Korlym

Formes posologiques et forces

Comprimés: 300 mg

Comprimés ovales, jaune clair à jaune gravés «Corcept» sur une face et «300» sur l'autre face. Les comprimés ne sont pas notés.

Stockage et manutention

KORLYM est fourni sous forme de comprimé pelliculé jaune clair à jaune, portant l'inscription «Corcept» gravée sur une face et «300» sur l'autre. Chaque comprimé contient 300 mg de mifépristone. Les comprimés KORLYM sont disponibles en flacons de 28 comprimés (NDC 76346-073-01) et des bouteilles de 280 comprimés (NDC 76346-073-02).

Conserver à température ambiante contrôlée, 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 à 30 ° C (59 - 86 ° F).

Fabriqué pour: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park, CA 94025. Révisé: oct. 2016

KORLYM (mifépristone) est un bloqueur des récepteurs du cortisol indiqué pour contrôler l'hyperglycémie secondaire à l'hypercortisolisme chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène qui souffrent de diabète sucré de type 2 ou d'intolérance au glucose et qui ont échoué à la chirurgie ou ne sont pas candidats à la chirurgie.

Limitations d'utilisation

• KORLYM ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients atteints de diabète de type 2, sauf s'il est secondaire au syndrome de Cushing.

Posologie adulte

La dose initiale recommandée est de 300 mg par voie orale une fois par jour. KORLYM doit être administré en une seule dose quotidienne. KORLYM doit toujours être pris avec un repas. Les patients doivent avaler le comprimé entier. Ne pas diviser, écraser ou mâcher les comprimés.

Dosage et titration

La dose quotidienne de KORLYM peut être augmentée par incréments de 300 mg. La dose de KORLYM peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1200 mg une fois par jour mais ne doit pas dépasser 20 mg / kg par jour. Les augmentations de dose ne doivent pas se produire plus d'une fois toutes les 2 à 4 semaines. Les décisions concernant l'augmentation des doses doivent être basées sur une évaluation clinique de la tolérabilité et du degré d'amélioration des manifestations du syndrome de Cushing. Des changements dans le contrôle du glucose, les exigences en matière de médicaments antidiabétiques, les niveaux d'insuline et les symptômes psychiatriques peuvent fournir une évaluation précoce de la réponse (dans les 6 semaines) et peuvent aider à guider la titration précoce de la dose. Des améliorations de l'apparence des cushingoïdes, de l'acné, de l'hirsutisme, des stries et du poids corporel se produisent sur une plus longue période de temps et, avec des mesures de contrôle du glucose, peuvent être utilisées pour déterminer les changements de dose au-delà des 2 premiers mois de traitement. Titration soigneuse et progressive de KORLYM accompagnée d'une surveillance des effets indésirables reconnus (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS) peut réduire le risque d'effets indésirables graves. Une réduction de la dose ou même un arrêt de la dose peut être nécessaire dans certaines situations cliniques. Si le traitement par KORLYM est interrompu, il doit être relancé à la dose la plus faible (300 mg). Si le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables, le titrage doit viser une dose inférieure à celle qui a entraîné une interruption du traitement.

Dosage en déficience rénale

Aucun changement dans la dose initiale de KORLYM n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. La dose maximale doit être limitée à 600 mg.

Posologie dans une insuffisance hépatique

Aucun changement dans la dose initiale de KORLYM n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. La dose maximale doit être limitée à 600 mg. KORLYM ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

KORLYM est contre-indiqué chez les femmes enceintes. La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par KORLYM ou si le traitement est interrompu pendant plus de 14 jours chez les femelles en potentiel reproducteur. Les contraceptifs non hormonaux doivent être utilisés pendant et un mois après l'arrêt du traitement chez toutes les femmes en âge de procréer.

Médicaments métabolisés par le CYP3A

KORLYM est contre-indiqué chez les patients prenant des substrats de simvastatine, de lovastatine et du CYP3A à plages thérapeutiques étroites, telles que la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus, en raison d'un risque accru d'événements indésirables.

Thérapie corticostéroïde requise à des fins de sauvetage

KORLYM est contre-indiqué chez les patients qui nécessitent un traitement concomitant par des corticostéroïdes systémiques pour des conditions médicales ou des maladies graves (par ex., immunosuppression après transplantation d'organes) car KORLYM antagonise l'effet des glucocorticoïdes.

Femmes à risque de saignement vaginal ou de changements de l'endomètre

KORLYM est contre-indiqué dans les domaines suivants:

• Femmes ayant des antécédents de saignement vaginal inexpliqué
• Femmes souffrant d'hyperplasie de l'endomètre avec atypie ou carcinome de l'endomètre

Hypersensibilité connue à la mifépristone

KORLYM est contre-indiqué chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité antérieures à la mifépristone ou à l'un des composants du produit.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Insuffisance surrénale

Les patients recevant de la mifépristone peuvent présenter une insuffisance surrénale. Parce que les taux sériques de cortisol restent élevés et peuvent même augmenter pendant le traitement par KORLYM, les taux sériques de cortisol ne fournissent pas d'évaluation précise de l'hypoadrénalisme chez les patients recevant KORLYM. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance surrénale, y compris la faiblesse, nausée, fatigue accrue, hypotension, et hypoglycémie. Si une insuffisance surrénale est suspectée, interrompre immédiatement le traitement par KORLYM et administrer des glucocorticoïdes sans délai. Des doses élevées de glucocorticoïdes supplémentaires peuvent être nécessaires pour surmonter le blocage des récepteurs glucocorticoïdes produit par la mifépristone. Les facteurs pris en compte pour décider de la durée du traitement par les glucocorticoïdes doivent inclure la longue demi-vie de la mifépristone (85 heures).

Le traitement par KORLYM à une dose plus faible peut être repris après résolution de l'insuffisance surrénale. Les patients doivent également être évalués pour les causes précipitantes d'hypoadrénalisme (infection, traumatisme, etc.).

Hypokaliémie

Dans une étude sur des patients atteints du syndrome de Cushing, une hypokaliémie a été observée chez 44% des sujets pendant le traitement par KORLYM. L'hypokaliémie doit être corrigée avant de commencer KORLYM. Pendant l'administration de KORLYM, le potassium sérique doit être mesuré 1 à 2 semaines après le début ou l'augmentation de la dose de KORLYM et périodiquement par la suite. L'hypokaliémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par KORLYM. L'hypokaliémie induite par la mifépristone doit être traitée avec une supplémentation intraveineuse ou orale en potassium en fonction de la gravité de l'événement. Si l'hypokaliémie persiste malgré la supplémentation en potassium, envisagez d'ajouter des antagonistes minéralocorticoïdes.

Saignement vaginal et changements de l'endomètre

Étant un antagoniste du récepteur de la progestérone, la mifépristone favorise la prolifération endométriale non opposée qui peut entraîner un épaississement de l'endomètre, une dilatation kystique des glandes de l'endomètre et des saignements vaginaux. KORLYM doit être utilisé avec prudence chez les femmes souffrant de troubles hémorragiques ou recevant un traitement anticoagulant simultané. Les femmes qui présentent des saignements vaginaux pendant le traitement par KORLYM doivent être référées à un gynécologue pour une évaluation plus approfondie.

Prolongation de l'intervalle QT

La mifépristone et ses métabolites bloquent l'IKr. KORLYM prolonge l'intervalle QTc d'une manière liée à la dose. Il y a peu ou pas d'expérience avec une exposition élevée, un dosage concomitant avec d'autres médicaments prolongeant le QT ou des variantes de canaux potassiques entraînant un long intervalle QT. Pour minimiser le risque, la dose efficace la plus faible doit toujours être utilisée.

Exacerbation / détérioration des conditions traitées avec des corticostéroïdes

Utilisation de KORLYM chez les patients qui reçoivent des corticostéroïdes pour d'autres conditions (par ex., troubles auto-immunes) peuvent entraîner une exacerbation ou une détérioration de ces conditions, car KORLYM antagonise les effets souhaités des glucocorticoïdes dans ces contextes cliniques. Pour les conditions médicales dans lesquelles la corticothérapie chronique est vitale (par ex., immunosuppression dans la transplantation d'organes), KORLYM est contre-indiqué.

Utilisation d'inhibiteurs forts du CYP3A

KORLYM doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients prenant du kétoconazole et d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l'itraconazole, la néfazodone, le ritonavir, le nelfinavir, l'indinavir, l'atazanavir, l'amprénavir, la fosamprénicine, le bocéprévir, la clarithine. Le bénéfice de l'utilisation concomitante de ces agents doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels. La mifépristone ne doit être utilisée en association avec de forts inhibiteurs du CYP3A que lorsque cela est nécessaire, et dans de tels cas, la dose doit être limitée à 300 mg par jour.

Infection à Pneumocystis Jiroveci

Les patients atteints du syndrome de Cushing endogène sont à risque d'infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jiroveci pendant le traitement par KORLYM. Les patients peuvent présenter une détresse respiratoire peu de temps après le début de KORLYM. Des tests de diagnostic appropriés doivent être entrepris et un traitement de Pneumocystis jiroveci doit être envisagé.

Effets potentiels de l'hypercortisolémie

KORLYM ne réduit pas les taux sériques de cortisol. Des taux élevés de cortisol peuvent activer les récepteurs minéralocorticoïdes qui sont également exprimés dans les tissus cardiaques. La prudence s'impose chez les patients présentant des affections cardiaques sous-jacentes, notamment une insuffisance cardiaque et une maladie vasculaire coronaire.

Information sur le conseil aux patients

Dans le cadre du conseil aux patients, les médecins doivent consulter le guide de médicaments KORLYM avec chaque patient.

Importance de prévenir la grossesse

• Informez les patientes que KORLYM provoquera l'interruption de grossesse. KORLYM est contre-indiqué chez les patientes enceintes.
• Conseiller les femmes en âge de procréer concernant la prévention et la planification de la grossesse avec un contraceptif non hormonal avant l'utilisation de KORLYM et jusqu'à un mois après la fin du traitement.
• Demandez aux patients de contacter leur médecin immédiatement s'ils le soupçonnent ou le confirment sont enceintes.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

La mifépristone a été évaluée pour son potentiel de cancérogénicité chez le rat et la souris. Les rats ont été dosés jusqu'à deux ans à des doses de 5, 25 et 125 mg / kg de mifépristone. La dose élevée était la dose maximale tolérée, mais l'exposition à toutes les doses était inférieure à l'exposition à la dose clinique maximale basée sur la comparaison de l'ASC. Les rats femelles ont connu une augmentation statistiquement significative des adénomes / carcinomes des cellules folliculaires et des adénomes hépatiques. Il est plausible que ces tumeurs soient dues au métabolisme enzymatique induit par le médicament, un mécanisme non considéré comme cliniquement pertinent, mais aucune étude confirmant ce mécanisme n'a été menée avec la mifépristone. Des souris ont également été testées jusqu'à 2 ans à des doses de mifépristone jusqu'à la dose maximale tolérée de 125 mg / kg, ce qui a fourni une exposition inférieure à la dose clinique maximale basée sur l'ASC. Aucune tumeur liée au médicament n'a été observée chez la souris.

La mifépristone n'était pas génotoxique dans une batterie de bactéries, de levures et de mammifères in vitro des tests et un in vivo étude du micronoyau chez la souris.

L'activité pharmacologique de la mifépristone perturbe le cycle œstral des rats adultes à une dose de 0,3 mg / kg (moins que l'exposition humaine à la dose clinique maximale, en fonction de la surface corporelle). Cependant, après le retrait du traitement et la reprise ultérieure du cycle œstral, il n'y a eu aucun effet sur la fonction reproductrice lors de l'accouplement.

Une dose sous-cutanée unique de mifépristone (jusqu'à 100 mg / kg) à des rats le premier jour après la naissance n'a pas nui à la fonction reproductrice future chez les mâles ou les femelles, bien que le début de la puberté ait été légèrement prématuré chez les femelles dosées. Des doses répétées de mifépristone (1 mg tous les deux jours) à des rats néonatals ont entraîné des effets de fertilité potentiellement indésirables, notamment des malformations oviduques et ovariennes chez les femelles, une puberté masculine retardée, un comportement sexuel masculin déficient, une taille testiculaire réduite et une fréquence d'éjaculation réduite.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie X

KORLYM est contre-indiqué pendant la grossesse. KORLYM peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte car l'utilisation de KORLYM entraîne une perte de grossesse. L'inhibition de la progestérone endogène et exogène par la mifépristone au niveau du récepteur de la progestérone entraîne une perte de grossesse. Si KORLYM est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.

Données humaines

Dans un rapport de treize naissances vivantes après une exposition à une dose unique de mifépristone, aucune anomalie fœtale n'a été notée.

Données animales

Des études de tératologie chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,25 à 4,0 mg / kg (moins que l'exposition humaine à la dose clinique maximale, en fonction de la surface corporelle) ont été réalisées. En raison de l'activité anti-progestative de la mifépristone, les pertes fœtales étaient beaucoup plus élevées que chez les animaux témoins. Des déformations du crâne ont été détectées dans des études sur le lapin à une exposition inférieure à celle de l'homme, bien qu'aucun effet tératogène de la mifépristone n'ait été observé à ce jour chez le rat ou la souris. Ces déformations étaient probablement dues aux effets mécaniques des contractions utérines résultant de l'antagonisme du récepteur de la progestérone.

Mères infirmières

La mifépristone est présente dans le lait maternel des femmes qui prennent le médicament. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de KORLYM, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de KORLYM chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques avec KORLYM n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des jeunes.

Insuffisance rénale

La dose maximale ne doit pas dépasser 600 mg par jour chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose maximale ne doit pas dépasser 600 mg par jour. La pharmacocinétique de la mifépristone chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée et KORLYM ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Femmes en potentiel reproducteur

En raison de son activité anti-progestative, KORLYM provoque une perte de grossesse. Exclure la grossesse avant le début du traitement par KORLYM ou si le traitement est interrompu pendant plus de 14 jours chez les femelles en potentiel reproducteur. Recommander la contraception pendant la durée du traitement et pendant un mois après l'arrêt du traitement à l'aide d'une méthode de contraception médicalement acceptable non hormonale. Si le patient a subi une stérilisation chirurgicale, aucune contraception supplémentaire n'est nécessaire.

EFFETS CÔTÉ

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données de sécurité sur l'utilisation de KORLYM sont disponibles auprès de 50 patients atteints du syndrome de Cushing inscrits à un essai multicentrique non contrôlé (étude 400). Quarante-trois patients avaient la maladie de Cushing et tous sauf un avaient déjà subi une chirurgie hypophysaire. Quatre patients avaient une sécrétion d'ACTH ectopique et trois avaient un carcinome surrénalien. Les patients ont été traités jusqu'à 24 semaines. Une dose de 300 mg par jour a été administrée pendant les 14 premiers jours; par la suite, la dose pourrait être augmentée par incréments de 300 mg par jour sur la base des évaluations de la tolérabilité et de la réponse clinique. Les doses ont augmenté jusqu'à 900 mg par jour pour les patients <60 kg, ou 1200 mg par jour pour les patients> 60 kg.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (rapportés chez ≥ 20% des patients, quelle que soit leur relation avec KORLYM) étaient des nausées, de la fatigue, des maux de tête, une diminution du potassium sanguin, une arthralgie, des vomissements, un œdème périphérique, une hypertension, des étourdissements, une diminution de l'appétit et une hypertrophie de l'endomètre. Les événements indésirables liés à la drogue ont entraîné une interruption de la dose ou une réduction du médicament à l'étude chez 40% des patients.

Les effets indésirables survenus chez ≥ 10% des patients atteints du syndrome de Cushing recevant KORLYM, quelle que soit leur relation avec KORLYM, sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Traitement Événements indésirables émergents survenant chez ≥ 10% des patients atteints du syndrome de Cushing recevant KORLYM

Tests de laboratoire

Des réductions des taux de lipoprotéines-cholestérol à haute densité (HDL-C) ont été observées après le traitement par KORLYM. Dans les sujets de l'étude qui ont connu des baisses de HDL-C, les niveaux sont revenus au départ après l'arrêt du médicament. La signification clinique de la réduction liée au traitement des taux de HDL-C chez les patients atteints du syndrome de Cushing n'est pas connue.

Dans une étude portant sur des patients atteints du syndrome de Cushing, une hypokaliémie a été observée chez 44% des sujets pendant le traitement par KORLYM. Dans ces cas, l'hypokaliémie a répondu au traitement par supplémentation en potassium et / ou traitement par antagoniste des minéralocorticoïdes (par ex., spironolactone ou éprénone). L'hypokaliémie doit être corrigée avant de commencer KORLYM

Des élévations de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ont été observées chez des sujets traités par KORLYM. Sur les 42 sujets atteints de TSH détectable au départ, huit (19%) ont connu une augmentation de la TSH au-dessus de la plage normale, tout en restant asymptomatiques. Les taux de TSH sont revenus à la normale chez la plupart des patients sans intervention lorsque KORLYM a été arrêté à la fin de l'étude.

Saignement vaginal et changements de l'endomètre

Dans l'étude 400, l'épaisseur de l'endomètre est passée d'une moyenne de 6,14 mm au départ (n = 23) à 15,7 mm à la fin du procès (n = 18) chez les femmes préménopausées; chez les femmes ménopausées, l'augmentation est passée de 2,75 mm (n = 6) à 7,35. Une épaisseur de l'endomètre supérieure à la limite supérieure de la normale a été rapportée chez 10/26 femelles ayant subi une échographie transvaginale de base et de fin de procès (38%). L'épaisseur de l'endomètre est revenue à la plage normale chez 3 patients sur 10 6 semaines après l'arrêt du traitement à la fin de l'étude. Des saignements vaginaux sont survenus chez 5 femmes sur 35 (14%). Deux des cinq sujets atteints de saignement vaginal avaient une épaisseur de l'endomètre normale. Des biopsies de l'endomètre ont été réalisées chez six patients; cinq de ces patients ont eu un épaississement de l'endomètre. Aucun carcinome de l'endomètre n'a été détecté dans les cas échantillonnés.

Données supplémentaires Essais cliniques Fom

Les événements indésirables suivants ont été signalés dans l'étude 400 à des fréquences ≥ 5% à 10% et peuvent être liés au mécanisme d'action de KORLYM:

Affections gastro-intestinales: reflux gastro-œsophagien, douleurs abdominales

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, malaise, œdème, œdème piqueur, soif

Enquêtes: les triglycérides sanguins ont augmenté

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, douleur au flanc, douleur thoracique musculo-squelettique

Troubles psychiatriques: insomnie

Système reproducteur et troubles mammaires: hémorragie vaginale, métrorragie

Insuffisance surrénale

Une insuffisance surrénale a été rapportée chez deux sujets (4%) dans l'étude 400. Les symptômes les plus typiques de l'insuffisance surrénale étaient des nausées et une diminution de l'appétit. Aucune hypotension ou hypoglycémie n'a été rapportée lors des événements. L'insuffisance surrénale a disparu dans les deux cas avec une interruption KORLYM et / ou une administration de dexaméthasone.

Éruption cutanée

Une éruption maculo-papuleuse généralisée a été rapportée chez 2 sujets (4%) dans l'étude 400. Deux sujets supplémentaires ont développé un prurit (4%). Aucun n'a entraîné l'arrêt de KORLYM et tous les événements ont disparu à la fin de l'étude.

Expérience post-commercialisation

L'effet indésirable suivant a été identifié lors de l'utilisation post-approbation de KORLYM. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

- Angioedème

INTERACTIONS DE DROGUES

Sur la base de la longue demi-vie terminale de la mifépristone après avoir atteint l'état d'équilibre, au moins 2 semaines doivent s'écouler après l'arrêt de KORLYM avant d'initier ou d'augmenter la dose de tout médicament concomitant en interaction.

Médicaments métabolisés par le CYP3A

Étant donné que KORLYM est un inhibiteur du CYP3A, l'utilisation simultanée de KORLYM avec un médicament dont le métabolisme est largement ou uniquement médié par le CYP3A est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament. L'arrêt ou la réduction de la dose de ces médicaments peut être nécessaire avec la co-administration de KORLYM.

KORLYM a augmenté l'exposition à la simvastatine et à l'acide simvastatine de manière significative chez les sujets sains. L'utilisation concomitante de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.

L'exposition d'autres substrats du CYP3A à plages thérapeutiques étroites, tels que la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus, peut être augmentée par administration concomitante avec KORLYM. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A avec KORLYM est contre-M.

D'autres médicaments présentant un métabolisme de premier passage élevé similaire dans lequel le CYP3A est la principale voie de métabolisme doivent être utilisés avec une extrême prudence s'ils sont co-administrés avec KORLYM. La dose la plus faible possible et / ou une fréquence de dosage réduite doivent être utilisées avec la surveillance thérapeutique du médicament lorsque cela est possible. L'utilisation de médicaments alternatifs sans ces caractéristiques métaboliques est conseillée lorsque cela est possible avec KORLYM concomitant

Si les médicaments qui subissent un faible métabolisme de premier passage par le CYP3A ou les médicaments dans lesquels le CYP3A n'est pas la principale voie métabolique sont co-administrés avec KORLYM, utilisez la dose la plus faible de médicaments concomitants nécessaire, avec une surveillance et un suivi appropriés.

Inhibiteurs du CYP3A

Des médicaments qui inhibent le CYP3A pourraient augmenter les concentrations plasmatiques de mifépristone et une réduction de la dose de KORLYM peut être nécessaire.

Kétoconazole et autres inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l'itraconazole, la néfazodone, le ritonavir, le nelfinavir, l'indinavir, l'atazanavir, l'amprénavir et le fosamprénavir, le bocéprévir, la clarithromycine, le conivaptan, le lopinavir, le posaconazole ou. L'impact clinique de cette interaction n'a pas été étudié. Par conséquent, une extrême prudence doit être utilisée lorsque ces médicaments sont prescrits en association avec KORLYM. Le bénéfice de l'utilisation concomitante de ces agents doit être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels. La dose de KORLYM doit être limitée à 300 mg et utilisée uniquement lorsque cela est nécessaire.

Les inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que l'amprénavir, l'aprépitant, l'atazanavir, la ciprofloxacine, le darunavir / ritonavir, le diltiazem, l'érythromycine, le fluconazole, le fosamprénavir, le jus de pamplemousse, l'imatinib ou le vérapamil, doivent être utilisés avec prudence lorsqu'administration en association avec KORLYM

Inducteurs du CYP3A

Aucun médicament induisant le CYP3A n'a été étudié en cas de co-administration avec KORLYM. Évitez la co-administration d'inducteurs KORLYM et CYP3A tels que la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et la St. Millepertuis.

Médicaments métabolisés par le CYP2C8 / 2C9

Étant donné que KORLYM est un inhibiteur du CYP2C8 / 2C9, l'utilisation simultanée de KORLYM avec un médicament dont le métabolisme est largement ou uniquement médié par le CYP2C8 / 2C9 est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament.

KORLYM a considérablement augmenté l'exposition à la fluvastatine, un substrat typique du CYP2C8 / 2C9, chez des sujets sains. Lorsqu'ils sont administrés en concomitance avec KORLYM, les médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 / 2C9 (y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la warfarine et le répaglinide) doivent être utilisés aux plus petites doses recommandées, et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6

La mifépristone est un inhibiteur du CYP2B6 et peut entraîner une augmentation significative de l'exposition aux médicaments métabolisés par le CYP2B6 tels que le bupropion et l'éfavirenz. Étant donné qu'aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet de la mifépristone sur les substrats du CYP2B6, l'utilisation concomitante de bupropion et d'éfavirenz doit être entreprise avec prudence.

Utilisation de contraceptifs hormonaux

La mifépristone est un antagoniste des récepteurs de la progestérone et interfère avec l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées.

Catégorie X

KORLYM est contre-indiqué pendant la grossesse. KORLYM peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte car l'utilisation de KORLYM entraîne une perte de grossesse. L'inhibition de la progestérone endogène et exogène par la mifépristone au niveau du récepteur de la progestérone entraîne une perte de grossesse. Si KORLYM est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus.

Données humaines

Dans un rapport de treize naissances vivantes après une exposition à une dose unique de mifépristone, aucune anomalie fœtale n'a été notée.

Données animales

Des études de tératologie chez la souris, le rat et le lapin à des doses de 0,25 à 4,0 mg / kg (moins que l'exposition humaine à la dose clinique maximale, en fonction de la surface corporelle) ont été réalisées. En raison de l'activité anti-progestative de la mifépristone, les pertes fœtales étaient beaucoup plus élevées que chez les animaux témoins. Des déformations du crâne ont été détectées dans des études sur le lapin à une exposition inférieure à celle de l'homme, bien qu'aucun effet tératogène de la mifépristone n'ait été observé à ce jour chez le rat ou la souris. Ces déformations étaient probablement dues aux effets mécaniques des contractions utérines résultant de l'antagonisme du récepteur de la progestérone.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données de sécurité sur l'utilisation de KORLYM sont disponibles auprès de 50 patients atteints du syndrome de Cushing inscrits à un essai multicentrique non contrôlé (étude 400). Quarante-trois patients avaient la maladie de Cushing et tous sauf un avaient déjà subi une chirurgie hypophysaire. Quatre patients avaient une sécrétion d'ACTH ectopique et trois avaient un carcinome surrénalien. Les patients ont été traités jusqu'à 24 semaines. Une dose de 300 mg par jour a été administrée pendant les 14 premiers jours; par la suite, la dose pourrait être augmentée par incréments de 300 mg par jour sur la base des évaluations de la tolérabilité et de la réponse clinique. Les doses ont augmenté jusqu'à 900 mg par jour pour les patients <60 kg, ou 1200 mg par jour pour les patients> 60 kg.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (rapportés chez ≥ 20% des patients, quelle que soit leur relation avec KORLYM) étaient des nausées, de la fatigue, des maux de tête, une diminution du potassium sanguin, une arthralgie, des vomissements, un œdème périphérique, une hypertension, des étourdissements, une diminution de l'appétit et une hypertrophie de l'endomètre. Les événements indésirables liés à la drogue ont entraîné une interruption de la dose ou une réduction du médicament à l'étude chez 40% des patients.

Les effets indésirables survenus chez ≥ 10% des patients atteints du syndrome de Cushing recevant KORLYM, quelle que soit leur relation avec KORLYM, sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Traitement Événements indésirables émergents survenant chez ≥ 10% des patients atteints du syndrome de Cushing recevant KORLYM

Tests de laboratoire

Des réductions des taux de lipoprotéines-cholestérol à haute densité (HDL-C) ont été observées après le traitement par KORLYM. Dans les sujets de l'étude qui ont connu des baisses de HDL-C, les niveaux sont revenus au départ après l'arrêt du médicament. La signification clinique de la réduction liée au traitement des taux de HDL-C chez les patients atteints du syndrome de Cushing n'est pas connue.

Dans une étude portant sur des patients atteints du syndrome de Cushing, une hypokaliémie a été observée chez 44% des sujets pendant le traitement par KORLYM. Dans ces cas, l'hypokaliémie a répondu au traitement par supplémentation en potassium et / ou traitement par antagoniste des minéralocorticoïdes (par ex., spironolactone ou éprénone). L'hypokaliémie doit être corrigée avant de commencer KORLYM

Des élévations de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ont été observées chez des sujets traités par KORLYM. Sur les 42 sujets atteints de TSH détectable au départ, huit (19%) ont connu une augmentation de la TSH au-dessus de la plage normale, tout en restant asymptomatiques. Les taux de TSH sont revenus à la normale chez la plupart des patients sans intervention lorsque KORLYM a été arrêté à la fin de l'étude.

Saignement vaginal et changements de l'endomètre

Dans l'étude 400, l'épaisseur de l'endomètre est passée d'une moyenne de 6,14 mm au départ (n = 23) à 15,7 mm à la fin du procès (n = 18) chez les femmes préménopausées; chez les femmes ménopausées, l'augmentation est passée de 2,75 mm (n = 6) à 7,35. Une épaisseur de l'endomètre supérieure à la limite supérieure de la normale a été rapportée chez 10/26 femelles ayant subi une échographie transvaginale de base et de fin de procès (38%). L'épaisseur de l'endomètre est revenue à la plage normale chez 3 patients sur 10 6 semaines après l'arrêt du traitement à la fin de l'étude. Des saignements vaginaux sont survenus chez 5 femmes sur 35 (14%). Deux des cinq sujets atteints de saignement vaginal avaient une épaisseur de l'endomètre normale. Des biopsies de l'endomètre ont été réalisées chez six patients; cinq de ces patients ont eu un épaississement de l'endomètre. Aucun carcinome de l'endomètre n'a été détecté dans les cas échantillonnés.

Données supplémentaires Essais cliniques Fom

Les événements indésirables suivants ont été signalés dans l'étude 400 à des fréquences ≥ 5% à 10% et peuvent être liés au mécanisme d'action de KORLYM:

Affections gastro-intestinales: reflux gastro-œsophagien, douleurs abdominales

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, malaise, œdème, œdème piqueur, soif

Enquêtes: les triglycérides sanguins ont augmenté

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire, douleur au flanc, douleur thoracique musculo-squelettique

Troubles psychiatriques: insomnie

Système reproducteur et troubles mammaires: hémorragie vaginale, métrorragie

Insuffisance surrénale

Une insuffisance surrénale a été rapportée chez deux sujets (4%) dans l'étude 400. Les symptômes les plus typiques de l'insuffisance surrénale étaient des nausées et une diminution de l'appétit. Aucune hypotension ou hypoglycémie n'a été rapportée lors des événements. L'insuffisance surrénale a disparu dans les deux cas avec une interruption KORLYM et / ou une administration de dexaméthasone.

Éruption cutanée

Une éruption maculo-papuleuse généralisée a été rapportée chez 2 sujets (4%) dans l'étude 400. Deux sujets supplémentaires ont développé un prurit (4%). Aucun n'a entraîné l'arrêt de KORLYM et tous les événements ont disparu à la fin de l'étude.

Expérience post-commercialisation

L'effet indésirable suivant a été identifié lors de l'utilisation post-approbation de KORLYM. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

- Angioedème

Il n'y a aucune expérience avec un surdosage de KORLYM .

Étant donné que la mifépristone agit au niveau du récepteur pour bloquer les effets du cortisol, ses actions antagonistes affectent l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénal (HPA) de manière à augmenter encore les niveaux de cortisol circulant tout en bloquant leurs effets.

La mifépristone et les trois métabolites actifs ont une plus grande affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes (100%, 61%, 48% et 45%, respectivement) que la dexaméthasone (23%) ou le cortisol (9%).

Absorption

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de mifépristone se sont produites entre 1 et 2 heures après la dose unique et entre 1 et 4 heures après plusieurs doses de 600 mg de KORLYM chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de trois métabolites actifs de la mifépristone atteignent un pic entre 2 et 8 heures après plusieurs doses de 600 mg / jour et les concentrations combinées des métabolites dépassent celles de la mifépristone parentale. L'exposition à la mifépristone est sensiblement inférieure à la dose proportionnelle. Le temps de stabilisation est dans les 2 semaines, et la demi-vie moyenne (ET) de la mifépristone parent était de 85 (61) heures après plusieurs doses de 600 mg / jour de KORLYM

Des études évaluant les effets des aliments sur la pharmacocinétique de KORLYM démontrent une augmentation significative des taux plasmatiques de mifépristone lorsqu'elle est administrée avec des aliments. Pour atteindre des concentrations plasmatiques constantes de médicament, les patients doivent être informés de toujours prendre leurs médicaments avec les repas.

Distribution

La mifépristone est fortement liée à la glycoprotéine alpha-1-acide (AAG) et se rapproche de la saturation à des doses de 100 mg (2,5 μM) ou plus. La mifépristone et ses métabolites se lient également à l'albumine et sont distribués dans d'autres tissus, y compris le système nerveux central (SNC). Tel que déterminé in vitro par dialyse d'équilibre, la liaison de la mifépristone et de ses trois métabolites actifs aux protéines plasmatiques humaines dépendait de la concentration. La liaison était d'environ 99,2% pour la mifépristone et variait de 96,1 à 98,9% pour les trois métabolites actifs à des concentrations cliniquement pertinentes.

Métabolisme

Il a été démontré que le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est impliqué dans le métabolisme de la mifépristone dans les microsomes hépatiques humains. Deux des métabolites actifs connus sont le produit de la déméthylation (un monodéméthylé et un di-déméthylé), tandis qu'un troisième métabolite actif résulte de l'hydroxylation (monohydroxylée).

Élimination et excrétion

L'excrétion se fait principalement (environ 90%) par voie fécale.