Jakafi

Formes posologiques et forces

Comprimés à 5 mg - ronds et blancs avec «INCY» sur une face et «5» sur l'autre.

Comprimés à 10 mg - ronds et blancs avec «INCY» sur une face et «10» sur l'autre.

Comprimés à 15 mg -oval et blanc avec «INCY» sur une face et «15» sur l'autre.

Comprimés à 20 mg - en forme de capsule et blancs avec «INCY» sur une face et «20» sur l'autre.

Comprimés à 25 mg -oval et blanc avec «INCY» sur une face et «25» sur l'autre.

Stockage et manutention

Les comprimés de Jakafi (ruxolitinib) sont disponibles comme suit:

Présentations commerciales de Jakafi

Conserver à température ambiante de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F).

Fabriqué pour: Incyte Corporation Wilmington, DE 19803. Révisé: décembre 2017

Myélofibrose

Jakafi est indiqué pour le traitement des patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé (MF), y compris MF primaire, post-polycythémie vera MF et thrombocythémie post-essentielle MF

Polycythémie Vera

Jakafi est indiqué pour le traitement des patients atteints de polycythémie vera (PV) qui ont eu une réponse inadéquate ou sont intolérants à l'hydroxyurée.

Myélofibrose

La dose initiale recommandée de Jakafi est basée sur le nombre de plaquettes (tableau 1). Une numération formule sanguine complète (CBC) et une numération plaquettaire doivent être effectuées avant de commencer le traitement, toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à ce que les doses soient stabilisées, puis comme indiqué cliniquement. Les doses peuvent être titrées en fonction de l'innocuité et de l'efficacité.

Tableau 1: Doses de départ de Jakafi pour la myélofibrose

Lignes directrices pour la modification de la dose pour la toxicité hématologique chez les patients atteints de myélofibrose commençant un traitement par un nombre de plaquettes de 100 X 10⁹/ L Ou plus grand

Interruption du traitement et redémarrage du dosage

Traitement interrompu pour le nombre de plaquettes inférieur à 50 X 10⁹/ Nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 0,5 X 10⁹/L .

Après récupération du nombre de plaquettes supérieur à 50 X 10⁹/ L et ANC supérieurs à 0,75 X 10⁹/ L, le dosage peut être redémarré. Le tableau 2 illustre la dose maximale autorisée qui peut être utilisée pour redémarrer Jakafi après une interruption précédente.

Tableau 2: Myélofibrose: doses maximales de redémarrage pour Jakafi après une interruption de sécurité pour les patients commençant le traitement par un nombre de plaquettes de 100 X 10⁹/ L ou supérieur

Après interruption du traitement de l'ANC en dessous de 0,5 X 10⁹/ L, après que l'ANC se soit rétabli 0,75 X 10⁹/ L ou plus, redémarrez l'administration à un maximum de 5 mg une fois par jour ou 5 mg deux fois par jour en dessous de la plus grande dose de la semaine précédant l'interruption du traitement.

Réductions de dose

Des réductions de dose doivent être envisagées si le nombre de plaquettes diminue, comme indiqué dans le tableau 3, dans le but d'éviter les interruptions de dose pour la thrombocytopénie.

Tableau 3: Myélofibrose: recommandations posologiques pour la thrombocytopénie chez les patients commençant un traitement avec un nombre de plaquettes de 100 X 10⁹/ L ou supérieur

Modification de la dose basée sur une réponse insuffisante pour les patients atteints de myélofibrose commençant le traitement par un nombre de plaquettes de 100 X 10⁹/ L Ou plus grand

Si la réponse est insuffisante et que le nombre de plaquettes et de neutrophiles est adéquat, les doses peuvent être augmentées par incréments de 5 mg deux fois par jour jusqu'à un maximum de 25 mg deux fois par jour. Les doses ne doivent pas être augmentées au cours des 4 premières semaines de traitement et pas plus fréquemment que toutes les 2 semaines.

Considérez l'augmentation de la dose chez les patients qui remplissent toutes les conditions suivantes:

1. Échec de la réduction de la valeur initiale du prétraitement de la longueur de la rate palpable de 50% ou d'une réduction de 35% du volume de la rate, mesurée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM);
2. Nombre de plaquettes supérieur à 125 X 10⁹/ L à 4 semaines et nombre de plaquettes jamais inférieur 100 X 10⁹/L;
3. Niveaux ANC supérieurs à 0,75 X 10⁹/L .

Sur la base de données cliniques limitées, l'entretien à long terme à une dose de 5 mg deux fois par jour n'a pas montré de réponses et l'utilisation continue à cette dose doit être limitée aux patients chez qui les avantages l'emportent sur les risques potentiels. Arrêtez Jakafi s'il n'y a pas de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes après 6 mois de traitement.

Modifications posologiques pour la toxicité hématologique chez les patients atteints de myélofibrose commençant un traitement par comptage plaquettaire de 50 X 10⁹/ L à moins de 100 X 10⁹/L

Cette section s'applique uniquement aux patients dont le nombre de plaquettes est de 50 X 10⁹/ L à moins de 100 X 10⁹/ L avant tout traitement avec Jakafi. Voir rubrique 2.1.1 pour les modifications de dose pour la toxicité hématologique chez les patients dont le nombre de plaquettes était de 100 X 10⁹/ L ou plus avant de commencer le traitement par Jakafi.

Interruption du traitement et redémarrage du dosage

Traitement interrompu pour le nombre de plaquettes inférieur à 25 X 10⁹/ L ou ANC inférieur à 0,5 X 10⁹/L .

Après récupération du nombre de plaquettes supérieur à 35 X 10⁹/ L et ANC supérieurs à 0,75 X 10⁹/ L, le dosage peut être redémarré. Redémarrez le dosage à la plus élevée de 5 mg une fois par jour ou 5 mg deux fois par jour en dessous de la plus grande dose de la semaine précédant la diminution du nombre de plaquettes en dessous de 25 X 10⁹/ L ou ANC inférieur à 0,5 X 10⁹/ L qui a conduit à une interruption de la dose.

Réductions de dose

Réduisez la dose de Jakafi pour le nombre de plaquettes inférieur à 35 X 10⁹/ L comme décrit dans le tableau 4.

Tableau 4: Myélofibrose: modifications posologiques de la thrombocytopénie chez les patients atteints Nombre de plaquettes de départ de 50 X 10⁹/ L à moins de 100 X 10⁹/L

Modifications posologiques basées sur une réponse insuffisante pour les patients atteints de myélofibrose et d'un nombre de plaquettes de départ de 50 X 10⁹/ L à moins de 100 X 10⁹/L

N'augmentez pas les doses pendant les 4 premières semaines de traitement et n'augmentez pas la dose plus fréquemment que toutes les 2 semaines.

Si la réponse est insuffisante telle que définie à la section 2.1.2, les doses peuvent être augmentées par incréments de 5 mg par jour jusqu'à un maximum de 10 mg deux fois par jour si:

1. le nombre de plaquettes est resté au moins 40 X 10⁹/ L, et
2. le nombre de plaquettes n'a pas baissé de plus de 20% au cours des 4 semaines précédentes, et
3. l'ANC est supérieur à 1 X 10⁹/ L, et
4. la dose n'a pas été réduite ou interrompue pour un événement indésirable ou hématologique toxicité au cours des 4 semaines précédentes.

La poursuite du traitement pendant plus de 6 mois doit être limitée aux patients chez qui les bénéfices l'emportent sur les risques potentiels. Arrêtez Jakafi s'il n'y a pas de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes après 6 mois de traitement.

Modification de la dose pour le saignement

Traitement interrompu pour saignement nécessitant une intervention quelle que soit la numération plaquettaire actuelle. Une fois l'événement hémorragique résolu, envisagez de reprendre le traitement à la dose précédente si la cause sous-jacente du saignement a été contrôlée. Si l'événement hémorragique a disparu mais que la cause sous-jacente persiste, envisagez de reprendre le traitement par Jakafi à une dose plus faible.

Polycythémie Vera

La dose initiale recommandée de Jakafi est de 10 mg deux fois par jour. Les doses peuvent être titrées en fonction de l'innocuité et de l'efficacité.

Lignes directrices pour la modification de la dose pour les patients atteints de polycythémie Vera

Une numération formule sanguine complète (CBC) et une numération plaquettaire doivent être effectuées avant de commencer le traitement, toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à ce que les doses soient stabilisées, puis comme indiqué cliniquement.

Réductions de dose

Des réductions de dose doivent être envisagées pour les diminutions de l'hémoglobine et du nombre de plaquettes comme décrit dans le tableau 5.

Tableau 5: Polycythémie Vera: réductions de dose

Interruption du traitement et redémarrage du dosage

Traitement interrompu de l'hémoglobine à moins de 8 g / dL, nombre de plaquettes inférieur à 50 X 10⁹/L ou ANC inférieur à 1,0 X 10⁹/L .

Après récupération du ou des paramètres hématologiques à des niveaux acceptables, le dosage peut être redémarré.

Le tableau 6 illustre la dose qui peut être utilisée pour redémarrer Jakafi après une interruption précédente.

Tableau 6: Polycythémie Vera: Doses de redémarrage pour Jakafi après interruption de sécurité pour les paramètres hématologiques

Utiliser le catégorie la plus sévère de l'hémoglobine, du nombre de plaquettes ou de l'anomalie de l'ANC d'un patient pour déterminer la dose maximale de redémarrage correspondante.

Patients qui avaient eu besoin d'une interruption de la dose tout en recevant une dose de 5 mg deux fois par jour, peut redémarrer à une dose de 5 mg deux fois par jour ou de 5 mg une fois par jour, mais pas plus haut, une fois que l'hémoglobine est supérieure ou égale à 10 g / dL, le nombre de plaquettes est supérieur ou égal à 75 X 10⁹/ L et l'ANC est supérieur ou égal à 1,5 X 10⁹/L .

Gestion de la dose après le redémarrage du traitement

Après le redémarrage de Jakafi après l'interruption du traitement, les doses peuvent être titrées, mais la dose quotidienne totale maximale ne doit pas dépasser 5 mg de moins que la dose qui a entraîné l'interruption de la dose. Une exception à cela est l'interruption de la dose suite à une anémie associée à la phlébotomie, auquel cas la dose quotidienne totale maximale autorisée après le redémarrage de Jakafi ne serait pas limitée.

Modifications posologiques basées sur une réponse insuffisante pour les patients atteints de polycythémie Vera

Si la réponse est insuffisante et que le nombre de plaquettes, d'hémoglobine et de neutrophiles est adéquat, les doses peuvent être augmentées par incréments de 5 mg deux fois par jour jusqu'à un maximum de 25 mg deux fois par jour. Les doses ne doivent pas être augmentées au cours des 4 premières semaines de traitement et pas plus fréquemment que toutes les deux semaines.

Considérez l'augmentation de la dose chez les patients qui remplissent toutes les conditions suivantes:

1. Efficacité inadéquate démontrée par un ou plusieurs des éléments suivants:
   • Besoin continu de phlébotomie
   • WBC supérieur à la limite supérieure de la plage normale
   • Nombre de plaquettes supérieur à la limite supérieure de la plage normale
   • Patelle palpable réduite de moins de 25% par rapport à la ligne de base
2. Nombre de plaquettes supérieur ou égal à 140 X 10⁹/L
3. Hémoglobine supérieure ou égale à 12 g / dL
4. ANC supérieur ou égal à 1,5 X 10⁹/L

Modifications posologiques pour une utilisation concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 ou du fluconazole

Modifier la posologie de Jakafi lorsqu'il est co-administré avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 et des doses de fluconazole inférieures ou égales à 200 mg, selon le tableau 7.

Des modifications supplémentaires de la dose doivent être apportées avec une surveillance fréquente de l'innocuité et de l'efficacité.

Évitez d'utiliser des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour avec Jakafi.

Tableau 7: Modifications posologiques pour une utilisation concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 ou du fluconazole

Modifications posologiques pour déficience organique

Insuffisance rénale

Patients présentant une déficience rénale modérée ou sévère

Modifier la posologie de Jakafi pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère conformément au tableau 8.

Tableau 8: Modifications posologiques pour déficience rénale

Patients atteints de maladie rénale terminale sous dialyse

La dose initiale recommandée pour les patients atteints de MF avec une maladie rénale terminale (ESRD) sous dialyse est de 15 mg une fois après une séance de dialyse pour les patients avec un nombre de plaquettes compris entre 100 X 10⁹/ L et 200 X 10⁹/ L ou 20 mg une fois après une séance de dialyse pour les patients dont le nombre de plaquettes est supérieur à 200 X 10⁹/L .

La dose initiale recommandée pour les patients atteints de PV avec ESRD sous dialyse est de 10 mg.

Apportez des modifications de dose supplémentaires avec une surveillance fréquente de l'innocuité et de l'efficacité. Évitez l'utilisation de Jakafi chez les patients atteints de ESRD (CLcr inférieur à 15 ml / min) ne nécessitant pas de dialyse.

Insuffisance hépatique

Modifier la posologie de Jakafi pour les patients atteints d'insuffisance hépatique conformément au tableau 9.

Tableau 9: Modifications posologiques de l'insuffisance hépatique

Mode d'administration

Jakafi est dosé par voie orale et peut être administré avec ou sans nourriture.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais doit prendre la dose habituelle suivante prescrite.

Lors de l'arrêt du traitement par Jakafi pour des raisons autres que la thrombocytopénie, une diminution progressive de la dose de Jakafi peut être envisagée, par exemple de 5 mg deux fois par jour chaque semaine.

Pour les patients incapables d'ingérer des comprimés, Jakafi peut être administré par un tube nasogastrique (8 français ou plus) comme suit:

• Suspendre un comprimé dans environ 40 ml d'eau en remuant pendant environ 10 minutes.
• Dans les 6 heures suivant la dispersion du comprimé, la suspension peut être administrée à travers un tube nasogastrique à l'aide d'une seringue appropriée.

Le tube doit être rincé avec environ 75 ml d'eau. L'effet des préparations d'alimentation en tubes sur l'exposition à Jakafi pendant l'administration à travers un tube nasogastrique n'a pas été évalué.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Thrombocytopénie, anémie et neutropénie

Le traitement par Jakafi peut provoquer une thrombocytopénie, une anémie et neutropénie..

Gérez la thrombocytopénie en réduisant la dose ou interrompant temporairement Jakafi. Des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires.

Les patients qui développent une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines et / ou des modifications de dose de Jakafi.

Neutropénie sévère (ANC inférieure à 0,5 X 10⁹/ L) était généralement réversible en retenant Jakafi jusqu'à la récupération.

Effectuer une numération formule sanguine complète (CBC) avant traitement et surveiller les CBC toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à ce que les doses soient stabilisées, puis au fur et à mesure cliniquement indiqué..

Risque d'infection

Bactéries graves, mycobactériennes, fongiques et virales des infections se sont produites. Retardez le début de la thérapie avec Jakafi jusqu'à ce qu'il soit actif les infections graves ont disparu. Observez les patients recevant Jakafi pour détecter des signes et les symptômes de l'infection et gérer rapidement.

Tuberculose

Une infection tuberculeuse a été rapportée chez des patients recevoir Jakafi. Observez les patients recevant Jakafi pour détecter les signes et symptômes de tuberculose active et gérer rapidement.

Avant de commencer Jakafi, les patients doivent être évalués pour les facteurs de risque de tuberculose, et ceux à risque plus élevé doivent être testés infection latente. Les facteurs de risque comprennent, sans s'y limiter, la résidence antérieure dans ou voyager dans des pays à forte prévalence de tuberculose, contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active et des antécédents de latence ou de latence tuberculose où un traitement adéquat ne peut être confirmé.

Pour les patients présentant des signes d'activité ou de latence tuberculose, consulter un médecin spécialisé dans le traitement des tuberculose avant de commencer Jakafi. La décision de continuer Jakafi pendant le traitement de la tuberculose active doit être basé sur le rapport bénéfice / risque global détermination.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) a est survenu avec le traitement par Jakafi. Si PML est suspecté, arrêtez Jakafi et évaluez.

Herpès Zoster

Conseiller les patients sur les premiers signes et symptômes de l'herpès zoster et de rechercher un traitement le plus tôt possible si suspecté.

Hépatite B

La charge virale de l'hépatite B (titre d'ADN du VHB) augmente, avec ou sans élévation associée de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate de l'aminotransférase a été rapportée chez des patients atteints d'infections chroniques au VHB prendre Jakafi. L'effet de Jakafi sur la réplication virale chez les patients atteints l'infection chronique par le VHB est inconnue. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB devraient l'être traité et surveillé conformément aux directives cliniques.

Exacerbation des symptômes après interruption ou arrêt De traitement avec Jakafi

Après l'arrêt de Jakafi, symptômes de les néoplasmes myéloprolifératifs peuvent revenir à des niveaux de prétraitement sur une période de environ une semaine. Certains patients atteints de MF en ont connu un ou plusieurs les événements indésirables suivants après l'arrêt de Jakafi: fièvre, respiratoire détresse, hypotension, CIM ou défaillance multi-organes. Si un ou plusieurs d'entre eux se produire après l'arrêt ou, tout en diminuant la dose de Jakafi, évaluer pour et traiter toute maladie intercurrente et envisager de redémarrer ou d'augmenter la dose de Jakafi. Demandez aux patients de ne pas interrompre ou arrêter Jakafi thérapie sans consulter leur médecin. Lorsque vous arrêtez ou interrompez thérapie avec Jakafi pour des raisons autres que la thrombocytopénie ou la neutropénie, envisager de réduire la dose de Jakafi progressivement plutôt que d'arrêter brusquement.

Cancer de la peau non mélanome

Ciculteurs cutanés non mélanomes, y compris les cellules basales, squameux un carcinome cellulaire et à cellules de Merkel est survenu chez des patients traités par Jakafi. Effectuer des examens cutanés périodiques.

Élévations lipidiques

Le traitement par Jakafi a été associé à des augmentations dans les paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, la lipoprotéine de basse densité (LDL) cholestérol et triglycérides. L'effet de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminée chez les patients traité avec Jakafi. Évaluez les paramètres lipidiques environ 8 à 12 semaines après initiation de la thérapie Jakafi. Surveiller et traiter selon la clinique directives pour la gestion de l'hyperlipidémie.

Information sur le conseil aux patients

Voir Patient approuvé par la FDA étiquetage (INFORMATIONS PATIENTES).

Discutez des éléments suivants avec patients avant et pendant le traitement par Jakafi :

Thrombocytopénie, anémie et neutropénie

Informez les patients que Jakafi est associé à la thrombocytopénie, à l'anémie et à la neutropénie, et de la nécessité de le faire surveiller la numération formule sanguine complète avant et pendant le traitement. Conseillez aux patients de observer et signaler les saignements.

Infections

Informez les patients des signes et les symptômes de l'infection et de signaler rapidement ces signes et symptômes.

Informez les patients concernant le signes et symptômes précoces de l'herpès zoster et du multifocal progressif leucoencéphalopathie et conseiller aux patients de demander conseil à un clinicien si tel des symptômes sont observés.

Exacerbation des symptômes suivante Interruption ou arrêt du traitement par Jakafi

Informez les patients qu'après l'arrêt du traitement les signes et symptômes des néoplasmes myéloprolifératifs devraient revenir. Demandez aux patients de ne pas interrompre ou interrompre le traitement par Jakafi sans consulter leur médecin.

Cancer de la peau non mélanome

Informez les patients que Jakafi pourrait augmenter leur risque certains cancers de la peau non mélanome. Conseillez aux patients d'informer leurs soins de santé fournisseur s'ils ont déjà eu un type de cancer de la peau ou s'ils en observent lésions cutanées nouvelles ou changeantes.

Élévations lipidiques

Informez les patients que Jakafi peut augmenter le sang cholestérol et de la nécessité de surveiller les taux de cholestérol sanguin.

Interactions médicament-médicament

Conseillez aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé tous les médicaments qu'ils prennent, y compris les médicaments en vente libre, à base de plantes produits et compléments alimentaires.

Dialyse

Informez les patients dialysés que leur dose ne doit pas l'être pris avant la dialyse mais uniquement après la dialyse.

Allaitement

Informez les femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Jakafi et pendant deux semaines après la dose finale.

Conformité

Conseillez aux patients de continuer à prendre Jakafi tous les jours tant que leur médecin leur dit et qu'il s'agit d'un traitement à long terme. Les patients ne doivent pas modifier la dose ni arrêter de prendre Jakafi sans d'abord consulter leur médecin. Les patients doivent être conscients qu'après l'arrêt de le traitement, les signes et symptômes des néoplasmes myéloprolifératifs devraient être traités retour.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le ruxolitinib n'était pas cancérogène dans le Tg.rasH2 à 6 mois modèle de souris transgénique ou dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat.

Le ruxolitinib n'était pas mutagène dans une mutagénicité bactérienne essai (test d'Ames) ou clastogène dans un test d'aberration chromosomique in vitro (lymphocytes du sang périphérique humain cultivés) ou in vivo dans une moelle osseuse de rat test du micronoyau.

Dans une étude de fertilité, le ruxolitinib a été administré rats mâles avant et tout l'accouplement et aux rats femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de l'implantation (jour de gestation 7). Ruxolitinib n'a eu aucun effet fertilité ou fonction reproductrice chez les rats mâles ou femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg / kg / jour. Cependant, chez les rats femelles, des doses supérieures ou égales à 30 mg / kg / jour a entraîné une augmentation de la perte post-implantation. L'exposition (ASC) à la dose de 30 mg / kg / jour est d'environ 34% de l'exposition clinique au dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Lorsque des rats et des lapins gravides ont été administrés ruxolitinib pendant la période d'organogenèse des résultats de développement négatifs survenu à des doses associées à une toxicité maternelle (voir Données). Là ne sont pas des études avec l'utilisation de Jakafi chez les femmes enceintes pour informer risques associés à la drogue.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Résultats indésirables dans la grossesse survient quelle que soit la santé de la mère ou l'utilisation de médicaments. Le risque de fond dans la population générale américaine de naissances majeures les défauts sont de 2% à 4% et la fausse couche est de 15% à 20% des personnes cliniquement reconnues grossesses.

Données

Données animales

Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates gravides ou lapins pendant la période d'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg / kg / jour rats et 10, 30 ou 60 mg / kg / jour chez le lapin. Il n'y avait aucun traitement malformations. Résultats de développement défavorables, tels que des diminutions de environ 9% du poids fœtal ont été notés chez le rat au plus haut et dose toxique pour la mère de 60 mg / kg / jour. Cette dose entraîne une exposition (ASC) soit environ 2 fois l'exposition clinique au maximum recommandé dose de 25 mg deux fois par jour. Chez le lapin, un poids fœtal inférieur d'environ 8% et des résorptions tardives accrues ont été notées au plus haut niveau et toxiques pour la mère dose de 60 mg / kg / jour. Cette dose représente environ 7% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.

Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat , les animaux gravides ont reçu une dose de ruxolitinib depuis l'implantation jusqu'à la lactation à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucune découverte indésirable liée à la drogue chiots pour les indices de fertilité ou pour la survie, la croissance et l'embryofète maternelles ou embryofétales paramètres de développement à la dose la plus élevée évaluée (34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour).

Allaitement

Résumé des risques

Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de ruxolitinib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production laitière. Le ruxolitinib et / ou ses métabolites étaient présents dans le lait de rates allaitantes (voir Données). Parce que de nombreux médicaments sont présents chez l'homme le lait et en raison du potentiel de thrombocytopénie et d'anémie dont il est fait preuve Jakafi dans les études humaines, arrêtez l'allaitement pendant le traitement par Jakafi et pendant deux semaines après la dose finale.

Données

Données animales

Des rats allaitants ont reçu une dose unique de [¹⁴Étiqueté C] ruxolitinib (30 mg / kg) le jour postnatal 10, après quoi des échantillons de plasma et de lait ont été collectés jusqu'à 24 heures. L'ASC pour la radioactivité totale dans le lait était environ 13 fois l'ASC plasmatique maternelle. Une analyse supplémentaire a montré le présence de ruxolitinib et de plusieurs de ses métabolites dans le lait, le tout à des niveaux supérieur à ceux du plasma maternel.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Jakafi en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients atteints de MF en clinique les études avec Jakafi, 52% avaient 65 ans et plus, tandis que 15% avaient 75 ans et plus vieux. Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité de Jakafi ne l'était observé entre ces patients et les patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

Réduisez la posologie de Jakafi lors de l'administration de Jakafi patients avec MF et modéré (CLcr 30 ml / min à 59 ml / min selon les estimations Cockcroft-Gault) ou insuffisance rénale sévère (CLcr 15 ml / min à 29 ml / min) avec un nombre de plaquettes compris entre 50 X 10⁹/ L et 150 X 10⁹/L .

Réduisez la posologie de Jakafi pour les patients atteints de PV et insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à 59 ml / min) ou sévère (CLcr 15 à 29 mL / min).

Réduisez la posologie de Jakafi pour tous les patients atteints de ESRD dialyse.

Insuffisance hépatique

Réduisez la posologie de Jakafi lors de l'administration de Jakafi patients atteints de MF et de tout degré d'insuffisance hépatique (Child-Pugh classe A, B et C) et avec un nombre de plaquettes compris entre 50 X 10⁹/ L et 150 X 10⁹/L .

Réduisez la posologie de Jakafi chez les patients atteints de PV et de foie déficience (Child-Pugh classe A, B et C).

Fluconazole

Les simulations suggèrent que le fluconazole (un double inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C9) augmente l'ASC du ruxolitinib à l'état d'équilibre d'environ 100% à 300% après l'administration concomitante de 10 mg de Jakafi deux fois par jour avec 100 mg à 400 mg de fluconazole une fois par jour.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Le kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) a augmenté la Cmax du ruxolitinib de 33% et l'ASC de 91%. Le kétoconazole a également prolongé la demi-vie du ruxolitinib de 3,7 heures à 6 heures.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

L'érythromycine (un inhibiteur modéré du CYP3A4) a augmenté la Cmax du ruxolitinib de 8% et l'ASC de 27%.

Inducteurs puissants du CYP3A4

La rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A4) a diminué la Cmax du ruxolitinib de 32% et l'ASC de 61%. Le l'exposition relative aux métabolites actifs du ruxolitinib a augmenté d'environ 100%.

Études in vitro

Le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas inhibé le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 ou le CYP3A4. Le ruxolitinib n'a pas induit le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas inhibé les systèmes de transport P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le ruxolitinib n'est pas un substrat pour le transporteur P-gp.

Résumé des risques

Lorsque des rats et des lapins gravides ont été administrés ruxolitinib pendant la période d'organogenèse des résultats de développement négatifs survenu à des doses associées à une toxicité maternelle (voir Données). Là ne sont pas des études avec l'utilisation de Jakafi chez les femmes enceintes pour informer risques associés à la drogue.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et la fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Résultats indésirables dans la grossesse survient quelle que soit la santé de la mère ou l'utilisation de médicaments. Le risque de fond dans la population générale américaine de naissances majeures les défauts sont de 2% à 4% et la fausse couche est de 15% à 20% des personnes cliniquement reconnues grossesses.

Données

Données animales

Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates gravides ou lapins pendant la période d'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg / kg / jour rats et 10, 30 ou 60 mg / kg / jour chez le lapin. Il n'y avait aucun traitement malformations. Résultats de développement défavorables, tels que des diminutions de environ 9% du poids fœtal ont été notés chez le rat au plus haut et dose toxique pour la mère de 60 mg / kg / jour. Cette dose entraîne une exposition (ASC) soit environ 2 fois l'exposition clinique au maximum recommandé dose de 25 mg deux fois par jour. Chez le lapin, un poids fœtal inférieur d'environ 8% et des résorptions tardives accrues ont été notées au plus haut niveau et toxiques pour la mère dose de 60 mg / kg / jour. Cette dose représente environ 7% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.

Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat , les animaux gravides ont reçu une dose de ruxolitinib depuis l'implantation jusqu'à la lactation à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucune découverte indésirable liée à la drogue chiots pour les indices de fertilité ou pour la survie, la croissance et l'embryofète maternelles ou embryofétales paramètres de développement à la dose la plus élevée évaluée (34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour).

Les effets indésirables graves suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Thrombocytopénie, anémie et neutropénie
• Risque d'infection
• Exacerbation des symptômes après interruption ou arrêt du traitement par Jakafi
• Cancer de la peau non mélanome

Expérience des essais cliniques dans la myélofibrose

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'innocuité de Jakafi a été évaluée chez 617 patients dans six études cliniques avec une durée médiane de suivi de 10,9 mois, dont 301 patients atteints de MF dans deux études de phase 3.

Dans ces deux études de phase 3, les patients avaient une durée médiane d'exposition à Jakafi de 9,5 mois (intervalle de 0,5 à 17 mois), 89% des patients traités pendant plus de 6 mois et 25% traités pendant plus de 12 mois. Cent onze (111) patients ont commencé le traitement à 15 mg deux fois par jour et 190 patients ont commencé à 20 mg deux fois par jour. Chez les patients commençant le traitement par 15 mg deux fois par jour (nombre de plaquettes de prétraitement de 100 à 200 X 10⁹/ L) et 20 mg deux fois par jour (nombre de plaquettes de prétraitement supérieur à 200 X 10⁹/ L), 65% et 25% des patients, respectivement, ont nécessité une réduction de la dose inférieure à la dose initiale au cours des 8 premières semaines de traitement.

Dans une étude randomisée en double aveugle de Jakafi, contrôlée contre placebo, chez les 155 patients traités par Jakafi, les effets indésirables les plus fréquents étaient la thrombocytopénie et l'anémie. La thrombocytopénie, l'anémie et la neutropénie sont des effets liés à la dose. Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient des ecchymoses, des étourdissements et des maux de tête.

L'arrêt des événements indésirables, quelle que soit la causalité, a été observé chez 11% des patients traités par Jakafi et 11% des patients traités par placebo.

Le tableau 10 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients ayant reçu Jakafi dans l'étude en double aveugle contrôlée contre placebo pendant le traitement randomisé.

Tableau 10: Myélofibrose: effets indésirables survenant chez les patients sous Jakafi dans l'étude en double aveugle contrôlée par placebo pendant le traitement randomisé

Description de certains effets indésirables du médicament

Anémie

Dans les deux études cliniques de phase 3, le délai médian d'apparition de la première anémie de grade 2 ou plus de l'ICTCAE était d'environ 6 semaines. Un patient (<1%) a arrêté le traitement en raison de l'anémie. Chez les patients recevant Jakafi, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 1,5 à 2,0 g / dL sous la ligne de base après 8 à 12 semaines de traitement, puis se sont progressivement rétablies pour atteindre un nouvel état d'équilibre qui était d'environ 1,0 g / dL sous la ligne de base. Ce schéma a été observé chez les patients, qu'ils aient ou non reçu des transfusions pendant le traitement.

Dans l'étude randomisée et contrôlée contre placebo, 60% des patients traités par Jakafi et 38% des patients recevant un placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pendant un traitement randomisé. Chez les patients transfusés, le nombre médian d'unités transfusées par mois était de 1,2 chez les patients traités par Jakafi et de 1,7 chez les patients traités par placebo.

Thrombocytopénie

Dans les deux études cliniques de phase 3, chez des patients ayant développé une thrombocytopénie de grade 3 ou 4, le délai médian d'apparition était d'environ 8 semaines. La thrombocytopénie était généralement réversible avec réduction de la dose ou interruption de la dose. Temps médian de récupération des dénombrements plaquettaires supérieurs à 50 X 10⁹/ L était de 14 jours. Des transfusions de plaquettes ont été administrées à 5% des patients recevant Jakafi et à 4% des patients recevant des schémas thérapeutiques. L'arrêt du traitement en raison de la thrombocytopénie est survenu chez <1% des patients recevant Jakafi et <1% des patients recevant des schémas témoins. Patients avec un nombre de plaquettes de 100 X 10⁹/ L à 200 X 10⁹/ L avant de commencer, Jakafi avait une fréquence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3 ou 4 par rapport aux patients dont le nombre de plaquettes était supérieur à 200 X 10⁹/ L (17% contre 7%).

Neutropénie

Dans les deux études cliniques de phase 3, 1% des patients ont réduit ou arrêté Jakafi en raison d'une neutropénie.

Le tableau 11 présente la fréquence et la gravité des anomalies cliniques d'hématologie signalées chez les patients recevant un traitement par Jakafi ou un placebo dans l'étude contrôlée contre placebo.

Tableau 11: Myélofibrose: anomalies du laboratoire de la pire hématologie dans l'étude contrôlée par placebo^a

Données supplémentaires de l'étude contrôlée par placebo

25% des patients traités par Jakafi et 7% des patients traités par placebo ont développé des anomalies de grade 1 ou une aggravation nouvellement survenues ou se détériorant. L'incidence des élévations supérieures ou égales à la 2e année était de 2% pour Jakafi avec des élévations de 1% de grade 3 et aucune élévation de grade 4 ALT.

17% des patients traités par Jakafi et 6% des patients traités par placebo ont développé des anomalies de grade 1 ou une aggravation nouvellement survenues ou se détériorant. L'incidence des élévations AST de grade 2 était <1% pour Jakafi sans élévation AST de grade 3 ou 4.

17% des patients traités par Jakafi et <1% des patients traités par placebo ont développé des élévations du cholestérol de grade 1 nouvellement survenues ou s'aggravant. L'incidence des élévations du cholestérol de grade 2 était <1% pour Jakafi sans élévation du cholestérol de grade 3 ou 4.

Expérience d'essai clinique en polycythémie Vera

Dans une étude randomisée, ouverte et contrôlée par des actifs, 110 patients atteints de PV résistant ou intolérant à l'hydroxyurée ont reçu Jakafi et 111 patients ont reçu la meilleure thérapie disponible. L'effet indésirable le plus fréquent était l'anémie. Le tableau 12 présente les événements indésirables émergents non hématologiques les plus fréquents survenus jusqu'à la semaine 32.

L'arrêt des événements indésirables, quelle que soit la causalité, a été observé chez 4% des patients traités par Jakafi.

Tableau 12: Polycythémie Vera: traitement des événements indésirables émergents survenant chez ≥ 6% des patients sous Jakafi dans l'étude ouverte et contrôlée par les actifs jusqu'à la semaine 32 du traitement randomisé

Les autres événements indésirables émergents liés au traitement cliniquement importants observés chez moins de 6% des patients traités par Jakafi étaient:

Gain de poids, hypertension et infections des voies urinaires

Les anomalies biologiques cliniquement pertinentes sont présentées dans le tableau 13.

Tableau 13: Polycythémie Vera: anomalies de laboratoire sélectionnées dans l'étude ouverte et contrôlée par les actifs jusqu'à la semaine 32 du traitement randomisé^a

Il n'y a pas d'antidote connu pour les surdoses avec Jakafi. Des doses uniques allant jusqu'à 200 mg l'ont été administré avec une tolérabilité aiguë acceptable. Des doses répétées plus élevées que celles recommandées sont associées avec une myélosuppression accrue, y compris la leucopénie, l'anémie et la thrombocytopénie. Un traitement de soutien approprié doit être administré.

L'hémodialyse ne devrait pas améliorer l'élimination de Jakafi.

Jakafi inhibe la phosphorylation STAT3 induite par la cytokine dans le sang total des patients atteints de MF et de PV. L'administration de Jakafi a entraîné une inhibition maximale de la phosphorylation STAT3 2 heures après l'administration, qui est revenue à la ligne de base près de 10 heures chez les patients atteints de MF et de PV

Électrophysiologie cardiaque

À une dose de 1,25 à 10 fois la dose initiale recommandée la plus élevée, Jakafi ne prolonge pas l'intervalle QT dans une mesure cliniquement pertinente.

La concentration plasmatique maximale moyenne de ruxolitinib (Cmax) et l'ASC ont augmenté proportionnellement sur une plage de doses uniques de 5 mg à 200 mg. La Cmax moyenne du ruxolitinib variait de 205 nM à 7100 nM et l'ASC variait de 862 nM * h à 30700 nM * h sur une plage de doses uniques de 5 mg à 200 mg.

Absorption

Le ruxolitinib atteint la Cmax dans les 1 heure à 2 heures suivant la dose. L'absorption orale du ruxolitinib est estimée à au moins 95%.

Effet alimentaire

Aucun changement cliniquement significatif dans la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé lors de l'administration de Jakafi avec un repas riche en graisses et en calories (environ 800 à 1000 calories dont 50% provenaient de graisses).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 72 L (coefficient de variation [CV] 29%) chez les patients atteints de MF et 75 L (23%) chez les patients atteints de PV

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97%, principalement à l'albumine.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures et la demi-vie moyenne du ruxolitinib + métabolites est d'environ 5,8 heures.

La clairance du ruxolitinib était de 17,7 L / h chez les femmes et de 22,1 L / h chez les hommes atteints de MF (variabilité inter-sujets de 39%).

La clairance du ruxolitinib était de 12,7 L / h chez les patients atteints de PV (variabilité inter-sujets de 42%).

Métabolisme

Le ruxolitinib est métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C9.

Excrétion

Après une dose orale unique de ruxolitinib radiomarqué, l'élimination a été principalement due au métabolisme, 74% de la radioactivité étant excrétée dans l'urine et 22% par excrétion par les excréments. Le médicament inchangé représentait moins de 1% de la radioactivité totale excrétée.