 mg de Lipantil Supra micronisé et est suprabioavailable (biodisponibilité plus grande) par rapport aux formulations précédentes.

Absorption: Concentrations plasmatiques maximales (C_max) survient dans les 4 à 5 heures suivant l'administration orale. Les concentrations plasmatiques sont stables pendant le traitement continu chez un individu donné.

L'absorption de Lipantil Supra est augmentée lorsqu'il est administré avec de la nourriture.

Distribution: L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique (plus de 99%).

Demi-vie plasmatique: La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est d'environ 20 heures.

Métabolisme et excrétion : Aucun Lipantil Supra inchangé ne peut être détecté dans le plasma où le métabolite principal est l'acide fénofibrique. Le médicament est excrété principalement dans l'urine. Pratiquement tout le médicament est éliminé dans les 6 jours. Lipantil Supra est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son conjugué glucuroconjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique totale apparente de l'acide fénofibrique n'est pas modifiée.

Des études cinétiques après l'administration d'une dose unique et un traitement continu ont démontré que le médicament ne s'accumule pas. L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.

L'étendue et le taux d'absorption de l'acide fénofibrique après administration de 150 mg de capsules Lipantil Supra sont équivalents dans des conditions d'alimentation faible en matières grasses et riches en matières grasses à 160 mg de comprimés TriCor®.

Le fénofibrate est un promédicament de l'acide fénofibrique à fraction chimique active. Le fénofibrate est converti par hydrolyse ester dans le corps en acide fénofibrique qui est le constituant actif mesurable dans la circulation. Dans une étude de biodisponibilité avec des gélules de Lipantil Supra à 200 mg, après administration d'une dose unique, la concentration plasmatique (ASC) pour le composé d'origine fénofibrate était d'environ 40 μg / ml contre 204 μg / ml pour le métabolite, l'acide fénofibrique. Dans la même étude, la demi-vie était de 0,91 heure pour le composé d'origine contre 16,76 heures pour le métabolite.

Absorption

La biodisponibilité absolue du fénofibrate ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés à l'injection. Cependant, le fénofibrate est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale chez des volontaires sains, environ 60% d'une dose unique de fénofibrate radiomarqué est apparue dans l'urine, principalement sous forme d'acide fénofibrique et de son conjugué glucuronate, et 25% a été excrétée dans les fèces. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide fénofibrique se produisent dans les 5 heures environ suivant l'administration orale.

L'absorption du fénofibrate est augmentée lorsqu'il est administré avec de la nourriture. Avec Lipantil Supra, le degré d'absorption est augmenté d'environ 58% et 25% dans des conditions d'alimentation riche en graisses et en matières grasses par rapport aux conditions de jeûne, respectivement.

Dans une étude de biodisponibilité à dose unique et à doses multiples avec des gélules de Lipantil Supra à 200 mg, le degré d'absorption (ASC) de l'acide fénofibrique, le principal métabolite du fénofibrate, était 42% plus élevé à l'état d'équilibre par rapport à l'administration à dose unique. Le taux d'absorption (Cmax) de l'acide fénofibrique était 73% plus élevé après administration à doses multiples qu'après administration à dose unique.

Le degré d'absorption de Lipantil Supra en termes de valeur ASC de l'acide fénofibrique a augmenté de manière moins que proportionnelle tandis que le taux d'absorption en termes de valeur Cmax de l'acide fénofibrique a augmenté proportionnellement par rapport à la dose.

Distribution

Lors de doses multiples de fénofibrate, l'état d'équilibre de l'acide fénofibrique est atteint après 5 jours. Les concentrations plasmatiques d'acide fénofibrique à l'état d'équilibre sont légèrement supérieures à celles qui suivent une dose unique. La liaison aux protéines sériques était d'environ 99% chez les sujets normaux et hyperlipidémiques.

Métabolisme

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en métabolite actif, l'acide fénofibrique; un fénofibrate inchangé est détecté à de faibles concentrations plasmatiques par rapport à l'acide fénofibrique pendant la majeure partie de la dose unique et à plusieurs périodes d'administration.

L'acide fénofibrique est principalement conjugué à l'acide glucuronique puis excrété dans l'urine. Une petite quantité d'acide fénofibrique est réduite au niveau de la fraction carbonyle en un métabolite benzhydrol qui est, à son tour, conjugué à l'acide glucuronique et excrété dans l'urine.

In vitro et in vivo les données du métabolisme indiquent que ni le fénofibrate ni l'acide fénofibrique ne subissent de métabolisme oxydatif (par ex., cytochrome P450) dans une large mesure.

Élimination

Après absorption, le fénofibrate est principalement excrété dans l'urine sous forme de métabolites, principalement l'acide fénofibrique et le glucuronide d'acide fénofibrique. Après administration de fénofibrate radiomarqué, environ 60% de la dose est apparue dans l'urine et 25% a été excrétée dans les fèces.

L'acide fénofibrique est éliminé avec une demi-vie d'environ 20 heures permettant un dosage une fois par jour.

Gériatrie

Chez les volontaires âgés de 77 à 87 ans, la clairance orale apparente de l'acide fénofibrique après une dose orale unique de fénofibrate était de 1,2 L / h, ce qui se compare à 1,1 L / h chez les jeunes adultes. Cela indique qu'une dose équivalente de Lipantil Supra peut être utilisée chez les sujets âgés ayant une fonction rénale normale, sans augmenter l'accumulation du médicament ou des métabolites.

Pédiatrie

La pharmacocinétique de Lipantil Supra n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes n'a été observée pour le fénofibrate.

Course

L'influence de la race sur la pharmacocinétique du fénofibrate n'a pas été étudiée, mais le fénofibrate n'est pas métabolisé par des enzymes connues pour présenter une variabilité interethnique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'acide fénofibrique a été examinée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les patients présentant une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé eGFR 60-89 ml / min / 1,73 m²) à modérée (eGFR 30-59 ml / min / 1,73 m²) ont présenté une exposition similaire mais une augmentation de la demi-vie de l'acide fénofibrique a été observée par rapport à celle des sujets sains. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml / min / 1,73 m²) ont montré une augmentation de 2,7 fois de l'exposition à l'acide fénofibrique et une accumulation accrue d'acide fénofibrique lors de l'administration chronique par rapport à celle de sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, le traitement par Lipantil Supra doit être initié à une dose de 50 mg par jour et augmenté uniquement après évaluation des effets sur la fonction rénale et les taux de lipides à cette dose. Sur la base de ces résultats, l'utilisation de Lipantil Supra doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Interactions médicament-médicament

In vitro des études utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que le fénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Ce sont de faibles inhibiteurs du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP2A6, et des inhibiteurs légers à modérés du CYP2C9 à des concentrations thérapeutiques.

Le tableau 2 décrit les effets des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique à l'acide fénofibrique. Le tableau 3 décrit les effets du fénofibrate sur les médicaments co-administrés.

Tableau 2: Effets des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique à l'acide fénofibrique provenant de l'administration du fénofibrate

Tableau 3. Effets du fénofibrate sur l'exposition systémique des médicaments co-administrés