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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 02.04.2022
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Les gélules d'Hexastat (altretamine) ® (altretamine) sont indiquées pour être utilisées comme agent unique dans le traitement palliatif des patients atteints d'un cancer de l'ovaire persistant ou récurrent après un traitement de première intention avec une combinaison à base de cisplatine et / ou d'agent alkylant.
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) sont administrées par voie orale. Les doses sont calculées sur la base de la surface corporelle.
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) peuvent être administrées pendant 14 ou 21 jours consécutifs au cours d'un cycle de 28 jours à une dose de 260 mg / m² / jour. La dose quotidienne totale doit être administrée sous forme de 4 doses orales divisées après les repas et au coucher. Aucune information pharmacocinétique ne prend en charge ce schéma posologique et l'effet des aliments sur les gélules d'Hexastat® (altretamine), la biodisponibilité ou la pharmacocinétique n'a pas été évalué.
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) doivent être temporairement arrêtées (pendant 14 jours ou plus) puis redémarrées à 200 mg / m² / jour pour l'une des situations suivantes:
- Intolérance gastro-intestinale ne répondant pas aux mesures symptomatiques;
- Numération sanguine blanche <2000 / mm³ ou nombre de granulocytes <1000 / mm³ ;
- Nombre de plaquettes <75 000 / mm³ ;
- Neurotoxicité progressive.
Si les symptômes neurologiques ne se stabilisent pas selon le schéma posologique réduit, les gélules d'Hexastat® (altretamine) doivent être arrêtées indéfiniment.
Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées (2-9). Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) sont contre-indiquées chez les patients qui y ont montré une hypersensibilité. Les gélules d'Hexastat® (altretamine) ne doivent pas être utilisées chez les patients souffrant de dépression sévère préexistante de la moelle osseuse ou de toxicité neurologique sévère. Les gélules d'Hexastat® (altretamine) ont cependant été administrées en toute sécurité à des patients fortement prétraités avec du cisplatine et / ou des agents alkylants, y compris des patients atteints de neuropathies cisplatine préexistantes. Une surveillance attentive de la fonction neurologique chez ces patients est essentielle.
AVERTISSEMENTS
Voir AVERTISSEMENTS EN BOÎTE.
L'administration concomitante de gélules d'Hexastat® (altretamine) et d'antidépresseurs de la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) peut provoquer une hypotension orthostatique sévère. Quatre patients, âgés de plus de 60 ans, auraient présenté une hypotension symptomatique après 4 à 7 jours de traitement concomitant par des capsules Hexastat® (altretamine) et des inhibiteurs de la MAO.
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) provoquent une myélosuppression et une neurotoxicité légères à modérées. La numération sanguine et un examen neurologique doivent être effectués avant le début de chaque traitement et la dose de gélules d'Hexastat® (altretamine) doit être ajustée comme indiqué cliniquement (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Grossesse: catégorie D
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) se sont révélées embryotoxiques et tératogènes chez le rat et le lapin lorsqu'elles sont administrées à des doses de 2 et 10 fois la dose humaine. Les gélules d'Hexastat® (altretamine) peuvent provoquer des lésions fœtales lorsqu'elles sont administrées à une femme enceinte. Si des gélules d'Hexastat® (altretamine) sont utilisées pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes.
PRÉCAUTIONS
Général
Un examen neurologique doit être effectué régulièrement (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
Tests de laboratoire
La numération formule sanguine périphérique doit être surveillée au moins une fois par mois, avant le début de chaque cure des gélules d'Hexastat® (altretamine), et comme indiqué cliniquement (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).
Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité
Le potentiel cancérogène des gélules d'Hexastat® (altretamine) n'a pas été étudié chez les animaux, mais les médicaments ayant des mécanismes d'action similaires se sont révélés cancérigènes. Les gélules d'Hexastat® (altretamine) étaient faiblement mutagènes lorsqu'elles étaient testées dans la souche TA100 de Salmonella typhimurium Les gélules d'Hexastat® (altretamine) administrées à des rats femelles 14 jours avant la reproduction pendant la période de gestation n'ont eu aucun effet néfaste sur la fertilité, mais ont diminué la survie postnatale à 120 mg / m² / jour et étaient embryocides à 240 mg / m² / jour. L'administration de gélules de 120 mg / m² / jour Hexastat® (altretamine) à des rats mâles pendant 60 jours avant l'accouplement a entraîné une atrophie testiculaire, une fertilité réduite et un éventuel effet mutagène létal dominant. Les rats mâles traités avec des gélules d'Hexastat® (altretamine) à 450 mg / m² / jour pendant 10 jours avaient diminué la spermatogenèse, l'atrophie des testicules, les vésicules séminales et la prostate ventrale.
Grossesse
Catégorie de grossesse D: voir AVERTISSEMENTS section.
Mères infirmières
On ne sait pas si l'altretamine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné qu'il existe une possibilité de toxicité chez les nourrissons allaités secondaire au traitement des gélules d'Hexastat® (altretamine) de la mère, il est recommandé d'arrêter l'allaitement si la mère est traitée avec des gélules d'Hexastat® (altretamine).
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité des capsules Hexastat® (altretamine) chez les enfants n'ont pas été établies.
RÉFÉRENCES
1.Wiernik PH, et al. Hexaméthylmelamine et cisplatine à dose faible ou modérée avec ou sans pyridoxine pour le traitement du carcinome ovarien avancé: une étude du groupe d'oncologie coopératif oriental. Cancer Invest. 1992; 10 (1): 1-9.
Gastro-intestinal
Avec des capsules quotidiennes d'Hexastat® (altretamine) à forte dose continue, des nausées et des vomissements d'apparition progressive surviennent fréquemment. Bien que dans la plupart des cas, ces symptômes soient contrôlables avec des antiémétiques, la gravité nécessite parfois une réduction de la dose de capsules Hexastat® (altretamine) ou, rarement, l'arrêt du traitement par capsules Hexastat® (altretamine). Dans certains cas, une tolérance de ces symptômes se développe après plusieurs semaines de traitement. L'incidence et la gravité des nausées et des vomissements sont réduites avec l'administration à dose modérée de gélules d'Hexastat® (altretamine). Dans 2 études cliniques sur des gélules d'Hexastat® (altretamine) à agent unique utilisant une dose et un calendrier modérés et intermittents, seulement 1 patient (1%) a arrêté les gélules d'Hexastat® (altretamine) en raison de nausées et de vomissements sévères.
Neurotoxicité
Une neuropathie périphérique et des symptômes du système nerveux central (troubles de l'humeur, troubles de la conscience, ataxie, étourdissements, vertiges) ont été rapportés. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les patients recevant des capsules quotidiennes d'hexastat (altretamine) ® (altretamine) à forte dose continue que les capsules d'hexastat® (altretamine) à dose modérée administrées selon un calendrier intermittent. La toxicité neurologique serait réversible à l'arrêt du traitement. Les données d'un essai randomisé de gélules d'Hexastat® (altretamine) et de cisplatine plus ou moins de pyridoxine dans le cancer de l'ovaire ont indiqué que la pyridoxine réduisait considérablement la neurotoxicité; cependant, cela a affecté négativement la durée de réponse, ce qui suggère que la pyridoxine ne devrait pas être administrée avec des gélules d'Hexastat® (altretamine) et (cisplatine) (1).
Hématologique
Les gélules d'Hexastat® (altretamine) provoquent une myélosuppression légère à modérée liée à la dose. Leucopénie inférieure à 3000 WBC / mm³ survenue chez <15% des patients sous divers schémas posologiques intermittents ou continus. Moins de 1% avaient une leucopénie inférieure à 1000 WBC / mm³. Une thrombocytopénie inférieure à 50 000 plaquettes / mm³ a été observée chez <10% des patients. Lorsqu'ils ont été administrés à des doses de 8 à 12 mg / kg / jour sur une période de 21 jours, les nadirs des leucocytes et des numérations plaquettaires ont été atteints de 3 à 4 semaines et les dénombrements normaux ont été rétablis de 6 semaines. Avec une administration continue à des doses de 6-8 mg / kg / jour, les nadirs sont atteints en 6 à 8 semaines (médiane).
Les données du tableau suivant sont basées sur l'expérience de 76 patients atteints d'un cancer de l'ovaire précédemment traités avec un schéma combiné à base de cisplatine qui ont reçu des gélules d'Hexastat® (altretamine) à agent unique. Dans une étude, des gélules d'Hexastat® (altretamine), 260 mg / m² / jour, ont été administrées pendant 14 jours d'un cycle de 28 jours. Dans une autre étude, des gélules d'Hexastat® (altretamine), 6-8 mg / kg / jour, ont été administrées pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours.
EXPÉRIENCES INDÉSIRABLES DANS 76 CAPSULES DE CANCER OVARIEN PRÉCÉDENTS REÇU DE L'AGENT UNIQUE Hexastat® (altretamine)
Expériences défavorables | % Patients | |
Gastro-intestinal | ||
Nausées et vomissements | 33 | |
Doux à modéré | 32 | |
Grave | 1 | |
Augmentation de la phosphatase alcaline | 9 | |
Neurologique | ||
Neuropathie sensorielle périphérique | 31 | |
Doux | 22 | |
Modéré à sévère | 9 | |
Anorexie et fatigue | 1 | |
Convulsions | 1 | |
Hématologique | ||
Leucopénie | 5 | |
WBC 2000-2999 / mm³ | 4 | |
WBC <2000 / mm³ | 1 | |
Thrombocytopénie | 9 | |
Plaquettes 75 000 à 99 000 / mm³ | 6 | |
Plaquettes <75 000 mm³ | 3 | |
Anémie | 33 | |
Doux | 20 | |
Modéré à sévère | 13 | |
Rénal | ||
Crétinine sérique 1,6-3,75 mg / dl | 7 | |
BUN | 9 | |
25-40 mg% | 5 | |
41-60 mg% | 3 | |
> 60 mg% | 1 |
Des informations supplémentaires sur les effets indésirables sont disponibles dans le cadre de 13 études sur l'altretamine à agent unique (total de 1014 patients) menées sous les auspices du National Cancer Institute. Les patients traités avaient une variété de tumeurs et beaucoup étaient fortement prétraités avec d'autres chimiothérapies; la plupart de ces essais ont utilisé des doses quotidiennes élevées et continues d'altretamine (612 mg / kg / jour). En général, les effets indésirables étaient similaires dans les deux essais décrits ci-dessus. Les toxicités supplémentaires, non rapportées dans le tableau ci-dessus, comprenaient la toxicité hépatique, les éruptions cutanées, le prurit et l'alopécie, chacun survenant chez <1% des patients.
Aucun cas de surdosage aigu chez l'homme n'a été décrit. La dose orale de DL50 chez le rat était de 1050 mg / kg et de 437 mg / kg chez la souris.