Кадсила

Kadcyla, en tant qu'agent unique, est indiqué pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif, non résécable localement avancé ou métastatique qui ont déjà reçu du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Les patients doivent avoir soit:

- Traitement antérieur reçu pour une maladie localement avancée ou métastatique, ou

- Développer la récidive de la maladie pendant ou dans les six mois suivant la fin du traitement adjuvant.

Kadcyla ne doit être prescrit que par un médecin et administré sous la supervision d'un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement des patients cancéreux.

Les patients traités par trastuzumab emtansine doivent avoir un statut tumoral positif HER2, défini comme un score de 3 + par immunohistochimie (IHC) ou un rapport> 2,0 par hybridation in situ (ISH) évalué par un diagnostic in vitro (IVD) marqué CE. Si une FIV marquée CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être évalué par un autre test validé.

Afin de prévenir les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament en préparation et administré est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non Herceptin (trastuzumab).

Posologie

La dose recommandée de trastuzumab emtansine est de 3,6 mg / kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours). Les patients doivent être traités jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être observés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la perfusion initiale pour fièvre, frissons ou autres réactions liées à la perfusion. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pour une éventuelle infiltration sous-cutanée pendant l'administration.

Si la perfusion antérieure a été bien tolérée, des doses ultérieures de trastuzumab emtansine peuvent être administrées sous forme de perfusions de 30 minutes. Les patients doivent être observés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la perfusion.

Le débit de perfusion de trastuzumab emtansine doit être ralenti ou interrompu si le patient développe des symptômes liés à la perfusion. La trastuzumab emtansine doit être arrêtée en cas de réactions de perfusion potentiellement mortelles.

Des médicaments pour traiter les réactions allergiques / anaphylactiques à la perfusion, ainsi que des équipements d'urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.

Dose retardée ou oubliée

Si une dose prévue est oubliée, elle doit être administrée dès que possible; n'attendez pas le prochain cycle prévu. Le calendrier d'administration doit être ajusté pour maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses. La dose suivante doit être administrée conformément aux recommandations posologiques.

Modification de la dose

La prise en charge des effets indésirables symptomatiques peut nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement de Kadcyla conformément aux directives fournies dans le texte et les tableaux 1 à 5.

La dose de Kadcyla ne doit pas être réamorcée après une réduction de la dose.

Tableau 1 Calendrier de réduction de la dose

Tableau 2 Lignes directrices pour la modification de la dose de transaminases accrues (AST / ALT)

ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; ULN = limite supérieure de la normale.

Tableau 3 Directives de modification de la dose pour l'hyperbilirubinémie

ULN = limite supérieure de la normale.

Tableau 4 Directives de modification de la dose de thrombocytopénie

Tableau 5 Modifications posologiques pour la dysfonction ventriculaire gauche

FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche

Neuropathie périphérique

La trastuzumab emtansine doit être temporairement arrêtée chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu'à la résolution à «grade ¤» 2. Au retraitement, une réduction de dose peut être envisagée selon le calendrier de réduction de dose (voir tableau 1).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de> 65 ans. Les données sont insuffisantes pour établir l'innocuité et l'efficacité chez les patients> 75 ans en raison de données limitées dans ce sous-groupe. L'analyse pharmacocinétique de population indique que l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la trastuzumab emtansine.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Le besoin potentiel d'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut pas être déterminé en raison de données insuffisantes et, par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés attentivement.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La trastuzumab emtansine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique doit être entrepris avec prudence en raison de l'hépatotoxicité connue observée avec la trastuzumab emtansine.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies car il n'y a aucune utilisation pertinente dans la population pédiatrique pour l'indication du cancer du sein métastatique (MBC).

Mode d'administration

La trastuzumab emtansine doit être reconstituée et diluée par un professionnel de la santé et administrée en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en push ou bolus intraveineux.

-

- Dyspnée sévère au repos en raison de complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Afin de prévenir les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament en préparation et administré est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non Herceptin (trastuzumab).

Toxicité pulmonaire

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), y compris une pneumonite, certains conduisant à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ou à une issue fatale, ont été rapportés dans des études cliniques avec le trastuzumab emtansine. Les signes et symptômes comprennent la dyspnée, la toux, la fatigue et les infiltrats pulmonaires.

Il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement par trastuzumab emtansine chez les patients diagnostiqués avec un ILD ou une pneumonite.

Les patients atteints de dyspnée au repos en raison de complications d'une malignité avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité, principalement sous forme d'augmentations asymptomatiques des concentrations de transaminases sériques (transaminite de grade 1-4), a été observée pendant le traitement par trastuzumab emtansine dans les études cliniques. Les élévations des transaminases étaient généralement transitoires avec une élévation maximale au jour 8 après l'administration du traitement et une récupération ultérieure au grade 1 ou moins avant le cycle suivant. Un effet cumulatif sur les transaminases a également été observé (la proportion de patients présentant des anomalies ALT / AST de grade 1-2 augmente avec les cycles successifs).

Les patients présentant des transaminases élevées se sont améliorés à la 1re année ou à la normale dans les 30 jours suivant la dernière dose de trastuzumab emtansine dans la majorité des cas.

Des troubles hépatobiliaires graves, notamment une hyperplasie régénérative nodulaire (NRH) du foie et certains avec une issue fatale due à une lésion hépatique induite par la drogue ont été observés chez des patients traités par trastuzumab emtansine. Les cas observés peuvent avoir été confondus par des comorbidités et / ou des médicaments concomitants à potentiel hépatotoxique connu.

La fonction hépatique doit être surveillée avant le début du traitement et chaque dose.

Des cas d'hyperplasie régénérative nodulaire (NRH) du foie ont été identifiés à partir de biopsies hépatiques chez des patients traités par trastuzumab emtansine. La NRH est une maladie hépatique rare caractérisée par une transformation bénigne généralisée du parenchyme hépatique en petits nodules régénératifs; La NRH peut entraîner une hypertension portale non cirrhotique. Le diagnostic de NRH ne peut être confirmé que par histopathologie. La NRH doit être envisagée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d'hypertension portale et / ou de type cirrhose observés lors de la tomodensitométrie (TDM) du foie mais avec des transaminases normales et aucune autre manifestation de cirrhose. Lors du diagnostic de NRH, le traitement par trastuzumab emtansine doit être arrêté définitivement.

La trastuzumab emtansine n'a pas été étudiée chez les patients atteints de transaminases sériques> 2,5 × LSN ou de bilirubine totale> 1,5 × LSN avant le début du traitement. Le traitement chez les patients atteints de transaminases sériques> 3 Ã- LSN et de bilirubine totale concomitante> 2 Ã- LSN doit être arrêté définitivement. Le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique doit être entrepris avec prudence.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Les patients traités par trastuzumab emtansine courent un risque accru de développer une dysfonction ventriculaire gauche. Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40% a été observée chez les patients traités par trastuzumab emtansine, et donc une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (CHF) est un risque potentiel. Les facteurs de risque généraux d'un événement cardiaque et ceux identifiés dans les études adjuvantes sur le cancer du sein avec le traitement par trastuzumab comprennent l'âge avancé (> 50 ans) faibles valeurs de référence de la FEVG (<55%) faibles niveaux de FEVG avant ou après l'utilisation du paclitaxel dans le réglage adjuvant, utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs, thérapie précédente avec une anthracycline et un IMC élevé (> 25 kg / m²).

Des tests standard de la fonction cardiaque (échographie par échocardiogramme ou acquisition multidigérée (MUGA) doivent être effectués avant le début et à intervalles réguliers (par ex. tous les trois mois) pendant le traitement. Dans les études cliniques, les patients avaient une FEVG> 50% au départ. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (CHF), d'arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angine instable dans les 6 mois suivant la randomisation, ou de dyspnée actuelle au repos en raison d'une tumeur maligne avancée ont été exclus des études cliniques. La dose doit être retardée ou le traitement interrompu si nécessaire en cas de dysfonction ventriculaire gauche.

Réactions liées à la perfusion

Le traitement par trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients dont le trastuzumab a été arrêté définitivement en raison de réactions liées à la perfusion (TRI); le traitement n'est pas recommandé pour ces patients. Les patients doivent être observés attentivement pour les réactions liées à la perfusion, en particulier pendant la première perfusion.

Des réactions liées à la perfusion (due à la libération de cytokines), caractérisées par un ou plusieurs des symptômes suivants ont été rapportées: bouffées vasomotrices, frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme et tachycardie. En général, ces symptômes n'étaient pas graves. Chez la plupart des patients, ces réactions ont disparu au cours de plusieurs heures à un jour après la fin de la perfusion. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un TRI sévère jusqu'à disparition des signes et symptômes. La prise en compte du retraitement doit être basée sur une évaluation clinique de la gravité de la réaction. Le traitement doit être interrompu de façon permanente en cas de réaction mortelle liée à la perfusion.

Réactions d'hypersensibilité

Le traitement par trastuzumab emtansine n'a pas été étudié chez les patients dont le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison d'une hypersensibilité; le traitement par trastuzumab emtansine n'est pas recommandé pour ces patients.

Les patients doivent être observés attentivement pour l'hypersensibilité / réactions allergiques, qui peuvent avoir la même présentation clinique qu'un TRI. Des réactions anaphylactiques graves ont été observées dans des études cliniques avec la trastuzumab emtansine. Les médicaments pour traiter ces réactions, ainsi que l'équipement d'urgence, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. En cas de véritable réaction d'hypersensibilité (dans laquelle la gravité de la réaction augmente avec les perfusions ultérieures), le traitement par trastuzumab emtansine doit être arrêté définitivement.

Hémorragie

Des cas d'événements hémorragiques, y compris le système nerveux central, une hémorragie respiratoire et gastro-intestinale, ont été rapportés avec un traitement à la trastuzumab emtansine. Certains de ces événements hémorragiques ont entraîné des conséquences fatales. Dans certains des cas observés, les patients souffraient de thrombocytopénie ou recevaient également un traitement anticoagulant ou un traitement antiplaquettaire; dans d'autres, il n'y avait aucun facteur de risque supplémentaire connu. Soyez prudent avec ces agents et envisagez une surveillance supplémentaire lorsque l'utilisation concomitante est médicalement nécessaire.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie, ou diminution du nombre de plaquettes, a été fréquemment rapportée avec l'emtansine de trastuzumab et a été l'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement. Dans les études cliniques, l'incidence et la gravité de la thrombocytopénie étaient plus élevées chez les patients asiatiques.

Il est recommandé de surveiller le nombre de plaquettes avant chaque dose de trastuzumab emtansine. Patients atteints de thrombocytopénie (â ‰ ¤ 100 000 / mm³) et les patients sous traitement anticoagulant (par ex. la warfarine, l'héparine, les héparines de faible poids moléculaire) doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par la trastuzumab emtansine. La trastuzumab emtansine n'a pas été étudiée chez les patients présentant un nombre de plaquettes - 100 000 ¤ / mm³ avant le début du traitement. En cas de diminution du nombre de plaquettes à la 3e année ou plus (<50 000 / mm³), ne pas administrer de trastuzumab emtansine jusqu'à ce que le nombre de plaquettes revienne à la 1re année (> 75 000 / mm³).

Neurotoxicité

Une neuropathie périphérique, principalement de grade 1 et principalement sensorielle, a été rapportée dans des études cliniques avec la trastuzumab emtansine. Les patients atteints de neuropathie périphérique de grade> 3 au départ ont été exclus des études cliniques. Le traitement par trastuzumab emtansine doit être temporairement interrompu chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 jusqu'à ce que les symptômes disparaissent ou s'améliorent jusqu'à «Grade 2». Les patients doivent être surveillés cliniquement de manière continue pour détecter tout signe / symptôme de neurotoxicité.

Teneur en sodium dans les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire. essentiellement «sans sodium».

La trastuzumab emtansine n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'importance des effets indésirables signalés tels que fatigue, maux de tête, étourdissements et vision trouble de l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines est inconnue. Il faut conseiller aux patients présentant des réactions liées à la perfusion de ne pas conduire et utiliser de machines jusqu'à ce que les symptômes diminuent.

Résumé du profil de sécurité

L'innocuité du trastuzumab emtansine a été évaluée chez 1871 patientes atteintes d'un cancer du sein dans des études cliniques. Dans cette population de patients :

- les effets indésirables graves les plus courants (> 0,5% des patients) étaient des hémorragies, une pyrexie, une dyspnée, des douleurs musculo-squelettiques, une thrombocytopénie, des douleurs abdominales et des vomissements.

- les effets indésirables les plus courants (EIM) (> 25%) avec la trastuzumab emtansine étaient les nausées, la fatigue et les maux de tête. La majorité des effets indésirables signalés étaient de gravité de grade 1 ou 2.

- le plus courant National Cancer Institute - Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) Grade> 3 Les effets indésirables (> 2%) étaient la thrombocytopénie, l'augmentation des transaminases, l'anémie, la neutropénie, la fatigue, l'hypokaliémie, les douleurs musculo-squelettiques et l'hémorragie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables chez les patients traités par trastuzumab emtansine sont présentés dans le tableau 6. Les ADR sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et catégories de fréquences. Les catégories de fréquences sont définies comme très courantes (> 1/10), fréquentes (> 1/100 à <1/10), peu fréquentes (> 1/1 000 à <1/100), rares (> 1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10,0). Dans chaque groupe de fréquences et SOC, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Des effets indésirables ont été signalés à l'aide du NCI-CTCAE pour l'évaluation de la toxicité.

Tableau 6 Liste tabulée des effets indésirables chez les patients traités par trastuzumab emtansine

Description des effets indésirables sélectionnés

Transaminases augmentées (AST / ALT)

Une augmentation des transaminases sériques (grade 1-4) a été observée pendant le traitement par trastuzumab emtansine dans les études cliniques.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été rapportée chez 2,2% des patients dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine.).

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion se caractérisent par un ou plusieurs des symptômes suivants: bouffées vasomotrices, frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension, respiration sifflante, bronchospasme et tachycardie.

Réactions d'hypersensibilité

Une hypersensibilité a été rapportée chez 2,6% des patients dans les études cliniques avec le trastuzumab emtansine, avec un événement de grade 3 et un de grade 4 signalés.4.

Hémorragie

L'incidence des événements hémorragiques sévères (grade> 3) est survenue chez 2,2% des patients traités par trastuzumab emtansine dans les études cliniques. Dans certains des cas observés, les patients souffraient de thrombocytopénie ou recevaient également un traitement anticoagulant ou un traitement antiplaquettaire; dans d'autres, il n'y avait aucun facteur de risque supplémentaire connu. Des cas de saignement avec une issue fatale ont été observés.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportées chez 24,9% des patients dans les études cliniques avec la trastuzumab emtansine et a été l'effet indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement (2,6%) .4.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel de réponse immunitaire à l'emtansine de trastuzumab. Au total, 836 patients de six études cliniques ont été testés à plusieurs moments pour les réponses en anticorps anti-thérapeutiques (ATA) à la trastuzumab emtansine. Après l'administration, 5,3% (44/836) des patients ont été testés positifs pour les anticorps anti-trastuzumab emtansine à un ou plusieurs points post-dose. La signification clinique des anticorps anti-trastuzumab emtansine n'est pas encore connue.

Extravasation

Des réactions secondaires à l'extravasation ont été observées dans des études cliniques avec le trastuzumab emtansine. Ces réactions étaient généralement légères ou modérées et comprenaient un érythème, une sensibilité, une irritation cutanée, une douleur ou un gonflement au site de perfusion. Ces réactions ont été observées plus fréquemment dans les 24 heures suivant la perfusion. Un traitement spécifique pour l'extravasation de trastuzumab emtansine est inconnu pour le moment.

Anomalies de laboratoire

Le tableau 7 présente les anomalies biologiques observées chez les patients traités par trastuzumab emtansine dans l'étude clinique TDM4370g / BO21977.

Tableau 7 Anomalies de laboratoire observées chez les patients traités par trastuzumab emtansine dans l'étude TDM4370g / BO21977

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté (voir détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Terrasse Earlsfort

IRL - Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Télécopie: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Malte

Rapports ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Schéma de la carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Il n'y a pas d'antidote connu pour un surdosage de trastuzumab emtansine. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. Des cas de surdosage ont été rapportés avec un traitement à l'emtansine au trastuzumab, la plupart associés à une thrombocytopénie, et il y a eu un décès. Dans le cas mortel, le patient a reçu à tort du trastuzumab emtansine 6 mg / kg et est décédé environ 3 semaines après le surdosage; aucune relation causale avec le trastuzumab emtansine n'a été établie.

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC: L01XC14

Mécanisme d'action

Kadcyla, trastuzumab emtansine, est un conjugué anticorps-médicament ciblé HER2 qui contient l'anti-HER2 IgG1 humanisé, le trastuzumab, lié de manière covalente à l'inhibiteur de microtubule DM1 (un dérivé de la maytansine) via le liant thioéther stable MCC (4 - [N-maleimidométhyl] cyclohexate). Emtansine fait référence au complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab.

La conjugaison de DM1 au trastuzumab confère la sélectivité de l'agent cytotoxique pour les cellules tumorales surexprimant HER2, augmentant ainsi la distribution intracellulaire de DM1 directement aux cellules malignes. Lors de la liaison à HER2, la trastuzumab emtansine subit une internalisation médiée par les récepteurs et une dégradation lysosomale ultérieure, entraînant la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (principalement la lysine-MCC-DM1).

Le trastuzumab emtansine a les mécanismes d'action du trastuzumab et du DM1 :

- La trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, se lie au domaine IV du domaine extracellulaire HER2 (ECD), ainsi qu'aux récepteurs Fcγ et complément C1q. De plus, le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, inhibe l'excrétion du HER2 ECD, inhibe la signalisation par la voie du phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) et médie la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules du cancer du sein humain qui surexpriment HER2.

- DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine, se lie à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, DM1 et trastuzumab emtansine provoquent l'arrestation des cellules dans la phase G2 / M du cycle cellulaire, conduisant finalement à la mort des cellules apoptotiques. Résultats de in vitro les tests de cytotoxicité montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus puissant que les taxanes et les alcaloïdes vinca.

- L'éditeur de liens MCC est conçu pour limiter la libération systémique et augmenter la livraison ciblée de DM1, comme en témoigne la détection de très faibles niveaux de DM1 libre dans le plasma.

Efficacité clinique

TDM4370g / BO21977

Une phase III, randomisé, multicentre, international, une étude clinique ouverte a été menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé non résécable positif HER2 (LABC) ou MBC qui avait reçu un traitement antérieur à base de taxane et de trastuzumab, y compris les patients qui ont reçu un traitement antérieur par le trastuzumab et un taxane dans le cadre adjuvant et qui ont rechu pendant ou dans les six mois suivant la fin du traitement adjuvant. Seuls les patients avec Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 ou 1 étaient éligibles. Avant l'inscription, les échantillons de tumeurs du sein devaient être confirmés de manière centralisée pour le statut HER2 positif défini comme un score de 3 + par IHC ou l'amplification génétique par ISH. Les caractéristiques initiales du patient et de la tumeur étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. Les patients atteints de métastases cérébrales traitées étaient éligibles à l'inscription s'ils n'avaient pas besoin d'un traitement pour contrôler les symptômes. Pour les patients randomisés pour le trastuzumab emtansine, l'âge médian était de 53 ans, la plupart des patients étaient des femmes (99,8%), la majorité étaient de race blanche (72%) et 57% avaient une maladie œstrogénique-récepteur et / ou progestérone-récepteur. L'étude a comparé l'innocuité et l'efficacité du trastuzumab emtansine avec celle du lapatinib plus la capécitabine. Au total, 991 patients ont été randomisés pour le trastuzumab emtansine ou lapatinib plus capécitabine comme suit:

- Brastuzumab emtansine: trastuzumab emtansine 3,6 mg / kg par voie intraveineuse sur 30 à 90 minutes le jour 1 d'un cycle de 21 jours

- Bras de contrôle (lapatinib plus capécitabine): lapatinib 1250 mg / jour par voie orale une fois par jour d'un cycle de 21 jours plus capécitabine 1000 mg / m² oralement deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours

Les critères d'efficacité co-primaire de l'étude étaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC) et la survie globale (OS) (voir le tableau 8 et les figures 1 à 2).

Progression du temps jusqu'au symptôme, telle que définie par une diminution de 5 points du score dérivé de l'abonné TOI-B (Tarial Outcome Index) de l'évaluation fonctionnelle de la qualité de vie du cancer (FACT-B QoL) a également été évalué au cours de l'étude clinique. Un changement de 5 points dans le TOI-B est considéré comme cliniquement significatif. Kadcyla a retardé la progression du délai de traitement des symptômes signalée par le patient pendant 7,1 mois, contre 4,6 mois pour le bras témoin (rapport de risque 0,796 (0,667, 0,951); valeur p 0,0121). Les données proviennent d'une étude ouverte et aucune conclusion ferme ne peut être tirée.

Tableau 8 Résumé de l'efficacité de l'étude TDM4370g / BO21977 (EMILIA)

OS: survie globale; PFS: survie sans progression; ORR: taux de réponse objectif; OU: réponse objective; IRC: comité d'examen indépendant; HR: rapports de danger; IC: intervalle de confiance

* Stratifié par: région du monde (États-Unis, Europe occidentale, autres), nombre de schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour les maladies localement avancées ou métastatiques (0-1 vs. > 1) et viscéral vs. maladie non viscérale.

** L'analyse intermédiaire du système d'exploitation a été réalisée lorsque 331 événements ont été observés. Étant donné que la limite d'efficacité a été franchie à cette analyse, cela est considéré comme l'analyse définitive.

Un bénéfice thérapeutique a été observé dans le sous-groupe de patients qui avaient rechuté dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant et n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur dans le contexte métastatique (n = 118) les rapports de risque pour PFS et OS étaient de 0,51 (IC à 95%: 0,30, 0,85) et 0,61 (IC à 95%: 0,32, 1.16) respectivement. La PFS et la SG médianes du groupe trastuzumab emtansine étaient de 10,8 mois et n'ont pas été atteintes, respectivement, contre 5,7 mois et 27,9 mois, respectivement, pour le groupe lapatinib plus capécitabine.

Figure 1 Courbe de Kaplan-meier de survie sans progression évaluée par l'IRC

Figure 2 Courbe de Kaplan-meier de survie globale

Dans l'étude TDM4370g / BO21977, un bénéfice de traitement constant de la trastuzumab emtansine a été observé dans la majorité des sous-groupes prédéfinis évalués, ce qui a soutenu la robustesse du résultat global. Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs (n = 426), les rapports de danger pour la SSP et la SG étaient de 0,56 (IC à 95%: 0,44, 0,72) et 0,75 (IC à 95%: 0,54, 1,03), respectivement. Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux (n = 545), les rapports de danger pour la SSP et la SG étaient de 0,72 (IC à 95%: 0,58, 0,91) et 0,62 (IC à 95%: 0,46, 0,85), respectivement.

Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie non mesurable (n = 205), sur la base des évaluations IRC, les rapports de risque pour la SSP et la SG étaient de 0,91 (IC à 95%: 0,59, 1,42) et 0,96 (IC à 95%: 0,54, 1,68), respectivement. Chez les patients> 65 ans (n = 138 dans les deux bras de traitement), les rapports de risque pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient de 1,06 (IC à 95%: 0,68, 1,66) et 1,05 (IC à 95%: 0,58, 1,91), respectivement. Chez les patients âgés de 65 à 74 ans (n = 113), sur la base des évaluations IRC, les rapports de risque pour PFS et OS étaient de 0,88 (IC à 95%: 0,53, 1,45) et 0,74 (IC à 95%: 0,37, 1,47), respectivement. Pour les patients de 75 ans ou plus, sur la base des évaluations IRC, les rapports de risque pour PFS et OS étaient de 3,51 (IC à 95%: 1,22, 10,13) et 3,45 (IC à 95%: 0,94, 12,65), respectivement. Le sous-groupe de patients de 75 ans ou plus n'a pas démontré d'avantage pour les SSP ou les systèmes d'exploitation, mais était trop petit (n = 25) pour tirer des conclusions définitives.

Dans l'analyse de survie globale de suivi descriptive, le rapport de risque était de 0,75 (IC à 95% 0,64, 0,88). La durée médiane de survie globale était de 29,9 mois dans le bras trastuzumab emtansine contre 25,9 mois dans le bras lapatinib plus capécitabine. Au moment de l'analyse de survie globale de suivi descriptive, 27,4% des patients au total étaient passés du bras lapatinib plus capécitabine au bras trastuzumab emtansine. Dans une analyse de sensibilité censurant les patients au moment du croisement, le rapport de risque était de 0,69 (IC à 95% 0,59, 0,82). Les résultats de cette analyse de suivi descriptive sont cohérents avec l'analyse de confirmation du système d'exploitation.

TDM4450g

Une étude de phase II randomisée, multicentrique et ouverte a évalué les effets du trastuzumab emtansine contre le trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints de MBC HER2 positif qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir du trastuzumab emtansine 3,6 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 67) ou du trastuzumab 8 mg / kg de dose de charge intraveineuse suivie de 6 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines plus docétaxel 75-100 mg / m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 70).

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'enquêteur. La PFS médiane était de 9,2 mois dans le bras trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras trastuzumab emtansine (rapport de risque, 0,59; p = 0,035), avec un suivi médian d'environ 14 mois dans les deux bras. Le taux de réponse objectif (ORR) était de 58,0% avec le trastuzumab plus docétaxel et de 64,2% avec le trastuzumab emtansine. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte avec la trastuzumab emtansine vs. 9,5 mois dans le bras de commande.

TDM4374g

Une étude de phase II à un seul bras et en ouvert a évalué les effets de la trastuzumab emtansine chez les patients atteints de HER2 positif incurable, LABC ou MBC. Tous les patients ont déjà été traités avec des thérapies dirigées par HER2 (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) dans le néoadjuvant,. Le nombre médian d'agents anticancéreux que les patientes avaient reçus dans n'importe quel contexte était de 8,5 (intervalle, 5-19) et dans le contexte métastatique était de 7,0 (intervalle, 3-17), y compris tous les agents destinés au traitement du cancer du sein.

Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg / kg de trastuzumab emtansine par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Les principales analyses d'efficacité étaient des ORR basés sur une revue radiologique indépendante et la durée de la réponse objective. L'ORR était de 32,7% (IC à 95%: 24,1, 42,1), n = 36 intervenants, par l'IRC et l'examen de l'enquêteur. La durée médiane de réponse par IRC n'a pas été atteinte (IC à 95%, 4,6 mois pour ne pas être estimable).

Population pédiatrique

).

Absorption

La trastuzumab emtansine est administrée par voie intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres voies d'administration.

Distribution

Les patients atteints de TDM4370g / BO21977 qui ont reçu 3,6 mg / kg de trastuzumab emtansine par voie intraveineuse toutes les 3 semaines avaient une concentration sérique maximale moyenne (C_max) de trastuzumab emtansine de 83,4 (± 16,5) Î1⁄4g / mL. Sur la base de l'analyse PK de la population, après administration intraveineuse, le volume central de distribution de trastuzumab emtansine était de (3,13 L) et approximait celui du volume plasmatique.

Biotransformation (trastuzumab emtansine et DM1)

La trastuzumab emtansine devrait subir une déconjugation et un catabolisme au moyen d'une protéolyse dans les lysosomes cellulaires.

In vitro des études du métabolisme dans les microsomes hépatiques humains suggèrent que le DM1, un composant de petite molécule de trastuzumab emtansine, est métabolisé principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. DM1 n'a pas inhibé les principales enzymes du CYP450 in vitro. Dans le plasma humain, les catabolites de trastuzumab emtansine MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 et DM1 ont été détectés à de faibles niveaux. In vitro, DM1 était un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Élimination

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (PK), après administration intraveineuse de trastuzumab emtansine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, la clairance de la trastuzumab emtansine était de 0,68 L / jour et la demi-vie d'élimination (t_1/2) était d'environ 4 jours. Aucune accumulation de trastuzumab emtansine n'a été observée après administration répétée de perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Sur la base de l'analyse PK de la population, du poids corporel, de l'albumine, de la somme du plus long diamètre des lésions cibles par les critères d'évaluation de la réponse Dans les tumeurs solides (RECIST), le domaine extracellulaire HER2 (ECD), les concentrations de trastuzumab de base et l'aspartate aminotransférase (AST) ont été identifiés comme covariates statistiquement significatives pour les paramètres PK trastuzumab emab emansine. Cependant, l'ampleur de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab emtansine suggère que ces covariables ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab emtansine. De plus, l'analyse exploratoire a montré que l'impact des covariables (c.-à-d., fonction rénale, race et âge) sur la pharmacocinétique du trastuzumab total et du DM1 était limitée et n'était pas cliniquement pertinente. Dans les études non cliniques, les catabolites d'emtansine trastuzumab, y compris DM1, Lys-MCC-DM1 et MCC-DM1, sont principalement excrétés dans la bile avec une élimination minimale dans l'urine.

Linéarité / non-linéarité

Trastuzumab emtansine, administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, présentait une PK linéaire à des doses allant de 2,4 à 4,8 mg / kg; les patients qui ont reçu des doses inférieures ou égales à 1,2 mg / kg avaient une clairance plus rapide.

Patients âgés

L'analyse PK de la population a montré que l'âge n'affectait pas la PK de la trastuzumab emtansine. Aucune différence significative n'a été observée chez les patients PK de trastuzumab emtansine chez les patients <65 ans (n = 577), les patients entre 65-75 ans (n = 78) et les patients> 75 ans (n = 16).

Insuffisance rénale

Aucune étude PK formelle n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. L'analyse PK de la population a montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas la PK de la trastuzumab emtansine. La pharmacocinétique du trastuzumab emtansine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine CLcr 60 à 89 ml / min, n = 254) ou modérée (CLcr 30 à 59 ml / min, n = 53) était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale (CLcr> 90 ml / min 3). Les données pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 ml / min) sont limitées (n = 1), par conséquent aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Insuffisance hépatique

Le foie est un organe principal pour éliminer les catabolites contenant du DM1 et du DM1. La pharmacocinétique de l'emtansine de trastuzumab et des catabolites contenant du DM1 a été évaluée après l'administration de 3,6 mg / kg de trastuzumab emtansine à des patientes métastatiques atteintes d'un cancer du sein HER2 + avec une fonction hépatique normale (n = 10), légères (Child-Pugh B; n = 8).

- Les concentrations plasmatiques de catabolites contenant du DM1 et du DM1 (Lys-MCC-DM1 et MCC-DM1) étaient faibles et comparables entre les patients atteints et sans insuffisance hépatique.

- Les expositions systémiques (ASC) au trastuzumab emtansine au cycle 1 chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée étaient respectivement d'environ 38% et 67% inférieures à celles des patients ayant une fonction hépatique normale. L'exposition au trastuzumab emtansine (ASC) au cycle 3 après administration répétée chez des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée se situait dans la plage observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

La trastuzumab emtansine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Autres populations particulières

L'analyse PK de la population a montré que la race ne semblait pas influencer le PK de la trastuzumab emtansine. Étant donné que la plupart des patients des études cliniques sur le trastuzumab emtansine étaient des femmes, l'effet du sexe sur la PK du trastuzumab emtansine n'a pas été formellement évalué.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

L'administration de trastuzumab emtansine a été bien tolérée chez le rat et le singe à des doses allant jusqu'à 20 et 10 mg / kg, respectivement, correspondant à 2040 Î1⁄4g DM1 / m² chez les deux espèces, ce qui équivaut approximativement à la dose clinique de trastuzumab emtansine chez les patients. Dans les études de toxicité GLP, à l'exception de la toxicité axonale périphérique irréversible (observée uniquement chez les singes à> 10 mg / kg) et de la toxicité pour les organes reproducteurs (observée uniquement chez les rats à 60 mg / kg), des toxicités dépendantes de la dose partiellement ou complètement réversibles ont été identifiés dans les deux modèles animaux. Les principales toxicités comprenaient le foie (élévations enzymatiques du foie) à> 20 mg / kg et> 10 mg / kg, la moelle osseuse (nombre réduit de plaquettes et de globules blancs) / hématologique à> 20 mg / kg et> 10 mg / kg, et organes lymphoïdes à> 20 mg / kg et> 3 mg / kg, respectivement chez le rat et le singe.

Mutagénicité

DM1 était aneugénique ou clastogène dans un in vivo dosage du micronoyau de moelle osseuse à dose unique chez le rat à des expositions comparables aux concentrations maximales moyennes de DM1 mesurées chez l'homme ayant reçu de la trastuzumab emtansine. DM1 n'était pas mutagène dans un in vitro test de mutation inverse bactérienne (Ames).

Insuffisance de la fertilité et de la tératogénicité

Aucune étude de fertilité dédiée n'a été menée avec le trastuzumab emtansine. Cependant, sur la base des résultats des études générales de toxicité animale, des effets néfastes sur la fertilité peuvent être attendus.

Aucune étude dédiée au développement embryo-fœtal n'a été menée chez l'animal avec de la trastuzumab emtansine. La toxicité pour le développement du trastuzumab a été identifiée dans le contexte clinique bien qu'elle ne soit pas prédite dans le programme non clinique. De plus, la toxicité pour le développement de la maytansine a été identifiée dans des études non cliniques qui suggèrent que le DM1, le composant maytansinoïde cytotoxique inhibiteur des microtubules de la trastuzumab emtansine, sera également tératogène et potentiellement embryotoxique.

La solution de glucose (5%) ne doit pas être utilisée pour la reconstitution ou la dilution car elle provoque l'agrégation de la protéine.

Une technique aseptique appropriée doit être utilisée. Des procédures appropriées pour la préparation de médicaments chimiothérapeutiques doivent être utilisées.

La solution de Kadcyla reconstituée doit être diluée dans des poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou sans latex sans PVC.

L'utilisation d'un filtre en polyéthersulfone (PES) en ligne de 0,20 ou 0,22 micron est requise pour la perfusion lorsque le concentré pour perfusion est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion.

Afin de prévenir les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s'assurer que le médicament en préparation est Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non Herceptin (trastuzumab).

Instructions de reconstitution

- Flacon d'emtansine de 100 mg de trastuzumab: à l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 5 ml d'eau stérile pour injection dans le flacon.

- Flacon d'emtansine de 160 mg de trastuzumab: à l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 8 ml d'eau stérile pour injection dans le flacon.

- Agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne secouez pas.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration. La solution reconstituée doit être exempte de particules visibles, claires à légèrement opalescentes. La couleur de la solution reconstituée doit être incolore à brun pâle. Ne pas utiliser si la solution reconstituée contient des particules visibles, ou est trouble ou décolorée.

Instructions pour la dilution

Déterminer le volume de la solution reconstituée nécessaire sur la base d'une dose de 3,6 mg de trastuzumab emtansine / kg de poids corporel:

La quantité appropriée de solution doit être retirée du flacon et ajoutée à une poche de perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 4,5 mg / ml (0,45%) pour perfusion ou de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion. La solution de glucose (5%) ne doit pas être utilisée. Une solution de chlorure de sodium à 4,5 mg / ml (0,45%) pour perfusion peut être utilisée sans filtre en ligne de polyéthersulfone (PES) 0,20 ou 0,22-Î1⁄4m. Si une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion est utilisée pour la perfusion, un filtre en polyéthersulfone (PES) en ligne de 0,20 ou 0,22 micron est requis. Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement. Ne pas congeler ni agiter la perfusion pendant le stockage.

Élimination

Le produit reconstitué ne contient aucun conservateur et est destiné à un usage unique uniquement. Jeter toute portion inutilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.