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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023

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QUALAQUIN (sulfate de quinine) est un médicament antipaludique indiqué uniquement pour le traitement des non compliqués Plasmodium falciparum paludisme. Le sulfate de quinine s'est révélé efficace dans les régions géographiques où la résistance à la chloroquine a été documentée.
Les gélules orales QUALAQUIN ne sont pas approuvées pour:
- Traitement sévère ou compliqué P. falciparum paludisme.
- Prévention du paludisme.
- Traitement ou prévention des crampes nocturnes aux jambes.

Traitement de P. falciparum non compliqué Paludisme
Pour le traitement de non compliqué P. falciparum paludisme chez l'adulte: Oralement, 648 mg (deux gélules) toutes les 8 heures pendant 7 jours.
QUALAQUIN doit être pris avec de la nourriture pour minimiser les troubles gastriques.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints de paludisme aigu non compliqué et d'insuffisance rénale chronique sévère, le schéma posologique suivant est recommandé: une dose de charge de 648 mg de QUALAQUIN suivie 12 heures plus tard par des doses d'entretien de 324 mg toutes les 12 heures.
Les effets d'une insuffisance rénale légère et modérée sur l'innocuité et la pharmacocinétique du sulfate de quinine ne sont pas connus.
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la dose recommandée n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), mais les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables de la quinine. La quinine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

QUALAQUIN est contre-indiqué chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:
- Intervalle QT prolongé. Un cas d'arythmie ventriculaire mortelle a été signalé chez un patient âgé avec un intervalle QT prolongé au départ, qui a reçu du sulfate de quinine par voie intraveineuse P. falciparum paludisme.
- Carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
- Une hémolyse peut survenir chez les patients présentant un déficit en G6PD recevant de la quinine.
- Réactions d'hypersensibilité connues à la quinine.
- Il s'agit notamment, mais sans s'y limiter, des éléments suivants:
- Thrombocytopénie
- Purpura de thrombocytopénie idiopathique (ITP) et purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP)
- Syndrome hémolytique urémique (SHU)
- Fièvre d'eau noire (hémolyse intravasculaire aiguë, hémoglobinurie et hémoglobinémie)
- Il s'agit notamment, mais sans s'y limiter, des éléments suivants:
- Hypersensibilité connue à la méfloquine ou à la quinidine: une sensibilité croisée à la quinine a été documentée.
- Myasthenia gravis. La quinine a une activité de blocage neuromusculaire et peut exacerber la faiblesse musculaire.
- Névrite optique. La quinine peut exacerber une névrite optique active.

AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Utilisation de QUALAQUIN pour le traitement ou la prévention des crampes nocturnes
QUALAQUIN peut provoquer des réactions hématologiques graves et potentiellement mortelles imprévisibles, notamment une thrombocytopénie et un syndrome hémolytique et urémique / un purpura thrombocytopénique thrombotique (HUS / TTP) en plus des réactions d'hypersensibilité, un allongement de l'intervalle QT, des arythmies cardiaques graves, y compris des torsades de pointes et d'autres événements indésirables graves nécessitant intervention médicale et hospitalisation. Une insuffisance rénale chronique associée au développement du TTP et des décès ont également été signalés. Le risque associé à l'utilisation de QUALAQUIN en l'absence de preuve de son efficacité pour le traitement ou la prévention des crampes nocturnes des jambes l'emporte sur tout avantage potentiel dans le traitement et / ou la prévention de cette affection bénigne et auto-limitante.
Thrombocytopénie
La thrombocytopénie induite par la quinine est un trouble à médiation immunitaire. Des cas graves de thrombocytopénie mortelles ou mortelles ont été signalés, y compris des cas de SHU / TTP. Une insuffisance rénale chronique associée au développement du TTP a également été rapportée. La thrombocytopénie disparaît généralement en une semaine à l'arrêt de la quinine. Si la quinine n'est pas arrêtée, un patient risque d'hémorragie mortelle. Lors de la réexposition à la quinine de n'importe quelle source, un patient avec des anticorps dépendants de la quinine pourrait développer une thrombocytopénie plus rapide à l'apparition et plus sévère que l'épisode d'origine.
Prolongation QT et arythmies ventriculaires
L'allongement de l'intervalle QT a été une découverte cohérente dans des études qui ont évalué les changements électrocardiographiques avec l'administration orale ou parentérale de quinine, indépendamment de l'âge, de l'état clinique ou de la gravité de la maladie. Il a été démontré que l'augmentation maximale de l'intervalle QT correspond à la concentration plasmatique maximale de quinine. Le sulfate de quinine a été rarement associé à des arythmies cardiaques potentiellement mortelles, y compris des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire.
QUALAQUIN s'est révélé provoquer une prolongation dépendante de la concentration de l'intervalle PR et QRS. Les patients présentant une maladie cardiaque structurelle sous-jacente et des anomalies du système de conduction préexistantes, les patients âgés atteints du syndrome des sinus malades, les patients atteints de fibrillation auriculaire avec une réponse ventriculaire lente, les patients atteints d'ischémie myocardique ou les patients recevant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (par ex. vérapamil) ou intervalle QRS (par ex. flécaïnide ou quinidine).
QUALAQUIN n'est pas recommandé pour une utilisation avec d'autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT, y compris des agents antiarythmiques de classe IA (par ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide) et agents antiarythmiques de classe III (par ex., amiodarone, sotalol, dofétilide).
L'utilisation d'antibiotiques macrolides tels que l'érythromycine doit être évitée chez les patients recevant QUALAQUIN. Des torsades de pointes fatales ont été rapportées chez un patient âgé qui a reçu de la quinine, de l'érythromycine et de la dopamine concomitantes. Bien qu'une relation causale entre un médicament spécifique et l'arythmie n'ait pas été établie dans ce cas, l'érythromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu'elle augmente les taux plasmatiques de quinine lorsqu'elle est utilisée en concomitance. Il a également été démontré qu'un antibiotique macrolide apparenté, la troléandomycine, augmente l'exposition à la quinine dans une étude pharmacocinétique.
La quinine peut inhiber le métabolisme de certains médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et sont connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT, par ex., astémizole, cisapride, terfénadine, pimozide, halofantrine et quinidine. Des torsades de pointes ont été rapportées chez des patients ayant reçu de la quinine et de l'astémizole concomitants. Par conséquent, l'utilisation simultanée de QUALAQUIN avec ces médicaments ou des médicaments ayant des propriétés similaires doit être évitée.
L'administration concomitante de QUALAQUIN avec les antipaludiques, la méfloquine ou l'halofantrine peut entraîner des anomalies électrocardiographiques, y compris un allongement de l'intervalle QT, et augmenter le risque de torsades de pointes ou d'autres arythmies ventriculaires graves. L'utilisation simultanée de QUALAQUIN et de méfloquine peut également augmenter le risque de convulsions.
QUALAQUIN doit également être évité chez les patients présentant une prolongation connue de l'intervalle QT et chez les patients présentant des conditions cliniques connues pour prolonger l'intervalle QT, telles que l'hypokaliémie non corrigée, la bradycardie et certaines affections cardiaques.
Utilisation concomitante de rifampicine
Les échecs de traitement peuvent résulter de l'utilisation simultanée de la rifampicine avec QUALAQUIN, en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de quinine, et l'utilisation concomitante de ces médicaments doit être évitée.
Utilisation concomitante d'agents de blocage neuromusculaires
L'utilisation d'agents de blocage neuromusculaires doit être évitée chez les patients recevant QUALAQUIN. Chez un patient ayant reçu du pancuronium pendant une procédure opératoire, l'administration ultérieure de quinine a entraîné une dépression respiratoire et une apnée. Bien qu'il n'y ait aucun rapport clinique avec la succinylcholine ou la tubocurarine, la quinine peut également potentialiser le blocage neuromusculaire lorsqu'elle est utilisée avec ces médicaments.
Hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité graves rapportées avec le sulfate de quinine comprennent un choc anaphylactique, des réactions anaphylactoïdes, de l'urticaire, des éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, un œdème de Quincke, un œdème facial, un bronchospasme et un prurit.
Un certain nombre d'autres effets indésirables graves signalés avec la quinine, notamment le purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) et le syndrome hémolytique urémique (SHU), la thrombocytopénie, la purpura thrombocytopénique immunitaire (PTI), la fièvre des eaux noires, la coagulation intravasculaire disséminée, les réactions leucopénie, la neutropénie,.
QUALAQUIN doit être arrêté en cas de signes ou symptômes d'hypersensibilité.
Fibrillation auriculaire et flottement
QUALAQUIN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire. Une augmentation paradoxale du taux de réponse ventriculaire peut se produire avec la quinine, similaire à celle observée avec la quinidine. Si la digoxine est utilisée pour empêcher une réponse ventriculaire rapide, les taux sériques de digoxine doivent être étroitement surveillés, car les taux de digoxine peuvent être augmentés avec l'utilisation de la quinine.
Hypoglycémie
La quinine stimule la libération d'insuline par le pancréas et les patientes, en particulier les femmes enceintes, peuvent présenter une hypoglycémie cliniquement significative.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication)
Instructions posologiques
Les patients doivent être informés de:
- Prenez tous les médicaments conformément aux directives.
- Ne prenez pas plus de médicament que la quantité prescrite.
- Prenez avec de la nourriture pour minimiser une éventuelle irritation gastro-intestinale.
Si une dose est oubliée, les patients doivent également être informés de ne pas doubler la dose suivante. Si plus de 4 heures se sont écoulées depuis la dose oubliée, le patient doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu précédemment.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité sur la quinine n'a été menée.
Mutagenèse
Les études de génotoxicité de la quinine étaient positives dans le test de mutation bactérienne Ames avec activation métabolique et dans le test d'échange de chromatides sœurs chez la souris. Le test létal récessif lié au sexe a été effectué dans Drosophile, le test du micronoyau de souris in vivo et le test d'aberration chromosomique chez la souris et les hamsters chinois étaient négatifs.
Insuffisance de la fertilité
Des études publiées indiquent que la quinine produit une toxicité testiculaire chez la souris à une dose intrapéritonéale unique de 300 mg / kg correspondant à une dose d'environ 0,75 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD; 32 mg / kg / jour) et chez le rat à une dose intramusculaire de 10 mg / kg / jour, 5 jours / semaine, pendant 8 semaines correspondant à une dose quotidienne d'environ 0,05 fois le MRHD en fonction de la surface corporelle (BSA) comparaisons. Les résultats comprennent une atrophie ou une dégénérescence des tubules séminifères, une diminution du nombre de spermatozoïdes et de la motilité, et une diminution des taux de testostérone dans le sérum et les testicules. Il n'y a eu aucun effet sur le poids des testicules dans les études de doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez la souris et 700 mg / kg / jour chez le rat (environ 1,2 et 3,5 fois le MRHD respectivement sur la base des comparaisons BSA). Dans une étude publiée chez 5 hommes recevant 600 mg de TID de quinine pendant une semaine, la motilité des spermatozoïdes a diminué et le pourcentage de spermatozoïdes avec une morphologie anormale a augmenté; le nombre de spermatozoïdes et la testostérone sérique n'ont pas été affectés.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il existe de nombreuses données publiées mais peu d'études bien contrôlées de QUALAQUIN chez la femme enceinte. Les données publiées sur plus de 1 000 expositions de grossesse à la quinine n'ont pas montré d'augmentation des effets tératogènes sur le taux de fond dans la population générale; cependant, la majorité de ces expositions n'étaient pas au premier trimestre. Dans les études de toxicité sur le développement et la reproduction, des anomalies du système nerveux central (SNC) et de l'oreille et une augmentation des décès fœtaux sont survenus chez certaines espèces lorsque des animaux gravides ont reçu de la quinine à des doses environ 1 à 4 fois la dose clinique humaine. La quinine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
P. falciparum le paludisme comporte un risque plus élevé de morbidité et de mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. Femmes enceintes avec P. falciparum le paludisme a une incidence accrue de pertes fœtales (y compris l'avortement spontané et le mortinatalité), le travail et l'accouchement prématurés, le retard de croissance intra-utérin, le faible poids à la naissance et la mort maternelle. Par conséquent, le traitement du paludisme pendant la grossesse est important.
L'hypoglycémie, due à une sécrétion pancréatique accrue d'insuline, a été associée à l'utilisation de la quinine, en particulier chez les femmes enceintes.
La quinine traverse le placenta avec des concentrations sanguines mesurables chez le fœtus. Chez 8 femmes qui ont accouché de nourrissons vivants 1 à 6 jours après le début du traitement par la quinine, les concentrations plasmatiques de quinine du cordon ombilical se situaient entre 1,0 et 4,6 mg / L (moyenne 2,4 mg / L) et le rapport moyen (± ET) du plasma du cordon aux concentrations maternelles de quinine était de 0,32 ± 0,14. Les taux de quinine chez le fœtus peuvent ne pas être thérapeutiques. Si le paludisme congénital est suspecté après l'accouchement, le nourrisson doit être évalué et traité de manière appropriée.
Une étude de Thaïlande (1999) sur les femmes avec P. falciparum le paludisme qui a été traité avec du sulfate de quinine par voie orale 10 mg / kg 3 fois par jour pendant 7 jours à tout moment pendant la grossesse n'a signalé aucune différence significative dans le taux de mortinaissances à> 28 semaines de gestation chez les femmes traitées avec de la quinine (10 femmes sur 633 [1,6%] par rapport à un groupe témoin sans paludisme ou exposition à des antipaludiques pendant la grossesse (40 femmes sur 2201 [1,8%]. Le taux global de malformations congénitales (9 sur 633 descendants [1,4%]) n'était pas différent chez les femmes traitées avec du sulfate de quinine par rapport au groupe témoin (38 sur 2201 descendants [1,7%]). Le taux d'avortement spontané était plus élevé dans le groupe témoin (10,9%) que chez les femmes traitées avec du sulfate de quinine (3,5%) [OR = 3,1; IC à 95% 2,1-4,7]. Une enquête épidémiologique qui comprenait 104 couples mère-enfant exposés à la quinine au cours des 4 premiers mois de la grossesse, a révélé qu'aucun risque accru de malformations congénitales structurelles n'avait été observé (2 malformations fœtales [1,9%]). Des rapports de cas rares et isolés décrivent la surdité et l'hypoplasie du nerf optique chez les enfants exposés in utero en raison de l'ingestion maternelle de fortes doses de quinine.
Dans les études sur le développement animal menées sur plusieurs espèces animales, les animaux gravides ont reçu de la quinine par voie sous-cutanée ou intramusculaire à des doses similaires à la dose humaine maximale recommandée (MRHD; 32 mg / kg / jour) sur la base des comparaisons de la surface corporelle (BSA). Il y a eu une augmentation de la mort fœtale in utero chez le lapin à des doses maternelles ≥ 100 mg / kg / jour et chez le chien à ≥ 15 mg / kg / jour correspondant à des doses d'environ 0,5 et 0,25 fois le MRHD respectivement sur la base des comparaisons BSA. La progéniture de lapin avait augmenté les taux de nerfs auditifs dégénérés et de ganglions en spirale et augmenté les taux d'anomalies du SNC telles que l'anencéphalie et la microcéphalie à une dose de 130 mg / kg / jour correspondant à une dose maternelle d'environ 1,3 fois le MRHD sur la base de la comparaison du BSA. La progéniture de cochons d'Inde avait augmenté les taux d'hémorragie et de changement mitochondrial de la cochlée à des doses maternelles de 200 mg / kg correspondant à un niveau de dose d'environ 1,4 fois le MRHD basé sur la comparaison du BSA. Il n'y a eu aucun résultat tératogène chez le rat à des doses maternelles allant jusqu'à 300 mg / kg / jour et chez le singe à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour correspondant à des doses d'environ 1 et 2 fois le MRHD respectivement sur la base de comparaisons BSA.
Dans une étude pré-postnatale chez le rat, une dose orale estimée de sulfate de quinine de 20 mg / kg / jour correspondant à environ 0,1 fois le MRHD sur la base de la comparaison du BSA a entraîné une progéniture avec une croissance altérée, poids corporel inférieur à la naissance et pendant la période de lactation, et développement physique retardé de l'éruption dentaire et de l'ouverture oculaire pendant la période de lactation.
Travail et livraison
Rien n'indique que la quinine provoque des contractions utérines aux doses recommandées pour le traitement du paludisme. À des doses plusieurs fois supérieures à celles utilisées pour traiter le paludisme, la quinine peut stimuler l'utérus gravide.
Mères infirmières
Les informations sur l'innocuité de la quinine chez les nourrissons allaités sont limitées. Aucune toxicité n'a été signalée chez les nourrissons dans une seule étude où du sulfate de quinine par voie orale (10 mg / kg toutes les 8 heures pendant 1 à 10 jours) a été administré à 25 femmes allaitantes. On estime à partir de cette étude que les nourrissons allaités recevraient moins de 2 à 3 mg par jour de base de quinine (<0,4% de la dose maternelle) via le lait maternel.
Bien que la quinine soit généralement considérée comme compatible avec l'allaitement maternel, les risques et les avantages pour le nourrisson et la mère doivent être évalués. La prudence est de mise lorsqu'elle est administrée à une femme qui allaite.
Si le paludisme est suspecté chez le nourrisson, une évaluation et un traitement appropriés doivent être fournis. Les taux plasmatiques de quinine peuvent ne pas être thérapeutiques chez les nourrissons de mères allaitantes recevant QUALAQUIN
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de QUALAQUIN chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques sur le sulfate de quinine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
La clairance de la quinine est diminuée chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère. La posologie et la fréquence de dosage doivent être réduites.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la clairance orale de la quinine (CL / F) est diminuée, le volume de distribution (Vd / F) est augmenté et la demi-vie est prolongée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, la quinine n'est pas indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et un traitement alternatif doit être administré.
Une surveillance étroite est recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), car l'exposition à la quinine peut être augmentée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Globalement
La quinine peut nuire à presque tous les systèmes corporels. Les événements indésirables les plus courants associés à l'utilisation de la quinine sont un groupe de symptômes appelés «cinchonisme», qui survient dans une certaine mesure chez presque tous les patients prenant de la quinine. Les symptômes du cinchonisme léger comprennent des maux de tête, une vasodilatation et une transpiration, des nausées, des acouphènes, des troubles de l'audition, des vertiges ou des étourdissements, une vision trouble et une perturbation de la perception des couleurs. Les symptômes plus graves du cinchonisme sont les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, la surdité, la cécité et les troubles du rythme cardiaque ou de la conduction. La plupart des symptômes du cinchonisme sont réversibles et disparaissent avec l'arrêt de la quinine.
Les RÉACTIONS INDÉSIRABLES suivantes ont été rapportées avec du sulfate de quinine. Étant donné que ces réactions ont été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Général: fièvre, frissons, transpiration, bouffées vasomotrices, asthénie, syndrome du lupus et réactions d'hypersensibilité.
Hématologique: agranulocytose, hypoprothrombinémie, thrombocytopénie, coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique; syndrome hémolytique et urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, purpura thrombocytopénique idiopathique, pétéchies, ecchymose, hémorragie, neutopathie, fièvre des eaux noires.
Neuropsychiatrique: maux de tête, diplopie, confusion, altération de l'état mental, convulsions, coma, désorientation, tremblements, agitation, ataxie, réaction dystonique aiguë, aphasie et suicide.
Dermatologique: éruptions cutanées, y compris éruptions cutanées urticariennes, papuleuses ou scarlatines, prurit, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée, réactions de photosensibilité, dermatite de contact allergique, nécrose acrale et vascularite cutanée.
Respiratoire: asthme, dyspnée, œdème pulmonaire.
Cardiovasculaire: douleur thoracique, vasodilatation, hypotension, hypotension orthostatique, tachycardie, bradycardie, palpitations, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, rythme irrégulier, contractions ventriculaires prématurées unifocales, battements d'échappement nodaux, ondes U, allongement QT, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, tachycardie ventriculaire,.
Gastro-intestinal: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, irritation gastrique et œsophagite.
Hépatobiliaire: hépatite granulomateuse, hépatite, jaunisse et tests de fonction hépatique anormaux.
Métabolique: hypoglycémie et anorexie.
Musculo-squelettique: myalgies et faiblesse musculaire.
Rénal: hémoglobinurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale et néphrite interstitielle aiguë.
Sens spéciaux: troubles visuels, y compris vision trouble avec scotomates, perte soudaine de vision, photophobie, diplopie, cécité nocturne, champs visuels diminués, dilatation pupillaire fixe, vision des couleurs perturbée, névrite optique, cécité, vertiges, acouphènes, troubles de l'audition et surdité.

Un surdosage de quinine peut être associé à de graves complications, notamment une déficience visuelle, une hypoglycémie, des arythmies cardiaques et la mort. La déficience visuelle peut aller de la vision floue et de la perception des couleurs défectueuses à la constriction du champ visuel et à la cécité permanente. Le cinchonisme survient chez pratiquement tous les patients présentant un surdosage de quinine. Les symptômes vont des maux de tête, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la diarrhée, des acouphènes, des vertiges, des troubles de l'audition, de la transpiration, des bouffées vasomotrices et de la vision trouble, à la surdité, à la cécité, aux arythmies cardiaques graves, à l'hypotension et à l'effondrement circulatoire. Une toxicité du système nerveux central (rougeur, troubles de la conscience, ataxie, convulsions, dépression respiratoire et coma) a également été rapportée avec un surdosage de quinine, ainsi qu'un œdème pulmonaire et un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte.
La plupart des réactions toxiques sont liées à la dose; cependant, certaines réactions peuvent être idiosyncrasiques en raison de la sensibilité variable des patients aux effets toxiques de la quinine. Une dose létale de quinine n'a pas été clairement définie, mais des décès ont été signalés après l'ingestion de 2 à 8 grammes chez l'adulte.
La quinine, comme la quinidine, a des propriétés antiarythmiques de classe I. La cardiotoxicité de la quinine est due à son action inotrope négative et à son effet sur la conduction cardiaque, entraînant une diminution des taux de dépolarisation et de conduction, et une augmentation du potentiel d'action et une période réfractaire efficace. Les changements ECG observés avec un surdosage de quinine comprennent une tachycardie sinusale, un allongement des PR, une inversion des ondes T, un bloc de branche bundle, un intervalle QT accru et un élargissement du complexe QRS. Les propriétés alpha-bloquantes de la quinine peuvent entraîner une hypotension et aggraver encore la dépression myocardique en diminuant la perfusion coronarienne. Un surdosage de quinine a également été associé à une hypotension, un choc cardiogénique et un effondrement circulatoire, des arythmies ventriculaires, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire, un rythme idioventriculaire et des torsades de pointes, ainsi que de la bradycardie et du bloc auriculo-ventriculaire.
La quinine est rapidement absorbée et les tentatives d'élimination du sulfate de quinine résiduel de l'estomac par lavage gastrique peuvent ne pas être efficaces. Il a été démontré que le charbon activé à doses multiples diminue les concentrations plasmatiques de quinine.
La diurèse à l'acide forcé, l'hémodialyse, l'hémoperfusion dans la colonne de charbon de bois et l'échange de plasma n'ont pas été jugés efficaces pour augmenter considérablement l'élimination de la quinine chez une série de 16 patients.

L'allongement de l'intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée en double aveugle, à doses multiples, placebo et contrôlée positive chez des sujets jeunes (N = 13, 20 à 39 ans) et âgés (N = 13, 65 à 78 ans). Après 7 jours d'administration de QUALAQUIN 648 mg trois fois par jour, les différences moyennes maximales (limite de confiance supérieure à 95%) de QTcI par rapport au placebo après la correction de base étaient de 27,7 (32,2) ms.
La prolongation de l'intervalle PR et QRS a également été notée chez les sujets recevant QUALAQUIN. La différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) de PR par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 14,5 (18,0) ms. La différence moyenne maximale (liaison de confiance supérieure à 95%) dans le QRS du placebo après la correction de base était de 11,5 (13,3) ms..

La quinine est un substrat de la P-gp et est principalement métabolisée par le CYP3A4. D'autres enzymes, notamment le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP2E1 peuvent contribuer au métabolisme de la quinine.
Antiacides
Les antiacides contenant de l'aluminium et / ou du magnésium peuvent retarder ou diminuer l'absorption de la quinine. L'administration concomitante de ces antiacides avec QUALAQUIN doit être évitée.
Antiépileptiques (DEA) (carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne)
La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs du CYP3A4 et peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de quinine s'ils sont utilisés simultanément avec QUALAQUIN
Cholestyramine
Chez 8 sujets sains qui ont reçu 600 mg de sulfate de quinine avec ou sans 8 grammes de résine de cholestyramine, aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la quinine n'a été observée.
Fumeur de cigarette (inducteur du CYP1A2)
Chez les fumeurs mâles sains, l'ASC moyenne de la quinine après une dose unique de 600 mg était inférieure de 44%, la Cmax moyenne était inférieure de 18% et la demi-vie d'élimination était plus courte (7,5 heures contre 12 heures) que chez leurs homologues non-fumeurs. . Toutefois, chez les patients atteints de paludisme qui ont reçu le traitement complet de 7 jours par quinine, le tabagisme n'a produit qu'une diminution de 25% de l'ASC médiane de la quinine et une diminution de 16,5% de la Cmax médiane, suggérant que la clairance déjà réduite de la quinine dans le paludisme aigu aurait pu diminuer l'effet d'induction métabolique du tabagisme. Le tabagisme ne semblant pas influencer le résultat thérapeutique chez les patients atteints de paludisme, il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose de quinine dans le traitement du paludisme aigu chez les gros fumeurs de cigarettes.
Jus de pamplemousse (inhibiteur de P-gp / CYP3A4)
Dans une étude pharmacocinétique portant sur 10 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 600 mg de sulfate de quinine avec du jus de pamplemousse (plein résistance ou demi-résistance) n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques de la quinine. QUALAQUIN peut être pris avec du jus de pamplemousse.
Bloqueurs des récepteurs de l'histamine H2 [cimétidine, ranitidine (inhibiteurs non spécifiques du CYP450)]
Chez les sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine après un prétraitement avec la cimétidine (200 mg trois fois par jour et 400 mg au coucher pendant 7 jours) ou ranitidine (150 mg deux fois par jour pendant 7 jours) la clairance orale apparente de la quinine a diminué et la demi-vie d'élimination moyenne a augmenté de manière significative lorsqu'elle est administrée avec de la cimétidine mais pas avec de la ranitidine. Par rapport aux témoins non traités, l'ASC moyenne de la quinine a augmenté de 20% avec la ranitidine et de 42% avec la cimétidine (p <0,05) sans modification significative de la Cmax moyenne de la quinine. Lorsque la quinine doit être administrée en concomitance avec un bloqueur des récepteurs de l'histamine H2, l'utilisation de la ranitidine est préférée à la cimétidine. Bien que la cimétidine et la ranitidine puissent être utilisées en concomitance avec QUALAQUIN, les patients doivent être étroitement surveillés pour les événements indésirables associés à la quinine.
Isoniazid
Le prétraitement d'Isoniazid à 300 mg / jour pendant 1 semaine n'a pas modifié de manière significative les valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la quinine. Un ajustement de la posologie de QUALAQUIN n'est pas nécessaire lorsque l'isoniazide est administré en concomitance.
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)
Dans une étude croisée, sujets sains (N = 9) qui a reçu une dose orale unique de chlorhydrate de quinine (500 mg) en concomitance avec le kétoconazole (100 mg deux fois par jour pendant 3 jours) avait une AUC quinine moyenne qui était plus élevée de 45% et une clairance orale moyenne de la quinine qui était inférieure de 31% à celle de la quinine seule. Bien qu'aucun changement dans le schéma posologique de QUALAQUIN ne soit nécessaire avec le kétoconazole concomitant, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables associés à la quinine.
Antibiotiques macrolides (érythromycine, troléandomycine) (inhibiteurs du CYP3A4)
Dans une étude croisée (N = 10) sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine avec l'antibiotique macrolide, troléandomycine (500 mg toutes les 8 heures) a présenté une AUC quinine moyenne 87% plus élevée, une clairance orale moyenne de 45% inférieure de la quinine, et une clairance de formation inférieure de 81% du métabolite principal, 3-hydroxyquinine, que lorsque la quinine a été administrée seule.
Il a été démontré que l'érythromycine inhibe le in vitro métabolisme de la quinine dans les microsomes hépatiques humains, une observation confirmée par une étude d'interaction in vivo. Dans une étude croisée (N = 10) sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 500 mg de sulfate de quinine avec de l'érythromycine (600 mg toutes les 8 heures pendant quatre jours) a montré une diminution de la clairance orale de la quinine (CL / F) une augmentation de la demi-vie, et une diminution du métabolite (3hydroxyquinine) au rapport ASC quinine, par rapport à quand la quinine a été administrée avec un placebo.
Par conséquent, l'administration concomitante d'antibiotiques macrolides tels que l'érythromycine ou la troléandomycine avec QUALAQUIN doit être évitée.
Contraceptifs oraux (œstrogènes, progestatifs)
Chez 7 femelles en bonne santé qui utilisaient une progestatif à ingrédient unique ou des contraceptifs oraux combinés contenant des œstrogènes, les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 600 mg de sulfate de quinine n'ont pas été modifiés par rapport à ceux observés chez 7 sujets témoins féminins à maturité sans utiliser contraceptifs oraux.
Rifampine (inducteur du CYP3A4)
Chez les patients non compliqués P. falciparum le paludisme qui a reçu du sulfate de quinine 10 mg / kg en concomitance avec de la rifampicine 15 mg / kg / jour pendant 7 jours (N = 29), l'ASC médiane de la quinine entre les jours 3 et 7 du traitement était de 75% inférieure à celle de ceux qui ont reçu la quinine monothérapie. Chez les sujets sains (N = 9) qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine après 2 semaines de prétraitement avec la rifampicine 600 mg / jour, l'ASC et la Cmax moyennes de la quinine ont diminué de 85% et 55%, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de rifampicine avec QUALAQUIN doit être évitée.
Ritonavir
Chez les sujets sains qui ont reçu une dose orale unique de 600 mg de sulfate de quinine avec le 15th dose de ritonavir (200 mg toutes les 12 heures pendant 9 jours), il y a eu une augmentation de 4 fois de l'ASC et de la Cmax de la quinine moyenne et une augmentation de la demi-vie d'élimination moyenne (13,4 heures contre 11,2 heures), par rapport à quand la quinine a été donnée seule. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir avec des gélules de QUALAQUIN doit être évitée.
Tétracycline
Chez 8 patients avec aigu non compliqué P. falciparum paludisme traités par du sulfate de quinine par voie orale (600 mg toutes les 8 heures pendant 7 jours) en association avec de la tétracycline par voie orale (250 mg toutes les 6 heures pendant 7 jours), les concentrations plasmatiques moyennes de quinine étaient environ deux fois plus élevées que chez 8 patients qui a reçu de la quinine en monothérapie. Bien que la tétracycline puisse être administrée en concomitance avec QUALAQUIN, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables associés au sulfate de quinine.
Théophylline ou aminophylline
Chez 20 sujets sains qui ont reçu plusieurs doses de QUALAQUIN (648 mg toutes les 8 heures x 7 jours) avec une dose orale unique de 300 mg de théophylline, la Cmax et l'ASC moyennes de la quinine ont augmenté de 13% et 14% respectivement. Bien qu'aucun changement dans le schéma posologique de QUALAQUIN ne soit nécessaire avec la théophylline ou l'aminophylline concomitantes, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables associés à la quinine.
Alcaliseurs urinaires (acétazolamide, bicarbonate de sodium)
Les agents alcalinisants urinaires peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de quinine.