Comtan (ANTI-PARKINSON )

Stalevo

Comtan (entacapone) est fourni sous forme de comprimés pelliculés à 200 mg pour administration orale. Les comprimés de forme ovale sont brun-orange, non scoré et en relief “Comtan” sur un côté. Les comprimés sont fournis dans des récipients en PEHD comme suit:

Bouteilles de 100     NDC 0078-0327-05

Conserver à 25°C (77°F), les excursions permises à 15°C à 30°C (59°F à 86°F).

Fabriqué par: Orion Corporation, Orion Pharma (Espoo, Finlande). Révisé: Février 2016

Comtan est indiqué en tant qu'adjuvant à la lévodopa et à la carbidopa pour traiter l ' “usure” en fin de dose chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques).

L'efficacité de Comtan n'a pas été systématiquement évaluée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson qui ne présentent pas de “perte”en fin de dose.

La dose recommandée de Comtan (entacapone) est d'un comprimé de 200 mg administré en concomitance avec chaque dose de lévodopa et de carbidopa jusqu'à concurrence de 8 fois par jour (200 mg x 8 = 1 600 mg par jour). L'expérience clinique avec des doses quotidiennes supérieures à 1 600 mg est limitée.

Comtan doit toujours être administré en association avec la lévodopa et la carbidopa. L'Entacapone n'a pas d'effet antiparkinsonien propre.

Dans les études cliniques, la majorité des patients ont exigé une diminution de la dose quotidienne de lévodopa si leur dose quotidienne de lévodopa avait été supérieure ou égale à 800 mg ou si les patients présentaient une dyskinésie modérée ou sévère avant le début du traitement.

Pour optimiser la réponse d'un patient individuel, une réduction de la dose quotidienne de lévodopa ou une extension de l'intervalle entre les doses peuvent être nécessaires. Dans les études cliniques, la réduction moyenne de la dose quotidienne de lévodopa était d'environ 25% chez les patients nécessitant une réduction de la dose de lévodopa. (Plus de 58% des patients ayant des doses de lévodopa supérieures à 800 mg par jour ont nécessité une telle réduction.)

Comtan peut être associé à la fois aux formulations à libération immédiate et prolongée de lévodopa et de carbidopa.

Comtan peut être pris avec ou sans nourriture (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les Patients Présentant Une Altération De La Fonction Hépatique

Les Patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités avec prudence. L'ASC et la Cmax de l'entacapone ont approximativement doublé chez les patients présentant une maladie hépatique documentée, par rapport aux témoins. Cependant, ces études ont été menées avec de l'entacapone à dose unique sans administration concomitante de lévodopa et d'inhibiteur de la dopa décarboxylase ,et par conséquent, les effets de la maladie hépatique sur la cinétique de l'entacapone administrée de manière chronique n'ont pas été évalués (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique De L'Entacapone).

Retrait Des Patients De Comtan

Un sevrage rapide ou une réduction brutale de la dose de Comtan pourraient entraîner l'apparition de signes et symptômes de la maladie de Parkinson (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Des Études Cliniques), et peut entraîner une hyperpyrexie et une confusion, un complexe symptomatique ressemblant au SMN (voir PRÉCAUTION, Autres Événements Rapportés Avec Un Traitement Dopaminergique). Ce syndrome doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel pour tout patient qui développe une forte fièvre ou une rigidité sévère. Si une décision est prise d'arrêter le traitement par Comtan, les patients doivent être étroitement surveillés et d'autres traitements dopaminergiques doivent être ajustés au besoin. Bien que le Comtan effilé n'ait pas été systématiquement évalué, il semble prudent de retirer les patients lentement si la décision d'arrêter le traitement est prise.

Comtan est contre-indiqué chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité au médicament ou à ses ingrédients.

AVERTISSEMENT

La Monoamine oxydase (MAO) et le COMT sont les deux principales enzymes systèmes impliqués dans le métabolisme des catécholamines. Il est théoriquement possible, par conséquent, que la combinaison de Comtan (entacapone) et un un inhibiteur non sélectif de la MAO (p. ex., la phénelzine et la tranylcypromine) résulterait dans l'inhibition de la majorité des voies responsables de la normale métabolisme des catécholamines. Pour cette raison, les patients ne devraient généralement pas être traité de manière concomitante avec Comtan et un inhibiteur non sélectif de la MAO.

Entacapone peut être pris concomitamment avec un sélectif Inhibiteur de la MAO-B (p. ex., sélégiline).

Médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)

Lorsqu'une dose unique de 400 mg d'entacapone a été administrée avec isoprénaline (isoprotérénol) et épinéphrine par voie intraveineuse sans administration concomitante lévodopa et dopa décarboxylase inhibiteur, les changements maximaux moyens globaux dans la fréquence cardiaque pendant la perfusion était environ 50% et 80% plus élevée qu'avec le placebo, pour isoprénaline et épinéphrine, respectivement.

Par conséquent, les médicaments connus pour être métabolisés par COMT, tels que isoprotérénol, épinéphrine, noradrénaline, dopamine, dobutamine, l'alpha-méthyldopa, l'apomorphine, l'isoéthérine et le bitoltérol devraient être administré avec prudence chez les patients recevant de l'entacapone voie d'administration (y compris l'inhalation), car leur interaction peut en résulter dans l'augmentation de la fréquence cardiaque, les arythmies possibles et les changements excessifs de la pression artérielle.

Une tachycardie ventriculaire a été notée chez un homme de 32 ans volontaire masculin en bonne santé dans une étude d'interaction après perfusion d'épinéphrine et administration orale d'entacapone. Un traitement au propranolol était nécessaire. Un la relation causale avec l'administration d'entacapone semble probable mais ne peut pas l'être attribué avec certitude.

S'Endormir Pendant Les Activités De La Vie Quotidienne Et La Somnolence

Patients atteints de la maladie de Parkinson traités par Comtan, ce qui augmente les niveaux plasmatiques de lévodopa, ou avec la lévodopa ont rapporté soudainement s'endormir sans avertissement préalable de somnolence alors qu'il est engagé dans des activités de la vie quotidienne (y compris l'exploitation de véhicules à moteur). Certains de ces les épisodes ont entraîné des accidents. Bien que beaucoup de ces patients aient déclaré somnolence sur Comtan, certains n'ont pas perçu de signes avant-coureurs, tels que somnolence excessive, et croyait qu'ils étaient alertes immédiatement avant événement. Certains de ces événements ont été signalés jusqu'à un an après initiation du traitement.

Le risque de somnolence a été augmenté (Comtan 2% et placebo 0%) dans les études contrôlées. Il a été rapporté que s'endormir alors qu'il est engagé dans des activités de la vie quotidienne se produit toujours dans un cadre de préexistant somnolence, bien que les patients ne puissent pas donner une telle histoire. Pour cette raison, les prescripteurs devraient réévaluer les patients pour la somnolence ou la somnolence en particulier puisque certains des événements se produisent bien après le début du traitement. Les prescripteurs doit également être conscient que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce que directement interrogé sur la somnolence ou la somnolence pendant spécifique activité. Les Patients doivent être invités à faire preuve de prudence pendant la conduite, utilisation de machines ou travail en hauteur pendant le traitement avec Comtan. Patients ayant déjà connu une somnolence et / ou un épisode de l'apparition du sommeil ne doit pas participer à ces activités pendant le traitement par Stalevo

Avant d'initier le traitement par Comtan, aviser les patients du potentiel de développer de la somnolence et de poser spécifiquement des questions sur les facteurs qui peut augmenter ce risque tel que l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs et le présence de troubles du sommeil. Si un patient développe une somnolence diurne ou épisodes d'endormissement lors d'activités nécessitant une participation active (par exemple, conversations, manger, etc.), Stalevo devrait normalement être abandonnées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour des conseils sur l'arrêt de Comtan). Si la décision est prise de continuer Comtan, les patients doivent être avisés de ne pas conduire et éviter d'autres activités potentiellement dangereuses. Il est information insuffisante pour établir si la réduction de dose éliminera des épisodes d'endormissement pendant les activités de la vie quotidienne.

PRÉCAUTION

Hypotension, Hypotension Orthostatique Et Syncope

La thérapie dopaminergique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson a a été associée à une hypotension orthostatique. L'Entacapone améliore la lévodopa la biodisponibilité et, par conséquent, on pourrait s'attendre à ce qu'elle augmente l'occurrence de hypotension orthostatique. Dans les études contrôlées, environ 1,2% et 0,8% de 200 mg d'entacapone et de placebo, respectivement, ont rapporté au moins un épisode de syncope. Les rapports de syncope étaient généralement plus fréquents chez les patients dans les deux groupes de traitement qui ont eu un épisode d'hypotension documentée.

Hallucinations Et Comportement Psychotique

Traitement dopaminergique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson a été associé à des hallucinations. Dans les études cliniques, hallucinations conduit à l'arrêt du médicament et au retrait prématuré chez 0,8% et 0% des patients traité avec 200 mg Comtan et placebo, respectivement. Les Hallucinations ont conduit à hospitalisation chez 1,0% et 0,3% des patients dans le Comtan 200 mg et le placebo groupes, respectivement. Une Agitation est survenue chez 1% des patients traités par COMTAN et 0% traités par placebo.

Les rapports post-commercialisation indiquent que les patients peuvent éprouver un état mental et des changements de comportement nouveaux ou aggravants, qui peuvent être grave, y compris le comportement de type psychotique pendant le traitement Comtan ou après commencer ou augmenter la dose de Comtan. Autres médicaments prescrits pour améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent avoir des effets similaires sur la pensée et comportement. Une pensée et un comportement anormaux peuvent provoquer une idéation paranoïaque, délires, hallucinations, confusion, désorientation, comportement agressif, l'agitation et délire. Des comportements de type psychotique ont également été observés développement clinique de Comtan.

Les Patients atteints d'un trouble psychotique majeur devraient habituellement ne pas être traité avec Comtan en raison du risque d'exacerbation psychose. En outre, certains médicaments utilisés pour traiter la psychose peut exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et peut diminuer efficacité de Comtan.

Contrôle Des Impulsions Et Comportements Compulsifs

Les rapports post-commercialisation suggèrent que les patients traités par les médicaments anti-Parkinson peuvent éprouver des envies intenses de jouer, augmenté pulsions sexuelles, pulsions intenses de dépenser de l'argent de manière incontrôlable, et d'autres intenses instamment. Les Patients peuvent être incapables de contrôler ces pulsions tout en prenant un ou plusieurs des médicaments qui sont utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson et qui augmentent le tonus dopaminergique central, y compris Comtan pris avec la lévodopa et de la carbidopa. Dans certains cas, mais pas tous, ces pulsions ont été signalées à avoir arrêté lorsque la dose de médicaments anti-Parkinson a été réduite ou interrompre. Parce que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux est important pour les prescripteurs de demander spécifiquement aux patients ou à leurs soignants A propos du développement de nouveaux ou accrus jeux d'argent pulsions, pulsions sexuelles, dépenses incontrôlées ou autres pulsions pendant le traitement par l'entacapone. Les médecins devraient envisager de réduire la dose ou d'arrêter Comtan si un patient développe de telles pulsions tout en prenant Comtan

Diarrhée Et Colite

Dans les études cliniques, la diarrhée s'est développée dans 60 des 603 (10%) et 16 des 400 (4%) des patients traités par 200 mg de Comtan et placebo, respectivement. Chez les patients traités par Comtan, la diarrhée était généralement légère à sévérité modérée (8.6%) mais a été considéré comme sévère en 1.3%. Diarrhée a entraîné le retrait dans 10 des 603 (1.7%) patients, 7 (1.2%) avec doux et diarrhée modérée et 3 (0.5%) avec diarrhée sévère. La diarrhée en général disparu après l'arrêt de Stalevo. Deux patients souffrant de diarrhée étaient hospitaliser. Typiquement, la diarrhée se présente dans les 4 semaines à 12 semaines après entacapone est commencé, mais il peut apparaître dès la première semaine et aussi tard autant de mois après le début du traitement. La diarrhée peut être associée avec perte de poids, déshydratation et hypokaliémie

Expérience post-commercialisation a montré que la diarrhée peut être un signe de colite microscopique induite par le médicament, principalement la colite lymphocytaire. Dans dans ces cas, la diarrhée a généralement été modérée à sévère, aqueuse et non sanglant, parfois associé à la déshydratation, aux douleurs abdominales, à la perte de poids, et une hypokaliémie. Dans la majorité des cas, diarrhée et autres colite les symptômes ont disparu ou se sont considérablement améliorés lorsque le traitement par Comtan a été arrêté. Chez certains patients atteints de colite confirmée par biopsie, la diarrhée avait résolu ou amélioration significative après l'arrêt de Comtan mais récidive après retraitement avec Comtan.

Si une diarrhée prolongée est suspectée d'être liée à Comtan, le médicament doit être arrêté et un traitement médical approprié considérer. Si la cause de la diarrhée prolongée reste incertaine ou continue après l'arrêt de l'entacapone, puis d'autres investigations diagnostiques comprenant la coloscopie et les biopsies doivent être envisagées.

Dyskinésie

Comtan peut potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de lévodopa et peut provoquer ou exacerber la dyskinésie préexistante. Bien la diminution de la dose de lévodopa peut améliorer cet effet secondaire, de nombreux patients dans les études contrôlées ont continué à éprouver une dyskinésie fréquente malgré un réduction de leur dose de lévodopa. L'incidence de la dyskinésie était de 25% pour traitement par Comtan et 15% pour le placebo. Incidence du retrait de l'étude pour la dyskinésie était de 1,5% pour 200 mg Comtan et 0,8% pour le placebo.

Autres Événements Rapportés Avec Un Traitement Dopaminergique

Les événements énumérés ci-dessous sont des événements associés à la l'utilisation de médicaments qui augmentent l'activité dopaminergique.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse sévère ont été rapportés suite à L'approbation de Comtan. Bien que les réactions se soient généralement produites alors que les patients ont été traités avec Comtan, la nature compliquée de ces cas il est difficile de déterminer quel rôle, le cas échéant, Comtan a joué dans leur pathogenèse. Une activité motrice prolongée sévère y compris une dyskinésie peut expliquer pour rhabdomyolyse. Les signes et symptômes comprennent la fièvre, l'altération de conscience, myalgie, augmentation des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) et la myoglobine (voir PRÉCAUTION, Autres Événements Rapportés Avec Dopaminergiques Thérapie).

Hyperpyrexie et Confusion

Cas d'un complexe symptomatique ressemblant à un neuroleptique syndrome malin (SMN) caractérisé par une température élevée, musculaire rigidité, altération de la conscience, et CPK élevé ont été rapportés dans association avec la réduction rapide de dose ou le retrait d'autres dopaminergiques drogue. Dans la plupart de ces cas, les symptômes ont commencé après l'arrêt brutal de traitement par entacapone ou réduction de sa dose, ou après l'initiation de traitement par entacapone. La nature compliquée de ces cas le rend difficile de déterminer quel rôle, le cas échéant, Comtan peut avoir joué dans leur pathogenèse. Aucun cas n'a été signalé après le retrait brutal ou réduction de dose du traitement par l'entacapone au cours des études cliniques

Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lors de l'arrêt traitement de l'entacapone. Lorsque cela est jugé nécessaire, le retrait devrait se poursuivre lentement. Si la décision est prise d'arrêter le traitement par Comtan, les recommandations comprennent la surveillance étroite du patient et l'ajustement d'autres traitements dopaminergiques au besoin. Ce syndrome doit être considéré dans le diagnostic différentiel pour tout patient qui développe une forte fièvre ou sévère rigidité. Effilée Stalevo n'a pas été systématiquement évalué.

Complications Fibrotiques

Cas de fibrose rétropéritonéale, infiltrats pulmonaires, un épanchement pleural et un épaississement pleural ont été rapportés chez certains patients traité avec des agents dopaminergiques dérivés de l'ergot. Ces complications peuvent résoudre lorsque le médicament est arrêté, mais la résolution complète ne se produit pas toujours. Bien que l'on pense que ces effets indésirables sont liés à l'ergoline structure de ces composés, que ce soit d'autres médicaments dérivés de nonergot (e.g., entacapone) qui augmentent l'activité dopaminergique peut les causer est inconnu. Il convient de noter que l'incidence attendue des complications fibrotiques est si faible que même si l'entacapone a causé ces complications à des taux similaires à ceux attribuables à d'autres traitements dopaminergiques, il est peu probable qu'il aurait a été détecté dans une cohorte de la taille exposée à l'entacapone. Quatre cas de une fibrose pulmonaire a été rapportée au cours du développement clinique de l'entacapone, trois de ces patients ont également été traités par le pergolide et un par bromocriptine. La durée du traitement par entacapone variait de 7 mois à 17 mois

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients avec La maladie de Parkinson a un risque plus élevé (2 à environ 6 fois plus élevé) de développer un mélanome que la population générale. Si le risque accru observé était dû à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson, n'est pas clair.

Pour les raisons énoncées ci-dessus, les patients et les fournisseurs sont conseillé de surveiller les mélanomes fréquemment et régulièrement lors de l'utilisation Comtan pour toute indication. Idéalement, les examens cutanés périodiques devraient être effectué par des personnes qualifiées (p. ex., des dermatologues).

Toxicité Rénale

Dans une étude de toxicité de 1 an, entacapone (exposition plasmatique 20 fois plus que chez l'homme recevant la dose quotidienne maximale recommandée de 1 600 mg) a provoqué une incidence accrue de néphrotoxicité chez les rats mâles qui était caractérisé par des tubules régénératifs, épaississement des membranes basales, infiltration de cellules mononucléées et de coulées de protéines tubulaires. Ces effets n'ont pas été associés à des changements dans les paramètres de chimie clinique, et il y a aucune méthode établie pour la surveillance de l'apparition éventuelle de ces les lésions chez l'homme. Bien que cette toxicité puisse représenter une espèce spécifique effet, il n'y a pas encore de preuve que c'est le cas.

Insuffisance Hépatique

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être traités avec précaution. L'ASC et la Cmax de l'entacapone ont approximativement doublé chez les patients présentant maladie hépatique documentée par rapport aux témoins (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique de L'entacapone et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les Tests De Laboratoire

Stalevo est un chélateur du fer. L'impact de l'entacapone sur les réserves de fer du corps sont inconnues, cependant, une tendance à la diminution du sérum des concentrations de fer ont été notées dans les études cliniques. Dans une clinique contrôlée étudier les taux sériques de ferritine (comme marqueur de carence en fer et subclinique anémie) n'ont pas été modifiés avec l'entacapone par rapport au placebo après un an de traitement et il n'y avait pas de différence dans les taux d'anémie ou de diminution le taux d'hémoglobine.

Populations Particulières

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être traités avec prudence (voir INDICATION, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Cancérogenèse

Les études de carcinogénicité de l'entacapone sur deux ans ont été les suivantes menées chez la souris et les rats. Les Rats ont été traités une fois par jour par gavage oral avec doses d'entacapone de 20, 90 ou 400 mg / kg. Une incidence accrue de la fonction rénale les adénomes tubulaires et les carcinomes ont été trouvés chez les rats mâles traités avec le plus haut la dose de l'entacapone. Les expositions plasmatiques (ASC) associées à cette dose ont été environ 20 fois plus élevé que les expositions plasmatiques estimées des humains réception de la dose quotidienne maximale recommandée (DMR) d'entacapone (1 600 mg). Des souris ont été traitées une fois par jour par gavage oral à des doses de 20, 100 ou 600 mg / kg d'entacapone (0.05, 0.3, et 2 fois le MRDD pour les humains sur une base mg / m2). En raison d'une incidence élevée de mortalité prématurée chez les souris recevant la dose la plus élevée d'entacapone, l'étude sur la souris n'est pas une évaluation adéquate de cancérogénicité. Bien qu'aucune tumeur liée au traitement n'ait été observée chez les animaux en recevant les doses les plus faibles, le potentiel cancérigène de l'entacapone n'a pas été entièrement évalué. Le potentiel cancérigène de l'entacapone administré dans l'association avec la lévodopa et la carbidopa n'a pas été évaluée

Mutagenèse

L'Entacapone était mutagène et clastogène dans le in vitro souris lymphome tk test en présence et en l'absence d'activation métabolique, et a été clastogène dans les lymphocytes humains cultivés en présence de métabolique activation. Entacapone, seul ou en association avec la lévodopa et carbidopa, n'a pas été clastogène dans le in vivo test du micronoyau de souris ou mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne (test D'Ames).

Altération De La Fertilité

Entacapone n'a pas altéré la fertilité ou général performance reproductive chez les rats traités avec jusqu'à 700 mg / kg / jour (ASC plasmatique 28 fois ceux chez l'homme recevant le MRDD de 1 600 mg). Accouplement retardé, mais aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats femelles traités avec 700 mg / kg / jour de l'entacapone.

Grossesse

Grossesse Catégorie C

Dans les études de développement embryofétal, entacapone a été administré aux animaux gravides tout au long de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour chez le rat et 300 mg/kg/jour chez le lapin. Augmentation de l'incidence de les variations fœtales étaient évidentes dans les portées de rats traités avec le plus haut dose, en l'absence de signes manifestes de toxicité maternelle. Le plasma de la mère l'exposition au médicament (ASC) associée à cette dose était d'environ 34 fois estimation de l'exposition plasmatique chez l'homme recevant le maximum recommandé par jour dose (MRDD) de 1 600 mg. Augmentation de la fréquence des avortements, tardifs et totaux des résorptions et une diminution du poids fœtal ont été observées dans les portées de lapins traités avec des doses toxiques pour la mère de 100 mg / kg / jour (ASC plasmatique 0.4 fois ceux chez les humains recevant le MRDD) ou plus. Il n'y a pas de preuve de tératogénicité dans ces études

Cependant, lorsque l'entacapone a été administré à des rats femelles avant l'accouplement et au début de la gestation, une incidence accrue de l'œil fœtal des anomalies (macrophtalmie, microphtalmie, anophtalmie) ont été observées dans portées de barrages traités avec des doses de 160 mg / kg / jour (ASC plasmatique 7 fois celles chez l'homme recevant le MRDD) ou plus, en l'absence de toxicité maternelle. Administration jusqu'à 700 mg / kg / jour (ASC plasmatique 28 fois supérieure à celle de l'homme réception du MRDD) à des rats femelles au cours de la dernière partie de la gestation et tout au long de la lactation n'a produit aucune preuve de déficience du développement dans le progéniture.

L'Entacapone est toujours administré en même temps que la lévodopa et carbidopa, qui est connu pour causer des malformations viscérales et squelettiques dans lapin. Le potentiel tératogène de l'entacapone en association avec la lévodopa et carbidopa n'a pas été évalué chez les animaux.

Il n'y a aucune expérience des études cliniques concernant l'utilisation d'Stalevo chez les femmes enceintes. Par conséquent, Comtan doit être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Femmes Qui Allaitent

Dans les études animales, l'entacapone a été excrétée chez la mère le lait des rates.

On ignore si l'entacapone est excrétée chez l'homme lait. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence devrait être exercé lorsque l'entacapone est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établi.

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Grossesse Catégorie C

Dans les études de développement embryofétal, entacapone a été administré aux animaux gravides tout au long de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour chez le rat et 300 mg/kg/jour chez le lapin. Augmentation de l'incidence de les variations fœtales étaient évidentes dans les portées de rats traités avec le plus haut dose, en l'absence de signes manifestes de toxicité maternelle. Le plasma de la mère l'exposition au médicament (ASC) associée à cette dose était d'environ 34 fois estimation de l'exposition plasmatique chez l'homme recevant le maximum recommandé par jour dose (MRDD) de 1 600 mg. Augmentation de la fréquence des avortements, tardifs et totaux des résorptions et une diminution du poids fœtal ont été observées dans les portées de lapins traités avec des doses toxiques pour la mère de 100 mg / kg / jour (ASC plasmatique 0.4 fois ceux chez les humains recevant le MRDD) ou plus. Il n'y a pas de preuve de tératogénicité dans ces études

Cependant, lorsque l'entacapone a été administré à des rats femelles avant l'accouplement et au début de la gestation, une incidence accrue de l'œil fœtal des anomalies (macrophtalmie, microphtalmie, anophtalmie) ont été observées dans portées de barrages traités avec des doses de 160 mg / kg / jour (ASC plasmatique 7 fois celles chez l'homme recevant le MRDD) ou plus, en l'absence de toxicité maternelle. Administration jusqu'à 700 mg / kg / jour (ASC plasmatique 28 fois supérieure à celle de l'homme réception du MRDD) à des rats femelles au cours de la dernière partie de la gestation et tout au long de la lactation n'a produit aucune preuve de déficience du développement dans le progéniture.

L'Entacapone est toujours administré en même temps que la lévodopa et carbidopa, qui est connu pour causer des malformations viscérales et squelettiques dans lapin. Le potentiel tératogène de l'entacapone en association avec la lévodopa et carbidopa n'a pas été évalué chez les animaux.

Il n'y a aucune expérience des études cliniques concernant l'utilisation d'Stalevo chez les femmes enceintes. Par conséquent, Comtan doit être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, l'incidence des effets indésirables (nombre de patients uniques présentant un effet indésirable associé au traitement par nombre total de patients traités) observée dans les études cliniques d'un médicament ne peut être directement comparée à l'incidence des effets indésirables dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter l'incidence des effets indésirables observés dans la pratique.

Au total, 1 450 patients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités par Comtan dans le cadre d'études cliniques avant commercialisation. Étaient inclus les patients présentant des symptômes fluctuants, ainsi que ceux ayant des réponses stables au traitement par lévodopa. Tous les patients ont cependant reçu un traitement concomitant avec des préparations de lévodopa et étaient similaires dans d'autres aspects cliniques.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (incidence supérieure d'au moins 3% à celle du placebo) dans les études en double aveugle contrôlées versus placebo (N=1 003) associés à L'utilisation de Comtan étaient les suivants: dyskinésie, décoloration de l'urine, diarrhée, nausée, hyperkinésie, douleurs abdominales, vomissements et sécheresse de la bouche. Environ 14% des 603 patients ayant reçu de l'entacapone dans les études en double aveugle contrôlées versus placebo ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 9% des 400 patients ayant reçu un placebo. Les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement par ordre décroissant étaient les suivantes: troubles psychiatriques (2% vs. 1%), diarrhée (2% vs. 0%), dyskinésie et hyperkinésie (2% vs. 1%), nausées (2% vs. 1%), et des douleurs abdominales (1% vs. 0%)

Incidence Des Effets Indésirables Dans Les Études Cliniques Contrôlées

Le tableau 4 répertorie les événements indésirables liés au traitement survenus chez au moins 1% des patients traités par entacapone participant aux études en double aveugle contrôlées versus placebo et qui étaient numériquement plus fréquents dans le groupe Comtan que dans le groupe placebo. Dans ces études, le Comtan ou le placebo ont été ajoutés à la lévodopa et à la carbidopa (ou à la lévodopa et au BENSÉRAZIDE).

Tableau 4: Résumé des patients présentant des effets indésirables après le début de L'administration du médicament à l'essai D'au moins 1% dans le groupe Comtan et plus que le Placebo

Effets Du Sexe Et De L'Âge Sur Les Effets Indésirables

Aucune différence n'a été notée dans le taux d'effets indésirables attribuables à l'entacapone selon l'âge ou le sexe.

Rapports Post-Commercialisation

Les signalements spontanés suivants d'effets indésirables associés temporellement à Comtan ont été identifiés depuis la mise sur le marché et ne sont pas énumérés dans le tableau 4. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec L'exposition au Comtan.

Une hépatite présentant principalement des caractéristiques cholestatiques a été signalée.

Les données post-commercialisation comprennent plusieurs cas de surdosage. La dose la plus élevée rapportée d'entacapone était d'au moins 40 000 mg. Les symptômes et signes aigus couramment observés dans ces cas comprenaient la somnolence et une diminution de l'activité, des états liés à un niveau de conscience déprimé (par exemple, coma, confusion et désorientation) et des décolorations de la peau, de la langue et de l'urine, ainsi que de l'agitation, de l'agitation et de l'agression.

L'inhibition de COMT par traitement par entacapone est dose-dépendante. Un surdosage massif de Comtan (entacapone) peut théoriquement produire une inhibition de 100% de L'enzyme COMT chez l'homme, empêchant ainsi le métabolisme des catéchols endogènes et exogènes.

La dose quotidienne la plus élevée administrée à l'homme était de 2 400 mg, administrée dans une étude à raison de 400 mg six fois par jour avec lévodopa et carbidopa pendant 14 jours chez 15 patients atteints de la maladie de Parkinson, et dans une autre étude à raison de 800 mg trois fois par jour pendant 7 jours chez 8 volontaires sains. À cette dose quotidienne, les concentrations plasmatiques maximales d'entacapone étaient en moyenne de 2.0 mcg par mL (à 45 minutes, contre 1.0 mcg par mL et 1.2 mcg par mL avec 200 mg d'entacapone à 45 minutes). Les douleurs abdominales et les selles molles ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours de cette étude. Des doses quotidiennes allant jusqu'à 2 000 mg Comtan ont été administrées à raison de 200 mg 10 fois par jour avec la lévodopa et la carbidopa ou la lévodopa et le BENSÉRAZIDE pendant au moins 1 an chez 10 patients, pendant au moins 2 ans chez 8 patients et pendant au moins 3 ans chez 7 patients. Dans l'ensemble, cependant, l'expérience clinique avec des doses quotidiennes supérieures à 1 600 mg est limitée

La gamme des concentrations plasmatiques létales d'entacapone sur la base des données animales était de 80 mcg par mL à 130 mcg par mL chez la souris. Des difficultés respiratoires, une ataxie, une hypoactivité et des convulsions ont été observées chez la souris après de fortes doses orales (gavage).

Prise En Charge Du Surdosage

La prise en charge du surdosage de Comtan est symptomatique, il n'existe pas d'antidote connu au Comtan. L'hospitalisation est conseillée et des soins de soutien généraux sont indiqués. Il n'y a aucune expérience avec l'hémodialyse ou l'hémoperfusion, mais il est peu probable que ces procédures soient bénéfiques, car le Comtan est fortement lié aux protéines plasmatiques. Un lavage gastrique immédiat et des doses répétées de charbon de bois au fil du temps peuvent accélérer l'élimination de Comtan en diminuant son absorption et sa réabsorption par le tractus gastro-intestinal (GI) . L'adéquation des systèmes respiratoire et circulatoire doit être surveillée attentivement et des mesures de soutien appropriées doivent être prises. La possibilité d'interactions médicamenteuses, en particulier avec les médicaments structurés en catéchol, doit être prise en compte

Février 2016