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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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Cilamin
La pénicillamine
Cilamin est indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson, la cystinurie, et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et active qui n'ont pas répondu à un essai adéquat de traitement conventionnel. Les preuves disponibles suggèrent que la Cilamine n'est pas utile dans la spondylarthrite ankylosante.
La Maladie de Wilson
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) survient chez les personnes qui ont hérité d'un défaut autosomique récessif qui conduit à une accumulation de cuivre bien supérieure aux besoins métaboliques. L'excès de cuivre se dépose dans plusieurs organes et tissus et finit par produire des effets pathologiques principalement dans le foie, où les dommages évoluent vers une cirrhose postnécrotique, et dans le cerveau, où la dégénérescence est répandue. Le cuivre est également déposé sous forme d'anneaux de Kayser-Fleischer caractéristiques, asymptomatiques et brun doré dans les cornées de tous les patients présentant une symptomatologie cérébrale et de certains patients qui sont asymptomatiques ou ne manifestent que des symptômes hépatiques
Deux types de patients nécessitent un traitement pour la maladie de Wilson: (1) les symptomatiques et (2) les asymptomatiques chez lesquels on peut supposer que la maladie se développera à l'avenir si le patient n'est pas traité.
Le diagnostic, s'il est suspecté sur la base d'antécédents familiaux ou individuels ou d'un examen physique, peut être confirmé si la céruloplasmine** de protéine de cuivre plasmatique est < 20 mg/dL et si une détermination quantitative dans un échantillon de biopsie hépatique montre une concentration anormalement élevée de cuivre ( > 250 mcg/g de poids sec) ou des anneaux de Kayser-Fleischer sont présents.
Le traitement a deux objectifs:
- versez minimiser l'apport alimentaire de cuivre,
- pour favoriser l'excrétion et la formation complexe (c.-à-d., désintoxication) du cuivre excédentaire de tissu.
Le premier objectif est atteint par une alimentation quotidienne qui ne contient pas plus d'un ou deux milligrammes de cuivre. Un tel régime devrait exclure, surtout, le chocolat, les noix, les crustacés, les champignons, le foie, la mélasse, le brocoli, les céréales et les compléments alimentaires enrichis en cuivre, et être composé autant que possible d'aliments à faible teneur en cuivre. L'eau distillée ou déminéralisée doit être utilisée si l'eau potable du patient contient plus de 0,1 mg de cuivre par litre.
Pour le deuxième objectif, un agent chélateur de cuivre est utilisé.
Chez les patients symptomatiques, ce traitement entraîne généralement une amélioration neurologique marquée, une décoloration des anneaux de Kayser-Fleischer et une amélioration progressive de la dysfonction hépatique et des troubles psychiques.
L'expérience clinique à ce jour suggère que la vie est prolongée avec le régime ci-dessus.
Une amélioration notable peut ne pas se produire avant un à trois mois. Parfois, les symptômes neurologiques s'aggravent lors de l'initiation du traitement par la Cilamine. Malgré cela, le médicament ne doit pas être retiré. Une interruption temporaire entraîne un risque accru de développer une réaction de sensibilité à la reprise du traitement, bien qu'elle puisse entraîner une amélioration clinique des symptômes neurologiques (voir AVERTISSEMENT). Si les symptômes et les signes neurologiques continuent de s'aggraver pendant un mois après le début du traitement par la Cilamine, plusieurs courts traitements par 2,3 - dimercaprol (BAL) tout en continuant la Cilamine peuvent être envisagés.
Le traitement des patients asymptomatiques est effectué depuis plus de trente ans. Les symptômes et les signes de la maladie semblent être évités indéfiniment si le traitement quotidien par Cilamin est poursuivi.
Cystinurie
La cystinurie est caractérisée par une excrétion urinaire excessive des acides aminés dibasiques, de l'arginine, de la lysine, de l'ornithine et de la cystine, et du disulfure mixte de cystéine et d'homocystéine. Le défaut métabolique qui conduit à la cystinurie est hérité comme un trait autosomique récessif. Le métabolisme des acides aminés affectés est influencé par au moins deux facteurs anormaux: (1) une absorption gastro-intestinale défectueuse et (2) un dysfonctionnement tubulaire rénal.
L'Arginine, la lysine, l'ornithine et la cystéine sont des substances solubles, facilement excrétées. Il n'y a pas de pathologie apparente liée à leur excrétion en quantités excessives.
La Cystine, cependant, est si légèrement soluble à la plage habituelle de pH urinaire qu'elle n'est pas excrétée facilement,et cristallise et forme ainsi des calculs dans les voies urinaires. La formation de calculs est la seule pathologie connue de la cystinurie.
La production quotidienne normale de cystine est de 40 à 80 mg. En cystinurie, la production est considérablement augmentée et peut dépasser 1 g / jour. À 500 à 600 mg / jour, la formation de calculs est presque certaine. Quand il est supérieur à 300 mg/jour, le traitement est indiqué.
Le traitement conventionnel vise à maintenir la cystine urinaire suffisamment diluée pour empêcher la formation de calculs, à maintenir l'urine suffisamment alcaline pour dissoudre autant de cystine que possible et à minimiser la production de cystine par un régime alimentaire pauvre en méthionine (le principal précurseur alimentaire de la cystine). Les Patients doivent boire suffisamment de liquide pour maintenir la densité de l'urine en dessous de 1,010, prendre suffisamment d'alcali pour maintenir le pH urinaire à 7,5 à 8 et maintenir un régime alimentaire faible en méthionine. Ce régime n'est pas recommandé chez les enfants en croissance et est probablement contre-indiqué pendant la grossesse en raison de sa faible teneur en protéines (voir PRÉCAUTION).
Lorsque ces mesures sont inadéquates pour contrôler la formation récurrente de calculs, la Cilamine peut être utilisée comme traitement supplémentaire, et lorsque les patients refusent d'adhérer au traitement conventionnel, la Cilamine peut être un substitut utile. Il est capable de maintenir l'excrétion de la cystine à des valeurs proches de la normale, empêchant ainsi la formation de calculs et les conséquences graves de la pyélonéphrite et de l'altération de la fonction rénale qui se développent chez certains patients.
Bartter et ses collègues décrivent le processus par lequel la pénicillamine interagit avec la cystine pour former le disulfure mixte pénicillamine-cystéine comme:
CSSC = cystine
CS ' = cystéine déprotonée
PSSP = disulfure de pénicillamine
PS ' = pénicillamine sulfhydryle déprotonée
CSSP = disulfure mixte pénicillamine-cystéine
Dans ce processus, on suppose que la forme déprotonée de la pénicillamine, PS', est le facteur actif de l'échange de disulfure.
La Polyarthrite Rhumatoïde
Étant donné que la Cilamine peut provoquer des effets indésirables graves, son utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde doit être limitée aux patients atteints d'une maladie grave et active et qui n'ont pas répondu à un essai adéquat de traitement conventionnel. Même alors, bénéfice-risque doit être soigneusement pris en considération. D'autres mesures, telles que le repos, la physiothérapie, les salicylates et les corticostéroïdes, doivent être utilisées, lorsque cela est indiqué, en association avec la Cilamine (voir PRÉCAUTION).
Chez tous les patients recevant de la pénicillamine, il est important que Cilamin soit administré à jeun, au moins une heure avant les repas ou deux heures après les repas, et au moins une heure en dehors de tout autre médicament, aliment ou lait. Étant donné que la pénicillamine augmente les besoins en pyridoxine, les patients peuvent avoir besoin d'un supplément quotidien de pyridoxine (voir PRÉCAUTION).
La Maladie de Wilson
La posologie optimale peut être déterminée par la mesure de l'excrétion urinaire de cuivre et la détermination du cuivre libre dans le sérum. L'urine doit être collectée dans une verrerie sans cuivre et doit être analysée quantitativement pour le cuivre avant et peu après le début du traitement par la Cilamine.
La détermination de l'excrétion urinaire de cuivre de 24 heures est de la plus grande valeur dans la première semaine de traitement avec la pénicillamine. En l'absence de toute réaction médicamenteuse, une dose comprise entre 0.75 et 1.5 g qui se traduit par une cupriurèse initiale de 24 heures supérieure à 2 mg doivent être poursuivis pendant environ trois mois, date à laquelle la méthode la plus fiable de surveillance du traitement d'entretien est la détermination du cuivre libre dans le sérum. Cela équivaut à la différence entre le cuivre total déterminé quantitativement et la céruloplasmine-cuivre. Les patients traités de manière adéquate auront généralement moins de 10 mcg de cuivre libre/dl de sérum. Il est rarement nécessaire de dépasser une dose de 2 g / jour. Si le patient est intolérant au traitement par la Cilamine, un traitement alternatif est le chlorhydrate de trientine
Chez les patients qui ne peuvent pas tolérer jusqu'à 1 g/jour au départ, l'initiation de la posologie avec 250 mg/jour et l'augmentation progressive jusqu'à la quantité requise, permet un contrôle plus étroit des effets du médicament et peut aider à réduire l'incidence des effets indésirables.
Cystinurie
Il est recommandé que Cilamin soit utilisé avec un traitement conventionnel. En réduisant la cystine urinaire, il diminue la cristallurie et la formation de calculs. Dans certains cas, il a été rapporté pour diminuer la taille, et même pour dissoudre, pierres déjà formées.
La dose habituelle de Cilamine dans le traitement de la cystinurie est de 2 g/jour pour les adultes, avec une plage de 1 à 4 g/jour. Pour les patients pédiatriques, la posologie peut être basée sur 30 mg/kg / jour. La quantité totale doit être divisée en quatre doses. Si quatre doses égales ne sont pas réalisables, donner la plus grande portion au coucher. Si les effets indésirables nécessitent une réduction de la posologie, il est important de conserver la dose au coucher.
Initier la posologie avec 250 mg / jour, et augmenter progressivement à la quantité requise, donne un contrôle plus étroit des effets du médicament et peut aider à réduire l'incidence des effets indésirables.
En plus de prendre de la Cilamine, les patients doivent boire copieusement. Il est particulièrement important de boire environ une pinte de liquide au coucher et une autre pinte une fois pendant la nuit lorsque l'urine est plus concentrée et plus acide que pendant la journée. Plus l'apport hydrique est important, plus la dose requise de Cilamine est faible.
La posologie doit être individualisée à une quantité qui limite l'excrétion de cystine à 100-200 mg/jour chez ceux qui n'ont pas d'antécédents de calculs, et en dessous de 100 mg/jour chez ceux qui ont eu la formation de calculs et / ou la douleur. Ainsi, pour déterminer la posologie, le défaut tubulaire inhérent, la taille, l'âge et le taux de croissance du patient, ainsi que son régime alimentaire et sa consommation d'eau doivent tous être pris en considération.
Le test standard de cyanure de nitroprussiate a été rapporté utile comme mesure qualitative de la dose efficace:† ajouter 2 mL de 5% de cyanure de sodium fraîchement préparé à 5 mL d'une aliquote d'urine sans protéines pendant 24 heures et laisser reposer dix minutes. Ajouter 5 gouttes de 5 pour cent de nitroprussiate de sodium fraîchement préparé et mélanger. La Cystine va transformer le mélange magenta. Si le résultat est négatif, on peut supposer que l'excrétion de cystine est inférieure à 100 mg/g de créatinine.
Bien que la pénicillamine soit rarement excrétée sous forme inchangée, elle transformera également le mélange magenta. S'il y a une question quant à quelle substance est à l'origine de la réaction, un test de chlorure ferrique peut être fait pour éliminer le doute: ajouter 3 pour cent de chlorure ferrique goutte à goutte à l'urine. La pénicillamine va transformer l'urine en bleu immédiat et rapidement. La Cystine ne produira aucun changement d'apparence.
La Polyarthrite Rhumatoïde
La règle principale du traitement par Cilamin dans la polyarthrite rhumatoïde est la patience. Le début de la réponse thérapeutique est généralement retardé. Deux ou trois mois peuvent être nécessaires avant que la première preuve d'une réponse clinique soit notée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Lorsque le traitement par Cilamin a été interrompu en raison d'effets indésirables ou d'autres raisons, le médicament doit être réintroduit avec prudence en commençant par une dose plus faible et en augmentant lentement.
Traitement Initial
Le schéma posologique actuellement recommandé dans la polyarthrite rhumatoïde commence par une dose quotidienne unique de 125 mg ou 250 mg, qui est ensuite augmentée à intervalles d'un à trois mois, de 125 mg ou 250 mg/jour, comme l'indiquent la réponse et la tolérance du patient. Si une rémission satisfaisante des symptômes est obtenue, la dose associée à la rémission doit être poursuivie (voir Le Traitement D'Entretien). S'il n'y a pas d'amélioration et qu'il n'y a aucun signe de toxicité potentiellement grave après deux à trois mois de traitement avec des doses de 500-750 mg/jour, des augmentations de 250 mg / jour à des intervalles de deux à trois mois peuvent être poursuivies jusqu'à ce qu'une rémission satisfaisante se produise (voir Le Traitement D'Entretien) ou des signes de toxicité se développent (voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS). S'il n'y a pas d'amélioration perceptible après trois à quatre mois de traitement par 1000 à 1500 mg de pénicillamine/jour, on peut supposer que le patient ne répondra pas et que Cilamin doit être arrêté.
Le Traitement D'Entretien
La posologie d'entretien de Cilamin doit être individualisée et peut nécessiter un ajustement au cours du traitement. De nombreux patients répondent de manière satisfaisante à une dose comprise entre 500 et 750 mg/jour. Certains ont besoin de moins.
Les modifications des doses d'entretien peuvent ne pas se refléter cliniquement ou dans la vitesse de sédimentation des érythrocytes pendant deux à trois mois après chaque ajustement posologique.
Certains patients nécessiteront par la suite une augmentation de la posologie d'entretien pour obtenir une suppression maximale de la maladie. Chez les patients qui répondent, mais qui montrent une suppression incomplète de leur maladie après les six à neuf premiers mois de traitement, la posologie quotidienne de Cilamine peut être augmentée de 125 mg ou 250 mg/jour à intervalles de trois mois. Il est rare, dans la pratique, pour employer une dose supérieure à 1 g/jour, mais jusqu'à 1,5 g/jour a parfois été nécessaire.
Gestion Des Exacerbations
Au cours du traitement, certains patients peuvent éprouver une exacerbation de l'activité de la maladie après une bonne réponse initiale. Ceux-ci peuvent être auto-limités et peuvent disparaître dans les douze semaines. Ils sont généralement contrôlés par l'ajout d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, et ce n'est que si le patient a démontré un véritable phénomène de “fuite” (comme en témoigne l'échec de la poussée à se calmer dans ce délai) qu'une augmentation de la dose d'entretien doit normalement être envisagée.
Chez le patient rhumatoïde, la polyarthralgie migratoire due à la pénicillamine est extrêmement difficile à différencier d'une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde. L'arrêt ou une réduction substantielle de la dose de Cilamine pendant plusieurs semaines déterminera généralement lequel de ces processus est responsable de l'arthralgie.
La Durée Du Traitement
La durée optimale du traitement par Cilamin dans la polyarthrite rhumatoïde n'a pas été déterminée. Si le patient est en rémission depuis six mois ou plus, une réduction progressive et progressive de la posologie par décréments de 125 mg ou 250 mg/jour à des intervalles d'environ trois mois peut être tentée.
Traitement Médicamenteux Concomitant
Cilamin ne doit pas être utilisé chez les patients recevant un traitement à l'or, des médicaments antipaludiques ou cytotoxiques, de l'oxyphenbutazone ou de la phénylbutazone (voir PRÉCAUTION). D'autres mesures, telles que les salicylates, d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les corticostéroïdes systémiques, peuvent être poursuivies lorsque la pénicillamine est initiée. Après le début de l'amélioration, les analgésiques et les anti-inflammatoires peuvent être arrêtés lentement lorsque les symptômes le permettent. Le retrait stéroïde doit être fait graduellement, et plusieurs mois de traitement avec Cilamin peuvent être exigés avant que les stéroïdes puissent être complètement éliminés.
Dosage
Sur la base de l'expérience clinique, des doses allant jusqu'à 500 mg/jour peuvent être administrées en une seule dose quotidienne. Les doses supérieures à 500 mg / jour doivent être administrées en doses fractionnées.
À l'exception du traitement de la maladie de Wilson ou de certains patients atteints de cystinurie, l'utilisation de pénicillamine pendant la grossesse est contre-indiquée (voir AVERTISSEMENT).
Bien qu'aucune étude sur le lait maternel n'ait été rapportée chez l'animal ou l'homme, les mères sous traitement à la pénicillamine ne devraient pas allaiter leurs nourrissons.
Les Patients ayant des antécédents d'anémie aplasique ou d'agranulocytose liée à la pénicillamine ne doivent pas être repris sous pénicillamine (voir AVERTISSEMENT et EFFETS INDÉSIRABLES).
En raison de son potentiel de causer des lésions rénales, la pénicillamine ne doit pas être administrée aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant des antécédents ou d'autres signes d'insuffisance rénale.
AVERTISSEMENT
L'utilisation de pénicillamine a été associée à des décès dus à certaines maladies telles que l'anémie aplasique, l'agranulocytose, la thrombocytopénie, le syndrome de Goodpasture et la myasthénie grave.
En raison du risque d'effets indésirables hématologiques et rénaux graves à tout moment, une analyse d'urine de routine, une numération globulaire blanche et différentielle, la détermination de l'hémoglobine et une numération plaquettaire directe doivent être effectuées deux fois par semaine, ainsi qu'une surveillance de la peau, des ganglions lymphatiques et de la température corporelle du patient, pendant le premier mois. Les Patients doivent être invités à signaler rapidement l'apparition de signes et symptômes de granulocytopénie et / ou de thrombocytopénie tels que fièvre, maux de gorge, frissons, ecchymoses ou saignements. Les études de laboratoire ci dessus doivent ensuite être répétées rapidement
Une leucopénie et une thrombocytopénie ont été rapportées chez jusqu'à cinq pour cent des patients pendant le traitement par la pénicillamine. La leucopénie est de la série granulocytaire et peut ou non être associée à une augmentation des éosinophiles. Une réduction confirmée du CBM en dessous de 3500 / mm3 exige l'arrêt du traitement par la pénicillamine. La thrombocytopénie peut être idiosyncrasique, avec des mégacaryocytes diminués ou absents dans la moelle, lorsqu'elle fait partie d'une anémie aplasique. Dans d'autres cas la thrombocytopénie est vraisemblablement sur une base immunitaire car le nombre de mégacaryocytes dans la moelle a été rapporté être normal ou parfois augmenté. Le développement d'une numération plaquettaire inférieure à 100 000 / mm3, même en l'absence de saignement clinique, nécessite un arrêt au moins temporaire du traitement par la pénicillamine. Une baisse progressive de la numération plaquettaire ou du WBC dans trois déterminations successives, même si les valeurs sont toujours dans la plage normale, nécessite également un arrêt au moins temporaire
Une protéinurie et / ou une hématurie peuvent se développer pendant le traitement et peuvent être des signes avant-coureurs de glomérulopathie membraneuse pouvant évoluer vers un syndrome néphrotique. L'observation étroite de ces patients est essentielle. Chez certains patients, la protéinurie disparaît avec la poursuite du traitement, chez d'autres, la pénicillamine doit être arrêtée. Lorsqu'un patient développe une protéinurie ou une hématurie, le médecin doit déterminer s'il s'agit d'un signe de glomérulopathie induite par un médicament ou s'il n'est pas lié à la pénicillamine.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui développent des degrés modérés de protéinurie peuvent être poursuivis avec prudence sous traitement à la pénicillamine, à condition que des déterminations quantitatives des protéines urinaires sur 24 heures soient obtenues à intervalles d'une à deux semaines. La posologie de pénicillamine ne doit pas être augmentée dans ces circonstances. La protéinurie qui dépasse 1 g / 24 heures, ou la protéinurie qui augmente progressivement, nécessite soit l'arrêt du médicament, soit une réduction de la posologie. Chez certains patients, une protéinurie a été signalée pour disparaître après une réduction de la posologie.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la pénicillamine doit être arrêtée en cas d'hématurie grossière inexpliquée ou d'hématurie microscopique persistante.
Chez les patients atteints de la maladie de Wilson ou de cystinurie, les risques de poursuite du traitement par la pénicillamine chez les patients présentant des anomalies urinaires potentiellement graves doivent être comparés aux bénéfices thérapeutiques attendus.
Lorsque la pénicillamine est utilisée dans la cystinurie, une radiographie annuelle pour les calculs rénaux est conseillée. Les calculs de Cystine se forment rapidement, parfois en six mois. Jusqu'à un an ou plus peut être nécessaire pour que toute anomalie urinaire disparaisse après l'arrêt de la pénicillamine.
En raison de rares cas de cholestase intrahépatique et d'hépatite toxique, des tests de la fonction hépatique sont recommandés tous les six mois pendant la durée du traitement. Dans la maladie de Wilson, ceux-ci sont recommandés tous les trois mois, au moins pendant la première année de traitement.
Le syndrome de Goodpasture s'est rarement produit. Le développement de résultats urinaires anormaux associés à une hémoptysie et à des infiltrats pulmonaires à la radiographie nécessite un arrêt immédiat de la pénicillamine.
Une bronchiolite oblitérante a été rarement rapportée. Le patient doit être averti de signaler immédiatement des symptômes pulmonaires tels qu'une dyspnée d'effort, une toux inexpliquée ou une respiration sifflante. Des études sur la fonction pulmonaire doivent être envisagées à ce moment-là.
L'apparition de nouveaux symptômes neurologiques a été rapportée avec la Cilamine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Parfois, les symptômes neurologiques s'aggravent lors de l'initiation du traitement par la Cilamine (voir INDICATION). Un syndrome myasthénique évoluant parfois vers une myasthénie grave a été rapporté. La ptose et la diplopie, avec faiblesse des muscles extraoculaires, sont souvent des signes précoces de myasthénie. Dans la majorité des cas, les symptômes de la myasthénie ont reculé après le retrait de la pénicillamine.
La plupart des différentes formes de pemphigus se sont produites pendant le traitement par la pénicillamine. Le Pemphigus vulgaire et le pemphigus foliacé sont rapportés le plus souvent, généralement comme une complication tardive du traitement. Les caractéristiques séborrhéiques du pemphigus foliacé peuvent obscurcir un diagnostic précoce. En cas de suspicion de pemphigus, Cilamin doit être arrêté. Le traitement a consisté en des doses élevées de corticostéroïdes seuls ou, dans certains cas, en concomitance avec un immunosuppresseur. Le traitement peut être nécessaire seulement pour quelques semaines ou quelques mois, mais peut être poursuivi pendant plus d'un an.
Une fois institué pour la maladie de Wilson ou la cystinurie, le traitement par la pénicillamine doit, en règle générale, être poursuivi quotidiennement. Des Interruptions de quelques jours ont été suivies de réactions de sensibilité après la réintégration du traitement.
Grossesse Catégorie D
La pénicillamine peut causer des dommages au fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Il a été démontré que la pénicillamine est tératogène chez le rat lorsqu'elle est administrée à des doses 6 fois supérieures à la dose la plus élevée recommandée pour un usage humain. Des anomalies squelettiques, des fentes palatines et une toxicité fœtale (résorptions) ont été rapportées.
Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation de la pénicillamine chez la femme enceinte. Bien que des résultats normaux aient été rapportés, la cutis laxa congénitale caractéristique et les malformations congénitales associées ont été rapportées chez les nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement à la pénicillamine pendant la grossesse. La pénicillamine ne doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer que lorsque les avantages attendus l'emportent sur les risques possibles. Les femmes sous traitement par pénicillamine qui sont en âge de procréer doivent être informées de ce risque, être avisées de signaler rapidement toute menstruation manquée ou toute autre indication de grossesse possible, et suivies de près pour la reconnaissance précoce de la grossesse. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus
La Maladie de Wilson
L'expérience rapportée * * * montre que la poursuite du traitement par la pénicillamine tout au long de la grossesse protège la mère contre la rechute de la maladie de Wilson et que l'arrêt de la pénicillamine a des effets délétères sur la mère, qui peuvent être fatals.
Si la pénicillamine est administrée pendant la grossesse à des patientes atteintes de la maladie de Wilson, il est recommandé de limiter la posologie quotidienne à 750 mg. Si une césarienne est prévue, la dose quotidienne doit être réduite à 250 mg, mais pas inférieure, pendant les six dernières semaines de grossesse et après l'opération jusqu'à la guérison complète de la plaie.
Cystinurie
Si possible, la pénicillamine ne doit pas être administrée pendant la grossesse aux femmes atteintes de cystinurie (voir Contre-indications). Il y a des rapports de femmes atteintes de cystinurie sous traitement par pénicillamine qui ont donné naissance à des nourrissons présentant des anomalies généralisées du tissu conjonctif qui sont décédés à la suite d'une chirurgie abdominale. Si des calculs continuent de se former chez ces patients, les avantages du traitement pour la mère doivent être évalués par rapport au risque pour le fœtus.
La Polyarthrite Rhumatoïde
La pénicillamine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (voir Contre-indications) et doit être arrêté rapidement chez les patientes chez qui une grossesse est suspectée ou diagnostiquée.
Il existe un rapport selon lequel une femme atteinte de polyarthrite rhumatoïde traitée avec moins d'un gramme par jour de pénicillamine pendant la grossesse a donné naissance (accouchement par césarienne) à un nourrisson présentant un retard de croissance, un visage aplati avec un large pont nasal, des oreilles basses, un cou court avec des plis lâches et une peau corporelle inhabituellement laxiste.
PRÉCAUTION
Certains patients peuvent présenter une fièvre médicamenteuse, une réponse fébrile marquée à la pénicillamine, généralement dans la deuxième à la troisième semaine suivant le début du traitement. La fièvre médicamenteuse peut parfois s'accompagner d'une éruption cutanée maculaire.
En cas de fièvre médicamenteuse chez les patients atteints de la maladie de Wilson ou de cystinurie, la pénicillamine doit être temporairement arrêtée jusqu'à ce que la réaction disparaisse. Ensuite, la pénicillamine doit être réintroduite avec une petite dose qui est progressivement augmentée jusqu'à ce que la dose souhaitée soit atteinte. Un traitement stéroïdien systémique peut être nécessaire, et est généralement utile, chez ces patients chez qui la fièvre médicamenteuse et les éruptions cutanées se développent plusieurs fois.
En cas de fièvre médicamenteuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, étant donné que d'autres traitements sont disponibles, la pénicillamine doit être arrêtée et une autre alternative thérapeutique doit être essayée car l'expérience indique que la réaction fébrile se reproduira chez un pourcentage très élevé de patients lors de la réadministration de la pénicillamine.
La peau et les muqueuses doivent être observées pour les réactions allergiques. Des éruptions cutanées précoces et tardives se sont produites. Une éruption précoce survient au cours des premiers mois de traitement et est plus fréquente. Il s'agit généralement d'une éruption prurigineuse, érythémateuse, maculopapulaire ou morbilliforme généralisée et ressemble à l'éruption allergique observée avec d'autres médicaments. Les éruptions cutanées précoces disparaissent généralement dans les jours qui suivent l'arrêt de la pénicillamine et se reproduisent rarement lorsque le médicament est redémarré à une dose plus faible. Le prurit et les éruptions cutanées précoces peuvent souvent être contrôlés par l'administration concomitante d'antihistaminiques. Moins fréquemment, une éruption tardive peut être observée, généralement après six mois ou plus de traitement, et nécessite l'arrêt de la pénicillamine. Il est généralement sur le tronc, s'accompagne d'un prurit intense et ne répond généralement pas à la corticothérapie topique. L'Éruption tardive peut prendre des semaines pour disparaître après l'arrêt de la pénicillamine et réapparaît généralement si le médicament est redémarré
L'apparition d'une éruption médicamenteuse accompagnée de fièvre, d'arthralgie, de lymphadénopathie ou d'autres manifestations allergiques nécessite généralement l'arrêt de la pénicillamine.
Certains patients développeront un test D'anticorps antinucléaires (ANA) positif et certains d'entre eux peuvent présenter un syndrome de type lupus érythémateux similaire au lupus induit par un médicament associé à d'autres médicaments. Le syndrome de type lupus érythémateux n'est pas associé à une hypocomplementémie et peut être présent sans néphropathie. Le développement d'un test ANA positif ne nécessite pas l'arrêt du médicament, cependant, le médecin doit être alerté de la possibilité qu'un syndrome de type lupus érythémateux puisse se développer à l'avenir.
Certains patients peuvent développer des ulcérations buccales qui, dans certains cas, ont l'apparence d'une stomatite aphteuse. La stomatite se reproduit généralement sur rechallenge mais disparaît souvent à un dosage plus faible. Bien que rares, la chéilose, la glossite et la gingivostomatite ont également été rapportées. Ces lésions buccales sont fréquemment liées à la dose et peuvent empêcher une augmentation supplémentaire de la dose de pénicillamine ou nécessiter l'arrêt du médicament.
Une hypogeusie (émoussement ou diminution de la perception du goût) s'est produite chez certains patients. Cela peut durer deux à trois mois ou plus et peut se transformer en une perte totale de goût, cependant, il est généralement auto-limité malgré la poursuite du traitement à la pénicillamine. Une telle altération du goût est rare chez les patients atteints de la maladie de Wilson.
La pénicillamine ne doit pas être utilisée chez les patients recevant simultanément un traitement à l'or, des médicaments antipaludiques ou cytotoxiques, de l'oxyphenbutazone ou de la phénylbutazone, car ces médicaments sont également associés à des effets indésirables hématologiques et rénaux graves similaires.
Les Patients qui ont vu le traitement par le sel d'or interrompu en raison d'une réaction toxique majeure peuvent être plus à risque de réactions indésirables graves avec la pénicillamine, mais pas nécessairement du même type.
Les Patients allergiques à la pénicilline peuvent théoriquement avoir une sensibilité croisée à la pénicillamine. La possibilité de réactions de contamination de la pénicillamine par des traces de pénicilline a été éliminée maintenant que la pénicillamine est produite synthétiquement plutôt que comme produit de dégradation de la pénicilline.
Les Patients atteints de la maladie de Wilson ou de cystinurie doivent recevoir 25 mg/jour de pyridoxine pendant le traitement, car la pénicillamine augmente les besoins en cette vitamine. Les Patients peuvent également bénéficier d'une préparation multivitaminée, bien qu'il n'y ait aucune preuve qu'une carence en vitamine autre que la pyridoxine soit associée à la pénicillamine. Dans la maladie de Wilson, les préparations multivitaminées doivent être sans cuivre.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont la nutrition est altérée doivent également recevoir un supplément quotidien de pyridoxine. Les suppléments minéraux ne doivent pas être donnés, car ils peuvent bloquer la réponse à la pénicillamine.
Une carence en fer peut se développer, en particulier chez les patients pédiatriques et chez les femmes menstruées. Dans la maladie de Wilson, cela peut être le résultat de l'ajout des effets du régime pauvre en cuivre, qui est probablement également faible en fer, et de la pénicillamine aux effets de la perte de sang ou de la croissance. En cystinurie, un régime pauvre en méthionine peut contribuer à une carence en fer, car il est nécessairement faible en protéines. Si nécessaire, le fer peut être administré en cours de courte durée, mais une période de deux heures devrait s'écouler entre l'administration de pénicillamine et de fer, car il a été démontré que le fer administré par voie orale réduit les effets de la pénicillamine.
La pénicillamine provoque une augmentation de la quantité de collagène soluble. Chez le rat cela entraîne une inhibition de la guérison normale et également une diminution de la résistance à la traction de la peau intacte. Chez l'homme, cela peut être la cause d'une friabilité accrue de la peau sur des sites particulièrement sujets à la pression ou aux traumatismes, tels que les épaules, les coudes, les genoux, les orteils et les fesses. Des Extravasations de sang peuvent se produire et peuvent apparaître sous forme de zones purpuriques, avec saignement externe si la peau est cassée, ou sous forme de vésicules contenant du sang foncé. Aucun des deux types n'est progressif. Il n'y a aucune association apparente avec des saignements ailleurs dans le corps et aucun défaut de coagulation associé n'a été trouvé. Le traitement par pénicillamine peut être poursuivi en présence de ces lésions. Ils peuvent ne pas se reproduire si la posologie est réduite. D'autres effets rapportés probablement dus à l'action de la pénicillamine sur le collagène sont le plissement excessif de la peau et le développement de petites papules blanches sur les sites de ponction veineuse et de chirurgie
Les effets de la pénicillamine sur le collagène et l'élastine rendent conseillé d'envisager une réduction de la posologie à 250 mg/jour, lorsque la chirurgie est envisagée. La réintégration du traitement complet doit être retardée jusqu'à la guérison complète de la plaie.
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude de carcinogénicité animale à Long terme n'a été réalisée avec la pénicillamine. Il existe un rapport selon lequel cinq des dix souris hybrides NZB sujettes aux maladies auto-immunes ont développé une leucémie lymphocytaire après 6 mois de traitement intrapéritonéal avec une dose de 400 mg/kg de pénicillamine 5 jours par semaine.
La pénicillamine est directement mutagène à la souche TA92 de S. typhimurium dans le test D'Ames, la mutagénicité est améliorée par la fraction subcellulaire postmitochondriale rénale 9. La pénicillamine n'induit pas de mutations génétiques dans les cellules du hamster chinois V79.
La pénicillamine induit des échanges de chromatides sœurs et des aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères cultivés. Aucune étude sur l'effet de la pénicillamine sur la fertilité sont disponibles.
Grossesse
Grossesse Catégorie D
(voir AVERTISSEMENT, Grossesse)
Les Mères Qui Allaitent
Voir Contre-indications.
Utilisation Pédiatrique
L'efficacité de Cilamin dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile n'a pas été établie.
Utilisation Gériatrique
Les études cliniques de Cilamin sont limitées chez des sujets âgés de 65 ans et plus, elles n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer de manière adéquate s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. L'examen des essais cliniques rapportés avec la pénicillamine chez les personnes âgées suggère un risque plus élevé que chez les patients plus jeunes d'éruption cutanée globale et d'anomalie du goût. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, en commençant à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'autres médicaments.
Ce médicament est connu pour être essentiellement excrété par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale, des précautions doivent être prises dans le choix de la dose et une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée.
RÉFÉRENCE
*** Scheinberg, I. H., Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, déc. 18, 1975. 8838-00
La pénicillamine est un médicament avec une incidence élevée de réactions fâcheuses, dont certaines sont potentiellement mortelles. Par conséquent, il est obligatoire que les patients recevant un traitement à la pénicillamine restent sous surveillance médicale étroite tout au long de la période d'administration du médicament (voir AVERTISSEMENT et PRÉCAUTION).
Les incidences déclarées ( % ) pour les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont notées, sur la base de 17 essais cliniques représentatifs rapportés dans la littérature (1270 patients).
Allergique
Prurit généralisé, éruptions précoces et tardives (5%), pemphigus (voir AVERTISSEMENT), et des éruptions médicamenteuses qui peuvent être accompagnées de fièvre, d'arthralgie ou de lymphadénopathie se sont produites (voir AVERTISSEMENT et PRÉCAUTION). Certains patients peuvent présenter un syndrome de type lupus érythémateux similaire au lupus induit par un médicament produit par d'autres agents pharmacologiques (voir PRÉCAUTION).
L'urticaire et la dermatite exfoliative se sont produites.
Une thyroïdite a été rapportée, une hypoglycémie associée à des anticorps anti-insuline a été rapportée. Ces réactions sont extrêmement rares.
Certains patients peuvent développer une polyarthralgie migratoire, souvent avec synovite objective (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Le système digestif
Une anorexie, des douleurs épigastriques, des nausées, des vomissements ou une diarrhée occasionnelle peuvent survenir (17%).
Des cas isolés d'ulcère peptique réactivé sont survenus, de même qu'un dysfonctionnement hépatique, y compris une insuffisance hépatique, et une pancréatite. Une cholestase intrahépatique et une hépatite toxique ont été rarement rapportées. Il y a eu quelques rapports d'augmentation de la phosphatase alcaline sérique, de la déshydrogénase lactique et des tests positifs de floculation de céphaline et de turbidité du thymol.
Certains patients peuvent signaler un émoussement, une diminution ou une perte totale de la perception du goût (12%), ou peuvent développer des ulcérations buccales. Bien que rares, une chéilose, une glossite et une gingivostomatite ont été rapportées (voir PRÉCAUTION).
Effets secondaires gastro-intestinaux sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement.
Hématologique
La pénicillamine peut provoquer une dépression de la moelle osseuse (voir AVERTISSEMENT). Une leucopénie (2%) et une thrombocytopénie (4%) sont survenues. Des décès ont été signalés à la suite d'une thrombocytopénie, d'une agranulocytose, d'une anémie aplasique et d'une anémie sidéroblastique.
Un purpura thrombocytopénique thrombotique, une anémie hémolytique, une aplasie des globules rouges, une monocytose, une leucocytose, une éosinophilie et une thrombocytose ont également été rapportés.
Rénale
Les Patients sous traitement à la pénicillamine peuvent développer une protéinurie (6%) et / ou une hématurie qui, dans certains cas, peuvent évoluer vers le développement du syndrome néphrotique à la suite d'une glomérulopathie membraneuse à complexe immunitaire (voir AVERTISSEMENT). Une insuffisance rénale a été rapportée.
Système Nerveux Central
Des acouphènes, des névrites optiques et des neuropathies sensorielles et motrices périphériques (y compris la polyradiculoneuropathie, c.-à-d. le syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportés. Une faiblesse musculaire peut survenir ou non avec les neuropathies périphériques. Des troubles visuels et psychiques, des troubles mentaux, ainsi que de l'agitation et de l'anxiété ont été rapportés.
Neuromusculaire
Myasthénie grave (voir AVERTISSEMENT), dystonie.
Autre
Les effets indésirables rapportés sont rarement une thrombophlébite, une hyperpyrexie (voir PRÉCAUTION), chute de cheveux ou alopécie, lichen plan, polymyosite, dermatomyosite, hyperplasie mammaire, élastose perforans serpiginosa, nécrolyse épidermique toxique, anétodermie (atrophie maculaire cutanée) et syndrome de Goodpasture, une glomérulonéphrite sévère et finalement fatale associée à une hémorragie intra-alvéolaire (voir AVERTISSEMENT). Une vascularite, y compris une vascularite rénale mortelle, a également été rapportée. Une alvéolite allergique, une bronchiolite oblitérante, une pneumonite interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère, dont certains recevaient de la pénicillamine. L'asthme bronchique a également été signalé.
Une friabilité accrue de la peau, un plissement excessif de la peau et le développement de petites papules blanches au niveau de la ponction veineuse et des sites chirurgicaux ont été rapportés (voir PRÉCAUTION), syndrome de l'ongle jaune.
L'action chélatante du médicament peut entraîner une augmentation de l'excrétion d'autres métaux lourds tels que le zinc, le mercure et le plomb.
Il y a eu des rapports associant la pénicillamine à la leucémie. Cependant, les circonstances en cause dans ces rapports sont telles qu'un lien de cause à effet avec le médicament n'a pas été établi.
Aucune information fournie.
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