Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 25.03.2022
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Quinine
QUALAQUIN (sulfate de quinine) est un médicament antipaludique indiqué uniquement pour le traitement de Plasmodium falciparum paludisme. Le sulfate de Quinine s'est avéré efficace dans les régions géographiques où la résistance à la chloroquine a été documentée.
Les gélules orales de QUALAQUIN ne sont pas approuvées pour:
- Traitement de sévère ou compliqué P. falciparum paludisme.
- La prévention du paludisme.
- Traitement ou prévention des crampes nocturnes dans les jambes.
Traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué
Pour le traitement de non compliqué P. falciparum paludisme chez l'adulte: par voie orale, 648 mg (deux gélules) toutes les 8 heures pendant 7 jours.
QUALAQUIN doit être pris avec de la nourriture pour minimiser les troubles gastriques.
Insuffisance Rénale
Chez les patients atteints de paludisme aigu non compliqué et d'insuffisance rénale chronique sévère, le schéma posologique suivant est recommandé: une dose de charge de 648 mg de QUALAQUIN suivie 12 heures plus tard de doses d'entretien de 324 mg toutes les 12 heures.
Les effets de l'insuffisance rénale légère et modérée sur l'innocuité et la pharmacocinétique du sulfate de quinine ne sont pas connus.
Insuffisance Hépatique
L'ajustement de la dose recommandée n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), mais les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables de la quinine. La Quinine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
QUALAQUIN est contre-indiqué chez les patients présentant les symptômes suivants:
- Allongement de l'intervalle QT. Un cas d'arythmie ventriculaire fatale a été rapporté chez un patient âgé avec un intervalle QT prolongé à l'inclusion, qui a reçu du sulfate de quinine par voie intraveineuse pour P. falciparum paludisme.
- Déficit en Glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
- Une hémolyse peut survenir chez les patients présentant un déficit en G6PD recevant de la quinine.
- Réactions d'hypersensibilité connues à la quinine.
- Ceux-ci comprennent, mais ne sont pas limités à, ce qui convient :
- Thrombocytopénie purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) et purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) syndrome hémolytique et urinaire (Shu) fièvre de Blackwater (hémolyse intravasculaire aiguë, hémoglobinurie et hémoglobinémie)
- Ceux-ci comprennent, mais ne sont pas limités à, ce qui convient :
- Hypersensibilité connue à la méfloquine ou à la quinidine: une sensibilité croisée à la quinine a été documentée.
- Myasthénie grave. La Quinine a une activité de blocage neuromusculaire et peut exiger la faiblesse musculaire.
- La névrite optique. La Quinine peut exacerber la névrite optique active.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Utilisation de QUALAQUIN pour le traitement ou la prévention des crampes nocturnes dans les jambes
QUALAQUIN peut provoquer des réactions hématologiques graves et potentiellement mortelles imprévisibles, notamment une thrombocytopénie et un syndrome hémolytique-urémique / purpura thrombocytopénique thrombotique (Shu / TTP), en plus de réactions d'hypersensibilité, d'allongement de L'intervalle QT, d'arythmies cardiaques graves, y compris des torsades de pointes, et d'autres événements indésirables graves nécessitant une intervention médicale et une hospitalisation. Une insuffisance rénale chronique associée au développement du TTP et des décès ont également été signalés. Le risque associé à L'utilisation de QUALAQUIN en l'absence de preuves de son efficacité pour le traitement ou la prévention des crampes nocturnes dans les jambes l'emporte sur tout avantage potentiel dans le traitement et/ou la prévention de cette affection bénigne et auto-limitative
Thrombocytopénie
La thrombocytopénie induite par la Quinine est un trouble à médiation immunitaire. Des cas graves de thrombocytopénie mortels ou mettant la vie en danger ont été rapportés, y compris des cas de shu/TTP. Une insuffisance rénale chronique associée au développement du TTP a également été rapportée. La thrombocytopénie disparaît généralement en une semaine après l'arrêt de la quinine. Si la quinine n'est pas arrêté, un patient est à risque d'hémorragie fatale. Lors d'une nouvelle exposition à la quinine de n'importe quelle source, un patient avec des anticorps quinine-dépendants pourrait développer une thrombocytopénie plus rapide et plus grave que l'épisode initial.
Allongement de L'intervalle QT et arythmies ventriculaires
L'allongement de L'intervalle QT a été une conclusion constante dans les études qui ont évalué les changements électrocardiographiques avec l'administration orale ou parentérale de quinine, indépendamment de l'âge, de l'état clinique ou de la gravité de la maladie. Il a été démontré que l'augmentation maximale de L'intervalle QT correspond à la concentration plasmatique maximale de quinine. Le sulfate de Quinine a rarement été associé à des arythmies cardiaques potentiellement mortelles, y compris des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire.
Il a été démontré que la QUALAQUINE provoque un allongement dépendant de la concentration de L'intervalle PR et QRS. Les patients présentant une cardiopathie structurelle sous-jacente et des anomalies préexistantes du système de conduction sont particulièrement à risque, les patients âgés atteints du syndrome des sinus malades, les patients atteints de fibrillation auriculaire avec réponse ventriculaire lente, les patients atteints d'ischémie myocardique ou les patients recevant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (par exemple le vérapamil) ou l'intervalle QRS (par exemple le flécaïnide ou la quinidine).
QUALAQUIN n'est pas recommandé avec d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de L'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide) et les antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide).
L'utilisation d'antibiotiques macrolides tels que l'érythromycine doit être évitée chez les patients recevant QUALAQUIN. Des torsades de pointes mortelles ont été rapportées chez un patient âgé ayant reçu de la quinine, de l'érythromycine et de la dopamine. Bien qu'une relation causale entre un médicament spécifique et l'arythmie n'ait pas été établie dans ce cas, l'érythromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu'elle augmente les taux plasmatiques de quinine lorsqu'elle est utilisée de manière concomitante. Un antibiotique macrolide apparenté, la troléandomycine, a également été montré pour augmenter l'exposition à la quinine dans une étude pharmacocinétique.
La Quinine peut inhiber le métabolisme de certains médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et sont connus pour provoquer un allongement de L'intervalle QT, par exemple l'astémizole, le cisapride, la terfénadine, le pimozide, l'halofantrine et la quinidine. Des Torsades de pointes ont été rapportées chez des patients ayant reçu de la quinine et de l'astémizole concomitants. Par conséquent, l'utilisation simultanée de QUALAQUIN avec ces médicaments, ou des médicaments ayant des propriétés similaires, doit être évitée.
L'administration concomitante de QUALAQUIN avec les médicaments antipaludiques, la méfloquine ou l'halofantrine, peut entraîner des anomalies électrocardiographiques, y compris un allongement de L'intervalle QT, et augmenter le risque de torsades de pointes ou d'autres arythmies ventriculaires graves. L'utilisation concomitante de QUALAQUIN et de méfloquine peut également augmenter le risque de convulsions.
QUALAQUIN doit également être évité chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT et chez les patients présentant des affections cliniques connues pour prolonger l'intervalle QT, telles qu'une hypokaliémie non corrigée, une bradycardie et certaines affections cardiaques.
Utilisation Concomitante De Rifampine
Des échecs de traitement peuvent résulter de l'utilisation concomitante de rifampine et de QUALAQUIN, en raison d'une diminution des concentrations plasmatiques de quinine, et l'utilisation concomitante de ces médicaments doit être évitée.
Utilisation Concomitante D'Agents De Blocage Neuromusculaire
L'utilisation d'agents bloquants neuromusculaires doit être évitée chez les patients recevant QUALAQUIN. Chez un patient qui a reçu du pancuronium au cours d'une intervention chirurgicale, l'administration ultérieure de quinine a entraîné une dépression respiratoire et une apnée. Bien qu'il n'y ait aucun rapport clinique avec la succinylcholine ou la tubocurarine, la quinine peut également potentialiser le blocage neuromusculaire lorsqu'elle est utilisée avec ces médicaments.
Hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité graves rapportées avec le sulfate de quinine comprennent le choc anaphylactique, les réactions anaphylactoïdes, l'urticaire, les éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, l'œdème de Quincke, l'œdème facial, le bronchospasme et le prurit.
Un certain nombre d'autres effets indésirables graves rapportés avec la quinine, y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) et le syndrome hémolytique et urémique (Shu), la thrombocytopénie, le purpura thrombocytopénique immunitaire (PTI), la fièvre de blackwater, la coagulation intravasculaire disséminée, la leucopénie, la neutropénie, l'hépatite granulomateuse et la néphrite interstitielle aiguë peuvent également être dus à des réactions d'hypersensibilité.
QUALAQUIN doit être arrêté en cas de signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Fibrillation Auriculaire Et Flutter
QUALAQUIN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. Une augmentation paradoxale du taux de réponse ventriculaire peut se produire avec la quinine, similaire à celle observée avec la quinidine. Si la digoxine est utilisée pour prévenir une réponse ventriculaire rapide, les taux sériques de digoxine doivent être étroitement surveillés, car les taux de digoxine peuvent être augmentés avec l'utilisation de la quinine.
Hypoglycémie
La Quinine stimule la libération d'insuline par le pancréas et les patients, en particulier les femmes enceintes, peuvent présenter une hypoglycémie cliniquement significative.
Informations Sur Le Conseil Des Patients
Voir Étiquetage des patients approuvé PAR LA FDA (Guide des médicaments)
Instructions De Dosage
Les Patients doivent être informés de:
- Prenez tous les médicaments comme indiqué.
- Ne prenez pas plus de médicament que la quantité prescrite.
- Prendre avec de la nourriture pour minimiser les irritations gastro-intestinales possibles.
Si une dose est oubliée, les patients doivent être informés de ne pas doubler la dose suivante. Si plus de 4 heures se sont écoulées depuis la dose oubliée, le patient doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu précédemment.
Toxicologie Non Clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité de la quinine n'a été menée.
Mutagenèse
Les études de génotoxicité de la quinine ont été positives dans le test de mutation bactérienne d'Ames avec activation métabolique et dans le test d'échange de chromatides sœurs chez la souris. Le test létal récessif lié au sexe effectué dans Drosophile, le test in vivo du micronoyau chez la souris et le test d'aberration chromosomique chez la souris et les hamsters chinois ont été négatifs.
Altération de la fertilité
Des études publiées indiquent que la quinine produit une toxicité testiculaire chez la souris à une dose intrapéritonéale unique de 300 mg / kg correspondant à une dose d'environ 0.75 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD, 32 mg / kg / jour) et chez le rat à une dose intramusculaire de 10 mg/kg / jour, 5 jours / semaine, pendant 8 semaines correspondant à une dose quotidienne d'environ 0.05 fois la MRHD basée sur les comparaisons de la surface corporelle (BSA) . Les résultats comprennent une atrophie ou une dégénérescence des tubules séminifères, une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes et une diminution des niveaux de testostérone dans le sérum et les testicules. Aucun effet n'a été observé sur le poids des testicules dans les études portant sur des doses orales allant jusqu'à 500 mg/kg/jour chez la souris et 700 mg/kg/jour chez le rat (environ 1.2 et 3.5 fois le MRHD respectivement basé sur des comparaisons BSA). Dans une étude publiée chez 5 hommes recevant 600 mg de quinine TID pendant une semaine, la motilité des spermatozoïdes a été diminuée et le pourcentage de spermatozoïdes présentant une morphologie anormale a augmenté, le nombre de spermatozoïdes et la testostérone sérique n'ont pas été affectés
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C
Il existe de nombreuses données publiées, mais peu d'études bien contrôlées sur QUALAQUIN chez la femme enceinte. Les données publiées sur plus de 1 000 expositions à la quinine pendant la grossesse n'ont pas montré d'augmentation des effets tératogènes par rapport au taux de fond dans la population générale, cependant, la majorité de ces expositions n'ont pas eu lieu au cours du premier trimestre. Dans les études de toxicité pour le développement et la reproduction, des anomalies du système nerveux central (SNC) et de l'oreille et une augmentation de la mortalité fœtale se sont produites chez certaines espèces lorsque des animaux gravides ont reçu de la quinine à des doses environ 1 à 4 fois la dose clinique humaine. La Quinine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus
P. falciparum le paludisme comporte un risque de morbidité et de mortalité plus élevé chez les femmes enceintes que dans la population générale. Les femmes enceintes avec P. falciparum le paludisme a une incidence accrue de perte fœtale (y compris l'avortement spontané et la mortinaissance), le travail prématuré et l'accouchement, le retard de croissance intra-utérin, le faible poids à la naissance et la mort maternelle. Par conséquent, le traitement du paludisme pendant la grossesse est important.
L'hypoglycémie, due à une augmentation de la sécrétion pancréatique d'insuline, a été associée à l'utilisation de la quinine, en particulier chez la femme enceinte.
La Quinine traverse le placenta avec des concentrations sanguines mesurables chez le fœtus. Chez 8 femmes qui ont accouché de nourrissons vivants 1 à 6 jours après le début du traitement à la quinine, les concentrations plasmatiques de quinine du cordon ombilical se situaient entre 1,0 et 4,6 mg/l (moyenne de 2,4 mg/L) et le Rapport moyen (±écart-type) entre les concentrations plasmatiques de quinine du cordon et les concentrations plasmatiques de quinine maternelle était de 0,32 ± 0,14. Les niveaux de Quinine chez le fœtus peuvent ne pas être thérapeutiques. Si le paludisme congénital est suspecté après l'accouchement, le nourrisson doit être évalué et traité de manière appropriée.
Une étude de la Thaïlande (1999) sur les femmes avec P. falciparum paludisme chez les femmes traitées à la quinine par voie orale 10 mg/kg 3 fois par jour pendant 7 jours à tout moment de la grossesse, aucune différence significative n'a été observée dans le taux de mortinaissances à > 28 semaines de gestation chez les femmes traitées à la quinine (10 femmes sur 633 [1.6%]) par rapport à un groupe témoin sans paludisme ni exposition aux antipaludiques pendant la grossesse (40 femmes sur 2201 [1.8%]). Le taux global de malformations congénitales (9 sur 633 descendants [1.4%]) n'était pas différente chez les femmes traitées avec du sulfate de quinine par rapport au groupe témoin (38 des 2201 descendants [1.7%]). Le taux d'avortement spontané était plus élevé dans le groupe témoin (10.9%) que chez les femmes traitées avec du sulfate de quinine (3.5%) [ou = 3.1, IC à 95% 2.1-4.7]. Une enquête épidémiologique portant sur 104 couples mère-enfant exposés à la quinine au cours des 4 premiers mois de grossesse n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales structurelles (2 malformations fœtales [1.9%]). Des cas rares et isolés décrivent une surdité et une hypoplasie du nerf optique chez des enfants exposés in utero en raison de l'ingestion par la mère de fortes doses de quinine
Dans les études sur le développement chez l'animal menées chez plusieurs espèces animales, les animaux gravides ont reçu de la quinine par voie sous-cutanée ou intramusculaire à des doses similaires à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD, 32 mg/kg/jour) en fonction de comparaisons de la surface corporelle (BSA) . On a observé une augmentation de la mortalité fœtale in utero chez le lapin à des doses maternelles ≥ 100 mg/kg/jour et chez le chien à des doses ≥ 15 mg/kg/jour correspondant à des doses d'environ 0.5 et 0.25 fois le MRHD respectivement basé sur des comparaisons BSA. La progéniture de Lapin avait des taux accrus de nerf auditif dégénéré et de ganglion spiralé et des taux accrus d'anomalies du SNC telles que l'anencéphalie et la microcéphalie à une dose de 130 mg / kg / jour correspondant à une dose maternelle d'environ 1.3 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA. Les descendants de cobayes présentaient des taux accrus d'hémorragie et de modification mitochondriale de la cochlée à des doses maternelles de 200 mg / kg correspondant à un niveau de dose d'environ 1.4 fois le MRHD basé sur la comparaison BSA. Il n'y a pas eu de résultats tératogènes chez le rat à des doses maternelles allant jusqu'à 300 mg/kg/jour et chez le singe à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour correspondant à des doses approximativement 1 et 2 fois la MRHD respectivement sur la base de comparaisons BSA
Dans une étude pré-postnatale chez le rat, une dose orale estimée de sulfate de quinine de 20 mg/kg/jour correspondant à environ 0,1 fois la MRHD basée sur la comparaison BSA a entraîné une diminution de la croissance de la progéniture, un poids corporel inférieur à la naissance et pendant la période de lactation, et un retard du développement physique de l'éruption des dents et de l'ouverture des yeux pendant la période de lactation.
Le Travail Et L'Accouchement
Il n'existe aucune preuve que la quinine provoque des contractions utérines aux doses recommandées pour le traitement du paludisme. À des doses plusieurs fois supérieures à celles utilisées pour traiter le paludisme, la quinine peut stimuler l'utérus enceinte.
Les Mères Qui Allaitent
Il existe peu d'informations sur l'innocuité de la quinine chez les nourrissons allaités. Aucune toxicité n'a été rapportée chez les nourrissons dans une seule étude où du sulfate de quinine oral (10 mg/kg toutes les 8 heures pendant 1 à 10 jours) a été administré à 25 femmes allaitantes. On estime à partir de cette étude que les nourrissons allaités recevraient moins de 2 à 3 mg par jour de quinine base ( < 0,4% de la dose maternelle) par l'intermédiaire du lait maternel.
Bien que la quinine soit généralement considérée comme compatible avec l'allaitement, les risques et les avantages pour le nourrisson et la mère doivent être évalués. La prudence devrait être exercée quand administré à une femme qui allaite.
Si le paludisme est suspecté chez le nourrisson, une évaluation et un traitement appropriés doivent être fournis. Les taux plasmatiques de quinine peuvent ne pas être thérapeutiques chez les nourrissons de mères allaitantes recevant QUALAQUIN.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de QUALAQUIN chez les enfants de moins de 16 ans n'ont pas été établies.
Utilisation Gériatrique
Les études cliniques sur le sulfate de quinine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Insuffisance Rénale
La clairance de la quinine est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique sévère. La posologie et la fréquence de dosage doivent être réduites.
Insuffisance Hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la clairance orale de la quinine (CL/F) est diminuée, le volume de distribution (Vd/F) est augmenté et la demi-vie est prolongée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, la quinine n'est pas indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et un autre traitement doit être administré.
Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), car l'exposition à la quinine peut être augmentée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Global
La Quinine peut nuire à presque tous les systèmes du corps. Les effets indésirables les plus courants associés à l'utilisation de quinine sont un groupe de symptômes appelés “cinchonisme”, qui survient dans une certaine mesure chez presque tous les patients prenant de la quinine. Les symptômes du cinchonisme léger comprennent des maux de tête, une vasodilatation et une transpiration, des nausées, des acouphènes, une déficience auditive, des vertiges ou des vertiges, une vision floue et une perturbation de la perception des couleurs. Les symptômes plus graves du cinchonisme sont les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, la surdité, la cécité et les troubles du rythme cardiaque ou de la conduction. La plupart des symptômes du cinchonisme sont réversibles et disparaissent avec l'arrêt de la quinine.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le sulfate de quinine. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement dans une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Général: fièvre, frissons, transpiration, bouffées vasomotrices, asthénie, syndrome de type lupus et réactions d'hypersensibilité.
Hématologiques: agranulocytose, hypoprothrombinémie, thrombocytopénie, coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique, syndrome hémolytique urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, purpura thrombocytopénique idiopathique, pétéchies, ecchymose, hémorragie, coagulopathie, fièvre d'eau noire, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, anémie aplasique et anticoagulant lupique.
Neuropsychiatriques: maux de tête, diplopie, confusion, altération de l'état mental, convulsions, coma, désorientation, tremblements, agitation, ataxie, réaction dystonique aiguë, aphasie et suicide.
Dermatologique: éruptions cutanées, y compris les éruptions urticariennes, papuleuses ou scarlatinales, prurit, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, Éruption médicamenteuse fixe, réactions de photosensibilité, dermatite de contact allergique, nécrose acrale et vascularite cutanée.
Respiratoire: asthme, dyspnée, œdème pulmonaire.
Cardiovasculaire: douleur thoracique, vasodilatation, hypotension, hypotension posturale, tachycardie, bradycardie, palpitations, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, rythme irrégulier, contractions ventriculaires prématurées unifocales, battements d'échappement nodaux, ondes U, allongement de L'intervalle QT, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes et arrêt cardiaque.
Le système digestif: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, irritation gastrique et œsophagite.
Hépatobiliaire: hépatite granulomateuse, hépatite, jaunisse et tests anormaux de la fonction hépatique.
Métabolique: hypoglycémie et anorexie.
Musculo-squelettiques: myalgies et faiblesse musculaire.
Rénale: hémoglobinurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale et néphrite interstitielle aiguë.
Sens Spéciaux: troubles visuels, y compris vision floue avec scotomata, perte soudaine de la vision, photophobie, diplopie, cécité nocturne, diminution des Champs visuels, dilatation pupillaire fixe, vision des couleurs perturbée, névrite optique, cécité, vertiges, acouphènes, déficience auditive et surdité.
Un surdosage en Quinine peut être associé à des complications graves, notamment une déficience visuelle, une hypoglycémie, des arythmies cardiaques et la mort. La déficience visuelle peut aller de la vision floue et de la perception défectueuse des couleurs à la constriction du champ visuel et à la cécité permanente. Le cinchonisme survient chez pratiquement tous les patients présentant un surdosage en quinine. Les symptômes vont de maux de tête, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, acouphènes, vertiges, déficience auditive, transpiration, bouffées vasomotrices et vision trouble, à la surdité, cécité, arythmies cardiaques graves, hypotension et collapsus circulatoire. Une toxicité du système nerveux Central (somnolence, troubles de la conscience, ataxie, convulsions, dépression respiratoire et coma) a également été rapportée avec un surdosage en quinine, ainsi qu'un œdème pulmonaire et un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte
La plupart des réactions toxiques sont liées à la dose, cependant, certaines réactions peuvent être idiosyncratiques en raison de la sensibilité variable des patients aux effets toxiques de la quinine. Une dose létale de quinine n'a pas été clairement définie, mais des décès ont été signalés après l'ingestion de 2 à 8 grammes chez l'adulte.
La Quinine, comme la quinidine, a des propriétés antiarythmiques de classe I. La cardiotoxicité de la quinine est due à son action inotrope négative et à son effet sur la conduction cardiaque, entraînant une diminution des taux de dépolarisation et de conduction, un potentiel d'action accru et une période réfractaire efficace. Les changements ECG observés avec un surdosage de quinine comprennent la tachycardie sinusale, l'allongement de la PR, l'inversion de l'onde T, le bloc de branche du faisceau, un intervalle QT accru et un élargissement du complexe QRS. Les propriétés alpha-bloquantes de la Quinine peuvent entraîner une hypotension et exacerber davantage la dépression myocardique en diminuant la perfusion coronaire. Le surdosage de Quinine a également été associé à une hypotension, un choc cardiogénique et un collapsus circulatoire, à des arythmies ventriculaires, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire, un rythme idioventriculaire et des torsades de pointes, ainsi qu'à une bradycardie et à un bloc auriculo-ventriculaire
La Quinine est rapidement absorbée et les tentatives d'élimination du sulfate de quinine résiduel de l'estomac par lavage gastrique peuvent ne pas être efficaces. Il a été démontré que le charbon activé à doses multiples diminue les concentrations plasmatiques de quinine.
La diurèse acide forcée, l'hémodialyse, l'hémoperfusion sur colonne de charbon et l'échange plasmatique ne se sont pas révélés efficaces pour augmenter significativement l'élimination de la quinine chez une série de 16 patients.
L'allongement de l'intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée en double aveugle, à doses multiples, contrôlée contre placebo et positive chez des sujets jeunes (N=13, 20 à 39 ans) et âgés (N=13, 65 à 78 ans). Après 7 jours d'administration de QUALAQUIN 648 mg trois fois par jour, la différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) de L'Icqt par rapport au placebo après correction initiale était de 27,7 (32,2) ms.
Un allongement de L'intervalle PR et QRS a également été noté chez les sujets recevant QUALAQUIN. La différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) de PR par rapport au placebo après correction initiale était de 14,5 (18,0) ms. La différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) de QRS par rapport au placebo après correction initiale était de 11,5 (13,3) ms..
La Quinine est un substrat de P-gp et est principalement métabolisée par le CYP3A4. D'autres enzymes, y compris le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP2E1, peuvent contribuer au métabolisme de la quinine.
Antiacide
Les antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium peuvent retarder ou diminuer l'absorption de la quinine. L'administration concomitante de ces antiacides avec QUALAQUIN doit être évitée.
Antiépileptiques (Dea) (carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne)
La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs du CYP3A4 et peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de quinine si elles sont utilisées en même temps que la QUALAQUINE.
La Cholestyramine
Chez 8 sujets sains ayant reçu 600 mg de sulfate de quinine avec ou sans 8 grammes de résine de cholestyramine, aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la quinine n'a été observée.
Tabagisme (inducteur CYP1A2)
Chez les hommes gros fumeurs en bonne santé, l'ASC moyenne de la quinine après une dose unique de 600 mg était de 44% inférieure, la Cmax moyenne était de 18% inférieure et la demi-vie d'élimination était plus courte (7.5 heures contre 12 heures) que chez leurs homologues non-fumeurs. Cependant, chez les patients atteints de paludisme qui ont reçu le traitement à la quinine complet de 7 jours, le tabagisme n'a entraîné qu'une diminution de 25% de l'ASC médiane de la quinine et de 16.Diminution de 5% de la Cmax médiane, suggérant que la clairance déjà réduite de la quinine dans le paludisme aigu pourrait avoir diminué l'effet d'induction métabolique du tabagisme. Étant donné que le tabagisme ne semble pas influencer le résultat thérapeutique chez les patients atteints de paludisme, il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose de quinine dans le traitement du paludisme aigu chez les gros fumeurs de cigarettes
Jus de pamplemousse (inhibiteur de la P-gp/CYP3A4)
Dans une étude pharmacocinétique portant sur 10 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 600 mg de sulfate de quinine avec du jus de pamplemousse (concentration totale ou demi-concentration) n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques de la quinine. QUALAQUIN peut être pris avec du jus de pamplemousse.
Inhibiteurs des récepteurs H2 de l'Histamine [cimétidine, ranitidine (inhibiteurs non spécifiques du CYP450)]
Chez les sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine après un prétraitement avec la cimétidine (200 mg trois fois par jour et 400 mg au coucher pendant 7 jours) ou la ranitidine (150 mg deux fois par jour pendant 7 jours), la clairance orale apparente de la quinine a diminué et la demi-vie d'élimination moyenne a augmenté. Par rapport aux témoins non traités, l'ASC moyenne de la quinine a augmenté de 20% avec la ranitidine et de 42% avec la cimétidine (p < 0.05) sans changement significatif de la Cmax moyenne de la quinine. Lorsque la quinine doit être administrée de manière concomitante avec un inhibiteur des récepteurs H2 de l'histamine, l'utilisation de ranitidine est préférée à la cimétidine. Bien que la cimétidine et la ranitidine puissent être utilisées en concomitance avec la QUALAQUINE, les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables associés à la quinine
Isoniazide
Le prétraitement à 300 mg/jour d 'isoniazide pendant 1 semaine n' a pas modifié de manière significative les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la quinine. L'ajustement de la posologie de QUALAQUIN n'est pas nécessaire en cas d'administration concomitante d'isoniazide.
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)
Dans une étude croisée, les sujets sains (N = 9) qui ont reçu une dose orale unique de chlorhydrate de quinine (500 mg) en concomitance avec le kétoconazole (100 mg deux fois par jour pendant 3 jours) ont présenté une ASC moyenne de la quinine supérieure de 45% et une clairance orale moyenne de la quinine inférieure de 31% à celle obtenue après avoir reçu de la quinine seule. Bien qu'aucune modification du schéma posologique de QUALAQUIN ne soit nécessaire avec le kétoconazole concomitant, les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables associés à la quinine.
Antibiotiques macrolides (érythromycine, troléandomycine) (inhibiteurs du CYP3A4)
Dans une étude croisée (N = 10), les sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine avec l'antibiotique macrolide, la troléandomycine (500 mg toutes les 8 heures) ont présenté une ASC moyenne de la quinine supérieure de 87%, une clairance orale moyenne de la quinine inférieure de 45% et une clairance de formation du métabolite principal, la 3-hydroxyquinine, inférieure de 81% à celle de la quinine seule.
Il a été démontré que l'érythromycine inhibait in vitro le métabolisme de la quinine dans les microsomes hépatiques humains, une observation confirmée par une étude in vivo étude de l'interaction. Dans une étude croisée (N=10), des sujets sains ayant reçu une dose orale unique de 500 mg de sulfate de quinine avec de l'érythromycine (600 mg toutes les 8 heures pendant quatre jours) ont montré une diminution de la clairance orale de la quinine (CL/F), une augmentation de la demi-vie et une diminution du rapport ASC du métabolite (3hydroxyquinine) à la quinine, par rapport au placebo.
Par conséquent, l'administration concomitante d'antibiotiques macrolides tels que l'érythromycine ou la troléandomycine avec la QUALAQUINE doit être évitée.
Contraceptifs oraux (œstrogène, progestatif)
Chez 7 femmes en bonne santé qui utilisaient des contraceptifs oraux contenant un seul ingrédient progestatif ou une combinaison d'œstrogènes, les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 600 mg de sulfate de quinine n'ont pas été modifiés par rapport à ceux observés chez 7 femmes témoins appariées d'âge n'utilisant pas de contraceptifs oraux.
Rifampine (inducteur du CYP3A4)
Chez les patients avec non compliqué P. falciparum paludisme chez les patients recevant du sulfate de quinine 10 mg/kg en association avec de la rifampine 15 mg/kg / jour pendant 7 jours (N=29), l'ASC médiane de la quinine entre les jours 3 et 7 du traitement était inférieure de 75% à celle des patients recevant de la quinine en monothérapie. Chez les sujets sains (N = 9) qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine après 2 semaines de prétraitement avec 600 mg de rifampine/jour, l'ASC et la Cmax moyennes de la quinine ont diminué de 85% et 55%, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de rifampine et de QUALAQUINE doit être évitée.
Ritonavir
Chez les sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine avec le 15th à la dose de ritonavir (200 mg toutes les 12 heures pendant 9 jours), l'ASC et la Cmax moyennes de la quinine ont été multipliées par 4, ainsi que la demi-vie d'élimination moyenne (13,4 heures par rapport à 11,2 heures) par rapport à l'administration de quinine seule. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir et de gélules de QUALAQUIN doit être évitée.
Tetracycline
Chez 8 patients atteints d'aiguë non compliquée P. falciparum paludisme chez les patients traités par sulfate de quinine par voie orale (600 mg toutes les 8 heures pendant 7 jours) en association avec de la tétracycline par voie orale (250 mg toutes les 6 heures pendant 7 jours), les concentrations plasmatiques moyennes de quinine étaient environ deux fois plus élevées que chez 8 patients recevant de la quinine en monothérapie. Bien que la tétracycline puisse être administrée en concomitance avec QUALAQUIN, les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables associés au sulfate de quinine.
Théophylline Ou Aminophylline
Chez 20 sujets sains qui ont reçu des doses multiples de QUALAQUIN (648 mg toutes les 8 heures x 7 jours) avec une dose orale unique de 300 mg de théophylline, la Cmax et L'ASC moyennes de la quinine ont été augmentées de 13% et 14% respectivement. Bien qu'aucune modification du schéma posologique de QUALAQUIN ne soit nécessaire avec la théophylline ou l'aminophylline concomitante, les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables associés à la quinine.
Alcalins urinaires (acétazolamide, bicarbonate de sodium)
Les agents alcalinisants urinaires peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de quinine.