Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Котеллик® est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600E ou V600K, en association avec le vémurafénib.
Sélection du patient
Confirmer la présence d'une mutation BRAF V600E ou V600K dans des échantillons de tumeurs avant le début du traitement par Котеллик avec vémurafénib. Des informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection des mutations BRAF V600 dans le mélanome sont disponibles sur: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Dose recommandée
Le schéma posologique recommandé de Котеллик est de 60 mg (trois comprimés de 20 mg) pris par voie orale une fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Prenez Котеллик avec ou sans nourriture.
Si une dose de Котеллик est oubliée ou si des vomissements surviennent lorsque la dose est prise, reprendre le dosage avec la prochaine dose prévue.
Modifications posologiques
Inhibiteurs concomitants du CYP3A
Ne prenez pas d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A pendant la prise de Котеллик.
Si l'utilisation simultanée à court terme (14 jours ou moins) d'inhibiteurs modérés du CYP3A est inévitable pour les patients qui prennent Котеллик 60 mg, réduisez la dose de Котеллик à 20 mg. Après l'arrêt d'un inhibiteur modéré du CYP3A, reprendre la dose précédente de Котеллик 60 mg.
Utilisez une alternative à un inhibiteur du CYP3A fort ou modéré chez les patients qui prennent une dose réduite de Котеллик (40 ou 20 mg par jour).
Effets indésirables
Examinez les informations de prescription complètes pour le vémurafénib pour les modifications de dose recommandées.
Tableau 1: Réductions de dose recommandées pour Котеллик
Première réduction de dose | 40 mg par voie orale une fois par jour |
Deuxième réduction de dose | 20 mg par voie orale une fois par jour |
Modification ultérieure | Arrêter définitivement Котеллик si vous ne pouvez pas tolérer 20 mg par voie orale une fois par jour |
Tableau 2: Modifications de dose recommandées pour Котеллик pour les effets indésirables
Gravité de l'effet indésirablea | Modification de la dose pour Котеллик |
Nouvelles tumeurs malignes primaires (cutanées et non cutanées) | Aucune modification de dose n'est requise. |
Hémorragie | |
3e année | Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines.
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4e année | Arrêtez définitivement. |
Cardiomyopathie | |
Diminution asymptomatique et absolue de la FEVG par rapport à la valeur initiale supérieure à 10% et inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) | Retenir Котеллик pendant 2 semaines; répéter la FEVG. Reprendre à la dose suivante plus faible si toutes les situations suivantes sont présentes
|
La FEVG symptomatique diminue par rapport à la ligne de base | Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines, répéter la FEVG. Reprendre à la dose suivante plus faible si toutes les caractéristiques suivantes sont présentes:
|
Réactions dermatologiques | |
Grade 2 (intolérable), grade 3 ou 4 | Retenir ou réduire la dose. |
Rétinopathie séreuse ou occlusion veineuse rétinienne | |
Rétinopathie séreuse | Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines.
|
Occlusion veineuse rétinienne | Arrêtez définitivement Котеллик. |
Anomalies et hépatotoxicité des laboratoires hépatiques | |
Première occurrence Grade 4 | Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines.
|
Récurrent Grade 4 | Arrêtez définitivement Котеллик. |
Élévations de rhabdomyolyse et de créatine phosphokinase (CPK) | |
| Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines.
|
Photosensibilité | |
Grade 2 (intolérable), grade 3 ou grade 4 | Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines.
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Autre | |
| Retenir Котеллик jusqu'à 4 semaines.
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Première occurrence d'un effet indésirable de grade 4 |
|
Effets indésirables récurrents de grade 4 | Arrêtez définitivement Котеллик. |
a Critères de terminologie communs de l'Institut national du cancer pour les événements indésirables version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Aucun.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Examiner les informations de prescription complètes pour le vémurafénib pour obtenir des informations sur les risques graves de vémurafénib.
Nouvelles tumeurs malignes primaires
De nouvelles tumeurs malignes primaires, cutanées et non cutanées, peuvent survenir avec Котеллик.
Tumeurs malignes cutanées
Dans l'essai 1, les tumeurs malignes cutanées ou les conditions prémalignées suivantes se sont produites dans le Котелллик avec le bras vémurafénib et le bras vémurafénib, respectivement: carcinome épidermoïde cutané (cuSCC) et kératoacanthome (KA) (6% et 20%), carcinome basal (4, 4%). Chez les patients recevant Котеллик avec vémurafénib, le délai médian de détection du premier cuSCC / KA était de 4 mois (intervalle: 2 à 11 mois) et le délai médian de détection du carcinome basocellulaire était de 4 mois (intervalle: 27 jours à 13 mois). Le délai d'apparition chez les deux patients atteints d'un deuxième mélanome primaire était de 9 mois et 12 mois.
Effectuer des évaluations dermatologiques avant le début du traitement et tous les 2 mois pendant le traitement. Gérez les lésions cutanées suspectes avec excision et évaluation dermatopathologique. Aucune modification de dose n'est recommandée pour Котеллик. Effectuer une surveillance dermatologique pendant 6 mois après l'arrêt du Котеллик lorsqu'il est administré avec du vémurafénib.
Tumeurs malignes non cutanées
Sur la base de son mécanisme d'action, le vémurafénib peut favoriser la croissance et le développement de tumeurs malignes [voir les informations de prescription complète pour le vémurafénib]. Dans l'essai 1, 0,8% des patients du Котеллик avec bras vémurafénib et 1,2% des patients du bras vémurafénib ont développé des tumeurs malignes non cutanées.
Surveiller les patients recevant Котеллик, lorsqu'ils sont administrés avec du vémurafénib, pour détecter des signes ou des symptômes de tumeurs malignes non cutanées.
Hémorragie
Une hémorragie, y compris des hémorragies majeures définies comme des saignements symptomatiques dans une zone critique ou un organe, peut survenir avec Котеллик.
Dans l'essai 1, l'incidence des hémorragies de grade 3 à 4 était de 1,2% chez les patients recevant Котеллик avec vémurafénib et de 0,8% chez les patients recevant du vémurafénib. L'hémorragie (tous grades) était de 13% chez les patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et de 7% chez les patients recevant du vémurafénib. Une hémorragie cérébrale s'est produite chez 0,8% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et chez aucun des patients recevant du vémurafénib. L'hémorragie du tractus gastro-intestinal (3,6% contre 1,2%), l'hémorragie du système reproducteur (2,0% contre 0,4%) et l'hématurie (2,4% contre 0,8%) sont également survenues à une incidence plus élevée chez les patients recevant Котеллик avec vémurafénib par rapport aux patients recevant vémurafénib.
Retenir Котеллик pour les événements hémorragiques de grade 3. S'il est amélioré à la 0e année ou à la 1re année dans les 4 semaines, reprendre Котеллик à une dose plus faible. Cesser Котеллик pour les événements hémorragiques de grade 4 et tout événement hémorragique de grade 3 qui ne s'améliore pas.
Cardiomyopathie
La cardiomyopathie, définie comme un déclin symptomatique et asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), peut se produire avec Котеллик. La sécurité de Котеллик n'a pas été établie chez les patients dont la FEVG de base est inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) ou inférieure à 50%.
Dans l'essai 1, les patients ont été évalués pour les diminutions de la FEVG par échocardiogrammes ou MUGA au départ, semaine 5, semaine 17, semaine 29, semaine 43, puis tous les 4 à 6 mois par la suite pendant le traitement. Une diminution de grade 2 ou 3 de la FEVG est survenue chez 26% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et 19% des patients recevant du vémurafénib. Le délai médian avant le premier début de la diminution de la FEVG était de 4 mois (intervalle de 23 jours à 13 mois). Parmi les patients présentant une diminution de la FEVG, 22% ont eu une interruption et / ou une réduction de la dose et 14% ont nécessité un arrêt définitif. Diminution de la FEVG résolue au-dessus de la LLN ou à moins de 10% de la valeur initiale chez 62% des patients recevant Котеллик avec un délai médian de résolution de 3 mois (intervalle: 4 jours à 12 mois).
Évaluer la FEVG avant l'initiation, 1 mois après l'initiation et tous les 3 mois par la suite jusqu'à l'arrêt de Котеллик. Gérez les événements de dysfonction ventriculaire gauche par interruption, réduction ou arrêt du traitement. Chez les patients redémarrant Котеллик après une réduction ou une interruption de la dose, évaluer la FEVG à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis comme indiqué cliniquement.
Réactions dermatologiques sévères
Des éruptions cutanées sévères et d'autres réactions cutanées peuvent survenir avec Котеллик.
Dans l'essai 1, éruption cutanée de grade 3 à 4, est survenue chez 16% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et chez 17% des patients recevant du vémurafénib, y compris une éruption cutanée de grade 4 chez 1,6% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et 0,8% des patients recevant vémurafène. L'incidence des éruptions cutanées entraînant une hospitalisation était de 3,2% chez les patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et de 2,0% chez les patients recevant du vémurafénib. Chez les patients recevant Котеллик, le délai médian d'apparition des événements d'éruption cutanée de grade 3 ou 4 était de 11 jours (intervalle: 3 jours à 2,8 mois). Chez les patients présentant des événements cutanés de grade 3 ou 4, 95% ont connu une résolution complète avec un délai médian de résolution de 21 jours (intervalle de 4 jours à 17 mois).
Interrompez, réduisez la dose ou arrêtez Котеллик.
Rétinopathie séreuse et occlusion veineuse rétinienne
Des toxicités oculaires peuvent survenir avec Котеллик, y compris une rétinopathie séreuse (accumulation de liquide sous des couches de rétine).
Dans l'essai 1, des examens ophtalmologiques, y compris une évaluation rétinienne, ont été effectués sous traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. Une rétinopathie séreuse symptomatique et asymptomatique a été identifiée chez 26% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib. La majorité de ces événements ont été signalés comme une choriorétinopathie (13%) ou un décollement de la rétine (12%). Le délai de début des événements de rétinopathie séreuse variait entre 2 jours et 9 mois. La durée rapportée de la rétinopathie séreuse variait entre 1 jour et 15 mois. Un patient dans chaque bras a développé une occlusion veineuse rétinienne.
Effectuer une évaluation ophtalmologique à intervalles réguliers et à tout moment où un patient signale des troubles visuels nouveaux ou aggravants. Si une rétinopathie séreuse est diagnostiquée, interrompre Котеллик jusqu'à ce que les symptômes visuels s'améliorent. Gérez la rétinopathie séreuse avec interruption du traitement, réduction de la dose ou avec l'arrêt du traitement.
Hépatotoxicité
L'hépatotoxicité peut se produire avec Котеллик.
Les incidences d'anomalies hépatiques de grade 3 ou 4 dans l'essai 1 chez les patients recevant Котеллик avec du vémurafénib par rapport aux patients recevant du vémurafénib étaient: 11% contre. 5% pour l'alanine aminotransférase, 8% contre. 2,1% pour l'aspartate aminotransférase, 1,6% contre. 1,2% pour la bilirubine totale et 7% contre. 3,3% pour la phosphatase alcaline. Élévation concomitante de l'ALAT> 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et de la bilirubine> 2 X LSN en l'absence de phosphatase alcaline significative> 2 X LSN est survenue chez un patient (0,4%) recevant Котеллик avec du vémurafénib et aucun patient recevant vémurafénib d'agent unique.
Surveiller les tests de laboratoire du foie avant le début de Котеллкик et mensuellement pendant le traitement, ou plus fréquemment comme indiqué cliniquement. Gérer les anomalies de laboratoire hépatique de grade 3 et 4 avec interruption de la dose, réduction ou arrêt du Котеллик.
Rhabdomyolyse
La rhabdomyolyse peut se produire avec Котеллик.
Dans l'essai 1, des élévations de CPK de grade 3 ou 4, y compris des élévations asymptomatiques au-dessus de la ligne de base, sont survenues chez 14% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et 0,5% des patients recevant du vémurafénib. Le délai médian jusqu'à la première occurrence des élévations CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (intervalle: 12 jours à 11 mois) chez les patients recevant Котеллик avec vémurafénib; le délai médian de résolution complète était de 15 jours (intervalle: 9 jours à 11 mois). Une élévation de l'augmentation sérique de la CPK supérieure à 10 fois la valeur de base avec une augmentation simultanée de la créatinine sérique de 1,5 fois ou plus par rapport à la valeur de référence s'est produite chez 3,6% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et chez 0,4% des patients recevant du vémurafénib.
Obtenir des taux sériques de CPK et de créatinine de base avant de commencer Котеллик, périodiquement pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Si la CPK est élevée, évaluez les signes et symptômes de rhabdomyolyse ou d'autres causes. Selon la gravité des symptômes ou l'élévation de la CPK, une interruption de la dose ou l'arrêt de Котеллик peut être nécessaire.
Photosensibilité sévère
Une photosensibilité, y compris des cas graves, peut se produire avec Котеллик.
Dans l'essai 1, une photosensibilité a été rapportée chez 47% des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib: 43% des patients avec une photosensibilité de grade 1 ou 2 et les 4% restants avec une photosensibilité de grade 3. Le délai médian avant le premier début de la photosensibilité de n'importe quel grade était de 2 mois (intervalle: 1 jour à 14 mois) chez les patients recevant Котеллик avec vémurafénib, et la durée médiane de la photosensibilité était de 3 mois (intervalle: 2 jours à 14 mois). Parmi les 47% de patients présentant des réactions de photosensibilité sur Котеллик avec vémurafénib, 63% ont connu une résolution des réactions de photosensibilité.
Conseiller aux patients d'éviter l'exposition au soleil, de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire UVA / UVB à large spectre et un baume à lèvres (SPF ≥ 30) à l'extérieur. Gérez une photosensibilité intolérable de grade 2 ou plus avec des modifications de dose.
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats des études sur la reproduction animale, le Котеллик peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de cobimétinib chez des rates gravides pendant la période d'organogenèse était tératogène et embryotoxique à des doses entraînant des expositions [zone sous les courbes (ASC)] qui étaient de 0,9 à 1,4 fois celles observées chez l'homme à la dose humaine recommandée de 60 mg. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Котеллик, et pendant 2 semaines après la dose finale de Котеллик.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Informer les patients des éléments suivants:
Nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires
Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour changer ou développer de nouvelles lésions cutanées.
Hémorragie
Demandez aux patients de contacter leur professionnel de la santé pour consulter immédiatement un médecin pour détecter tout signe ou symptôme de saignement ou d'hémorragie grave inhabituel.
Cardiomyopathie
Conseiller aux patients de signaler tout antécédent de maladie cardiaque et l'exigence de surveillance cardiaque avant et pendant l'administration de Котеллик. Demandez aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dysfonctionnement ventriculaire gauche à leur professionnel de la santé.
Réactions dermatologiques graves
Demandez aux patients de contacter leur professionnel de la santé pour signaler immédiatement les changements cutanés sévères.
Rétinopathie grave et occlusion veineuse rétinienne
Demandez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils subissent des changements dans leur vision.
Hépatotoxicité
Informez les patients que le traitement par Котеллик nécessite une surveillance de leur fonction hépatique. Demandez aux patients de signaler tout signe ou symptôme de dysfonctionnement hépatique.
Rhabdomyolyse
Demandez aux patients de signaler tout signe et symptôme de douleur ou de faiblesse musculaire à leur professionnel de la santé.
Photosensibilité sévère
Conseiller aux patients d'éviter l'exposition au soleil, de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire UVA / UVB à large spectre et un baume à lèvres (SPF ≥ 30) à l'extérieur.
Toxicité embryo-fœtale
Conseiller les femelles du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes ou si une grossesse est suspectée pendant le traitement par Котеллик.
Femmes de potentiel reproducteur
Conseiller les femelles en potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Котеллик et pendant au moins 2 semaines après la dose finale de Котеллик.
Allaitement
Conseiller aux femelles de ne pas allaiter pendant le traitement par Котеллик et pendant 2 semaines après la dose finale.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité avec le cobimétinib n'a été menée. Le cobimétinib n'était pas génotoxique dans les études évaluant les mutations inversées chez les bactéries, les aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères et les micronoyaux dans la moelle osseuse des rats.
Aucune étude de fertilité dédiée n'a été réalisée avec le cobimétinib chez l'animal; cependant, les effets sur les tissus reproducteurs observés dans les études toxicologiques générales menées chez l'animal suggèrent qu'il existe un potentiel pour le cobimétinib pour altérer la fertilité. Chez les rats femelles, les changements dégénératifs comprenaient une apoptose / nécrose accrue des corps jaunes et des cellules épithéliales vaginales aux doses de cobimétinib environ deux fois celles chez l'homme à la dose cliniquement recommandée de 60 mg en fonction de la surface corporelle. Chez les chiens mâles, la dégénérescence testiculaire s'est produite à des expositions aussi faibles qu'environ 0,1 fois l'exposition chez l'homme à la dose cliniquement recommandée de 60 mg.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Sur la base des résultats des études sur la reproduction animale et de son mécanisme d'action, le Котеллик peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Котеллик pendant la grossesse. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de cobimétinib chez les rates gravides pendant l'organogenèse était tératogène et embryotoxique à des expositions (ASC) qui étaient de 0,9 à 1,4 fois celles observées chez l'homme à la dose humaine recommandée de 60 mg. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.
Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.
Données
Données animales
L'administration de cobimétinib à des rates gravides pendant la période d'organogenèse a entraîné une augmentation de la perte post-implantation, y compris une perte totale de litière, à des expositions (ASC) de 0,9 à 1,4 fois celles chez l'homme à la dose recommandée de 60 mg. La perte post-implantation était principalement due à des résorptions précoces. Des malformations fœtales des grands vaisseaux et du crâne (poches oculaires) se sont produites aux mêmes expositions.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de cobimétinib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez un nourrisson allaité, conseiller à une femme qui allaite de ne pas allaiter pendant le traitement par Котеллик et pendant 2 semaines après la dose finale.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Contraception
Femmes
Котеллик peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Котеллик et pendant 2 semaines après la dose finale de Котеллик.
Infertilité
Femmes et hommes
Sur la base des résultats chez les animaux, le Котеллик peut réduire la fertilité chez les femelles et les mâles en potentiel reproducteur.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Котеллик n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Données sur les animaux juvéniles
Dans une étude de toxicologie sur les rats juvéniles de 4 semaines, doses orales quotidiennes de 3 mg / kg (environ 0,13 à 0,5 fois l'ASC humaine adulte à la dose recommandée de 60 mg) entre les jours postnatals 10-17 (environ équivalent aux âges de 1 à 2 ans chez l'homme) étaient associés à la mortalité, dont la cause n'a pas été définie.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques sur le cobimétinib n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la dose initiale de Котеллик n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C).
Insuffisance rénale
Aucun essai pharmacocinétique dédié n'a été mené chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'ajustement posologique n'est pas recommandé pour une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30 à 89 ml / min) sur la base des résultats de l'analyse pharmacocinétique de population. Aucune dose recommandée n'a été établie pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires
- Hémorragie
- Cardiomyopathie
- Réactions dermatologiques graves
- Rétinopathie séreuse et occlusion veineuse rétinienne
- Hépatotoxicité
- Rhabdomyolyse
- Photosensibilité sévère
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
L'innocuité de Котеллик a été évaluée dans l'essai 1, un essai randomisé (1: 1), en double aveugle, contrôlé par l'activité chez des patients non traités auparavant atteints de mélanome positif à la mutation BRAF V600, non résécable ou métastatique. Tous les patients ont reçu 960 mg de vémurafénib deux fois par jour les jours 1 à 28 et ont reçu Котеллик 60 mg une fois par jour (n = 247) ou un placebo (n = 246) les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Dans le bras Котеллик plus vémurafénib, 66% pour cent des patients ont été exposés pendant plus de 6 mois et 24% des patients ont été exposés pendant plus d'un an. Les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux, des antécédents de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois, des signes d'insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure (New York Heart Association), des lésions actives du système nerveux central ou des signes de pathologie rétinienne ont été exclus de l'essai 1. La démographie et les caractéristiques tumorales de base des patients inscrits à l'essai 1 sont résumées dans les études cliniques.
Dans l'essai 1, 15% des patients recevant Котеллик ont présenté un effet indésirable qui a entraîné l'arrêt définitif de Котеллик. Les effets indésirables les plus courants entraînant l'arrêt définitif étaient des anomalies hépatiques définies comme une augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST) (2,4%), une augmentation de la gamma glutamyltransférase (GT) (1,6%) et une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (1,6%); éruption cutanée. Parmi les 247 patients recevant Котеллик, les effets indésirables ont entraîné une interruption de la dose ou une réduction de 55%. Les raisons les plus courantes d'interruptions ou de réductions de dose de Котеллик étaient les éruptions cutanées (11%), la diarrhée (9%), la choriorétinopathie (7%), la pyrexie (6%), les vomissements (6%), les nausées (5%) et l'augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) (4,9%). Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) avec Котеллик étaient la diarrhée, la réaction de photosensibilité, les nausées, la pyrexie et les vomissements.
Tableau 3: Incidence des effets indésirables du médicament survenant chez ≥ 10% (tous les grades) des patients recevant Котеллик avec du vémurafénib et à une incidence plus élevée * que les patients recevant du vémurafénib dans l'essai 1
Effets indésirables | Kemurafenib (n = 247) | Placebo + Vemurafenib (n = 246) | ||
Tous les gradesa (%) | 3e à 4e année (%) | Tous les grades (%) | 3e à 4e année (%) | |
TROUBLES GASTROINTSTINELS | ||||
Diarrhée | 60 | 6 | 31 | 1 |
Nausées | 41 | 1 | 25 | 1 |
Vomissements | 24 | 1 | 13 | 1 |
Stomatiteb | 14 | 1 | 8 | 0 |
TROUBLES DE PEAU ET DE TISSUS SUBCUTANÉ | ||||
Réaction de photosensibilitéc | 46 | 4 | 35 | 0 |
Dermatite acnéiforme | 16 | 2 | 11 | 1 |
TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS DU SITE D'ADMINISTRATION | ||||
Pyrexia | 28 | 2 | 23 | 0 |
Frissons | 10 | 0 | 5 | 0 |
TROUBLES VASCULAIRES | ||||
Hypertension | 15 | 4 | 8 | 2 |
Hémorragied | 13 | 1 | 7 | <1 |
LES MOTS DES YEUX | ||||
Vision altéréee | 15 | <1 | 4 | 0 |
Chorioretinopathie | 13 | <1 | <1 | 0 |
Détachement rétinienf | 12 | 2 | <1 | 0 |
* ≥ 5% pour tous les grades ou ≥ 2% pour l'incidence des grades 3 à 4 chez les patients recevant Котеллик avec du vémurafénib par rapport aux patients recevant du vémurafénib en monothérapie a NCI CTCAE, v4.0. b Comprend la stomatite, la stomatite aphteuse, l'ulcération de la bouche et l'inflammation des muqueuses c Comprend une dermatite solaire, un coup de soleil, une réaction de photosensibilité d Comprend hémorragie, hémorragie rectale, melène, hémorragie hémorroïdienne, hémorragie oculaire hémorragique, hématémèse, hémorragie, hémorragie vaginale, hémorragie oculaire e Comprend une vision floue, une acuité visuelle réduite, une déficience visuelle f Comprend un décollement de la rétine, un détachement d'épithélium pigmentaire rétinien, un détachement d'épithélium pigmentaire maculaire |
Les effets indésirables du vémurafénib survenus à un taux inférieur chez les patients recevant Котеллик plus vémurafénib étaient l'alopécie (15%), l'hyperkératose (11%) et l'érythème (10%).
Les effets indésirables suivants (tous grades) de Котеллик ont été rapportés avec une incidence <10% dans l'essai 1 :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Pneumonite
Tableau 4: Incidence des anomalies de laboratoire survenant chez ≥ 10% (tous les grades) ou ≥ 2% (groupes 3 à 4) des patients dans l'essai 1 *
Laboratoire | Kemurafenib | Placebo + Vemurafenib | ||
Tous les gradesa % | 3e à 4e annéea % | Tous les gradesa % | 3e à 4e annéea % | |
Chimie | ||||
Créatinine accrue | 99,6 | 3.3 | 99,6 | 0,4 |
AST accru | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
ALT accru | 68 | 11 | 55 | 5 |
Augmentation de la phosphatase alcaline | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Augmentation de la créatine phosphokinaseb | 79 | 14 | 16 | 0,5 |
Hypophosphatémie | 68 | 12 | 38 | 6 |
GGT accru | 65 | 21 | 61 | 17 |
Hyponatrémie | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Hypoalbuminémie | 42 | 0,8 | 20 | 0,4 |
Hypokaliémie | 25 | 4.5 | 17 | 3.3 |
Hyperkaliémie | 26 | 2.9 | 15 | 0,4 |
Hypocalcémie | 24 | 0,4 | 10 | 1.7 |
Hématologie | ||||
Anémie | 69 | 2.5 | 57 | 3.3 |
Lymphopéniec | 73 | 10 | 55 | 8 |
Thrombocytopénie | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - aspartate aminotransférase, ALT - alanine aminotransférase, GGT - gamma-glutamyltransférase * Tous les pourcentages sont basés sur le nombre de patients qui ont eu un résultat de référence et au moins un test de laboratoire sur étude. Les résultats de laboratoire sont disponibles pour un total de 233 ~ 244 patients pour Котеллик et 232 ~ 243 pour le vémurafénib, sauf indication contraire. a NCI CTCAE v4.0. b Augmenter la créatine phosphokinase, n = 213 pour Котеллик et 217 pour le vémurafénib. c Lymphopénie, n = 185 pour Котеллик et 181 pour vémurafénib. |
Il n'y a aucune information sur le surdosage de Котеллик.
Électrophysiologie cardiaque
Un allongement de l'intervalle QT cliniquement pertinent a été signalé avec le vémurafénib, aucun allongement supplémentaire de l'intervalle QTc n'a été observé lorsque le cobimétinib 60 mg par jour a été co-administré avec le vémurafénib. Surveiller l'ECG et les électrolytes avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement par le cobimétinib, lorsqu'il est administré avec du vémurafénib. Consultez les informations de prescription complètes pour le vémurafénib pour plus de détails.
La pharmacocinétique du cobimétinib a été étudiée chez des sujets sains et des patients cancéreux. Le cobimétinib présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses de 3,5 à 100 mg (c.-à-d., 0,06 à 1,7 fois la posologie recommandée). Après administration orale de 60 mg de Котеллик une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint par 9 jours avec un taux d'accumulation moyen de 2,4 fois (44% CV).
Absorption
Après administration orale de 60 mg une fois par jour chez les patients cancéreux, le délai médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) était de 2,4 (plage: 1–24) heures, l'ASC0-24h géométrique moyenne à l'état d'équilibre était de 4340 ng · h / mL (61% CV) et la Cmax était de 273 ng / mL. La biodisponibilité absolue de Котеллик était de 46% (IC à 90%: 40%, 53%) chez les sujets sains. Un repas riche en graisses (composé d'environ 150 calories provenant des protéines, 250 calories provenant des glucides et 500 à 600 calories provenant des graisses) n'a eu aucun effet sur l'ASC et la Cmax du cobimétinib après qu'un seul 20 mg de Котеллик ait été administré à des sujets sains.
Distribution
Le cobimétinib est lié à 95% aux protéines plasmatiques humaines in vitro, indépendamment de la concentration de médicament. Aucune liaison préférentielle aux globules rouges humains n'a été observée (rapport sang / plasma de 0,93). Le volume de distribution apparent estimé était de 806 L chez les patients cancéreux sur la base d'une analyse PK de la population.
Élimination
Après administration orale de 60 mg de Котеллик une fois par jour chez les patients cancéreux, la demi-vie d'élimination moyenne (t½) était de 44 (intervalle: 23–70) heures et la clairance apparente moyenne (CL / F) était de 13,8 L / h ( 61% CV).
Métabolisme
L'oxydation du CYP3A et la glucuronidation de l'UGT2B7 étaient les principales voies du métabolisme du cobimétinib in vitro Après administration orale d'une dose unique de 20 mg de cobimétinib radiomarqué, aucun métabolite oxydatif> 10% de la radioactivité circulante totale n'a été observé.
Excrétion
Après administration orale d'une dose unique de 20 mg de cobimétinib radiomarqué, 76% de la dose a été récupérée dans les fèces (avec 6,6% sous forme inchangée) et 17,8% de la dose a été récupérée dans l'urine (avec 1,6% sous forme inchangée).